KR20100058598A - Ｃｇｒｐ 길항제의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

Ｃｇｒｐ 길항제의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20100058598A
KR20100058598A KR1020107006538A KR20107006538A KR20100058598A KR 20100058598 A KR20100058598 A KR 20100058598A KR 1020107006538 A KR1020107006538 A KR 1020107006538A KR 20107006538 A KR20107006538 A KR 20107006538A KR 20100058598 A KR20100058598 A KR 20100058598A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oxo
benzodiazepin
tetrahydro
chloro
amino
Prior art date
Application number
KR1020107006538A
Other languages
English (en)
Inventor
카트린 파쿠르
우베 외르크 리스
존야 슈프롤
울리케 베르트만
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40032737&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100058598(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20100058598A publication Critical patent/KR20100058598A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 A의 염기의, 염산, 브롬화수소산, 황산, 푸마르산 및 살리실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생리학적으로 허용되는 산(B)과의 신규한 염(AB), 및 이들의 다형체 화합물, 상응하는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 A
Figure pct00028

Description

ＣＧＲＰ 길항제의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Salts of a CGRP antagonist, method for producing the same and use thereof as drugs}
본 발명은 화학식 A의 염기의, 염산, 브롬화수소산, 황산, 푸마르산 및 살리실산 중에서 선택되는 생리학적으로 허용되는 산(B)과의 신규한 염(AB) 뿐만 아니라 다형체 및 상응하는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 A
Figure pct00001
본 발명은 안정한 결정질 유도체 형태이고 두통 치료, 특히 편두통 치료에 적합한 CGRP 길항제에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따른 화합물의 약리학적으로 유용한 특성은 화합물의 약제로서의 효과적인 사용을 위한 기본적인 필요조건이 된다. 그러나, 활성 성분은 또한 약제로서 사용되도록 하기 위하여 추가의 요건을 만족해야 한다. 이들 파라미터는 활성 성분의 물리화학적 특성과 광범위하게 연관된다.
제한 없이, 이들 파라미터의 예는 다양한 환경 조건에서 출발 물질의 효과의 안정성, 약제학적 제형의 제조 동안의 안정성 및 최종 약제 조성물의 안정성이다. 약제학적 조성물의 제조에 사용된 약제학적 활성 성분은 따라서 상이한 환경 조건에서도 반드시 보장되어야 하는 높은 안정성을 가져야 한다. 이는 실제 활성 성분 이외에, 예를 들면, 이의 분해(breakdown) 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는데 절대적으로 필수적이다. 이러한 경우 약제학적 제형 내의 활성 성분의 함량은 특정된 것보다 적을 수 있다.
수분의 흡수는 물의 흡수로 인한 중량 증가 때문에 약제학적 활성 성분의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은 저장 동안, 예를 들면, 적합한 건조제를 첨가하거나 방습 환경에서 약제를 저장함으로써 습기로부터 보호되어야 한다. 게다가, 수분의 흡수는 약제가 어떠한 방식으로 습기로부터 보호되지 않고 환경에 노출되는 경우 제조 동안 약제학적 활성 성분의 함량을 감소시킬 수 있다. 따라서 바람직하게는 약제학적 활성 성분은 오직 제한된 흡습성을 가져야 한다.
활성 성분의 결정의 변형은 제제의 재생가능한 활성 성분 함량에 중요하기 때문에, 결정질 형태로 존재하는 활성 성분의 기존의 다형성을 가능한 한 명백하게 할 필요가 있다. 활성 성분의 상이한 다형성 변형이 존재하는 경우, 반드시 활성 성분의 결정질 변형이 그 후 이로부터 제조된 약제학적 제제에서 변하지 않도록 주의해야 한다. 그렇지 않으면, 이는 약물의 재생가능한 효능에 대해 해로운 영향을 미칠 수 있다. 이러한 배경에 따라, 오직 약간의 다형성을 특징으로 하는 활성 성분이 바람직하다.
제형의 선택 또는 제조 공정의 선택에 따라 좌우되는 특정한 상황에서 특별히 중요할 수 있는 또 다른 기준은 활성 성분의 용해도이다. 예를 들면, 약제학적 용액을 (주입용으로) 제조하는 경우, 이는 필수적으로 생리학적으로 허용되는 용매 중에 충분히 용해될 수 있어야 한다. 또한 활성 성분이 충분히 용해될 수 있어야 함은 경구적으로 복용되는 약물에서도 매우 중요하다.
본 발명의 과제는 높은 약리학적 효능을 특징으로 할 뿐만 아니라 가능한 한 상기 언급된 물리화학적 요건을 만족시키는 약제학적 활성 성분을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 상기 과제가 본 발명에 따른 결정질 화합물에 의해 해결됨을 발견하였다.
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 A의 염기의, 염산, 브롬화수소산, 황산, 푸마르산 및 살리실산 중에서 선택되는 생리학적으로 허용되는 산(B)과의 신규한 염(AB) 뿐만 아니라 다형체, 및 상응하는 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
화학식 A
Figure pct00002
본 발명의 바람직한 제1 목적은 결정질 형태의 상기 언급된 염에 관한 것이다.
제2 양태에서, 본 발명은 다음 화합물, 및 이들의 다형체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:
(1) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1),
(2) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로브로마이드(2),
(3) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3),
(4) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 설페이트(4) 및
(5) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5).
본 발명에 따른 화합물은 높은 수준의 안정성을 특징으로 하고 생리학적으로 허용되는 용매에 용이하게 용해될 수 있다.
바람직한 제2 양태에서 본 발명은 결정질 형태의 상기 언급된 화합물에 관한 것이다.
결정질 염은 각각의 경우 시차 주사 열량계(DSC: 개시 온도 또는 최대 피크로 평가함, 가열 속도: 10℃/분)에 의해 측정된 고유 융점을 특징으로 한다. 표 1에 열거된 개별적인 화합물에 대한 값은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo)에 의해 제조된 DSC 821를 사용하여 측정하였다.
표 1: 본 발명에 따른 결정질 염의 융점
Figure pct00003
제3 양태에서 본 발명은 각각의 경우 이의 고유 융점을 특징으로 하는 본 발명에 따른 결정질 염에 관한 것이다. 융점은 화합물의 순도에 따라 좌우되며 순도가 증가함에 따라 상승한다. 이는 본 발명의 화합물이 특정된 융점 보다 높거나 낮은 융점을 확실히 가질 수 있음을 의미한다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 155 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(1a)(다형체　1)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 163 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(1b)(다형체　2)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp . = 166 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(1c)(다형체　3)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 150 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(2)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 223 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(3)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 206 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(4)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 109 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(5a)(다형체　1)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 100 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(5b)(다형체　2)에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 제3 양태에서, 본 발명은 Tmp. = 104 ± 5℃의 융점을 특징으로 하는 결정질 화합물(5c)(다형체　3)에 관한 것이다.
본 발명에 따른 개별적인 염의 결정질 형태는 X선 분말 회절로 보다 근접하게 조사하였다. 수득된 다이아그램은 도 1 내지 5에 나타낸다.
하기 표 2 내지 6은 분석을 수행하여 수득된 데이타의 수집물을 포함한다.
표 2a: 화합물(1a) - 다형체 1의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00004
Figure pct00005
표 2b: 화합물(1b) - 다형체 2의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00006
Figure pct00007
표 2c: 화합물(1c) - 다형체 3의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00008
Figure pct00009
표 3: 화합물(2)의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00010
Figure pct00011
표 4: 화합물(3)의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00012
Figure pct00013
표 5: 화합물(4)의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00014
표 6a: 화합물(5a) - 다형체 1의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00015
표 6b: 화합물(5b) - 다형체 2의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00016
Figure pct00017
표 6c: 화합물(5c) - 다형체 3의 X선 분말 반사 및 강도(표준화됨)
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 표 2 내지 6에서 값 "2θ[°]"은 회절각(도)을 나타내고, 값 "d(hkl)[Å]"는 격자 면 사이에서 측정된 간격(Å)을 나타낸다.
화합물(1) 및 (5)의 X선 분말 다이아그램은 사이트-감응성 검출기(SSD) 및 여과된 CuKα 방사선( = 1.54056Å, 40kV, 40mA)의 X선 공급원으로서 Cu 아노드가 장착된 전송 방식으로 STOE-STADI P 회절계를 사용하여 본 발명의 범위 내에서 기록하였다.
표 2a에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 10.74Å, 7.76Å, 5.28Å, 4.69Å, 4.60Å, 4.44Å 및 4.10Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1a; 다형체 1)에 관한 것이다.
표 2b에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 19.60Å, 7.84Å, 6.20Å, 4.46Å, 4.33Å, 4.20Å 및 4.03Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1b; 다형체 2)에 관한 것이다.
표 2c에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 6.37Å, 5.20Å, 5.01Å, 4.98Å, 4.73Å, 4.55Å, 4.41Å 및 4.26Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1c; 다형체 3)에 관한 것이다.
표 3에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 11.02Å, 4.74Å, 4.64Å, 4.55Å, 4.43Å 및 4.03Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로브로마이드(2)에 관한 것이다.
표 4에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 20.53Å, 8.97Å, 6.04Å, 5.76Å, 5.27Å, 5.19Å, 5.02Å, 4.82Å, 4.74Å, 4.32Å, 3.80Å, 3.74Å 및 3.70Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3)에 관한 것이다.
표 5에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 17.04Å, 7.91Å, 7.36Å, 4.72Å, 4.33Å, 3.95Å 및 3.91Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 설페이트(4)에 관한 것이다.
표 6a에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 21.28Å, 7.07Å, 4.71Å, 4.61Å, 4.35Å 및 4.19Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5a, 다형체 1)에 관한 것이다.
표 6b에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 19.92Å, 13.93Å, 5.09Å, 4.78Å, 4.70Å, 4.58Å, 4.31Å, 4.23Å, 4.12Å, 3.95Å 및 3.89Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5b, 다형체 2)에 관한 것이다.
표 6c에 나타낸 결과에 따라 본 발명은 X선 분말 다이아그램에서, 특히, 고유 값 d = 5.32Å, 5.27Å, 5.09Å, 4.68Å, 4.25Å 및 4.21Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5c, 다형체 3)에 관한 것이다.
제조 방법
화학식 I의 화합물은 원칙적으로 알려진 방법을 사용하여 제조한다. 문헌[참조: "Handbook of Pharmaceutical Salts"(Eds. P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth, Wiley-VHC 2002)]에 기재된 방법이 특히 적합하다고 입증되었다.
본 발명에 따른 바람직한 제조 방법의 예로서 본 발명에 따른 결정질 염 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 에틸-디푸마레이트(3)의 제조는 하기 단계를 포함하여 보다 상세히 설명될 것이다:
염기 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로-페닐]메틸]-2-[4-(1-피페라지닐)-에틸 1-피페리디노아세테이트]-1-피페리딘카복실레이트를 주위온도에서 극성 용매와 혼합하고, 후속적으로 반응 혼합물을 가열하는 단계(a);
극성 용매 중의 푸마르산의 혼합물을 단계(a)에서 수득한 반응 혼합물에 가하는 단계(b);
단계(b)에서 수득된 반응 혼합물을 천천히 냉각시키고, 형성된 염을 분리하고 건조시키는 단계(c) 및
임의로 단계(c)에서 수득한 염 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질]-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-2-옥시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 디푸마레이트를 적합한 용매로부터 재결정화시키는 단계(d).
출발 물질로서 사용된 화학식 2의 화합물 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로-페닐]-메틸]-2-[4-(1-피페라지닐)-에틸 1-피페리디노아세테이트]-1-피페리딘카복실레이트의 제조는 국제 특허 출원 제PCT/EP2006/065314호에 기재되어 있다.
화학식 2
Figure pct00020
본 발명에 따른 단계(a) 및 (b)에서 사용된 극성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 이들 용매의 혼합물일 수 있고, 본 발명에 따라 에탄올 또는 이소프로판올 또는 에탄올과 이소프로판올의 1:1 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직하게는 단계(a) 및 (b)에서 동일한 용매를 사용한다.
단계(a)에서 용매는 사용된 염기의 2 내지 4ℓ/mol의 양, 바람직하게는 사용된 염기의 3 내지 4ℓ/mol의 양으로 사용할 수 있다.
그 다음, 단계(a)에서 형성된 반응 혼합물을 사용된 용매의 끓는 점으로 가열한다.
단계(b)에서 용매는 사용된 푸마르산의 1 내지 3ℓ/mol의 양, 바람직하게는 사용된 푸마르산의 2 내지 3ℓ/mol의 양으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 단계(a) 및 (b)에서 용매로서 에탄올을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 단계(c)에서 용매로서 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 이들 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
기재된 제조 공정은 또한 대량의 성분을 제조하기 위하여 산업적 규모로 사용할 수 있다.
또 다른 양태에서 본 발명은 이들의 약제학적 효능의 관점에서 약제로서 신규한 염의 용도에 관한 것이다.
징후
이의 약리학적 성질의 관점에서 본 발명에 따른 화합물 및 생리학적으로 허용되는 산과의 이의 염은 따라서 두통, 특히 편두통 또는 군발성 두통 및 긴장성 두통의 급성 및 예방적 치료에 적합하다. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 또한 다음 질병에 긍정적인 효과를 갖는다: 비-인슐린 의존형 당뇨병("NIDDM"), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독소에 의한 설사, 피부 질환, 특히 일광화상을 포함한 열 및 방사선-유도된 피부 손상, 태선, 소양증, 소양증성 약물발진 및 심한 가려움, 염증성 질환, 예를 들면, 관절의 염증성 질환(골관절염, 류마티즘 관절염, 신경성 관절염), 전신성 연부조직 류마티즘(섬유근육통), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식, COPD, 과도한 혈관확장을 수반하는 질환 및 이의 결과로서 생기는 조직에 대한 감소된 혈액 공급, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증, 만성 통증, 예를 들면, 당뇨 신경병증, 화학요법에 의해 유도된 신경병증, HIV-유도된 신경병증, 대상포진후 신경병증, 조직 외상에 의해 유도된 신경병증, 삼차 신경통, 악관절 기능장애, CRPS(복합 부위 통증 증후군), 요통, 및 내장병, 예를 들면, 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 증후군. 게다가, 본 발명에 따른 화합물은 일반적인 통증 완화 효과를 가진다. 에스트로겐 결핍 여성, 전립선 암종을 가진 호르몬-치료된 환자 및 거세된 남성에서 혈관확장 및 증가된 혈류에 의한 폐경기 일과성 열감의 증상은 본 발명의 CGRP 길항제를 예방적 및 급성-치료적 용량으로 사용함으로써 바람직한 영향을 받고, 이러한 치료적 접근은 부작용의 부재에 의해 호르몬 대체요법과 구분된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 편두통 및 군발성 두통의 급성 및 예방적 치료, 예를 들면, 과민성 장 증후군(IBS)의 치료 및 에스트로겐 결핍 여성의 일과성 열감의 예방적 및 급성-치료적 치료에 적합하다.
상응하는 효과를 달성하는데 필요한 용량은 통상적으로 정맥내로 또는 피하로 투여되는 경우 0.0001 내지 3mg/체중kg, 바람직하게는 0.01 내지 1mg/체중kg이고, 경구적으로, 코로 또는 흡입에 의해 투여되는 경우, 0.01 내지 10mg/체중kg, 바람직하게는 0.1 내지 10mg/체중kg이고, 각각의 경우 1일 1회 내지 3회이다.
CGRP 길항제 및/또는 CGRP 방출 억제제에 의한 치료가 통상적인 호르몬 대체에 대한 보충물로서 제공되는 경우, 상기 특정된 용량을 감소시키는 것이 권고되고, 이러한 경우 용량은 상기 언급된 하한의 1/5 내지 명시된 상한의 1/1일 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 화합물의, 항체의 생성 및 정제(친화성 크로마토그래피에 의함)를 위한 유용한 보조제로서의 용도, 뿐만 아니라 적합한 방사성 라벨링 후, 예를 들면, 적합한 전구체의 삼중수소화에 의한, 예를 들면, 삼중수소로 촉매적 수소화하거나 할로겐 원자를 삼중수소로 교체함에 의한 RIA 및 ELISA 검정에서의 유용한 보조제로서의 용도, 및 신경 전달 연구에서 진단 또는 분석 보조제로서의 용도에 관한 것이다.
병용물
병용하여 사용될 수 있는 활성 성분의 범주는, 예를 들면, 구토방지제, 위장관운동촉진제, 신경이완제, 항우울제, 뉴로키닌 길항제, 경련방지제, 히스타민-H1-수용체 길항제, β-차단제, α-효능제 및 α-길항제, 맥각 알카로이드, 순한 진통제, 비스테로이드성 소염제, 코르티코스테로이드, 칼슘 길항제, 5-HT1B/1D-효능제 또는 기타 항편두통제를 포함하고, 이는 하나 이상의 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 포도당, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 성분, 예를 들면, 경화 지방 또는 적합한 이의 혼합물과 함께 통상적인 생약 제형, 예를 들면, 일반 정제 또는 피복된 정제, 캡슐, 분말, 현탁액, 용제, 용량 계량식 에어로졸 또는 좌제로 제형화될 수 있다.
따라서 상기 언급된 병용물에 사용할 수 있는 다른 활성 성분은, 예를 들면, 비스테로이드성 소염제 아세클로페낙, 아세메타신, 아세틸살리실산, 아세트아미노펜(파라세타몰), 아자티오프린, 디클로페낙, 디플루니살, 펜부펜, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 레플루노미드, 로르녹시캄, 메페남산, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 설파살라진, 조메피락 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 멜록시캄 및 다른 선택적 COX2-억제제, 예를 들면, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십 및 셀레콕십 뿐만 아니라 프로스타글란딘 합성의 초기 또는 후기 단계를 억제하는 성분 또는 프로스타글란딘 수용체 길항제, 예를 들면, EP2-수용체 길항제 및 IP-수용체 길항제를 포함한다.
또한 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 디펜하이드라민, 사이클리진, 프로메타진, 클로르프로마진, 비가바트린, 티몰롤, 이소메테프텐, 피조티펜, 보톡스, 가바펜틴, 프레가발린, 둘록세틴, 토피라메이트, 리보플라빈, 몬테루카스트, 리시노프릴, 미카르디스, 프로클로로페라진, 덱사메타손, 플루나리진, 덱스트로프로폭시펜, 메페리딘, 메토프롤롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 아테놀롤, 클로니딘, 인도라민, 카르바마제핀, 페니토인, 발프로에이트, 아미트립틸린, 이미프라민, 벤라팍신, 리도카인 또는 딜티아젬 및 다른 5-HT1B/1D-효능제, 예를 들면, 알모트립탄, 아비트립탄, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄을 사용할 수 있다.
게다가, CGRP 길항제는 바닐로이드 수용체 길항제, 예를 들면, VR-1 길항제, 글루타메이트 수용체 길항제, 예를 들면, MGlu5 수용체 길항제, mGlu1 수용체 길항제, iGlu5 수용체 길항제, AMPA 수용체 길항제, 퓨린 수용체 차단제, 예를 들면, P2X3 길항제, NO-신타제 억제제, 예를 들면, INOS 억제제, 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, PQ형 차단제, N형 차단제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면, KCNQ 채널 개방제, 나트륨 채널 차단제, 예를 들면, PN3 채널 차단제, NMDA 수용체 길항제, 산-감지 이온 채널 길항제, 예를 들면, ASIC3 길항제, 브래디키닌 수용체 길항제, 예를 들면, B1 수용체 길항제, 카노비노이드 수용체 효능제, 예를 들면, CB2 효능제, CB1 효능제, 소마토스타틴 수용체 효능제, 예를 들면, Sst2 수용체 효능제와 함께 가할 수 있다.
이들 활성 성분의 용량은 편의상 일반적으로 권고되는 가장 낮은 용량의 1/5 내지 정상적으로 권고되는 용량의 1/1, 즉 예를 들면, 수마트립탄 20 내지 100mg이다.
제형화
본 발명에 따라 제조된 화합물은 그 자체로 또는 임의로 편두통 치료를 위한 다른 활성 성분과 병용하여 정맥내로, 피하로, 근육내로, 관절내로, 직장내로, 코내 경로로, 흡입에 의하여, 국소적으로, 경피적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있고, 에어로졸 제형은 특히 흡입에 적합하다. 병용물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
투여에 적합한 형태는, 예를 들면, 정제, 캡슐, 용제, 시럽, 에멀젼 또는 흡입형 분말 또는 에어로졸이다. 각각의 경우 약제학적으로 효과적인 화합물(들)의 함량은 총 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%의 범위이어야 하고, 즉 하기 명시된 용량 범위를 달성하는데 충분한 양이어야 한다.
제제는 정제, 분말, 캡슐(예를 들면, 경질 젤라틴 캡슐) 내의 분말, 용액 또는 현탁액 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 흡입에 의해 투여되는 경우 활성 성분 병용물은 분말, 수성 또는 수성-에탄올성 용액으로서 또는 추진제 기체 제형을 사용하여 제공될 수 있다.
바람직하게는, 따라서, 약제학적 제형은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물의 함량을 특징으로 한다.
화학식 I의 화합물이 경구적으로 투여되는 경우가 특히 바람직하며, 이들이 1일 1회 또는 2회 투여되는 경우가 특히 바람직하다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토스, 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제, 예를 들면, 전분 또는 젤라틴, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 탈크 및/또는 방출지연제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 여러 층을 포함할 수 있다.
피복된 정제는 정제와 동일하게 제조된 코어를 정제 피복에 일반적으로 사용되는 성분, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 고무, 탈크, 이산화티탄 또는 당으로 피복함에 따라 제조할 수 있다. 지연된 방출을 달성하거나 비혼화성을 방지하기 위하여 코어는 또한 다수의 층으로 구성될 수 있다. 유사하게 정제 피복은, 가능하게는 상기 정제에 대해 언급된 부형제를 사용하여, 다수의 층으로 구성되어 지연된 방출을 달성할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 성분 또는 이의 병용물을 함유하는 시럽은 추가로 감미제, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당 및 향미 증가제, 예를 들면, 향미제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물을 함유할 수 있다. 이들은 또한 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 습윤제, 예를 들면, 지방 알코올과 산화에틸렌의 축합 생성물 또는 보존제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트를 함유할 수 있다.
하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 병용물을 함유하는 캡슐은, 예를 들면, 활성 성분을 불활성 담체, 예를 들면, 락토스 또는 소르비톨과 혼합하고 이를 젤라틴 캡슐에 포장함으로써 제조할 수 있다. 적합한 좌제는 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예: 석유 유분), 식물성 오일(예: 땅콩유 또는 참깨유), 일관능성 또는 다관능성 알코올(예: 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예: 카올린, 점토, 탈크, 초크), 합성 미네랄 분말(예: 고분산성 규산 및 실리케이트), 당(예: 사탕수수, 락토스 및 포도당), 유화제(예: 리그닌, 설파이트 폐액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예: 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.
경구 투여를 위한 정제는 물론 상기 언급된 담체 이외에, 첨가제, 예를 들면, 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘을 다양한 첨가제, 예를 들면, 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 함께 함유할 수 있다. 또한, 정제화 공정을 위하여 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크를 동시에 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분은 상기 언급된 부형제 이외에 다양한 향미 개선제 또는 착색제와 배합될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 화합물이 흡입에 의해 투여되는 경우, 특히 바람직하게는 이들이 1일 1회 또는 2회 투여되는 경우가 바람직하다. 당해 목적을 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 흡입에 적합한 형태로 이용가능하게 만들어야 한다. 흡입성 제제는 임의로 통상적인 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합물로서 존재할 수 있는 흡입성 분말, 추진제-함유 용량 계량식 에어로졸 또는 추진제-무함유 흡입성 용액을 포함한다.
실험 부분
실시예 1
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]-프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1)
Figure pct00021
(1a) 다형체 1; 형태 A
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 1-프로판올 2.5㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 이소프로판올성 염산(3.2Mol/ℓ, 0.316mmol) 98㎕와 합한다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 형성된 현탁액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 형성된 고체를 여과하고, 소량의 1-프로판올로 세척하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시킨다.
수율: 60mg(이론치의 23%)
(1b) 다형체 2; 형태 B
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 에틸 아세테이트 2.5㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 이소프로판올성 염산(3.2Mol/ℓ, 0.316mmol) 98㎕와 합한다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 형성된 현탁액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 형성된 고체를 여과하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시킨다.
수율: 180mg(이론치의 69%)
(1c) 다형체 3; 형태 C
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 테트라하이드로푸란 2.5㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 이소프로판올성 염산(3.2Mol/ℓ, 0.316mmol) 98㎕와 합한다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 형성된 현탁액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 형성된 고체를 여과하고, 소량의 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시킨다.
수율: 200mg(이론치의 74%)
실시예 2
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]-프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로브로마이드(2)
Figure pct00022
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.379mmol) 300mg을 주위온도에서 이소프로판올 3㎖에 용해시키고, 브롬화수소산(빙초산 중의 30%, 0.379mmol) 75.4㎕와 합하고, 이로 인해 끈적한 침전물이 즉시 형성된다. 현탁액을 100℃로 가열하고, 그 결과 형성된 침전물은 다시 용해된다. 용액을 주위온도로 천천히 냉각한다. 형성된 고체를 여과하고, 소량의 이소프로판올로 세척하고 12시간 동안 40℃에서 건조시킨다.
수율: 200mg(이론치의 61%)
실시예 3.1
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3)
Figure pct00023
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 에탄올 1㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 에탄올 2㎖ 중의 푸마르산(0.631mmol) 73mg 용액과 합한다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 형성된 현탁액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 형성된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시킨다.
수율: 270mg(이론치의 84%)
실시예 3.2
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3)
Figure pct00024
2-옥소에틸(1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로-페닐]메틸]-2-[4-(1-피페라지닐)-에틸-1-피페리디노아세테이트]-1-피페리딘카복실레이트 2.31kg(2.92mol)을 에탄올 10ℓ에 용해시키고, 환류시킨다. 그 다음, 에탄올 13ℓ 중의 푸마르산 0.68kg(5.86mol) 용액을 계량하고 혼합물을 추가 약 30분 동안 교반하에 환류시킨다. 6시간 동안 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 생성물을 분리하고 건조시킨다.
수율: 2.57kg(이론치의 85%)
ee 값: 97.9%
융점: 223℃
실시예 4
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 설페이트(4)
Figure pct00025
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 에탄올 2.5㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 수성 황산(48%) 46.8㎕와 합하고, 그 결과 과립 침전물이 즉시 형성된다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 형성된 현탁액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 형성된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 12시간 동안 40℃에서 건조시킨다.
수율: 130mg(이론치의 46%)
실시예 5
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5)
Figure pct00026
(5a) 다형체 1; 형태 A
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 테트라하이드로푸란 1.5㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 테트라하이드로푸란 0.5㎖ 중의 살리실산(0.361mmol) 43mg 용액과 합한다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 형성된 현탁액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 형성된 고체를 여과하고, 소량의 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시킨다.
수율: 100mg(이론치의 34%)
(5b) 다형체 2; 형태 B
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 디옥산 1.5㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 디옥산 0.5㎖ 중의 살리실산(0.361mmol) 43mg 용액과 합한다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 형성된 현탁액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 형성된 고체를 여과하고, 소량의 디옥산으로 세척하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시킨다.
수율: 190mg(이론치의 65%)
(5c) 다형체 3; 형태 C
에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트(0.316mmol) 250mg을 주위온도에서 에탄올 1.5㎖에 용해시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, 에탄올 1.5㎖ 중의 살리실산(0.361mmol) 43mg 용액과 합한다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 그 다음, 용액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 침전물이 형성되지 않으면, 용매를 증류시키고, 잔여물을 80℃에서 메틸이소부틸케톤 2.5㎖에 용해시킨다. 온도를 매 30분 마다 5℃씩 낮춘다. 그 다음, 용액을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다. 그 다음, 용액을 추가 24시간 동안 용매가 증발하는 시간 동안 열린 용기에서 교반한다. 수득된 고체를 여과하고, 메틸이소부틸케톤으로 세척하고, 12시간 동안 35℃에서 건조시킨다.
수율: 190mg(이론치의 65%)
도 1은 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1a; 다형체 1)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 2는 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1b; 다형체 2)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 3은 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1c; 다형체 3)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 4는 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로브로마이드(2)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 5는 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 6은 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 설페이트(4)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 7은 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5a; 다형체 1)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 8은 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5b; 다형체 2)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.
도 9는 결정질 화합물 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5c; 다형체 3)의 X선 분말 회절패턴을 보여준다.

Claims (19)

  1. 화학식 A의 염기의, 염산, 브롬화수소산, 황산, 푸마르산 및 살리실산 중에서 선택되는 생리학적으로 허용되는 산(B)과의 염(AB).
    화학식 A
    Figure pct00027
  2. 하기 염(AB):
    (1) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1),
    (2) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로브로마이드(2),
    (3) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3),
    (4) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 설페이트(4) 및
    (5) 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정질 형태로 존재함을 특징으로 하는, 염(AB).
  4. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 10.74Å, 7.76Å, 5.28Å, 4.69Å, 4.60Å, 4.44Å 및 4.10Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1a; 다형체 1).
  5. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 19.60Å, 7.84Å, 6.20Å, 4.46Å, 4.33Å, 4.20Å 및 4.03Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1b; 다형체 2).
  6. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 6.37Å, 5.20Å, 5.01Å, 4.98Å, 4.73Å, 4.55Å, 4.41Å 및 4.26Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로클로라이드(1c; 다형체 3).
  7. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 11.02Å, 4.74Å, 4.64Å, 4.55Å, 4.43Å 및 4.03Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 하이드로브로마이드(2).
  8. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 20.53Å, 8.97Å, 6.04Å, 5.76Å, 5.27Å, 5.19Å, 5.02Å, 4.82Å, 4.74Å, 4.32Å, 3.80Å, 3.74Å 및 3.70Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3).
  9. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 17.04Å, 7.91Å, 7.36Å, 4.72Å, 4.33Å, 3.95Å 및 3.91Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 설페이트(4).
  10. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 21.28Å, 7.07Å, 4.71Å, 4.61Å, 4.35Å 및 4.19Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5a, 다형체 1).
  11. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 19.92Å, 13.93Å, 5.09Å, 4.78Å, 4.70Å, 4.58Å, 4.31Å, 4.23Å, 4.12Å, 3.95Å 및 3.89Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5b, 다형체 2).
  12. X선 분말 다이어그램에서, 특히, 고유 값 d = 5.32Å, 5.27Å, 5.09Å, 4.68Å, 4.25Å 및 4.21Å을 가짐을 특징으로 하는, 결정질 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 살리실레이트(5c, 다형체 3).
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  14. 두통, 특히 편두통 및 군발성 두통 뿐만 아니라 긴장성 두통의 급성 및 예방적 치료; 비-인슐린 의존형 당뇨병("NIDDM"), 심혈관 질환, 모르핀 내성, 클로스트리듐 독소에 의한 설사, 피부 질환, 특히 일광화상을 포함한 열 및 방사선-유도된 손상, 태선, 소양증, 소양증성 약물발진 및 심한 가려움, 염증성 질환, 예를 들면, 관절의 염증성 질환(골관절염, 류마티즘 관절염, 신경성 관절염), 전신성 연부조직 류마티즘(섬유근육통), 구강 점막의 신경성 염증, 염증성 폐 질환, 알레르기성 비염, 천식 및 COPD의 치료; 과도한 혈관확장을 수반하는 질환 및 이의 결과로서 생기는 감소된 혈액 공급, 예를 들면, 쇼크 및 패혈증, 만성 통증, 예를 들면, 당뇨 신경병증, 화학요법에 의해 유도된 신경병증, HIV-유도된 신경병증, 대상포진후 신경병증, 조직 외상에 의해 유도된 신경병증, 삼차 신경통, 악관절 기능장애, CRPS(복합 부위 통증 증후군) 및 요통의 치료; 내장병, 바람직하게는 과민성 장 증후군(IBS) 및 염증성 장 증후군의 치료; 또는 에스트로겐 결핍 여성, 전립선 암종을 가진 호르몬-치료된 환자 및 거세된 남성에서 혈관확장 및 증가된 혈류에 의한 폐경기 일과성 열감의 증상의 예방적 또는 급성 치료적 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 편두통 및 군발성 두통의 급성 및 예방적 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 과민성 장 증후군(IBS)의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 에스트로겐 결핍 여성의 일과성 열감의 예방적 및 급성 치료적 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 도입함을 특징으로 하는, 제13항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  19. 염기 2-옥소에틸 (1R)-4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-[[4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로-페닐]메틸]-2-[4-(1-피페라지닐)-에틸 1-피페리디노아세테이트]-1-피페리딘카복실레이트를 주위온도에서 극성 용매와 혼합하고, 후속적으로 반응 혼합물을 가열하는 단계(a);
    극성 용매 중의 푸마르산의 혼합물을 단계(a)에서 수득한 반응 혼합물에 가하는 단계(b);
    단계(b)에서 수득한 반응 혼합물을 천천히 냉각시키고, 형성된 염을 분리하고 건조시키는 단계(c) 및
    임의로 단계(c)에서 수득한 염 (R)-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질]-2-[4-(1-에톡시카보닐메틸-피페리딘-4일)-피페라진-1-일]-2-옥시-에틸 4-(2-옥소-1,2,4,5-테트라하이드로-1,3-벤조디아제핀-3-일)-피페리딘-1-카복실레이트 디푸마레이트를 적합한 용매로부터 재결정화시키는 단계(d)를 포함하는,
    결정질 염 에틸 4-[4-[(2R)-3-[4-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1-옥소-2-[[[4-(1,2,4,5-테트라하이드로-2-옥소-3H-1,3-벤조디아제핀-3-일)-1-피페리디닐]카보닐]옥시]프로필]-1-피페라지닐]-피페리딘-1-아세테이트 디푸마레이트(3)의 제조 방법.
KR1020107006538A 2007-09-28 2008-09-25 Ｃｇｒｐ 길항제의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 KR20100058598A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007046888.3 2007-09-28
DE102007046888 2007-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100058598A true KR20100058598A (ko) 2010-06-03

Family

ID=40032737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107006538A KR20100058598A (ko) 2007-09-28 2008-09-25 Ｃｇｒｐ 길항제의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8551987B2 (ko)
EP (1) EP2205587A2 (ko)
JP (1) JP2010540494A (ko)
KR (1) KR20100058598A (ko)
CN (1) CN101809015A (ko)
AR (1) AR068570A1 (ko)
AU (1) AU2008306968A1 (ko)
BR (1) BRPI0817585A2 (ko)
CA (1) CA2700928A1 (ko)
CL (1) CL2008002897A1 (ko)
IL (1) IL204705A0 (ko)
MX (1) MX2010003281A (ko)
PE (1) PE20091206A1 (ko)
TW (1) TW200922599A (ko)
UY (1) UY31365A1 (ko)
WO (1) WO2009043797A2 (ko)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008306968A1 (en) 2009-04-09
CA2700928A1 (en) 2009-04-09
US20120058994A1 (en) 2012-03-08
EP2205587A2 (de) 2010-07-14
MX2010003281A (es) 2010-04-09
AR068570A1 (es) 2009-11-18
WO2009043797A3 (de) 2009-07-02
CL2008002897A1 (es) 2010-03-05
JP2010540494A (ja) 2010-12-24
US8551987B2 (en) 2013-10-08
WO2009043797A2 (de) 2009-04-09
BRPI0817585A2 (pt) 2015-03-31
PE20091206A1 (es) 2009-09-14
CN101809015A (zh) 2010-08-18
TW200922599A (en) 2009-06-01
UY31365A1 (es) 2009-04-30
IL204705A0 (en) 2010-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7407963B2 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
US7897603B2 (en) Selected CGRP-antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO1992006082A1 (en) Piperazine derivatives
EP2225236B1 (de) Organische verbindungen
EP1863791B1 (de) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl-piperidine als cgrp-antagonisten
US7638625B2 (en) Crystalline compounds
WO2002044141A2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
KR20100058598A (ko) Ｃｇｒｐ 길항제의 염, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid