CZ20002254A3 - Nové použití lokálních anestetik proti vaskulárním bolestem hlavy - Google Patents

Abstract

Použití sloučeniny vzorce (I) kde R1 je C3.5 alkyl; a R2a R3 jsou nezávisle Ci_3alkyly; nebo její farmaceuticky přijatelné soli; pro výrobu léčiva pro léčbu stavu vaskulární bolesti hlavy, zejména migrény.

Description

Nové použití lokálních anestetik proti vaskulárním bolestem hlavyi

UTi

Oblast techniky íPředložený vynález se zaměřuje na nové použití derivátů [(3-alkoxyfenoxy)ethyl]dialkylaminu. Zvláště se! tento vynález orientuje na použití derivátů [(3alkoxyfenoxy)ethyl]dialkylaminu jako léčiva pro použití při! léčbě vaskulárních bolestí hlavy a zejména jako léčiva při léčbě migrény.!

Dosavadní stav techniky

Migréna je nemoc, která vykazuje celou řadu reakcí uj postižených jedinců. Někteří pacienti mají štěstí a jejich léčba může být prováděna volně prodejnými léky nebo dokonce; íi změnou chování bez použití léků, akupunkturou, hypnózou, aby bylo dosaženo odstranění bolesti hlavy. Klid na lůžku,! temný pokoj a používání studených zábalů aplikovaných na spánkovou tepnu a její větvení může zmírnit záchvat. Také! (spánek má prospěšný vliv na ukončení záchvatu. Avšak většina pacientů bude vyžadovat předepsání léků proti; migréně. Nej častějšími příznaky migrény, které nejvíce vyžadují ošetření jsou bolest hlavy a gastrointestinální; příznaky. V menší míře vyžaduje ošetření světloplachost a aura; ta také může být velmi nepříjemná a vyžaduje! ošetření, ačkoliv trvá relativně krátkou dobu. Orální absorpce léčiv je méně optimální během akutní migrény kvůli; snížené gastrointestinální peristaltice. Čím je záchvat silnější, tím více se snižuje absorpce. Kromě toho pocit nevolnosti a časté zvracení brání orálnímu podávání; farmakologických činidel.

» • · * · · Φ φ • Φ Φ ·

Φ » φ Φ • · Φ · · β Φ · • ······· φ ΦΦΦ ·Φ · · Φ Φ φ ·» φ ΦΦ ··

Během velké části 20. století byly základem účinné; iléčby námelové alkaloidy. Mnoho pacientů však nereaguje na námelové alkaloidy. Odezvy jsou shledávány jako neúplné,; pasto dochází k rušivým vedlejším účinkům a kontraindikace vylučují jejich použití pro mnoho pacientů s migrénou/

ÍPřesný vznik a vývoj migrény je dosud neznámý. Bylo vypracováno mnoho teorií, ale žádná z nich nemůže vysvětlit; všechny klinické rysy nebo všechny patofyziologické aspekty, které byly prokázány v nedávných letech. Tyto; teorie se pohybují v rozsahu mezi vaskulárními (Wolff 1963) a neurogenními (Sicuteri 1986) teoriemi, s krátkými; periferními krevními odchylkami (Hannington a kol., 1981).

V nedávných letech se však začal vyskytovat obecný; konsensus, že u migrény jsou důležité jak vaskulární, tak i neurální složky, které jsou s největší pravděpodobnosti; vzájemně propojeny (Laňce a kol., 1983; Welch 1987; Olesen 1991) / (Nedávné epidemiologické údaje naznačují, že 17,6 procent dospělých žen a 5,7 procent mužů trpí migrénou; UStewart a kol., 1992). Center for Disease Controll (Centrum pro kontrolu onemocnění) (1991) nedávno oznámilo,; (že za poslední desetiletí vzrostlo rozšíření migrény o 60 procent. Kromě toho není migréna v mnoha případech; diagnostikována, protože pouze u 40 procent dospělých žen a 30 procent dospělých mužů, kteří trpí migrénou, je určena; diagnóza (Lipton a kol., 1992). Přes 80 procent z této populace nezjištěných pacientů migrény trpí problémy; ((Stewart a kol., 1992) a většina z nich vyhledává pravidelnou lékařskou péči, při které jsou léčeny jiné;

;medicínské stavy.

(Migréna je také Často špatně léčena. Pouze 40 procent žen a 30 procent mužů užívá předepsané léky (Celentano a ·« * · ·· • · 9 · · «« · • · · » · · · · « · · « ♦ ······· · · · · · · · · · ··· » · · · · · * • · · · · « · · · «« kol., 1992). Avšak mnoho z těchto pacientů vysadíš předepsané léky a spoléhá na volně prodejné léky.

V současné době nej častěji používanými léčivy pro! iléčbu migrény a jiných forem vaskulárních bolestí hlavy jsou mezi jinými triptany, ergotamin, aspirin a NSAIDS.i iHlavním problémem u právě zmíněných léků je to, že často mají počátek působení od 60 minut až po 4 hodiny, což! je nevýhodou při léčbě stavů vaskulární bolestí hlavy, jako je migréna. Kromě toho tyto léky jsou často ve formách; vhodných pro orální podávání, což často způsobuje problémy pro pacienty, neboť pocit nevolnosti a zvracení je běžný ui pacientů trpících migrénou nebo jinými formami vaskulární bolesti hlavy.!

iHeadache, 1995; 35: str. 83 - 84, popisuje studii, v niž je lidokain (4%) intranazálně podáván prostřednictvím! sprejového rozprašovače. Výsledky z této studie ukazují, že pouze 27 % pacientů pocítilo mírnou úlevu a u žádného z! !nich nenastala úplná úleva.

WO 98/38998 ukazuje použití levobupivakainu a! iropivakainu při léčbě migrény. Tyto lokální anestetika jsou avšak strukturálně odlišná od lokálních anestetik, která! ijsou použita v předkládaném vynálezu.

Z důvodu dosažení uspokojivé úlevy bolesti u pacientů! jtrpících vaskulární bolestí hlavy by výhodně měly mít používané léky rychlý počátek působení a také co možná! ine jméně vedlejších účinků.

Cílem předkládaného vynálezu je nalézt nový způsob! iléčby stavů vaskulární bolesti hlavy a zejména migrény. Dalším cílem předkládaného vynálezu je nalézt nový způsob! iléčby, který by zajistil rychlé působení léku, tj. zajištění rychlého ústupu bolestí a rovněž jiných příznaků! Spojených se stavem vaskulární bolesti hlavy u pacientů trpících stavem vaskulární bolesti hlavy.!

• · «·· 4 4 · · ·* • « « «··« ··· 4 4 4 4 4 · · · · 9 • ······· · · ·· ’ · · · ·· · · · · · · · « Λ · 44 · · ··

Podstata vynálezu!

Předkládaný vynález se týká použití sloučeniny vzorceš (I)

kde R¹ je C₃_₅ alkyl; a¹, i

(R² a R³ jsou nezávisle Ci_3 alkyly;

ί nebo její farmaceuticky přijatelné soli;i pro výrobu léčiva pro použití k léčbě stavu vaskulární bolesti hlavyή (Dalším aspektem předkládaného vynálezu je použití sloučeniny vzorce (I) pro výrobu léčiva pro použití k léčběi migrény.

(Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčby stavů vaskulární bolesti hlavy, zejména migrény, zahrnující podávání účinného množství farmaceutického prostředku (obsahujícího sloučeninu vzorce I jako aktivní složku pacientovi, který trpí tímto stavem vaskulární bolestil hlavy.

(Odborník v oboru je schopen rozpoznat různé druhy stavů bolesti hlavy, které jsou zahrnuty do definice*, (vaskulární bolesti hlavy. Dále je uvedeno krátké vysvětlení některých výrazů.( (Výraz vaskulární bolest hlavy zahrnuje jakýkoliv druh vaskulárních bolestí hlavy, zejména migrénu, shlukovou* • « · • « · • · ♦ * • · · · · · · bolest hlavy, poúrazovou bolest hlavy, napěťovou bolesti jhlavy, svalovou bolest hlavy nebo bolest hlavy způsobenou vaskulárními nemocemi?, i Výraz migréna by měl být interpretován podle The International Classification of Migraine, Headachei iClassification Committee, 1988. Avšak tyto specifikované Stavy vaskulárni bolesti hlavy nejsou míněny jako jakkoli! iomezující tento vynález.

Shluková bolest hlavy je nejtypičtěji definována! ijako dočasné seskupení záchvatů během období obvykle trvající mezi 2 týdny až 3 měsíci, tyto záchvaty jsoui iodděleny alespoň 14 denním vymizením projevů, ale toto období může trvat několik měsíců - tento typ shlukové! bolesti hlavy je také nazýván občasná shluková bolest hlavy. Chronická shluková bolest hlavy se vyznačuje! iabsencí dočasného vymizení projevů nemoci nejméně na 14 dnů po období více než jednoho roku (Textbook of pain, str.i Í504, 3.vydání, 1994) .

iPoúrazová bolest hlavy je bolest hlavy způsobená jako následek nějakého poranění hlavy (Textbook of pain,i istr. 504, 3. vydání, 1994).

Napěťová bolest hlavy a svalová bolest hlavy patří íke skupině bolestí hlavy dříve popisovaných jako svalová kontrakce, psychogenní bolest hlavy, stresová bolesti hlavy nebo esenciální bolest hlavy. (Textbook of pain, str. 504, 3. vydání, 1994).!

i Sloučeniny vzorce (I) mohou také být výhodně' použity při chirurgických zákrocích v nosní oblasti?

iVýrazem rychlý počátek působení je zamýšleno, že terapeutického nebo profylaktického účinku bude výhodně! idosaženo do 15 minut od chvíle podání.

•« · · ♦ tt » · · ·

8 9 8 8 · 9 · 8 « · ♦ — · · « · «···«··· • · 0000 0 · 0 ··· · 0 · 0 · 000 *0 0 0000 «« 0 99 99 98 8 8

Pacienti trpici stavy vaskulárni bolesti hlavy, jakoi íje migréna, často poznají, že se blíží záchvat bolesti hlavy. Podle předkládaného vynálezu, když pacient začnei icítit, že záchvat vaskulárni bolesti hlavy jej (ji) postihne, může si tento pacient aplikovat, výhodněi iintranazálně, dávku sloučeniny podle vzorce (I). Protože aktivní látka vzorce (I) má rychlý počátek působení, bude! izablokován blížící se záchvat bolesti hlavy ještě před tím, než se vyvine do bolestivého stavu vaskulárni bolestí! hlavy.

i Použití podle předkládaného vynálezu také zahrnuje podávání sloučeniny vzorce (I) jako prostředku první! ipomoci. To znamená, že použití sloučeniny vzorce (I) je také účinné pro léčbu plně vyvinutých stavů vaskulárni! bolesti hlavy, jako je migréna. Cílem předkládaného vynálezu není pouze zahrnout terapeutickou léčbu stavů! !vaskulární bolesti hlavy, ale také profylaktickou léčbu stavů vaskulárni bolesti hlavy.!

!Toto léčivo obsahující sloučeninu vzorce (I) jako aktivní složku může být podáván ve formě farmaceutického! přípravku. Lék dále obsahuje farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla nebo adjuvans.!

iSloučenina vzorce (I) může být podávána nazálně nebo intravenózně. Výhodně je lék podáván nazálně ve formě! ispreje. Pojem „sprej je odborníkovi v oboru zřejmý, zahrnuje roztok, který je rozdělován tak, aby zvyšovali ikontaktní plochu s nosní sliznicí. Podávání tohoto léku ve formě kapek nebo v práškové formě je další výhodnou! ialternativou.

'Dávka aktivního činidla vzorce (I) se bude měnit v závislosti na použitém přípravku a rovněž také na síle!

istavu vaskulárni bolesti hlavy, který má být léčen. Výhodná dávka je 0,01 až 200 mg aktivního činidla/kg tělesné!

♦ · » i“ 7 • fl ·· fl· flfl fl · · · o · · t • flflfl flflflfl ···· • · flflflfl β · · ····· flfl fl flflfl flfl · flflflfl flfl « flfl flfl ·· flfl hmotnosti, výhodněji to je 0,1 až 2 mg aktivního činidla/l ikg tělesné hmotnosti. Podobné rozsahy jsou používány, jestliže je sloučenina vzorce (I) používána při] ^profylaktické léčbě.

Výhodnými sloučeninami pro použití jako aktivní: 'činidla podle předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce (I), které jsou vybrány ze skupiny:', isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin;

ethyl-isopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin;:

ídiisopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin;

diethyl- [2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl] amin;' iisopropyl-methyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)ethyl]amin;

ethyl-isopropyl- [2- (3-n-butoxyfenoxy) ethyl] amin;] idi isopropyl- [2- (3-n-butoxyf enoxy) ethyl] amin;

ethyl-isopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)ethyl]amin; a]

Ídiisopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)ethyl]amin.

Zvláště výhodnými sloučeninami vzorce (I) pro použití: v souladu s předkládaným vynálezem jsou :

(i) isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin,; íkterý je sloučeninou vzorce II

i(ii) ethyl-isopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin, který je sloučeninou vzorce lili φ · φ φ φφφφ φ

(iii) diisopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin, který; (je sloučeninou vzorce IV

Biologické hodnoceni) jNeurogenni zánět v cefalické tkáni zahrnující rozšíření cév a extravazaci plazmových proteinů byl navržen) (jako mechanismus patogeneze bolesti hlavy (Michael A. Moscowitz, Neurology 43, (Suppl. 3), 1993)3, ii. Následující testovací model byl použit pro stanovení schopnosti sloučenin vzorce (I) při inhibici neurogenníhoj i zánětu.

i (Účinek isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl] (aminu na neurogenní zánět byl zkoušen na zadních tlapkách krys.i

I • · · 9 9 · 9 9 · · • 9 9 9 9 9 9 • ·«···♦· 9 *9 9 ·

Příprava zvířat!

(Šesti samcům krys Sprague Dawley (260 - 290 g) byla dána anesteze pomocí 2% isofluranu ve směsi oxid! ídusný/kyslík (2/3 - 1/3) a byli uměle ventilováni po zasunutí tracheální kanyly. Do jugulární žíly byla zavedena! ikanyla a zvířata byla paralyzována intravenózní injekcí ® í

0,06 mg/kg pankuroniumbromidu (Pavulon ). Hladiny!

íisofluranu, O₂, N₂O a hladina CO₂ byly sledovány během celé experimentální doby. Vnitřní teplota byla udržována na! hodnotě 38 ± 0,5 °C za pomoci homeotermního plášťového systému.!

íZvířata byla připravena na elektrické stimulace (3 mA, 2 ms, 2 Hz po dobu 5 minut) ischiatického nervu na obou! ínohou. 10 - 20 μΐ isopropyl-methyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]aminu (2%) v gelovém přípravku (série! ÍTARO-83-2) nebo nosiče (série 106-10-2), jestliže bylo potřeba, bylo aplikováno na distální ischiatický nerv k) ístimulaci elektrod 10 minut před stimulací. Potom byly nervy naříznuty proximálně k elektrodám a 2 minuty před! ístimulaci byla podána intravenózně Evansova modř (10 mg/ml, kg)i

Posouzení neurogenního zánětu

Neurogenní zánět byl posuzován 5 minut po ukončení! ístimulace hodnocením lokalizací extravazace Evansovy modři na kůži zadních pacek inervovaných ischiatickým nervem za! použití 4-bodové stupnice, jak je uvedeno v tabulce 1.

V přípravném experimentu byla překontrolována neschopnost! (vehikula blokovat vývoj neurogenního zánětu.

99 • 9 9 9

9 9 · · 9 9

9 9 • 9 9

9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 9

Tabulka li

Hodnoceni	Extravazace Evansovy modři
0	Žádné modré skvrny na kůži
1	< 25 % plochy inervovaného ischiatického nervu zbarveno modře
2	25 - 75 % plochy inervovaného ischiatického nervu zbarveno modře
3	> 75 % plochy inervovaného ischiatického nervu zbarveno modře

i Protokol 'Následující gelový přípravek byl použit v testech popsaných níže.i

Složka	Množství[mg/g]
Isopropyl-methyl-[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]amin	20
Hydroxypropylmethylcelulosa 4000 cps	20
Kyselina chlorovodíková 2 M	44
Hydroxid sodný 2 M, pH 4,0 - 5,5	dle potřeby
Voda, purifikovaná 1,00 g	dle potřeby

Gel byl připraven smícháním isopropyl-methyl[2-(3—n—j ipropoxyfenoxy) ethyl] aminu a kyseliny chlorovodíkové, potom byla přidána hlavní část vody. Směs byla míchána dokud se! ^nerozpustil všechen isopropyl-methyl[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]amin. pH bylo upraveno na hodnotu asi 4i ia byl přidán zbytek vody. Získaný roztok byl zahříván na 7 0 °C, pak byla přidána za silného míchání!.

hydroxypropyImethylcelulosa. Gel byl nakonec za stálého ’- 11 ·· -* 44 ·· » · · · « · · » 4 4 4 · · · * » · ···· · · 4 ·4· » · * · · · •· 9 99 4 4 • · · » * · · 4 4 • · · 4 · · « míchání ochlazen, bylo změřeno pH, a popřípadě bylo! i upraveno pH na rozmezí 4,0 až 5,5.

Třem krysám byl aplikován 2% gelový přípravek, jak je; popsán výše, na ischiatický nerv na jednu stranu a vehikulum na druhou stranu. Oba ischiatické nervy byly; Stimulovány současně stejným stimulátorem konstantního proudu. Na vehikulem ošetřenou stranu byl aplikováni íisopropyl-methyl[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin (2%) v gelovém přípravku a potom proběhla stimulace. Druhá strana’; inebyla ani ošetřena ani stimulována a potom sloužila jako slepý pokus (žádný neurogenní zánět). Jak je vidět z; tabulky 2, isopropyl-methyl[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin i(2%) aplikovaný místně na ischiatický nerv blokoval vývoj neurogenního zánětu u krys, což bylo hodnoceno pomocí; iextravazace Evansovy modři.

Tabulka 2*

Ošetření	Hodnocení:	0	1	2	3
isopropyl-methyl[2-(3-npropoxyfenoxy)ethyl]amin (n = 6)		5	1
Vehikulum (n = 3)
Slepý pokus (n = 3)		3

II. Klinický model’, iSloučenina vzorce (I) byla podávána pacientům trpícím migrénou, kteří měli průměrnou až silnou bolest podle;

;4-bodové slovní hodnotící stupnice (verbal rating scale VRS): žádná, mírná, průměrná a silná bolest. Nazální;

;aplikace byla prováděna dvěma odlišnými typy : přední a zadní aplikací. Každý typ podávání měl svou vlastní placeboi • 4

4 4 • 4 4

4 · ·

4 4 ·

4444 · 4 • 4 4

4 kontrolu. U základní linie bylo zaznamenáno hodnoceníl pacienta pomocí vizuální analogové stupnice.

Každému pacientu byla aplikována 1 kulička do každé! nosní dírky každé 2 minuty po časové období 10 minut. Tak bylo každému pacientu aplikováno celkově 10 kuliček (5( kuliček do každé nosní dírky) sloučeniny vzorce (I).

Po podání prvních kuliček (1 na nosní dírku), byla! zaznamenávána pacientova spokojenost každých 5 minut po dobu 2 hodin. Bolest při migréně byla zaznamenávána každých! 15 minut po dobu 2 hodin pomocí 4-bodového VRS hodnocení a podle VAS stupnice. Potom bylo hodnocení prováděno každoul (hodinu po dobu 24 hodin od počáteční dávky. Další příznaky jako je nevolnost, zvracení, světloplachost a fonofobie! byly zaznamenávány ve stejném časovém sledu jak při hodnocení VRS tak při hodnocení VAS.i (Nepříznivé události byly sledovány po celou dobu (ošetření a rovněž na následné návštěvě po podání zkoumaného léku.1

Claims (2)

1. (1. Použití sloučeniny obecného vzorce I kde R¹ je 03.5 alkyl; a)

   ÍR² a R³ jsou nezávisle 0]_₃ alkyly;

   i nebo její farmaceuticky přijatelné soli;!

   (pro výrobu léčiva pro použití k léčbě stavu vaskulární bolesti hlavy.;
2. 2. Použití podle nároku 1, kde stavem vaskulární bolesti hlavy je migréna, shluková bolest hlavy, poúrazová bolesti hlavy, napěťová bolest hlavy, svalová bolest hlavy nebo bolest hlavy způsobená vaskulárními nemocemi/ (3. Použití podle nároku 2, kde stavem vaskulární bolesti hlavy je migréna/;

   (4. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde aktivním činidlem je sloučenina vzorce I vybraná ze) (s kup iny;

   '.isopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxyfenoxy)ethyl] amin;

   ethyl-isopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin;;

   (diisopropyl- [2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl] amin;

   φφ φ • · · φ · · · • · φ φ • φ φφφφ · · φφφ φ diethyl- [2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl] amin;!

   iisopropyl-methyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)ethyl]amin;

   ethyl-isopropyl- [2- (3-n-butoxyfenoxy) ethyl] amin;!

   idiisopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)ethyl]amin;

   ethyl-isopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)ethyl]amin; a diisopropyl- [2- (3-n-pentoxyfenoxy) ethyl] amin.!

   Í5. Použití podle nároku 4, kde aktivní činidlo je vybráno ze skupiny:!

   iisopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin;

   iethyl-isopropyl- [2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl] amin;

   diisopropyl- [2- (3-n-propoxyf enoxy) ethyl] amin.;

   !6. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde toto použití je vhodné pro intranazální podávání.!

   Í7. Použití podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde toto použití je vhodné pro intravenózní podávání.!

   !8. Způsob léčby stavu vaskulární bolesti hlavy vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který trpí tímto! istavem vaskulární bolesti hlavy, účinného množství sloučeniny obecného vzorce li

   N-R² kde R¹ je C₃_₅ alkyl; a!

   • · · · • · · · • · · · • ···· · · • · · *· » • · · · · ·· »· ··

   R² a R³ jsou nezávisle C1-3 alkyly; nebo její farmaceutický! přijatelné soli.

   !9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že tímto stavem vaskulárni bolesti hlavy je migréna.!

   10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny;: iisopropyl-methyl- [2- (3-n-propoxyfenoxy) ethyl] amin; ethyl-isopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin;! idiisopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin; diethyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin; isopropyl-methyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)ethyl]amin;! iethyl-isopropyl-[2-(3-n-butoxyfenoxy)ethyl]amin; diisopropyl- [2- (3-n-butoxyfenoxy) ethyl] amin;! iethyl-isopropyl-[2-(3-n-pentoxyfenoxy)ethyl]amin; a diisopropyl- [2- (3-n-pentoxyf enoxy) ethyl] amin.!

   ill. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že aktivní činidlo je vybráno ze skupiny:!

   iisopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin; ethyl-isopropyl-(2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin; a!

   diisopropyl-[2-(3-n-propoxyfenoxy)ethyl]amin.

   12. Farmaceutická kompozice vhodná pro užití při léčbě! stavu vaskulárni bolesti hlavy, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce li • · ···· • φ ·· · · ·· • ΦΦΦ φφφφ • ·· · · φφ φ • ······ φφ φ • · · φφφφ φφ φφ φφ φφ kde R¹ je C₃_₅ alkyl; a) )R² a R³ jsou nezávisle 0_χ_₃ alkyly;

   í nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl,;

   (jako aktivní složku a popřípadě kterýmkoliv z farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidel nebo adjuvans.i

   Í13. Farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že stavem vaskulární bolesti hlavy je migréna.)