TW200922599A - New compounds - Google Patents

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200922599 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 式 本發明係關於CGRP拮抗劑，其呈籍—从s , "至穩定結晶衍生物形 且適於治療頭痛，尤其適於治療偏頭痛。 【發明内容】 本發明係關於新鹽，其係由驗4

CH, (A) 該酸係選自鹽酸、氫溴 以及多晶型及相應溶劑 與生理學上可接受之酸IL形成， 酸、硫酸、反丁烯二酸及水揚酸 合物及水合物。 【實施方式】 上有價值的性質構成化合 。然而’為使活性物質用 。該等參數在很大程度上 根據本發明之化合物之藥理學 物有效用作藥物之基本先決條件 作藥物，其亦必須符合其他要求 與活性物質之物理化學性質有關 个思欲限制 /数之Λ例為在个问環境條件下起 一質效應之穩枝、醫藥調配物製造期間之穩定性及最 樂物組合物之穩定性。因此’用於製備醫藥組合物之醫 活性物質應具有即伟尤Tm 卩使在不同裱境條件下亦須保證之高穩 性0此對於防止倍用以 使用（例如）除實際活性物質外亦含有其 解產物之醫藥組合物而+ 、 。，、·邑對必要。在該等狀況下，醫 133827.doc 200922599 調配物中之活性物質之含量可能小於所規定之含量。 人:濕因由吸收水引起之重量增加而降低醫藥活性物質之 二：易於吸濕之醫藥組合物在儲存期間必須例如藉由添 =適的乾燥劑或藉由將藥物儲存在防潮環境中加以防 於产二1卜右#物在未以任何方式加以防潮之情況下暴露 於灿中，則製造期間吸濕會降低醫藥活性物質之含量。 因此’醫藥活性物質較佳應僅具有有限的吸渴性。 θ因為活性物質之晶體改質對於製劑之可再生活性物質含 置而言很重要，所以需要儘可能地閣明以結 rr:f之任何存在之多晶型現象。若活性物質二 :曰型改質’則須注意確保在隨後由該物質產生之醫華製 劑中該物質之結晶改質不變化。否則，此可對藥物之可再 =能產生有害影響。針對此背景，以僅輕微多晶型現象 為特徵之活性物質較佳。 在視調配之選擇或製造方法之選擇而定之某些境 可能具有特別重要性的另一標準為活性物質之溶解性。若 例如製備醫藥溶液（例如用於輸注），則活性物質必需 刀可岭於生理學上可接受之溶劑中。對於待經口服用:藥 物’活性物質應充分可溶亦係極其重要#。 、 儘：！：：問題在於提供不僅以高藥理學效價為特徵而且 儘可此地滿足上述物理化學要求的醫藥活性物質。 令人驚訝地，已發現上述問題可由根 合物解決。 m、”曰化

在第心樣中，本發明係關於新鹽处，其係由驗A 133827.doc 200922599

與生理學上可接受之酸1形成，該酸係選自鹽酸、氫溴 酸、硫酸、反丁烯二酸及水楊酸，以及多晶型物及相應溶 劑合物及水合物。 本發明之較佳第一目標係關於呈結晶形式之上述鹽。 在第二態樣中，本發明係關於以下化合物： (1) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯- 5-(三氟曱基）苯基]-1-側氧 基- 2- [[[4-(l，2,4,5 -四氫-2-側氧基- 3H-1,3 -苯并二氮呼_ 3-基）-1-派咬基]幾基]氧基]丙基]-l-e辰噃基]_派咬_ι_乙 酸乙酯鹽酸鹽（1); (2) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3 -氯- 5-(三敗甲基）苯基]-1-側氧 基-2- [[[4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-311-1，3-苯并二氮呼_ 3 -基）-1-°底π定基]数基]氧基]丙基]-l-α底嗓基]_α底σ定乙 酸乙酯氫溴酸鹽（2); (3) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氣曱基）苯基]-1-側氧 基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二氮〇平_ 3 -基）-1-旅淀基]幾基]氧基]丙基]-1-η底嗪基]_β底咬_ι_乙 酸乙酯二反丁烯二酸鹽（3); (4) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟曱基）苯基]_ι_側氧 基- 2-[[[4-(l，2,4,5 -四氫-2-側氧基-3H-1，3 -苯并二氮呼_ 3 -基）-1-0底°定基]叛基]氧基]丙基]-1-π底唤基]_〇底。定_1_乙 133827.doc 200922599 酸乙酯硫酸鹽（4); (5) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3_氯_5_(三氟曱基）笨基]小側氧 基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1 3-¾ 丑 _ > ,不开二氮呼_ 3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_哌啶乙 酸乙酯水楊酸鹽（5); 其多晶型物、溶劑合物及水合物。 根據本發明之化合物之特徵在於高度穩定性且易溶於生 理學上可接受之溶劑中。 ' 在較佳第二態樣中，本發明係關於呈結晶形式之先前提 及之化合物。 在各狀況下，結晶鹽之特徵在於特徵性熔點，該熔點係 藉由差示掃描量熱法（DSC :利用起始溫度或最大峰值來評 估，加熱速率：HTC/min)測定。表i中所列之個別化合物 之值係使用由Mettler Toledo製造之DSC 821測定。 表1 ·根據本發明之結晶鹽之溶點 編號 熔點 ~~ rci (1) (la)多晶型1 155±5(起始） (lb)多晶型2 163±5(起始） (lc)多晶型3 166+5(起始） —(2) 150±5(系^~~~~ _ Ο) 223±5(起^ -_ (4) 206^5(¾¾^~~ (5) "J------- (5a)多晶型1 109±5(起始） (5b)多晶型2 100±5(起始） (5c)多晶型3 104±5(起始） 133827.doc 200922599 在第三態樣中’本發明係關於根據本發明之結晶鹽，在 各狀況下其特徵在於其特徵性溶點。熔點係視化合物之 純度而定且隨純度增加而升高。此意謂本發明化合物當然 了具有比規疋溶點高或低之炫點。 更佳地’在第二態樣中’本發明係關於結晶化合物（la) (多晶型D’其特徵在於炫點^=155±5。〇。

更佳地’在第三態樣中’本發明係關於結晶化合物(lb) (多晶型2) ’其特徵在於炫點1„广163±5。(：。 更佳地’在第三態樣中’本發明係關於結晶化合物(1C) (多晶型3)，其特徵在於熔點、=16⑽。 更佳地’在第二態樣中，本發明係關於結晶化合物 (2)，其特徵在於熔點Tmp=15〇±5(t。

更佳地，在第三態樣中，本發 (3) ’其特徵在於熔點Tmp=223±5〇c。 更佳地，在第三態樣中，本發 (4) ’其特徵在於熔點Tmp=206±5〇C：。 明係關於結晶化合 明係關於結晶化合 物 物 更佳地’在第三態樣中’本發明係關於結晶化合物(5a) (夕日日型υ，其特徵在於熔點Tmp=l〇9±5°C。 更佳地’在第三態樣中，本發明係關於結晶化合物(讣) (夕晶型2)，其特徵在於炫點、=1〇〇±5。(：。 更佳地’在第二態樣中’本發明係關於結晶化合物(5c) (多晶型3)，其特徵在於炫fiTmp =驗代。 根據本發明之個別鹽之結晶形式係藉由X_射線粉末繞射 更精確地研究。所獲得之圖展示於圖!至5中。 133827.doc 200922599 以下表2至6含有在進行分析中所獲得之資料的彙編。 表2a :化合物（la)-多晶型1之X-射線粉末反射及強度（標 準化） d 值[A] 2ΘΗ 相對強度[%] 16.98 5.20 8 13.77 6.41 20 10.74 8.23 61 8.56 10.32 18 7.76 11.40 54 7.25 12.19 22 7.08 12.50 17 6.35 13.94 21 5.72 15.48 28 5.55 15.95 11 5.28 16.79 54 4.88 18.17 14 4.69 18.91 100 4.60 19.27 74 4.53 19.58 28 4.44 19.98 74 4.30 20.63 31 4.10 21.68 52 3.99 22.25 18 3.89 22.86 15 3.75 23.68 24 3.63 24.52 10 3.53 25.21 14 3.39 26.31 22 3.21 27.75 16 3.08 28.99 5 2.93 30.43 6 2.81 31.81 11 2.64 33.97 5 2.60 34.47 5 133827.doc -11 - 200922599 表2b :化合物（lb)-多晶型2之X-射線粉末反射及強度（標 準化） d 值[A] 2ΘΗ 相對強度[%】 19.60 4.51 83 15.59 5.67 38 9.10 9.72 22 8.43 10.48 31 7.84 11.27 50 7.36 12.02 39 6.46 13.70 26 6.20 14.28 57 6.06 14.62 48 5.79 15.30 46 5.41 16.38 14 5.16 17.17 25 5.06 17.52 26 4.75 18.65 45 4.46 19.88 98 4.33 20.48 69 4.20 21.12 100 4.03 22.04 75 3.81 23.36 32 3.55 25.09 19 3.46 25.76 12 3.35 26.57 17 3.25 27.39 14 3.16 28.22 11 133827.doc -12- 200922599 表2c :化合物（lc)-多晶型3之X-射線粉末反射及強度（標準 化） d 值[A] 2ΘΗ 相對強度[%] 18.43 4.79 7 12.71 6.95 22 12.00 7.36 20 10.44 8.46 24 8.85 9.99 6 7.37 12.00 21 7.23 12.23 24 6.83 12.96 13 6.37 13.90 54 6.14 14.41 22 6.12 14.45 21 5.99 14.79 24 5.73 15.45 28 5.20 17.03 42 5.10 17.39 39 5.01 17.68 42 4.98 17.80 43 4.85 18.27 37 4.73 18.76 56 4.55 19.52 100 4.41 20.12 50 4.26 20.83 87 4.05 21.93 17 3.91 22.72 28 3.70 24.03 19 3.58 24.84 24 133827.doc -13 - 200922599 表3 :化合物（2)之X-射線粉末反射及強度（標準化） d值[人] 2ΘΗ 相對強度[%] 16.80 5.26 11 14.65 6.03 17 11.02 8.02 75 8.41 10.52 8 8.08 10.94 6 7.83 11.29 16 7.30 12.12 22 7.09 12.47 23 6.70 13.20 11 6.22 14.23 7 5.73 15.46 21 5.60 15.81 19 5.44 16.29 36 4.74 18.71 47 4.64 19.13 100 4.55 19.48 54 4.43 20.03 65 4.27 20.77 32 4.19 21.18 32 4.03 22.01 57 3.92 22.69 36 3.83 23.23 37 3.69 24.07 14 3.65 24.40 13 3.56 25.03 21 3.47 25.66 9 3.39 26.25 22 3.28 27.20 13 3.21 27.77 14 3.16 28.21 15 3.05 29.30 16 2.90 30.83 21 2.80 31.90 11 133827.doc •14- 200922599 表4 :化合物（3)之X-射線粉末反射及強度（標準化） 樣[人】 2Θ[°] 相對強度[%] 20.53 4.30 52 13.74 6.43 17 9.46 9.34 36 8.97 9.85 64 8.16 10.83 40 6.81 12.99 13 6.54 13.53 17 6.28 14.10 28 6.04 14.66 62 5.76 15.38 55 5.27 16.81 100 5.19 17.08 65 5.02 17.65 78 4.82 18.40 89 4.74 18.70 64 4.64 19.10 43 4.56 19.43 39 4.50 19.70 33 4.32 20.55 80 4.19 21.20 22 4.13 21.51 38 4.05 21.91 35 3.80 23.41 61 3.74 23.74 61 3.70 24.01 76 3.56 24.96 28 3.50 25.44 11 3.46 25.73 14 3.39 26.23 20 3.32 26.82 21 3.17 28.13 24 3.14 28.44 18 2.99 29.83 11 2.93 30.44 11 2.83 31.63 17 2.77 32.32 8 2.71 32.98 8 133827.doc -15- 200922599 表5 :化合物（4)之X-射線粉末反射及強度（標準化） d值[A】 2ΘΗ 相對強度[%] 17.04 5.18 100 14.18 6.23 15 8.59 10.29 7 7.91 11.18 51 7.36 12.02 72 7.06 12.53 21 6.89 12.85 34 6.60 13.40 16 5.92 14.96 18 5.66 15.64 29 5.49 16.13 35 5.32 16.66 30 4.96 17.86 16 4.84 18.30 14 4.72 18.79 48 4.46 19.87 30 4.33 20.48 50 4.25 20.89 22 4.06 21.85 37 3.95 22.47 61 3.91 22.71 49 3.87 22.99 27 3.66 24.32 15 3.51 25.36 21 3.43 25.94 10 3.33 26.74 15 3.17 28.14 9 3.00 29.74 5 2.93 30.46 7 133827.doc •16- 200922599 表6a :化合物（5a)-多晶型1之X-射線粉末反射及強度（標準 化） d 值[A] 2ΘΗ 相對強度[%】 21.28 4.15 100 11.62 7.60 14 8.61 10.27 20 7.32 12.09 11 7.07 12.51 49 6.61 13.38 31 5.65 15.68 15 5.32 16.64 14 4.94 17.94 30 4.71 18.83 98 4.61 19.26 56 4.35 20.38 45 4.19 21.20 41 4.02 22.12 25 3.92 22.69 39 3.70 24.03 11 3.58 24.88 16 3.01 29.62 12 2.63 34.01 7 133827.doc 17 200922599 表6b :化合物（5b)-多晶型2之X-射線粉末反射及強度（標準 化） d值[A】 2Θ[°] 相對強度丨％】 19.92 4.43 57 13.93 6.34 55 8.55 10.34 14 7.74 11.43 15 7.29 12.13 20 7.13 12.40 20 6.87 12.88 16 6.63 13.35 27 6.46 13.71 21 6.28 14.08 49 5.77 15.33 33 5.09 17.42 100 5.01 17.70 46 4.87 18.22 47 4.78 18.53 97 4.70 18.88 72 4.58 19.37 53 4.45 19.93 44 4.31 20.60 50 4.23 21.00 75 4.12 21.56 60 3.95 22.47 55 3.89 22.81 72 3.83 23.19 47 3.66 24.31 22 3.57 24.95 13 3.50 25.43 15 3.43 25.97 26 3.35 26.63 11 3.11 28.70 8 3.01 29.62 16 2.83 31.63 10 2.71 33.01 10 2.56 34.98 8 133827.doc -18- 200922599 表6c :化合物（5c)-多晶型3之X-射線粉末反射及強度（標準化） d 值[A] 2Θ[°1 相對強度丨％1 21.93 4.03 31 12.72 6.94 29 12.13 7.28 25 10.99 8.04 6 10.17 8.69 6 8.58 10.30 7 7.56 11.70 17 7.12 12.42 24 7.00 12.64 16 6.87 12.88 12 6.60 13.41 36 5.87 15.08 22 5.61 15.80 13 5.32 16.66 43 5.27 16.82 45 5.09 17.40 79 4.94 17.94 17 4.68 18.96 100 4.58 19.37 26 4.46 19.90 8 4.39 20.20 39 4.25 20.89 49 4.21 21.07 43 4.05 21.94 32 3.98 22.30 16 3.88 22.88 20 3.77 23.56 20 3.66 24.27 20 3.56 25.01 20 3.35 26.62 9 3.21 27.75 8 3.18 28.02 8 3.04 29.37 10 3.00 29.73 12 2.96 30.16 6 2.92 30.61 5 2.88 31.03 8 2.79 32.04 5 2.75 32.51 4 133827.doc -19- 200922599 在上述表2至6中，值"2Θ[。]"”表示繞射角，以度為單 且值d (hkl)[A]表示在晶格面之間所量測的以a為單 位之間隔。 在本《月之範驚内，使用透射模式之p繞 射計記錄化合物⑴及（5)之X_射、線粉末圖，該繞射計裳備 有位點敏感性偵測器（SSD)及作為具有濾、過轄射 ㈣.54056 A，4〇 kV，4()叫之m原的以陽極。 柜據表2a中所示之發j見，本發明係關於結晶4_[4_[(2R)_ [胺基-3-氯-5-(二氟甲基）苯基]_丨_側氧基_2_[[[4一 (1，2,4,5-四氫-2-側氧基-3^,3-笨并二氮呼_3_基）小派啶 基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]_哌啶_丨_乙酸乙酯鹽酸鹽 (la，多晶型1)，特徵在於在χ_射線粉末圖中其尤其具有 特徵值 d=10.74 A、7.76 A、5.28 A、4.69 A、4.60 A、4.44 A及（ίο A。 根據表2b中所示之發現，本發明係關於結晶4_[4_[(2r)_ 3_[4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基）苯基側氧基 (1，2,4,5-四氫-2-側氧基苯并二氮呼_3_基）小哌啶 基]%基]氧基]丙基]-1 _哌嗪基]_哌啶_丨_乙酸乙酯鹽酸鹽 (lb，多晶型2)，特徵在於在χ_射線粉末圖中其尤其具有 特徵值 d=19.60 A、7.84 A、6.20 A、4.46 A、4.33 A、4.20 A及 4.03 A。 根據表2c中所示之發現，本發明係關於結晶4_[4_[(2R)_ 3_[4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基）苯基側氧基_2_[[卜 (1，2,4,5-四氫_2·側氧基苯并二氮呼_3•基哌啶 133827.doc •20- 200922599 土 ]幾基]氧基]丙基Η·旅嗓基]H +乙酸乙醋鹽酸踐 山；多晶型3)，特徵在於在χ_射線粉末圖中其尤其具有特 徵值⑷7 A、5.20 A、5_〇l Α、4·98 A、4.73 a、455 a、4.41 A及 4.26 A。 根〜據表3中所不之發現，本發明係、關於結晶叩[(叫 [4-胺基-3-氯_5·(三氟甲基）苯基]小側氧基列 四氣-側氧基_3H-1 3贫-扣 ，3-本开一虱呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]

氧基]丙基]小°辰嗪基]“终卜乙酸乙S旨氫漠酸鹽⑺，特徵 在於在X·射線粉末圖中其尤其具有特徵值㈣1G2 A、4.74 A、4.64 A、4.55 A、4.43 A及 4.03 A。 康表4中所示之發王見，本發明係關於結晶4-[4-[(2R)-3· /土 3氣-5-(二氟甲基）苯基]側氧基-^[[[((以，^- Γ氯-2_側氧基_3H-1，3-苯并二氮呼-3-基）小派咬基m基] 氧基]丙基]q •派嗪基]_π辰咬小乙酸乙脂二反丁烯二酸鹽 ()特徵在於在X-射線粉末圊中其尤其具有特徵值 d，.53 Α、8.97 Α、6.〇4 “Μ、”？ α、519Α、 人 4.82 A、4.74 A、4.32 A、3.80 A、3·74 Α及 3.70 A。 根據表5中所示之發現，本發明係關於結晶々-[‘[(π) — % [胺基3_氣-5_(二氟甲基）苯基]-l-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫_2-側氧基_3H-1，3_苯并n3_基）]“底咬基]魏基] 氧土]丙基]-1 -派嗓基卜派σ定小乙酸乙醋硫酸鹽⑷，特徵在 ;在X射線粉末圖中其尤其具有特徵值d=i7 〇4 a、7 91 7·36 A、4.72 A、4.33 A、3.95 人及 3.91 人》 133827.doc -21 · 200922599 根據表6a中所不之發現，本發明係關於結晶4_[4_[(2R)_ 3-[4-胺基-3-氯·5_(三敗甲基）苯基】小側氧基_2 [[[4_ (1，2,4,5-四氫_2_側氧基jh'l苯并二氮呼冬基）小旅啶 土] &基]氧基]丙基]-1 _ π辰嗓基]_ π辰唆_ 1 _乙酸乙酯水楊酸鹽 (5a;多晶型1}，特徵在於在χ_射線粉末圖中其尤其具有特 徵值d=21.28 A、7.07 A、U1 Α、4.61 Α、4·35 Α及4.19 A 〇

根據表6b中所不之發現’本發明係關於結晶4_[4_[(2R)_ 3 [4-胺基_3-氣_5-(三氟甲基）苯基]_i_側氧基_2 [[[4_ 〇，认5-四氫-2-側氧基抓以笨并二氮呼_3_基）小㈣ 基]%基]氧基]丙基]_1_哌嗪基卜哌啶_丨_乙酸乙酯水楊酸鹽 (5b ;多晶型2)，特徵在於在χ·射線粉末圖中其尤其具有 特徵值d=19.92 Α、13.93 α、5,09 α、4 78 α、4 70 人、 4-58 A ^4.31 A ^4.23 A ^4.12 A. 3.95 A^3.89A〇 根據表6c中所不之發現，纟發明係關於結晶*卜叩r)· 3 [4胺基-3-氯-5_(二氟甲基）苯基]•卜側氧基 (1，2,4,5-四氫_2_側氧基苯并二氮呼_3-基）小旅啶 基]扠基]氧基]丙基]_1_π底嗪基]_π底啶·丨-乙酸乙醋水楊酸鹽 (5c;多晶型3) ’特徵在於在χ·射線粉末圖中其尤其具有特 徵值 d=5.32 Α、5.27 A、5_〇9 a、4.68 a、4.25 Α 及 4.21 製備方法 通式I之化合物係使用原則上已知之方法製備。已證明 Handbook of Pharmaceutical Salts" (P. Heinrich Stahl 133827.doc •22· 200922599

Camille G. Wermuth編，Wiley-VHC 2002)中所述之方法尤 其合適。 作為根據本發明之較佳製備方法之一實例，根據本發明 之結晶鹽4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟曱基）苯基] 側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二氮呼_ 3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]-哌啶_丨_乙酸乙 酯二反丁烯二酸鹽（3)之製備將更詳細地加以描述，該製備 包含以下步驟： (a) 在周圍溫度下將鹼（lR)-4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H- 苯弁二氮σ平-3-基）-1-[[4_胺基-3-氯-5-三說-苯基] 甲基]-2-[1-0底σ定基乙酸4-(1-旅°秦基）-乙S旨]-1 -派β定曱 酸2-側氧基乙酯與極性溶劑混合，且接著加熱反應混 合物； (b) 向由（a)所獲得之反應混合物中添加反丁烯二酸於極性 溶劑中之混合物； (c) 緩慢冷卻由（b)所獲得之反應混合物’分離且乾燥所 形成之鹽；及 (d) 視情況自合適溶·劑中再結晶由（c)所獲得之鹽（及)_4-(2_ 側氧基-1，2,4,5-四氫-1，3-苯并二氮呼-3-基）-旅咬-1-曱 酸1_(4-胺基-3 -氯-5-三氟曱基-苯曱基]-2-[4-(l -乙氧基 幾基曱基底17定基）-°底°秦-1-基]-2 -氧基-乙醋二反丁 稀二酸鹽。 用作起始物質之式2化合物（1R)_4_(1，2,4,5 -四氮-2 -側氧 基_3H-1,3 -苯并二氮呼基）-1-[[4-胺基-3-氯-5-三氟-苯基] 133827.doc -23- 200922599 甲基]-2-[l-哌啶基乙酸4-(1-哌嗪基）-乙酯]-1-哌啶曱酸2-側 氧基乙面旨

之製備係描述於國際專利申請案PCT/EP2006/065314中。

L 根據本發明之步驟（a)及（b)中所使用之極性溶劑可為曱 醇、乙醇、丙醇、異丙醇或該等溶劑之混合物，而根據本 發明’較佳可使用乙醇或異丙醇或乙醇與異丙醇之1:1混 合物。較佳在步驟（a)及（b)中使用相同溶劑。 步驟（a)中之溶劑可以每莫耳所用鹼2至4 l之量使用，較 佳以每莫耳所用鹼3至4L之量使用。 隨後加熱步驟（a)中所形成之反應混合物至所使用之溶劑 之沸點溫度。 步驟（b)中之溶劑可以每莫耳所用反丁婦二酸⑴l之量 使用，較佳以每莫耳所用反丁烯二酸2肌之量使用。 根據本發明，尤其較佳使用乙醇作為步驟⑷及⑼中之 異丙醇或該等溶劑之 之工業規模使用。 鑒於其醫藥功效作為 根據本發明，可使用乙醇、丙醇' 此合物作為步驟（c)中之溶劑。 所述製備方法亦可以製造大量物質 在另-態樣中’本發明係關於新鹽 133827.doc -24- 200922599 藥物之用途。 適應症 基於根據本發明之化合物及其與生理學上可接受之酸形 成之鹽之其藥理學性質，因此適於急性及預防性治療頭 痛’尤其偏頭痛或叢集性頭痛及緊張性頭痛。此外，根據 本發明之化合物亦對以下疾病具有正面效用：非胰島素依 賴性糖尿病（"NIDDM”）；心血管疾病；嗎啡耐受；由梭菌 毒素（Clostridium t0Xin)引起之腹瀉；皮膚疾病，尤其為熱 及輻射誘發之皮膚損傷’包括曬傷、苔癖、搔癢症、搔癢 性毒真皮症（pruritic toxidermies)及嚴重發癢；發炎疾病， 例如關節發炎疾病(骨關節炎、類風濕性關節《、神經性 關節炎）、全身性軟組織風濕病（肌肉纖維疼痛）、口腔黏膜 神經性炎症、發炎性肺病、過敏性鼻炎、哮喘、c〇pD;' 伴隨過度血管舒張及因此減少供應至組織之血液的疾病， 例如，休克及膿毒病；慢性疼痛，例如糖尿病性神經病、 由化學療法誘發之神經病、HIV誘發之神經病、疱疹後神 經病、組織外傷誘發之神經病、三又神經痛、顳下領功能 障礙、CRPS(複雜區域疼痛症候群)、背痛；及内臟疾病， 諸如大腸急躁症（IBS)、大腸發炎症。另夕卜，根據本發明 之化合物具有減輕全身疼痛之作用。雌激素不足之女性因 血管舒張及血流量增加引起的更年期熱潮紅之症狀及患有 前列腺癌之經激素治療之患者及經閹割之男性可受到2前 使用的CGRP拮抗劑在預防性及急性治療能力方面之有利 影響，該治療方法因不存在副作用而與激素替代法不同。 133827.doc •25· 200922599 根據本發明之化合物較佳適於急性及預防性治療偏頭痛 及叢集性頭痛，用於治療大腸急躁症（IBS)及用於預防性 及急性治療雌激素不足之女性之熱潮紅。 為達成相應效用所需之劑量當經靜脈内或經皮下投與 時，適宜地為0.0001至3毫克/公斤體重，較佳為〇〇1至1毫 克/公斤體重，且當經口、經鼻或藉由吸入投與時，為〇 至1〇耄克/公斤體重、較佳〇丨至1〇毫克/公斤體重，在各狀 況下一天1至3次。 若用CGRP拮抗劑及/或CGRp釋放抑制劑之治療作為對 習知激素替代法之補充來提供時，則建議減少以上規定之 劑里，在此狀況下，劑量可自上述下限之1/5至高達規定 上限之1 /1。 本發明it-步係關於根據本發明之化合物在經合適地放 射性標記之後（例如經合適前驅物氚化、例如經氣催化氫 化或經氣置換鹵素原子）在製造及純化（經親和性層析法）抗 體以及在RIA及EUSA檢定中作為有價I的佐劑且在神經 傳遞素研究中作為診斷或分析佐劑的用途。 組合 可用於組合中之活性物質之種類包括（例如）止吐藥、激 動素、精神抑制劑、抗抑鬱劑、神經激肽拮抗劑、鎮痙 劑、組織胺-H1-受體拮抗劑、卜阻斷劑、α_促效劑及心拮 机劑、麥角鹼類、溫和止痛齊】、非類固醇消炎劑、皮質類 固醇、鈣拮抗劑、5_HT1B/1D促效劑或其他抗偏頭痛藥劑， 其可與一或多種習知惰性載劑及/或稀釋劑一起調配，例 133827.doc -26· 200922599 如與玉米殿粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、 聚乙烯°比洛咬_、擰檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘 油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六基硬脂醯 醇、缓曱基纖維素或諸如硬脂之脂肪物質或其合適的混合 物調配’以形成諸如普通或包衣錠劑、膠囊、散劑、懸浮 液、溶液、計量氣溶膠或栓劑之習知蓋倫製劑（galenic preparations) ° 因此’可用於上述組合之其他活性物質包括（例如）非類 固醇消炎樂醋氣芬酸（acecl〇fenac)、阿西美辛 (acemetacin)、乙醯柳酸、乙醯胺苯酚（撲熱息痛 (paracetamol))、硫唑嘌呤、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、芬 布务（fenbufen)、非諾洛芬（fen〇profen)、氟比洛芬 (flurbiprofen)、伊布普洛芬（ibuprofen)、吲哚美辛 (indometacin)、酮基布洛芬（ketoprofen)、來氟> 米特 (leflunomide)、氣論昔康（l〇rnoxicam)、甲滅酸（mefenamic acid)、那普洛仙（naproxen)、苯基丁氮酮、吼羅昔康 (piroxicam)、柳氮磺吡啶（suiphasalazine)、佐美酸 (zomepirac)或其醫藥學上可接受之鹽以及美洛昔康 (meloxicam)及諸如羅非昔布（rofec〇xib)、伐地昔布 (valdecoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)、依他昔布（et〇ric〇xib) 及塞來昔布（celecoxib)之其他選擇性c〇x2_抑制劑以及抑 制前列腺素合成之早期或晚期之物質或諸如EP2_受體括抗 劑及IP-受體拮抗劑之前列腺素受體拮抗劑。 亦可能使用麥角胺（ergotamine)、二氫麥角胺、甲氧普 133827.doc •27· 200922599 胺（metoclopramide)、0底雙咪酿I (domperidone)、苯海拉明 (diphenhydramine)、賽克利嗓（cyclizine)、異丙嗪 (promethazine)、氯丙唤（chlorpromazine)、胺己稀酸 (vigabatrin) 、 °塞嗎 σ各爾（timolol)、異美丁 (isometheptene)、苯嗟 π定（pizotifen)、肉毒桿菌毒素 (botox)、加巴噴丁（gabapentin)、普瑞巴林（pregabalin)、 鹽酸度洛西丁（duloxetine)、托D比醋（topiramate)、核黃 素、孟魯司特（montelukast)、賴諾普利（lisinopril)、美卡 素（micardis)、前氯旅 °秦（prochloroperazine)、地塞米松 (dexamethasone)、氣苯嗓（flunarizine)、右旋丙氧吩、旅 替°定（meperidine)、美托洛爾（metoprolol)、普萘洛爾 (propranolol)、納多洛爾（nadolol)、阿替洛爾（atenolol)、 可樂寧（clonidine)、》引》朵》底胺、痛痙寧（carbamazepine)、 苯妥英（phenytoin)、丙戊酸納（valproate)、阿密曲替林 (amitryptiline)、丙味唤(imipramine)、文拉法新 (venlafaxine)、利多卡因（lidocaine)或地爾硫卓（diltiazem) 及諸如阿密曲替林（almotriptan)、阿威曲坦（avitriptan)、 依立曲坦（eletriptan)、°夫羅曲坦（frovatriptan)、諾拉替坦 (naratriptan)、雷射替坦（rizatriptan)、舒馬普坦（sumatriptan) 及佐米曲普坦（zolmitriptan)之其他5-HT1B/1DK效劑。 此外，可添加諸如VR-1拮抗劑之具有香草精類受體拮抗 劑之CGRP拮抗劑；諸如mGlu5受體拮抗劑、mGlul受體拮 抗劑、iGlu5受體拮抗劑、AMPA受體拮抗劑之麩胺酸受體 拮抗劑；諸如P2X3拮抗劑之嗓呤受體阻斷劑；諸如IN〇s 133827.doc •28- 200922599 抑制劑之NO-合成酶抑制劑；諸如叫型阻斷劑、n型阻斷 劑之約通道阻斷劑；諸如KCNQ通道開放劑之鉀通道開放 劑；諸如PN3通道阻斷劑、NMDA受體拮抗劑之納通道阻 斷劑，諸如ASIC3拮抗劑之酸感測離子通道拮抗劑；諸如 B 1受體拮抗劑之緩激肽受體拮抗劑；諸如CB2促效劑、 CB 1促效劑之大麻鹼受體促效劑，諸如8以2受體促效劑之 生長抑素受體促效劑。 該等活性物質之劑量適宜地為通常推薦之最低劑量之 1/5至通*推薦劑畺之丨/丨，亦即，例如2〇至1⑽舒馬普 坦。 調配物 根據本發明所製備之化合物可經靜脈内、皮下、肌肉 内、關節内、直腸内、鼻内路徑、藉由吸人、局部地、經 皮或經口單獨投與或視情況與其他用於治療偏頭痛之活性 物質組合投與，而氣溶膠調配物尤其適合吸入投與。該等 組合可同時或連續地投與。 投與之合適形式為（例如）錠劑、膠囊、溶液、糖漿 '乳 液或可吸入散劑或氣溶膠。在各情況下，醫藥學上有效化 合物之含量應在總組合物之〇」重量％至9〇重量％之範圍 内、較佳總組合物之〇·5重量％至5〇重量％，亦即，足以達 成下文規定之劑量範圍之量。 該等製劑可以錠劑、散劑、於膠囊中之散劑（例如硬明 膠膠囊）、溶液或懸浮液之形式經口投與。當藉由吸入投 與時，活性物質組合可以散劑、水溶液或含水乙醇溶液形 133827.doc • 29· 200922599 式或使用氣體推進劑調配物來給予。 因此，醫藥調配物之特徵較佳係在於一或多種根據本發 明之化合物之含量。 若式I之化合物經口投與，則尤其較佳，且若其一天投 與一或兩次，則尤其較佳。合適的錠劑可（例如）藉由將活 性物質與已知賦形劑混合來獲得，該等賦形劑例如為諸如 碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖之惰性稀釋劑，諸如玉米澱粉或藻 酸之崩解劑，諸如澱粉或明膠之黏合劑，諸如硬脂酸鎮或 滑石之m骨劑及/或諸如m甲基纖維素、ι酸乙酸纖維素 或聚乙酸乙稀s旨之用於延遲釋放之試齊！。鍵劑亦可包含若 干層。 因此，包衣錠劑可藉由塗佈類似於具有通常用於錠劑涂 層之物質（例如可力_ (collid〇ne)或蟲膠、阿拉伯膠（= arablC)、滑石、二氧化鈦或糖）的錠劑產生的核心來製 備。為達成延遲釋放或防止*相容性，該核心亦可由許多 層組成。相似地’鍵劑塗層可由很多層組成以達成延遲釋 放，可能使用上述用於錠劑之賦形劑。 έ有根據本發明之活性物質或其組合之糖I另外可含有 諸如糖精、賽克拉美（eyelamate)、甘油或糖之甜味劑及例 如香味劑(諸如香蘭素或柑橘提取物)之香味增強劑。其亦 可含有諸如m甲基纖維素鈉之懸浮液佐劑或增稠劑、諸如 脂肪醇與氧化乙烯之縮合產物的潤濕劑或諸如對羥基笨甲 酸酯之防腐劑。 含有-或多種活性物質或活性物質之組合的膠囊例如可 133827.doc •30- 200922599 藉由將活性物質與諸如乳糖或山梨糖醇之惰性載劑混合且 將其封裝至明膠膠囊中來製備。為此目的，合適的检劑可 (例如）藉由與諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物之載劑 混合來製備。 可使用之賦形劑包括（例如）水；諸如石蠟（例如石油餾 分）、植物油（例如花生油或芝麻油）、單官能醇或多官能醇 (例如乙醇或甘油）之醫藥學上可接受之有機溶齊d ;諸如天 然礦物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白垒）、合成礦物 粉末（例如高度分散之矽酸及矽酸鹽）之載劑；糖（例如蔗 糖、乳糖及葡萄糖”乳化劑（例如木質素、亞硫酸廢液' 甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮）及潤滑劑（例如硬脂 酸鎂、滑石、硬脂酸及十二烷基硫酸鈉）。 除上述載劑以外，用於經口投與之錠劑可當然含有諸如 擰檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑以及各種諸如澱粉 (較佳馬鈴薯澱粉）、明膠及其類似物之添加劑。此外，諸 如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石之潤滑劑可同時用於 製錠方法中。在含水懸浮液之情況下，除上述賦形劑外， 活性物質可與各種香味増強劑或著色劑組合。 若根據本發明之化合物藉由吸入來投與，則亦較佳，若 其一天投與一或兩次，則尤其較佳。為此目的，根據本發 明之化合物必須製備成可適於吸入之形式。可吸入製劑包 括可吸入散劑、含推進劑之計量氣溶膠或不含推進劑之可 吸入溶液，視情況其存在於與習知生理學上可接受之賦形 劑之混合物中。 133827.doc •31 · 200922599 實驗部分 實例1 4-[4-丨(2R)-3-【4-胺基-3-氣-5-(三氟甲基）苯基】— I側氧基_ 2-[[[4-(1，2,4,5-四氫 _2_側氧基·3Η-1，3-苯并二氮呼_3_ 基） 旅咬基]幾基】氧基卜丙基】_1_痕嗓基卜派咬“乙酸乙醋鹽酸 鹽⑴ r

(la) 多晶型1 ;形式a 在周圍溫度下’將250 mg 4-[4-[(2R)-3_[4-胺基-3-氣-5-(三 象甲基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4_(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-311-1，3-苯并二氮呼_3_基）_1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗓 基]-哌啶-1-乙酸乙酯（0.3 16 mmol)溶解於2.5 ml 1-丙醇 中。將溶液加熱至8(TC且與98 μι鹽酸異丙醇溶液（3.2 Mol/1 ’ 0.316 mmol)組合。使溫度每30分鐘下降5°C。在周 圍溫度下攪拌所形成之懸浮液丨2小時。濾出所形成之固 體’用少量1-丙醇洗滌且在35°C下乾燥12小時。 產量：60 mg(理論值之23%)

(lb) 多晶型2 ;形式B 在周圍溫度下’將250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基·3^_5 133827.doc -32- 200922599 (三氟甲基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基_ 3H-1，3-苯并二氮呼·3_基）小哌啶基]幾基]氧基]丙基]小哌 嗓基]-哌啶-1-乙酸乙酯（〇·316 mmol)溶解於2.5 ml乙酸乙酿 中。將溶液加熱至8(TC且與98 μί鹽酸異丙醇溶液（3.2 Mol/1，0.316 mmol)組合。使溫度每30分鐘下降5°C。在周 圍溫度下攪拌所形成之懸浮液12小時。濾出所形成之固 體，用少量乙酸乙酯洗滌且在35°C下乾燥12小時。

產量：180 mg(理論值之69%)

(lc)多晶型3 ;形式C 在周圍溫度下，將250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基_3·氯 (一氟*曱基）本基]-1-側氧基- 2-[[[4-(l，2,4,5 -四氫-2-侧氧基_ 3H-1，3-苯并二氮呼_3·基）_ι_Β底咬基]幾基]氧基]丙基]小旅 嗪基]-派啶-1-乙酸乙酯（0.316 mmol)溶解於2.5 ml四氫吱喃 中。將溶液加熱至8(TC且與98 kL鹽酸異丙醇溶液（3 2 Mol/1，0.316 mmol)組合。使溫度每30分鐘下降5。〇。在周 圍溫度下攪拌所形成之懸浮液12小時。濾出所形成之固 體，用少量四氫呋喃洗滌且在35。(：下乾燥12小時。 產量：200 mg(理論值之74%) 實例2 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟甲基）苯基μι•側氧基-2_ [[[4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基·3Η·1，3_ 苯并二氮呼 _3基 略咬基]幾基]氧基]-丙基]-1-旅”秦基卜旅咬-I己暖乙酯氩、臭 酸鹽（2) 133827.doc -33- 200922599

在周圍溫度下，將300 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5- (三氟甲基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基_ 3H-1，3-苯并二氮呼_3_基兴卜哌啶基]羰基]氧基]丙基]-^哌 唤基]-哌啶-1-乙酸乙酯（0.379 mmol)溶解於3 ml異丙醇中

且與75.4 pL氫溴酸（30%於冰乙酸中，0.379 mmol)組合， 由此立即形成黏性沈澱。將懸浮液加熱至1〇〇。〇，由此所 形成之沈殿溶解於溶液中。緩慢冷卻溶液至周圍溫度。濾 出所形成之固體’用少量異丙醇洗滌且在4〇°c下乾燥12小 時。 產量：200 mg(理論值之61%) 實例3.1 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基）苯基μι_側氧基_2_ [[[4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-311-1，3-苯并二氮呼_3-基）-1- 略咬基】幾基】氧基】丙基】-1-派嗓基卜旅咬—丨乙酸乙酯二反 丁烯二酸鹽（3)

在周圍溫度下 將 250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5- 133827.doc -34- 200922599 (三氟甲基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基_ 3H_1，3_苯并二氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌 °秦基]-娘啶-1-乙酸乙酯（〇316 mrn〇i)溶解於i m丨乙醇中。 將溶液加熱至80°C且與73 mg反丁烯二酸（0.631 mmol)於2 ml乙醇中之溶液組合。使溫度每3〇分鐘下降5°c。在周圍 溫度下攪拌所形成之懸浮液12小時。濾出所形成之固體， 用乙醇洗滌且在3 5 °C下乾燥12小時。 產量：270 mg(理論值之84%) 實例3.2 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基·3_氣_5_(三氟甲基）苯基】側氧基_2_ [[[4-(1，2,4,5-四氫_2_側氧基苯并二氮呼_3基） 哌啶基]羰基】氧基】丙基】-I哌嗪基卜哌啶4乙酸乙酯二反 丁烯二酸鹽（3)

將 2_31 kg(2.92 mol)(lR)_4_(1，2,4,5_ 四氫 _2_ 側氧基 _3H_ 1，3-苯并二氮呼-3-基）小[[4_胺基_3_氯_5三氟_苯基]曱基]_ 2-[4-(1-哌嗪基）-1-哌啶基乙酸乙酯哌啶甲酸2_侧氧基 乙酯溶解於10 L乙醇中且回流。隨後量入〇 68 kg(5 % mol)反丁烯二酸於13 L乙醇中之溶液且將混合物在攪拌下 再回流約30分鐘。在6小時内，使混合物冷卻至2〇t ,且 133827.doc •35- 200922599 將產物分離並乾燥。 產量：2_57kg(理論值之85%) ee值：97.9% 熔點：223°C 實例4 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟甲基）苯基】-1-側氧基-2-[[[4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-311-1，3-苯并二氮呼-3-基）-1-哌啶基】羰基]氧基]丙基】-1-哌嗪基】-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸 鹽（4)

在周圍溫度下，將250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-侧氧基-3H-1，3-苯并二氮呼-3-基）-l-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌 嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯（0.316 mmol)溶解於2.5 ml乙醇中。 將溶液加熱至8(TC且與46.8 μΐ硫酸水溶液（48%)組合，由 此立即形成粒狀沈殺。使溫度每3 〇分鐘下降5。〇。在巧圍 溫度下攪拌所形成之懸浮液12小時。濾出所形成之固體， 用乙醇洗條且在4 0 °C下乾燥12小時。 產量：130 mg(理論值之46%) 實例5 4-[4-[(2R)-3-[4·胺基_3_氣_5_(三氟曱基）苯基]q側氧基 133827.doc •36· 200922599 [[[4-(l，2,4,5-四氫_2_側氧基·3Η-1，3-苯并二氮呼·3_基）-；1_ 旅咬基】幾基】氧基】丙基】-1-旅嗓基]-旅咬乙酸乙醋水楊 酸鹽（5)

(5a)多晶型1 ;形式a 在周圍溫度下，將250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(二氟甲基）苯基]-1-側氧基_2-[[[4-(1,2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二氮呼-、基卜卜哌啶基]羰基]氧基]丙基]-丨―哌 。秦基]-派。定-1-乙酸乙酯（〇 3 16 mm〇l)溶解於丨5 mi四氫吱喃 中。將溶液加熱至80°C且與43 mg水揚酸（0.361 mmol)於 0.5 ml四氫呋喃中之溶液組合。使溫度每3〇分鐘下降π。 在周圍溫度下攪拌所形成之懸浮液12小時。濾出所形成之 固體’用少量四氫呋喃洗滌且在35°c下乾燥12小時。 產量：100 mg(理論值之34%) (5b)多晶型2 ;形式b 在周圍溫度下，將250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(二氟甲基）苯基]_；[_側氧基_2_[[[4_(1，2,4,5_四氫_2_側氧基-3H-l’3-苯并二氮呼_3_基）_1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]_1_哌 °秦基底啶-1-乙酸乙酯（0.316 mmol)溶解於1.5 ml二噁烷 中 將/谷液加熱至80°C且與43 mg水楊酸（〇_361 mmol)於 〇·5 ml二噁烷中之溶液組合。使溫度每30分鐘下降5°C。在 133827.doc •37· 200922599 周圍溫度下授拌所形成之懸浮液12小時。據出所形成之固 體，用少量二噁烷洗滌且在35°C下乾燥12小時。 產量：190 mg(理論值之65%) (5c)多晶型3 ;形式c 在周圍溫度下，將250 mg 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基·3·氯巧_ (二氟甲基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(1，2,4,5-四氫_2_側氧基· 3Η-1，3-苯并二氮呼_3_基}-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基“哌 嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯（0.316 mmol)溶解於丨5爪丨乙醇中。 將溶液加熱至80。(：且與43 mg水揚酸（0.361 5如 乙醇中之溶液組合。使溫度每3〇分鐘下降5。〇。隨後在周 圍溫度下攪拌溶液12小時。當無沈澱形成時，蒸餾除去溶 劑且在80°C將殘餘物溶解於2.5 ml甲基異丁酮中。使溫度 每30分鐘下降5°C。隨後在周圍溫度下攪拌溶液12小時。 隨後在敞開容器中再攪拌溶液24小時，期間溶劑蒸發。遽 出所得固體，用甲基異丁酮洗滌且在35°c下乾燥12小時。 產量：190 mg(理論值之65%) 【圖式簡單說明】 圖1展示結晶化合物4-[4-[(2/?)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟甲 基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基_3H-1，3- 苯并二氮呼-3-基）-1 -哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_ 派咬-1-乙酸乙酯鹽酸鹽（la ;多晶型射線粉末繞射 圖。 圖2展示結晶化合物4-[4_[(2i?)-3-[4-胺基-3-氣·5-(三氟曱 基）苯基]-1 -側氧基-2-[[[4-(1，2,4,5 -四氫-2-側氧基-3Η-1，3- 133827.doc -38- 200922599 苯并二氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]_ 0辰°定-1 -乙酸乙酯鹽酸鹽（1 b ;多晶型2)之X-射線粉末繞射 圖。 圖3展示結晶化合物4-[4-[(2i?)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟甲 基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-U-苯并二氮呼-3-基）-ι·哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基卜 娘咬-1-乙酸乙酯鹽酸鹽（lc ;多晶型3)之X-射線粉末繞射 圖。 圖4展示結晶化合物4-[4-[(2i〇-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟曱 基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基哌嗪基]_ 哌啶-1-乙酸乙酯氫溴酸鹽（2)之X-射線粉末繞射圖。 圖5展示結晶化合物4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟曱 基）苯基]-1-侧氧基·2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2·側氧基-3H-l，3-苯并二氮呼-3-基）_l-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_1_哌嗪基l· 旅啶-1-乙酸乙酯二反丁烯二酸鹽（3)之又_射線粉末繞射 圖。 圖6展示結晶化合物4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟曱 基）本基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基_3H-l,3-苯并二氮呼-3-基）-l-哌啶基]羰基]氧基]丙基l·1·哌嗪基]_ 哌啶-1 -乙酸乙酯硫酸鹽（4)之X·射線粉末繞射圖。 圖7展示結晶化合物4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟甲 基）本基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5 -四氫-2-側氧基_3H-1，3- 苯并二氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_ 133827.doc •39- 200922599 旅啶-1 -乙酸乙酯水楊酸鹽（5a ;多晶型1)之X-射線粉末繞 射圖。 圖8展示結晶化合物4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯_5-(三氣甲 基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二氮呼-3_基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_ 哌啶-1-乙酸乙酯水楊酸鹽（5b ;多晶型2)之X-射線粉末繞 射圖。 圖9展示結晶化合物4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟曱 基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4_(l，2,4,5-四氩-2-側氧基-3H-1，3- 苯并二氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_ 旅咬-1-乙酸乙醋水楊酸鹽（5c ;多晶型3)之又_射線粉末繞 射圖。

U 133827.doc -40-

Claims (1)

1. 200922599 十、申請專利範圍： 1. 一種鹽4旦，其係由鹼4

   ί^Ν· ον 人η 0 ,(Α) /、 予工·1得跫之酸里形成，該酸这係選自鹽酸、氫溴 酸、硫酸、反丁烯二酸及水揚酸。 2. 一種鹽4旦，其為以下各者： (1) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基_3_ 氯_5_(三氟曱基）苯基]_ι_ 側 氧基-2-[[[4-(i,2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二 氮呼-3-基）_1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_卜哌嗪基]_哌 啶-1-乙酸乙酯鹽酸鹽（j); (2) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟曱基）苯基]-1-側 氧基-2·[[[4-(1，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二 氮呼-3-基）-1 -η底d定基]数基]氧基]丙基]_ 1 _a辰唤基]_0底 啶-1-乙酸乙酯氫溴酸鹽（2); (3) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟曱基）苯基]_1_側 氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基 _3H-1，3-苯并二 氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_哌 啶-1-乙酸乙酯二反丁烯二酸鹽（3); (4) 4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3 -氯- 5-(三氟甲基）苯基]_ι_侧 氧基-2-[[[4-(l，2,4,5 -四氫-2-側氧基 _3H-1，3 -苯并二 氮呼-3-基）-1 -哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_哌 133827.doc 200922599 啶-1 -乙酸乙酯硫酸鹽（4);及 (5) 4-[4-[(2R)_3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟曱基）苯基]小側 氣基·2-[[[4-(1，2,4,5 -四氫-2-側氧基-3H-1，3 -苯并二 氮呼-3-基）-1-旅咬基]数基]氧基]丙基]_ι_旅。秦基]_0底 啶-1 -乙酸乙酯水楊酸鹽（5)。 3 ·如請求項1或2中任一項之鹽4旦’特徵在於其以結晶形式 存在。 4. 一種結晶4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟甲基）苯基]_ 1-側氧基 _2-[[[4-(1，2,4,5 -四氫-2-側氧基-3H-1，3_ 苯并二 氮呼-3-基）-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_b辰咬_ 1-乙酸乙酯鹽酸鹽（la ;多晶型1)，特徵在於在χ_射線粉 末圖中尤其具有d=l 0.74 A、7.76 A、5.28 A、4.69 A、 4.60 A、4.44 A 及 4.10 A 之特徵值。 5. 一種結晶4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3 -氯-5-(三氟曱基）苯基]_ 1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5 -四氫-2-側氧基-3H-1，3_ 苯并二 氮呼-3-基）-1-π底σ定基]戴基]氧基]丙基]_1_派嗓基]-派咬_ 1-乙酸乙酯鹽酸鹽（lb ;多晶型2)，特徵在於在χ_射線粉 末圖中尤其具有d=19.60 A、7.84 A、6.20 A、4.46 A、 4.33 A、4.20 A及4·03人之特徵值。 6. 一種結晶4-[4_[(2R)-3-[4-胺基-3-氣_5_(三氟甲基）苯基]_ 卜側氧基-2-[[[4-(1，2,4,5 -四氫-2-側氧基-3Η_1，3 -苯并二 氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_哌啶_ 1-乙酸乙酯鹽酸鹽（1c ;多晶型3)，特徵在於在χ_射線粉 末圖中尤其具有 d=6.37 A、5.20 A、5.01 A、4.98 Λ·、 133827.doc 200922599 4.73 A、4.55 A、4.41 Λ 及 4·2ό A 之特徵值。 Ί，一種結晶4-[4_[(2R)-3-[4-胺基_3·氯-5-(三氟甲基）苯基]_ 1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二 氮呼-3-基H-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_哌咬_ 1-乙酸乙酯氫溴酸鹽（2)，特徵在於在χ_射線粉末圖中尤 其具有 d=l 1.02 A、4.74 A、4.64 A、4.55 A、4.43 Α及 4.03 A之特徵值。 8· 一種結晶4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟甲基）苯基]_ 1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1,3-苯并二 氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]_α底咬_ 1 -乙酸乙酯二反丁烯二酸鹽（3)，特徵在於在χ_射線粉末 圖中尤其具有 d=20.53 A、8.97 A、6.04 A、5.76 人、 5.27 A、5.19 A、5.02 A、4·82 A、4.74 A、4.32 A、 3.80人、3.74 A及3_70 A之特徵值。 9· 種結晶4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯- 5-(三敦曱基）苯基]_ 側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5 -四氫-2-側氧基-3H-1,3 -苯并二 氮呼·3_基）_1_哌啶基]羰基]氧基]丙基μι_哌嗪基]_b底咬_ 乙酸乙S旨硫酸鹽（4) ’特徵在於在X-射線粉末圖中尤其 具有d=17.04 A、7.91 A、7.36 A、4.72 人、4.33 A、3 95 A及3.91 A之特徵值。 1〇· 種結晶4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5-(三氟甲基）苯基]· !·側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基 _3H-1，3-苯并二 氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基卜丨―哌嗪基]_派咬_ 卜乙酸乙酯水楊酸鹽（5a，多晶型1)，特徵在於在χ_射線 133827.doc 200922599 粉末圖中尤其具有 d=21.28 A、7.07 A、4.71 A、4.61 A、4.3 5 A及4.19 A之特徵值。 11. 一種結晶4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氯-5-(三氟曱基）苯基]-1-側氧基-2-[[[4-(l，2,4,5-四氫-2-側氧基-3H-1，3-苯并二 氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_1_哌嗪基]_哌啶-1 -乙酸乙醋水楊酸鹽（5b ’多晶型2)，特徵在於在χ_射線 粉末圖中尤其具有 d=19.92 A、13.93 A、5.09 A、4.78 A、4.70 Λ、4.58 A、4.31 A、4·23 A、4·12 A、3 95 A及 f . · ' 3.89 A之特徵值。 12. —種結晶4-[4-[(2R)-3-[4-胺基-3-氣-5_(三氟曱基）苯基]_ 1-側氧基-2-[[[4-(1，2,4,5_ 四氫-2-側氧基 _3H-i,3 -苯并二 氮呼-3-基）-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]_丨_哌嗪基]-哌啶_ 1-乙酸乙S旨水楊酸鹽（5c，多晶型3) ’特徵在於在χ·射線 粉末圖中尤其具有 d=5.32 A、5.27 A、5.09 A、168 A、 4.25 A及4·21 A之特徵值。 〇 l3· 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至12中任一項之化 合物及視情況選用之一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 M. -種如請求項U12中任—項之化合物用於製㈣物之 途，該藥物係用於急性及預防性治療頭痛、尤其偏頭 痛及叢集性頭痛以及緊張性頭痛，用於治療非 賴性糖尿病（NIDDM);心血管疾病；嗎啡耐受；由梭菌 毒素引起之腹瀉；皮膚疾病，尤其為熱及輻射誘發之皮 膚損傷，包括曬傷、苔癣、搔癢症、播療性毒直皮症 ㈣他t〇xidermies)及嚴重發疼；發炎疾病，例如關節 133827.doc 200922599 發穴疾病（骨關節炎、類風濕性關節炎或神經性關節 义）王身性軟組織風濕病（肌肉纖維疼痛）、口腔黏膜神 經性炎症、發炎性肺病、過敏性鼻炎、哮喘及COPD ; 用於治療伴隨過度血管舒張及因此減少血管血流的疾 病例如休克及膿毒病；慢性疼痛，例如糖尿病性神經 病、由化學療法誘發之神經病、HIV誘發之神經病、疱 疹後神經病、組織外傷誘發之神經病、三又神經痛、顳 下頜功能障礙、crps(複雜區域疼痛症候群）、背痛；及 用於治療内臟疾病，較佳為大腸急躁症（IBS)或大腸發炎 症或用於預防性或急性治療雕激素不足女性因血管舒 張及血流量增加引起之更年期熱潮紅之症狀及患有前列 腺癌之接受激素治療之患者，及經閹割之男性。 1 5 · —種如請求項1至丨2中任一 項之化合物用於製備醫藥組 合物的用途，其中該醫藥έ人物糸 酋罙、.且σ物係用於急性及預防性治 療偏頭痛及叢集性頭痛。 16· —種如請求項1至丨2中任—頂 項之化合物用於製備醫藥组 合物的用途，其中該醫藥組合物 (IBS) 〇 柳1糸用於治療大腸急躁症 17. —種如請求項1至12中任一項之化 化合物用於製備醫筚組 合物的用途，其中該醫藥組合物 , 刃係用於預防性及急性治 療雌激素不足女性之熱潮紅。 18. —種製備如請求項13之醫藥組合 仍的方法，特徵在 由非化學方法將如請求項1至12 隹於籍 了仕一項之化合物 一或多種軸性載劑及/或稀釋劑中。 133827.doc 200922599 19. +種製備結晶鹽4-[4_[(2R>3_[4·胺基·3_氣_5_(三敗甲基） 苯基側氧基·2·[[[4_(1，2,4,5_四氣_2側氧基_3叫,3_笨 开-鼠呼-3-基）_n定基]幾基]氧基]丙基]小派嘻基卜底 啶-1-乙醆乙酯二反丁烯二酸鹽（3)之方法，其包含以 步驟： ⑷在周圍溫度下將鹼（1R)_4_(1，2,4,5_四氫_2_側氧基_ 3H-1，3-苯并二氮呼_3_基）_丨_[[4_胺基_3_氯三氟一 苯基]甲基]-2-Π-哌啶基乙酸4-(1_哌嗪基）_乙酯 旅啶甲酸2-側氧基乙酯與極性溶劑混合，且接著加 熱該反應混合物； (b) 添加含反丁烯二酸之極性溶劑混合物至（^所獲得之 反應混合物中； (c) 缓慢冷卻（b)所獲得之反應混合物，分離且乾燥所形 成之鹽；及 (d) 視情況使（c)所獲得之鹽（7〇-4-(2-側氧基^，^、四 氫-1,3 -本并一氮呼-3 -基）-σ底σ定-1-曱酸1_(4_胺其3 氯-5-三氟甲基-苯曱基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基_〇底 啶-4-基）-旅嗪-1-基]-2-氧基-乙酯二反丁烯二酸鹽自 合適溶劑中再結晶。 -6- 133827.doc