EP2205587A2 - Salze eines cgrp antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Salze eines cgrp antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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EP2205587A2
EP2205587A2 EP08804742A EP08804742A EP2205587A2 EP 2205587 A2 EP2205587 A2 EP 2205587A2 EP 08804742 A EP08804742 A EP 08804742A EP 08804742 A EP08804742 A EP 08804742A EP 2205587 A2 EP2205587 A2 EP 2205587A2
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EP
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oxo
benzodiazepin
chloro
amino
tetrahydro
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Withdrawn
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EP08804742A
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Kathrin Pachur
Uwe Joerg Ries
Sonja Sproll
Ulrike Werthmann
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to the novel salts AB of the base A.
  • a physiologically acceptable acid B selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, fumaric acid and salicylic acid and the polymorphs, the corresponding solvates and hydrates.
  • the present invention relates to CGRP antagonists, which are in the form of stable crystalline derivatives and are suitable for the treatment of headaches, in particular for the treatment of migraine.
  • the pharmacologically valuable properties of the compounds according to the invention represent the basic requirement for effective use of the compound as a medicament. However, an active ingredient must still meet other requirements in order to be used as a medicament. These parameters are largely related to the physicochemical nature of the drug.
  • examples of these parameters are the effective stability of the starting material under various environmental conditions, stability in the course of preparation of the pharmaceutical formulation, and stability in the final compositions of the drug.
  • the drug used to prepare the drug compositions should therefore have a high stability which must be guaranteed under different environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, degradation products thereof are contained. In such a case, an active ingredient content found in pharmaceutical formulations could be lower than specified.
  • Moisture-prone drugs must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the drug in a humidity protected environment.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of drug during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • a drug should only be slightly hygroscopic.
  • a first object of the present invention relates to the novel salts AB of the base A.
  • a physiologically acceptable acid B selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, fumaric acid and salicylic acid and the polymorphs, the corresponding solvates and hydrates.
  • a preferred first aspect of the present invention relates to the above salts in crystalline form.
  • a second subject of the present invention relates to the following compounds:
  • the compounds of the invention are characterized by a high degree of stability and very readily soluble in physiologically acceptable solvents.
  • a preferred second aspect of the present invention relates to the above compounds in crystalline form.
  • the crystalline salts are each characterized by a characteristic melting point which was determined by means of differential scanning calorimetry (DSC: evaluation via onset temperature or peak maximum, heating rate: 10 ° C./min).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the values of the individual compounds listed in Table 1 were determined by means of a DSC 821 from Mettler Toledo.
  • Table 1 Melting points of the crystalline salts according to the invention
  • a third object of the present invention relates to the crystalline salts according to the invention, each characterized by their characteristic melting point.
  • the melting point depends on the degree of purity of a compound and increases with increasing purity. This means that the compounds of the present invention may well have a higher or lower melting point than those specified.
  • Table 2a X-ray powder reflections and intensities (normalized) of compound (1a) - polymorph 1.
  • Table 2b X-ray powder reflections and intensities (normalized) of compound (1b) polymorph 2.
  • Table 2c X-ray powder reflections and intensities (normalized) of compound (1c) polymorph 3.
  • Table 3 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the compound (2).
  • Table 4 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of the compound (3).
  • Table 5 X-ray powder reflections and intensities (normalized) of compound (4).
  • Table 6a X-ray powder reflections and intensities (normalized) of compound (5a) Polymorph 1.
  • Table 6b X-ray powder reflections and intensities (standardized) of the compound (5b) ⁇ polymorph. 2
  • the compounds of general formula I are prepared by methods known in principle. The methods listed in the "Handbook of Pharmaceutical Salts” (Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002) have proven particularly useful.
  • the preparation of the crystalline salt of the invention is 4- [4 - [(2R) -3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo 2 - [[[4- (1,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / -1,3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1 piperazinyl] piperidine-1-acetic acid ethyl ester difumarate (3), comprising the following steps:
  • the polar solvent used in steps (a) and (b) can be methanol, ethanol, propanol, isopropanol or a mixture of these solvents, ethanol or isopropanol or a 1: 1 mixture of ethanol and isopropanol being preferably used according to the invention can.
  • the same solvent is used in steps (a) and (b).
  • the solvent in step (a) may be used in an amount of 2 to 4 L / mol of base used, preferably in an amount of 3 to 4 L / mol of base used.
  • step (a) The reaction mixture formed in step (a) is then heated to the boiling point of the solvent used.
  • the solvent in step (b) may be used in an amount of 1 to 3 L / mol of fumaric acid used, preferably in an amount of 2 to 3 L / mol of fumaric acid used.
  • the solvent used in steps (a) and (b) it is particularly preferable for the solvent used in steps (a) and (b) to be ethanol.
  • a solvent in step (c) can be used according to the invention ethanol, propanol, isopropanol or a mixture of these solvents.
  • the production method described is also industrially applicable for the production of large amounts of substance.
  • Another object of the present invention is, due to the pharmaceutical activity of the novel salts, their use as medicaments.
  • the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine, cluster headache and tension-type headaches. Furthermore, the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases:
  • Non-insulin dependent diabetes mellitus (“NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, Clostridium toxin diarrheal diseases, skin disorders, in particular thermal and radiation related skin damage including sunburn, lesions, prurigo, prurigenic toxidermias and severe itching, inflammatory diseases, e.g. inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammations of the oral mucosa, inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, COPD, diseases associated with excessive vasodilation and consequent reduced tissue perfusion, e.g.
  • NIDDM Non-insulin dependent diabetes mellitus
  • cardiovascular diseases e.g. inflammatory joint diseases (osteoarthritis, rheumatoid arthritis, neurogenic arthritis), generalized soft tissue rheumatism (fibromyalgia), neurogenic inflammations of the oral mucosa
  • Shock and sepsis chronic pain disorders, e.g. diabetic neuropathies, chemotherapy-induced neuropathies, HIV-induced neuropathies, postherpetic neuropathies, tissue neuropathies induced by trauma, trigeminal neuralgia, temporomandibular dysfunctions, complex regional pain syndrome (CRPS), back pain, and visceral diseases, e.g. irritable bowel syndrome (IBS), inflammatory bowel syndrome.
  • the compounds according to the invention have a soothing effect on pain conditions in general.
  • the symptoms of menopausal, caused by vasodilation and increased blood flow hot flushes of estrogen-deficient women and hormone-treated prostate cancer patients and castrates is influenced by the CGRP antagonists of the present application preventively and acutely therapeutically favored, this therapy approach is characterized by hormone substitution by side effect poverty.
  • the compounds according to the invention are preferably suitable for the acute and prophylactic treatment of migraine and cluster headache, for the treatment irritable bowel syndrome (IBS) and for the preventive and acute therapeutic treatment of hot flashes of women with estrogen deficiency.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is advantageously from 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, when administered intravenously or subcutaneously, and 0.01 to 10 mg / kg body weight when administered orally, nasally or by inhalation, preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight, one to three times daily.
  • CGRP antagonists or / and CGRP-release inhibitors are in addition to a conventional hormone substitution, it is recommended to reduce the dosages given above, the dosage then being 1/5 of the lower limits specified above up to 1/1 of the above may be upper limits.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for the generation and purification (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • Possible combinations of agents include antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, ⁇ -blockers, ⁇ -agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids, calcium Antagonists, 5-HT 1B / i D agonists or other antimigraine agents, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, Water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or its suitable Mixtures, in common pharmaceutical preparation
  • the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, acetaminophen (paracetamol), azathioprine, diclofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid are thus used as further active substances , Naproxen, phenylbutazone, piroxicam, sulfasalazine, zomepirac or their pharmaceutically acceptable salts, as well as meloxicam and other selective COX2 inhibitors, such as rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib and celecoxib, as well as substances which inhibit earlier or later steps in prostaglandin. Inhibit synthesis
  • CGRP antagonists may be useful with vanilloid receptor antagonists such as VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists such as mGlu5 receptor antagonists, mGlui receptor antagonists, iGlu5 receptor antagonists, AMPA receptor antagonists, purine receptor blockers such as P2X3 Antagonists, NO synthase inhibitors such as iNOS inhibitors, calcium channel blockers such as PQ-type blockers, N-type blockers, potassium channel openers such as KCNQ channel openers, sodium channel blockers such as PN3 channel blockers, NMDA receptor antagonists, acid -sensing ion channel antagonists such as ASIC3 antagonists, bradykinin receptor antagonists such as B1 receptor antagonists, cannabinoid receptor agonists such as CB2 agonists, CB1 agonists nisten, somatostatin receptor agonists, such as sst2 receptor agonists are given.
  • vanilloid receptor antagonists such as VR-1 antagonists, glutamate receptor antagonists such
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usual recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • the compounds according to the invention may be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraarticularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, topically, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to achieve the above dosage range.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • compositions are preferably characterized by the content of one or more of the compounds of the invention.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, or calcium lactate, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or depot effecting agents such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, or calcium lactate, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or depot effecting agents such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, or calcium lac
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg highly disperse silicic acid and silicates), sugars (eg Pipe, milk and dextrose) emulsifiers (eg lignin, liquors, methyl cellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate) mentioned.
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, tal
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the compounds according to the invention are administered by inhalation, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • the compounds according to the invention must be provided in inhalable dosage forms. Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions which, if appropriate, are present in admixture with conventional physiologically compatible excipients.
  • the solution is heated to 80 0 C and treated with 98 .mu.l of isopropanolic hydrochloric acid (3.2 mol / l, 0.316 mmol). The temperature is lowered by 5 ° C every 30 minutes. The resulting suspension is stirred for 12 hours at room temperature. The resulting solid is filtered off, washed with a little ethyl acetate and dried at 35 ° C for 12 hours.
  • Example 2 4- [4 - [(2R) -3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4- (1 2 4,5-tetrahydro! -2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1-acetic acid ethyl ester hydrobromide (2)
  • Example 4 4- [4 - [(2R) -3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4- (1 2 4,5-tetrahydro! -2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1-acetic acid ethyl ester sulfate (4)
  • the solution is heated to 80 0 C and treated with a solution of 43 mg of salicylic acid (0.361 mmol) in 1.5 ml of ethanol. The temperature is lowered by 5 ° C every 30 minutes. Subsequently, the solution is stirred for 12 hours at room temperature. Since no precipitate has formed, the solvent is distilled off and the residue is dissolved in 2.5 ml of methyl isobutyl ketone at 80 ° C. The temperature is lowered by 5 ° C every 30 minutes. Subsequently, the solution is stirred for 12 hours at room temperature. Thereafter, the solution is stirred in an open vessel for a further 24 hours, whereby the solvent evaporates. The solid thus formed is filtered off, washed with methyl isobutyl ketone and dried at 35 ° C for 12 hours. Yield: 190 mg (65% of theory)
  • FIG. 1 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4-] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester hydrochloride (1a, polymorph 1).
  • FIG. 2 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester hydrochloride (1b, polymorph 2).
  • FIG. 3 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4-] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester hydrochloride (1c, polymorph 3).
  • FIG. 4 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4-] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester hydrobromide (2).
  • FIG. 5 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester difumarate (3).
  • FIG. 6 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4-] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester sulphate (4).
  • FIG. 6 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4-] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 /
  • FIG. 8 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4-] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester salicylate (5b, polymorph 2).
  • FIG. 9 shows the X-ray powder diffractogram of the crystalline compound 4- [4 - [(2 /?) - 3- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -1-oxo-2 - [[[4] (1, 2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3 / - / - 1, 3-benzodiazepin-3-yl) -1-piperidinyl] carbonyl] oxy] propyl] -1-piperazinyl] -piperidine-1 acetic acid ethyl ester salicylate (5c, polymorph 3).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Salze AB der Base A mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure und Salicylsäure sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.

Description

NEUE VERBINDUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Salze AB der Base A
mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure und Salicylsäure sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft CGRP-Antagonisten, welche in Form von stabilen kristallinen Derivaten vorliegen und zur Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere zur Behandlung von Migräne geeignet sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die pharmakologisch wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die Grundvoraussetzung für eine wirksame Verwendung der Verbindung als Arzneimittel dar. Ein Wirkstoff muss allerdings noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physikochemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muss. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein.
Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auftreten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
Es wurde überraschend gefunden, dass die vorstehend genannte Aufgabe durch die erfindungsgemäßen kristallinen Verbindungen gelöst wird.
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die neuen Salze AB der Base A
mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure und Salicylsäure sowie den Polymorphen, den entsprechenden Solvaten und Hydraten.
Ein bevorzugter erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die voranstehend genannten Salze in kristalliner Form.
Ein zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die folgenden Verbindungen:
(1 ) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Hydrochlorid (1 ),
(2) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Hydrobromid (2), - A -
(3) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Difumarat (3),
(4) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Sulfat (4),
(5) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Salicylat (5),
deren Polymorphe, deren Solvate und deren Hydrate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch ein hohes Maß an Stabilität gekennzeichnet und in physiologisch verträglichen Lösungsmitteln sehr gut löslich.
Ein bevorzugter zweiter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die voranstehend genannten Verbindungen in kristalliner Form.
Die kristallinen Salze sind jeweils durch einen charakteristischen Schmelzpunkt gekennzeichnet, der mittels Differential Scanning Calorimetry (DSC: Auswertung über Onset- Temperatur oder Peak-Maximum, Heizrate: 10°C/min) bestimmt wurde. Die in Tabelle 1 aufgeführten Werte der einzelnen Verbindungen wurden mittels eines DSC 821 der Firma Mettler Toledo ermittelt.
Tabelle 1 : Schmelzpunkte der erfindungsgemäßen kristallinen Salze
Ein dritter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen kristallinen Salze, jeweils gekennzeichnet durch ihren charakteristischen Schmelzpunkt. Der Schmelzpunkt ist abhängig vom Reinheitsgrad einer Verbindung und steigt mit zunehmender Reinheit an. Dass bedeutet, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchaus einen höheren oder niedrigeren Schmelzpunkt als den jeweils angegebenen haben können.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1a) (Polymorph 1 ), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 155 ± 5°C.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1 b) (Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 163 ± 5°C.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (1c) (Polymorph 3), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 166 ± 5°C. Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 150 ± 5°C.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (3), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 223 ± 5°C.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (4), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 206 ± 5°C.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5a) (Polymorph 1 ), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 109 ± 5°C.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5b) (Polymorph 2), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 100 ± 5°C.
Ein weiter bevorzugter dritter Gegenstand betrifft die kristalline Verbindung (5c) (Polymorph 3), gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von TSmp = 104 ± 5°C.
Die erfindungsgemäßen kristallinen Formen der einzelnen Salze wurden mittels Röntgen- pulverbeugung näher untersucht. Die erhaltenen Diagramme sind in den Figuren 1 bis 5 dargestellt.
Die nachstehenden Tabellen 2 bis 6 fassen die bei den durchgeführten Analysen erhaltenen Daten zusammen.
Tabelle 2a: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1a) - Polymorph 1.
Tabelle 2b: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1b)- Polymorph 2.
Tabelle 2c: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (1c) Polymorph 3.
Tabelle 3: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (2).
Tabelle 4: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (3).
Tabelle 5: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (4). Tabelle 6a: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5a) Polymorph 1.
Tabelle 6b: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5b) ■ Polymorph 2.
Tabelle 6c: Röntgenpulverreflexe und Intensitäten (normalisiert) der Verbindung (5c) Polymorph 3.
In den vorstehenden Tabellen 2 bis 6 steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "d (hkl) [A]" für die bestimmten Abstände in Ä zwischen den Gitterebenen.
Die Röntgenpulverdiagramme der Verbindungen (1 ), und (5) wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines STOE-STADI P-Diffraktometers im Übertragungsmodus, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle mit monochromatischer CuKα - Strahlung (λ = 1.54056 Ä, 40 kV, 40 mA). Entsprechend den in Tabelle 2a dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Hydrochlorid (1a; Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.74 Ä, 7.76 Ä, 5.28 Ä, 4.69 Ä, 4.60 Ä, 4.44 Ä und 4.10 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 2b dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Hydrochlorid (1 b; Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 19.60 Ä, 7.84 Ä, 6.20 Ä, 4.46 Ä, 4.33 Ä, 4.20 Ä und 4.03 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 2c dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinylJ-piperidin-i-essigsäureethylester-Hydrochlorid (1c; Polymorph 3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.37 Ä, 5.20 Ä, 5.01 Ä, 4.98 Ä, 4.73 Ä, 4.55 Ä, 4.41 Ä und 4.26 Ä aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 3 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Hydrobromid (2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 11.02 Ä, 4.74 A, 4.64 A, 4.55 A, 4.43 A und 4.03 A aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 4 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Difumarat (3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 20.53 Ä, 8.97 A, 6.04 A, 5.76 A, 5.27 A, 5.19 A, 5.02 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.32 A, 3.80 A, 3.74 A und 3.70 A aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 5 dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Sulfat (4), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 17.04 A, 7.91 A, 7.36 A, 4.72 A, 4.33 A, 3.95 A und 3.91 A aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 6a dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Salicylat (5a, Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.28 A, 7.07 A, 4.71 A, 4.61 A, 4.35 A und 4.19 A aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 6b dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Salicylat (5b, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 19.92 A, 13.93 A, 5.09 A, 4.78 A, 4.70 A, 4.58 A, 4.31 A, 4.23 A, 4.12 A, 3.95 A und 3.89 A aufweist.
Entsprechend den in Tabelle 6c dargestellten Befunden betrifft die vorliegende Erfindung kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5- tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Salicylat (5c, Polymorph 3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.32 A, 5.27 A, 5.09 A, 4.68 A, 4.25 A und 4.21 A aufweist. HERSTELLVERFAHREN
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Besonders bewährt haben sich die im " Handbook of Pharmaceutical Salts" (Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002) aufgeführten Methoden.
Als Beispiel für ein bevorzugtes Herstellverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung des erfindungsgemäßen kristallinen Salzes 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor- 5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin- 3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester- Difumarat (3) näher beschrieben, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Mischen der Base (1 R)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- 1 -[[4-amino-3-chlor-5-trifluor-phenyl]methyl]-2-[1 -piperidinssigsäure-4-(1 -pipera- zinyl)-ethylester]-1-piperidincarbonsäure-2-oxoethylester mit einem polaren
Lösungsmittel bei Raumtemperatur und anschließendes Erwärmen des Reaktionsgemisches;
(b) Zugabe einer Mischung aus Fumarsäure in einem polaren Lösungsmittel zu dem unter (a) erhaltenen Reaktionsgemisch;
(c) langsame Abkühlung des unter (b) erhaltenen Reaktionsgemisches, Isolieren und Trocknen des gebildeten Salzes und
(d) gegebenenfalls Umkristallisation des unter (c) erhaltenen Salzes 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-amino- 3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl]-2-[4-(1-ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4yl)-pipera- zin-1-yl]-2-oxy-ethylester-Difumarat aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindung (1 R)-4-(1 ,2,4,5- Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-[[4-amino-3-chlor-5-trifluor-phenyl]- methyl]-2-[1 -piperidinssigsäure-4-(1 -piperazinyl)-ethylester]-1 -piperidincarbonsäure-2- oxoethylester der Formel 2
ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/EP2006/065314 beschrieben.
Als polares Lösungsmittel in den Schritten (a) und (b) können erfindungsgemäß Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln verwendet werden, wobei Ethanol oder Isopropanol oder eine 1 :1-Mischung aus Ethanol und Isopropanol erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden kann. Vorzugsweise wird in Schritt (a) und (b) das gleiche Lösungsmittel verwendet.
Das Lösungsmittel in Schritt (a) kann in einer Menge von 2 bis 4 L/mol eingesetzter Base, vorzugsweise in einer Menge von 3 bis 4 L/mol eingesetzter Base, verwendet werden.
Das in Schritt (a) gebildete Reaktionsgemisch wird anschließend auf die Siedetemperatur des eingesetzten Lösungsmittels erhitzt.
Das Lösungsmittel in Schritt (b) kann in einer Menge von 1 bis 3 L/mol eingesetzter Fumarsäure, vorzugsweise in einer Menge von 2 bis 3 L/mol eingesetzter Fumarsäure, verwendet werden.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt kann als Lösungsmittel in den Schritten (a) und (b) Ethanol verwendet werden.
Als Lösungsmittel in Schritt (c) kann erfindungsgemäß Ethanol, Propanol, Isopropanol oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln verwendet werden.
Das beschriebene Herstellverfahren ist auch industriell zur Herstellung großer Substanzmengen anwendbar. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist aufgrund der pharmazeutischen Wirksamkeit der neuen Salze deren Verwendung als Arzneimittel.
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne-, Cluster- Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen. Weiterhin beeinflussen die erfindungs- gemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv:
Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlen bedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginöse Toxidermien sowie schwerer Juckreiz, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisierter Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, COPD, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronische Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetische Neuropathien, durch Chemotherapien induzierte Neuropathien, HlV-induzierte Neuropathien, postherpetische Neuropathien durch Gewebetrauma induzierte Neuropathien, trigeminale Neuralgien, temporomandibuläre Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen, und viszerale Erkrankungen, wie z.B. irritable bowel Syndrome (IBS), inflammatory bowel Syndrome. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen. Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflusst, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet.
Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz, zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS) und zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweck- mäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils ein- bis dreimal täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmern in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
KOMBINATIONEN
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, ß-Blocker, α-Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Corticosteroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HT1B/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/- Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetylsalicylsäure, Acetaminophen (Paracetamol), Azathioprin, Diclofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2- Inhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Etoricoxib und Celecoxib, in Betracht sowie Substanzen, die frühere oder spätere Schritte in der Prostaglandin-Synthese inhibieren oder Prostaglandinrezeptor Antagonisten wie z.B. EP2-Rezeptor Antagonisten und I P-Rezeptor Antagonisten.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Micardis, Prochlorperazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propranolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Imipramine, Venlafaxine, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HT1B/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Außerdem können CGRP-Antagonisten mit Vanilloid-Rezeptor Antagonisten, wie z.B. VR- 1 Antagonisten, Glutamatrezeptor Antagonisten, wie z.B. mGlu5-Rezeptor Antagonisten, mGlui -Rezeptor Antagonisten, iGlu5-Rezeptor Antagonisten, AM PA-Rezeptor Antagonisten, Purinrezeptor Blockern, wie z.B. P2X3 Antagonisten, NO-Synthase Inhibitoren, wie z.B. iNOS Inhibitoren, Calciumkanal-Blockern, wie z.B. PQ-typ Blockern, N-Typ Blockern, Kaliumkanalöffnern, wie z.B. KCNQ Kanalöffnern, Natriumkanal Blockern, wie z.B. PN3 Kanal Blockern, NMDA-Rezeptor Antagonisten, Acid-sensing lonenkanal Antagonisten, wie z.B. ASIC3 Antagonisten, Bradykinin Rezeptor Antagonisten wie z.B. B1 -Rezeptor Antagonisten, Cannabinoid-Rezeptoren Agonisten, wie z.B. CB2-Agonisten, CB1-Ago- nisten, Somatostatin-Rezeptor Agonisten, wie z.B. sst2 Rezeptor Agonisten gegeben werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicher- weise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
DARREICHUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intraartikulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, topisch, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0.1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0.5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den voranstehend angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel I oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calcium- carbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Algin- säure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensations- produkte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen inhalativ verab- reicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die erfindungsgemäßen Verbindungen in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1
4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2- oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin- 1 -essigsäureethylester-Hydrochlorid (1 )
(1a) Polymorph 1 ; Form A
250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 2,5 ml 1-Propanol bei Raum- temperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit 98 μl_ isopropanolischer Salzsäure (3.2 Mol/l, 0.316 mMol) versetzt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Die gebildete Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit wenig 1-Propanol gewaschen und 12 Stunden bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 60 mg (23% der Theorie)
(1 b) Polymorph 2; Form B
250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 2.5 ml Ethylacetat bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit 98 μL isopropanolischer Salzsäure (3.2 Mol/l, 0.316 mMol) versetzt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Die gebildete Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit wenig Ethylacetat gewaschen und 12 Stunden bei 35°C getrocknet.
Ausbeute: 180 mg (69% der Theorie)
(1c) Polymorph 3; Form C
250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 2.5 ml Tetra hydrofu ran bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit 98 μL isopropanolischer Salzsäure (3.2 Mol/l, 0.316 mMol) versetzt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Die gebildete Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit wenig Tetrahydrofuran gewaschen und 12 Stunden bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 200 mg (74% der Theorie)
Beispiel 2 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 !2!4,5-tetrahydro-2- oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin- 1 -essigsäureethylester-Hydrobromid (2)
300 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.379 mMol) werden in 3 ml Isopropanol bei Raumtemperatur gelöst und mit 75.4 μl_ Bromwasserstoffsäure (30%ig in Eisessig, 0.379 mMol) versetzt, wobei sofort ein klebriger Niederschlag ausfällt. Die Suspension wird auf 1000C erwärmt, wobei der gebildete Niederschlag wieder in Lösung geht. Die Lösung wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit wenig Isopropanol gewaschen und 12 Stunden bei 400C getrocknet. Ausbeute: 200 mg (61 % der Theorie)
Beispiel 3.1
4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2- oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin- 1 -essigsäureethylester-Difumarat (3)
250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 1 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit einer Lösung von 73 mg Fumarsäure (0.631 mMol) in 2 ml Ethanol versetzt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Die gebildete Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 270 mg (84% der Theorie)
Beispiel 3.2
4-[4-[(2/?)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2!4,5-tetrahydro-2- oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin- 1-essigsäureethylester-Difumarat (3)
2.31 kg (2.92 mol) (1 /?)-4-(1.2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3H-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1-[[4- amino-3-chlor-5-trifluor-phenyl]methyl]-2-[1 -Piperidinessigsäure-4-(1 -piperazinyl)-ethyl- ester]-1-piperidincarbonsäure-2-oxoethylester wurden in 10 L Ethanol gelöst und unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde eine Lösung aus 0.68 kg (5.86 mol) Fumarsäure in 13 L Ethanol zudosiert und etwa 30 Minuten unter Rückfluss weitergerührt. Innerhalb von 6 Stunden wurde auf 200C abgekühlt, das Produkt wurde abgetrennt und getrocknet. Ausbeute: 2.57 kg (85% der Theorie) ee-Wert: 97.9%
Schmelzpunkt: 223°C
Beispiel 4 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 !2!4,5-tetrahydro-2- oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin- 1 -essigsäureethylester-Sulfat (4)
250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 2.5 ml Ethanol bei Raum- temperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit 46.8 μl wässriger
Schwefelsäure (48%ig) versetzt, wobei sofort ein körniger Niederschlag ausfällt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Die gebildete Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und 12 Stunden bei 400C getrocknet. Ausbeute: 130 mg (46% der Theorie)
Beispiel 5
4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2- oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin- 1 -essigsäureethylester-Salicylat (5)
(5a) Polymorph 1 ; Form A 250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 1.5 ml Tetra hydrofu ran bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit einer Lösung von 43 mg Salicylsäure (0.361 mMol) in 0.5 ml Tetra hydrofu ran versetzt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Die gebildete Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit wenig Tetrahydro- furan gewaschen und 12 Stunden bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 100 mg (34% der Theorie)
(5b) Polymorph 2; Form B
250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 1 ,5 ml Dioxan bei Raum- temperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit einer Lösung von 43 mg Salicylsäure (0.361 mMol) in 0.5 ml Dioxan versetzt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Die gebildete Suspension wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit wenig Dioxan gewaschen und 12 Stunden bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 190 mg (65% der Theorie)
(5c) Polymorph 3; Form C
250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]- piperidin-1-essigsäureethylester (0.316 mMol) werden in 1.5 ml Ethanol bei Raumtemperatur gelöst. Die Lösung wird auf 800C erwärmt und mit einer Lösung von 43 mg Salicylsäure (0.361 mMol) in 1.5 ml Ethanol versetzt. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Anschließend wird die Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Da sich kein Niederschlag gebildet hat, wird das Solvens abdestilliert und der Rückstand in 2.5 ml Methylisobutylketon bei 800C gelöst. Die Temperatur wird nach jeweils 30 Minuten um 5°C gesenkt. Anschließend wird die Lösung 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung im offenen Gefäß weitere 24 Stunden gerührt, wobei das Lösungsmittel verdampft. Der so gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Methylisobutylketon gewaschen und 12 Stunden bei 35°C getrocknet. Ausbeute: 190 mg (65% der Theorie)
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Figur 1 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Hydrochlorid (1a; Polymorph 1 ).
Figur 2 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Hydrochlorid (1 b; Polymorph 2).
Figur 3 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Hydrochlorid (1c; Polymorph 3).
Figur 4 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Hydrobromid (2).
Figur 5 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Difumarat (3).
Figur 6 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Sulfat (4). Figur 7 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Salicylat (5a; Polymorph 1 ).
Figur 8 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Salicylat (5b; Polymorph 2).
Figur 9 zeigt das Röntgenpulverdiffraktogramm der kristallinen Verbindung 4-[4-[(2/?)-3-[4- Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3- benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essig- säureethylester-Salicylat (5c; Polymorph 3).

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Salze AB der Base A
mit einer physiologisch verträglichen Säure B, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure und Salicylsäure.
2. Folgende Salze AB:
(1 ) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Hydrochlorid (1 ),
(2) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Hydrobromid (2),
(3) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester-Difumarat (3),
(4) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Sulfat (4), und
(5) 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetra- hydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -pipe- razinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Salicylat (5).
3. Die Salze AB gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in kristalliner Form vorliegen.
4. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4- (1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinylJ-piperidin-i-essigsäureethylester-Hydrochlorid (1a; Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 10.74 Ä, 7.76 Ä, 5.28 Ä, 4.69 Ä, 4.60 Ä, 4.44 Ä und 4.10 Ä aufweist.
5. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-
(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinylJ-piperidin-i-essigsäureethylester-Hydrochlorid (1 b; Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristi- sehen Werte d = 19.60 Ä, 7.84 Ä, 6.20 Ä, 4.46 Ä, 4.33 Ä, 4.20 Ä und 4.03 Ä aufweist.
6. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-
(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinylJ-piperidin-i-essigsäureethylester-Hydrochlorid (1c; Polymorph 3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 6.37 Ä, 5.20 Ä, 5.01 Ä, 4.98 Ä, 4.73 Ä, 4.55 Ä, 4.41 Ä und 4.26 Ä aufweist.
7. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4- (1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Hydrobromid (2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 11.02 Ä, 4.74 Ä, 4.64 Ä, 4.55 Ä, 4.43 Ä und 4.03 Ä aufweist.
8. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4- (1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Difumarat (3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 20.53 Ä,
8.97 A, 6.04 A, 5.76 A, 5.27 A, 5.19 A, 5.02 A, 4.82 A, 4.74 A, 4.32 A, 3.80 A, 3.74 A und 3.70 A aufweist.
9. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4- (1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Sulfat (4), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 17.04 A, 7.91 A, 7.36 A, 4.72 A, 4.33 A, 3.95 A und 3.91 A aufweist.
10. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1-oxo-2-[[[4- (1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Salicylat (5a, Polymorph 1 ), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 21.28 A, 7.07 A, 4.71 A, 4.61 A, 4.35 A und 4.19 A aufweist.
1 1. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-
(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Salicylat (5b, Polymorph 2), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristi- sehen Werte d = 19.92 A, 13.93 A, 5.09 A, 4.78 A, 4.70 A, 4.58 A, 4.31 A, 4.23 A, 4.12 A, 3.95 A und 3.89 A aufweist.
12. Kristallines 4-[4-[(2R)-3-[4-Amino-3-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-
(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 - piperazinyl]-piperidin-1-essigsäureethylester-Salicylat (5c, Polymorph 3), dadurch gekennzeichnet, dass es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen die charakteristischen Werte d = 5.32 A, 5.27 A, 5.09 A, 4.68 A, 4.25 A und 4.21 A aufweist.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung der Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- und Cluster-Kopfschmerz sowie Spannungskopfschmerzen, zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskulären Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostridiumtoxin- bedingten Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermischen und strahlenbedingten Hautschäden inklusive Sonnenbrand, Liehen, Prurigo, pruriginösen Toxidermien sowie schwerem Juckreiz, entzündlichen Erkrankungen, z.B. entzündlichen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, neurogene Arthritis), generalisiertem Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie), neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, entzündlichen Lungenerkrankungen, allergischer Rhinitis, Asthma, COPD, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis, chronischen Schmerzerkrankungen, wie z.B. diabetischer Neuropathien, durch Chemotherapien induzierter Neuropathien, HlV-induzierter Neuropathien, postherpetischer Neuropathien, durch Gewebetrauma induzierter Neuropathien, trigeminaler Neuralgien, temporomandibulären Dysfunktionen, CRPS (complex regional pain Syndrome), Rückenschmerzen sowie zur Behandlung von viszeralen Erkrankungen, bevorzugt irritable bowel Syndrome (IBS) und inflammatory bowel Syndrome, oder zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung der Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten und Kastraten.
15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne- und Cluster-Kopfschmerz.
16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des irritable bowel Syndroms (IBS).
17. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur präventiven und akut-therapeutischen Behandlung von Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen.
18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
19. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Salzes 4-[4-[(2/?)-3-[4-Amino-3-chlor-5- (trifluormethyl)phenyl]-1 -oxo-2-[[[4-(1 ,2,4,5-tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- 1 -piperidinyl]carbonyl]oxy]propyl]-1 -piperazinyl]-piperidin-1 -essigsäureethylester- Difumarat (3), umfassend die Schritte:
(a) Mischen der Base (1 /?)-4-(1 ,2,4,5-Tetrahydro-2-oxo-3/-/-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)- 1 -[[4-amino-3-chlor-5-trifluor-phenyl]methyl]-2-[1 -piperidinssigsäure-4-(1 -pipera- zinyl)-ethylester]-1-piperidincarbonsäure-2-oxoethylester mit einem polaren Lösungsmittel bei Raumtemperatur und anschließendes Erwärmen des Reaktionsgemisches;
(b) Zugabe einer Mischung aus Fumarsäure in einem polaren Lösungsmittel zu dem unter (a) erhaltenen Reaktionsgemisch;
(c) langsame Abkühlung des unter (b) erhaltenen Reaktionsgemisches, Isolieren und Trocknen des gebildeten Salzes und
(d) gegebenenfalls Umkristallisation des unter (c) erhaltenen Salzes 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzodiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(4-amino- 3-chlor-5-trifluormethyl-benzyl]-2-[4-(1-ethoxycarbonylmethyl-piperidin-4yl)-pipera- zin-1-yl]-2-oxy-ethylester-Difumarat aus einem geeigneten Lösungsmittel.
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