CN107001235B - 用于使含卤素物质还原胺化的改进方法 - Google Patents

用于使含卤素物质还原胺化的改进方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了在氢气和多相催化剂的存在下且不存在任何催化量的任何第二金属的情况下，使有机原料物质中的第一官能团还原胺化的方法，该原料物质包括含卤原子的至少一个其它官能团，其中，所述卤原子选自由氯、溴、碘以及它们的组合所组成的列表，所述多相催化剂包括选自Pd、Pt、Rh、Ir和Ru的列表中的至少一种金属，所述第二金属选自由Ag、Ni、Co、Sn、Bi、Cu、Au以及它们的组合所组成的列表。所述方法优选适用于使2‑氯苯甲醛还原胺化以形成2‑氯苄基二甲胺，该2‑氯苄基二甲胺作为生产甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯系列的活性农药化合物和杀菌剂的中间体。

Description

用于使含卤素物质还原胺化的改进方法
技术领域
本发明涉及化学反应，该化学反应涉及在氢气的存在下，使有机原料物质中第一官能团化学转化，其中所述有机原料物质包括至少一个其它官能团，所述至少一个其它官能团包含除氟之外的卤原子。更具体地，本发明涉及仅使物质的第一官能团发生贵金属催化的还原胺化，同时使含卤原子的其它官能团基本保持不变且存在于反应产物中。
背景技术
多官能团原料物质中一个官能团的选择性转化已经成为整个化学工业、制药工业和农药工业中持续高度感兴趣的领域。具体地，通常随后将卤原子并入到活性成分的其它官能团中或并入到这些活性成分的前体中。
由于大多数的方法易于发生副反应而导致显著量的副产物，所以通常难以实现高选择性的目的。这些副反应消耗大量有价值的原料物质，并且副反应通常是无用的。一些副产物还可能难以与所期望的产物分离。在所期望的产物是用于生产进一步衍生物的中间体的情况下，一些副产物还可能妨碍进一步的合成步骤，这是因为它们可能在下游方法步骤中发生反应，并且可导致有价值原料的不需要的额外消耗，并且甚至是不需要的和/或不可接受的终产物污染。
由于催化转化步骤通常在原子效率和降低的废弃物产率方面优于它们的化学式计算的替代物，所以复杂多官能团化学品的多步合成方案越来越多地包括这些催化转化步骤。利用氢气作为还原剂的还原转化步骤通常使用金属基催化剂，从而以商业感兴趣的速率来进行。
然而，金属通常干扰有机化合物中的碳-卤键。具体地，Pd例如能够插入到碳-卤键中。当Pd在已知的偶联反应中作为催化剂时，这种性质是所期望的。在用于复杂有机化合物，诸如制药工业或农药工业中的活性成分的多步合成途径中，这种反应通常作为关键步骤。在偶联反应中，通过催化剂，使含卤素的第一片段与第二片段偶联，其中，第二片段在卤素的原始位置处偶联至第一片段。第二片段可经由各种各样的官能团来进行偶联，并且不同类型的偶联反应的通常具有特定名称，诸如使用烯烃的Heck偶联，使用炔烃的Sonogashira偶联，使用硼酸的Suzuki偶联，以及使用烷基锡基团的Stille偶联。由于许多不同的官能团能够用于这种偶联，所以该列表并不穷尽。
在氢气的存在下但不存在合适的片段用于偶联的情况下，金属(诸如Pd)插入到碳-卤键中通常导致卤原子被氢原子所取代，并且因此损失了物质中的一部分卤素(X)。在可捕获释放的酸HX的碱的存在下，尤其增强了这种氢解反应。该反应可有利地用在一些应用中，诸如卤代有机污染物的环境处理。
在生产用于后续偶联反应的卤代片段，或者在最终产物的结构中需要卤原子的情况下，由于金属催化剂插入到碳-卤键通常导致副产物以及相关的材料损失，所以不需要使金属催化剂插入到碳-卤键中。并非所有的卤素都对该脱卤副反应敏感。对于氯、溴和碘，脱卤的风险极高；而含氟物质，脱卤风险要低得多。
因此，在物质分子中存在一个或多个卤原子(尤其是氯、溴和碘)时，为了增加一个官能团的金属催化还原胺化的选择性，已经尝试了多种方法。
一种方法涉及将调节剂加入到反应混合物中，或者研究替代的反应介质。
例如，US 5011996在实施例14中公开了在甲醇中，在90巴的氮气氛下，利用氨来还原胺化邻氯苯甲醛的方法，其中该氮气氛补充有加入的氢气，该反应直至氢气被完全消耗。甲醇润湿的Raney镍被用作催化剂，并且加入少量的双(2-羟乙基)硫化物作为调节剂。反应混合物包含90.5％的邻氯苄胺作为主产物，以及0.9％的苄胺和6.8％的邻氯苄醇。
US 6429335 B1在实施例1中也公开了利用氨来还原胺化邻氯苯甲醛的方法，该方法如下：在140巴的氢气下，利用Raney镍或Raney钴以生产邻氯苄胺(伯胺)。该方法在一定量的十四水合硼酸钠(硼砂)以及可选的少量的双(羟乙基)硫化物的存在下进行，并且得到至多95.87wt％的产物选择性。主要副产物是3.19wt％的邻氯苄醇，并且仅发现0.1wt％的苄胺。
WO 2014/135508 A1和EP 2774911 A1公开了：在乙酸、氢气和镍催化剂的存在下，通过邻氯苯甲醛(2-Cl-BZA)与二甲胺(DMA)的反应来生产邻氯-N-N-二甲基苄胺。这些实施例使用摩尔比为至少1.5/1的DMA/2-Cl-BZA，并且证实了当该摩尔比进一步增加时，获得更高产率的所期望产物。
US 2007/0078282 A1公开了使用含氢活性成分的双官能团催化剂、酸性氧化物作为助催化剂进行的还原胺化。只有实施例4以含卤素(卤素为氟)物质作为起始物。然而，已知的是，氟对脱卤特别不敏感，远远低于其它常见的卤素。
还研究了其它化学途径以获得特别有价值的含卤素的多官能团产物。
WO 2013/017611A1示例出了用于获得邻氯苄基二甲胺的邻氯苯甲醛的催化还原胺化的化学式计算的替代物，其描述了由邻氯苄氯和二甲胺来获得邻氯代苄基二甲胺的方法。反应产率达到理论值的至多95.4％。该反应在不涉及任何催化剂的情况下进行，并且获得氯化物盐作为不期望的副产物。基于化学计量学的这些方法通常具有较差的原子效率并且产生大量废弃物。
因此，仍然需要高度选择性转化以仅使含至少一个其它官能团(含有卤原子)的物质中的第一官能团还原胺化。期望实现工业上可接受的反应速率，同时使含卤原子的其它官能团基本上不变且存在于反应产物中。
根据本发明方法的目的是在脱卤程度低的前提下，进行所选择的化学反应。已知的是，与较重且较大的卤素氯、溴和/或碘相比，氟对脱卤反应的敏感性显著较小。因此，与其它卤素相比，最初存在于原料物质中的氟具有更高的可能仍然存在于反应产物中。因此，特别需要一种高度选择性催化剂，该高度选择性催化剂能够在含有至少一个其它官能团(含有氯、溴和/或碘)的物质中实现低脱卤程度。
本发明旨在解决或至少缓解上述问题，和/或提供整体上的改进。
发明内容
根据本发明，提供了一种方法以及尤其有用的组合物，该尤其有用的组合物可利用如所附权利要求中任一项所述限定的方法来制备。
因此，本发明提供了一种用于在氢气和多相催化剂的存在下且不存在催化量的任何第二金属的情况下，使有机原料物质中的第一官能团还原胺化的方法，所述原料物质包括含卤原子的至少一个其它官能团，其中，所述卤原子选自由氯、溴、碘以及它们的组合所组成的列表，所述多相催化剂选自由钯Pd、铂Pt、铑Rh、铱Ir和钌Ru所组成的列表中的至少一种第一金属，所述第二金属选自由银Ag、镍Ni、钴Co、锡Sn、铋Bi、铜Cu、金Au以及它们的组合所组成的列表，其中，在还原胺化之前，已经在100℃至600℃的温度下对所述多相催化剂进行至少两小时的热处理。
申请人从钯Pd、铂Pt、铑Rh、铱Ir和钌Ru所组成的列表中选择第一金属。更优选地，申请人使用钯或铂作为第一金属。与第一金属的列表中的大多数其它贵金属相比，钯和铂更容易获得，并且因此更容易地作为原材料来获得，通常以较低的成本来生产催化剂。钯和铂也是易于从用过的催化剂中回收或重新获得的金属，并且再循环到新应用中。尽管钯和铂通常被认为是对含卤素物质的还原胺化没有高度选择性的催化剂，但是我们发现，当根据本发明适当进行热处理时，含钯和铂作为第一金属且在不含如上所限定的第二金属的催化剂在含卤素的物质反应时，令人惊奇地组合了高活性以及高度改善的选择性的优点。在不受该理论的束缚下，申请人认为该令人惊奇的效果与热处理期间，催化剂上金属颗粒的生长有关。申请人通过在热处理前后的催化剂的X-射线衍射(XRD)分析至少发现了指示性证据。申请人认为该效果和优点还扩展至所限定的其它第一金属。钌可进一步有利地用作第一金属，这是由于与一些其它第一金属相比，钌更容易获得。一个优点是其通常也可以以较低的成本来获得。
优选地，申请人使用单元金属催化剂来用于根据本发明的方法，其指的仅包括催化量的至少一种金属的催化剂。我们还发现，与二元金属催化剂相比，单元金属催化剂更容易获得。二元金属催化剂或具有甚至更多不同种金属的催化剂通常需要至少两个步骤来使金属沉积到催化剂上。对于二元金属催化剂或具有甚至更多不同种金属的催化剂，不同种金属应当彼此协作以得到所期望的催化益处，通常更关键的是，金属在催化剂的载体表面上具有所期望的分布，而且不同金属的沉积物彼此足够接近以能够在两种金属之间形成催化协作。申请人已经发现，与为实现所期望的催化效果而需要存在催化量的第二金属的催化剂相比，仅含催化量的第一金属的催化剂(为获得所期望的效果在所需的不同金属之间没有协作)更易于得到。此外，这种单种金属催化剂或一元金属催化剂可通常具有较低的金属浸出的风险，并且可更容易从用过的催化剂中回收和精炼该金属。与二元金属催化剂相比，单元金属催化剂的其它优点是它们可由较高的再现性来制备。
我们已经发现，根据本发明的方法在使第一官能团进行所需的化学转化的同时，使含卤原子的其它官能团基本保持完全从而使该卤素保持存在于反应产物中是高度选择性的。我们例如已经发现当使用本发明的方法时，可以显著地抑制并且基本上避免了作为物质上其它官能团的卤素官能团的脱卤反应(即当使用单元金属钯催化剂时发生的副反应)。脱卤副产物通常是无用的，甚至可能是干扰。同样可适用于不期望的脱卤反应的含卤副产物(例如HX)，其例如可能对反应器或下游处理设备造成腐蚀。因此，副反应通常表示有价值起始材料的劣化，并且增加从所期望的反应产物中除去副产物或选择更贵重的构建材料的额外负担。因此，根据本发明的方法具有生产高纯度所需反应产物的优点，该高纯度所需反应物在能够进一步使用(若进行使用)之前，需要少得多的清洁。该方法还具有高效使用起始有机物质、劣化非常低(如果存在劣化)的优点，其中，对于副产物，其在主反应产物中可能是无用的或不期望的，在这种情况下，副产物必须被分离出来并且通常被丢弃或者甚至需要额外的努力以负责任的方式对其进行处置。此外，根据本发明的方法避免了使用昂贵且通常活性较低的铂作为催化剂中的金属，而不损害选择性。
申请人已经发现，根据本发明的方法还可尤其适用于在二甲胺DMA的存在下，使邻氯苯甲醛还原胺化来生产邻氯苄基二甲胺o-Cl-BDMA。申请人已经发现，根据本发明的方法能够以非常高的产率和极高的纯度来生产所期望的o-Cl-BDMA(也被称为邻-Cl-BDMA或2-Cl-BDMA)，且副产物极少。
因此，根据本发明的方法能能够提供一种组合物，根据气相色谱法GC测量，所述组合物包括：
a)至少98.0wt％的邻氯苄基二甲基胺，o-Cl-BDMA；
b)至多0.40wt％的邻氯甲苯，优选所有氯甲苯异构体的总和；以及
c)以重量计，至少0.005wt％或50ppm的邻氯苄醇。
在该组合物中，邻氯苄醇的含量可优选为至少0.007wt％的2-氯苄醇，更优选至少0.009wt％、甚至更优选至少0.010wt％、又更优选至少0.012wt％、优选至少0.015wt％、更优选至少0.020wt％、甚至更优选至少0.030wt％、优选至少0.040wt％、更优选至少0.05wt％、优选至少0.07wt％的2-氯苄醇，更优选至少0.09wt％、甚至更优选至少0.10wt％、又更优选至少0.12wt％、优选至少0.15wt％的2-氯苄醇。可选地，该组合物包含至多1.0wt％的2-氯苄醇。
申请人已经发现，该组合物尤其适宜用作在多步合成途径中生产更复杂结构的中间体。这种途径可产生农药活性成分或药物活性成分。申请人认为，组合物中邻氯甲苯的低存在使得该组合物高度适用于作为许多合成路线的其它步骤的原材料，其中，该邻氯甲苯更普遍为所有氯苯的总和，尤其是单氯甲苯，以及优选氯代二氯甲苯(也称为氯苄氯化物)，尤其是邻-氯代二氯甲苯(也称为2-氯苄基二氯化物或邻氯苯甲酰氯)；优选地，该氯甲苯低于最适合的分析技术的检出限，并且更优选完全不存在。申请人已经发现，当组合物用作合成复杂化合物的中间体时，诸如氯甲苯，如单氯甲苯和邻氯二氯甲基苯参与下游步骤而成为污染物。然而，它们不会产生所需的化合物，并且因此代表有价值试剂的损失。由这些污染物产生的化合物最好是惰性的，但也可能表现出在最终组合物中不期望的作用，在这种情况下，这些副反应的过度发生导致在整个合成过程中需要额外的纯化步骤。
如果进一步的步骤包括诸如锂化反应或格氏反应的金属取代反应(诸如US 2010/0113778A1中所述)，或包括诸如已知的被称为Heck偶联、Sonogashira偶联、Suzuki偶联或Stille偶联的偶联反应，则这种含o-Cl-BDMA的组合物是尤其有用的。
申请人已经发现，在通过本发明的方法获得的组合物中存在少量的邻氯苄醇，或者是当利用根据本发明的方法得到组合物时，可能存在的少量的邻氯苄醇对该组合物的进一步应用，诸如用于许多其它合成步骤和/或其产物的许多用途的影响很小。
具体实施方式
以下将参照具体实施方式并且参照某些附图来描述本发明，但是本发明不限于此，而仅由权利要求限定。所描述的任何附图仅是示意性的并且是非限制性的。在附图中，为了说明的目的，可能扩大并且不按比例绘制一些要素的大小。尺寸和相对尺寸不一定对应于对本发明实践中的实际缩减。
此外，说明书和权利要求中的术语“第一”、“第二”、“第三”等用于区分相似的要素，而不一定用于相继顺序或时间顺序。这些术语在适当的情况下是可互换的，并且本发明的实施方式可以以不同于本文所描述或示出的其它顺序来操作。
此外，说明书和权利要求中的术语“顶部”、“底部”、“上”、“下”等用于描述的目的，而不一定用于描述相对位置。如此使用的术语在适当的情况下是可互换的，并且本文所述的本发明的实施方式可以以不同于本文所描述或示出的其它取向来操作。
在权利要求中使用的术语“包括(comprising)”不应被解释为限于该词之后列出的构件；它不排除其他元素或步骤。需要被解释为限定所提及的所述特征、整数、步骤或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其它特征、整数、步骤或组件或其组合。因此，表述“装置包括构件A和构件B”的范围不应限于只有组件A和组件B组成的装置。这意味着对于本发明，装置的相关组件仅是A和B。因此，术语“包括(comprising)”和“包含(including)”涵盖更严格的术语“基本上由...组成”和“由...组成”。
根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)所限定，术语“邻”、“间”和“对”分别缩写为o-，m-，p-，用于表示芳环上两个取代基的相对位置。考虑到官能团和取代基的标准优先规则，其定位在化学命名法中也可用数字表示。在这方面，指示2-、3-和4-分别对应于o-、m-和p-。
在一个实施方式中，本发明涉及经热处理的Pd催化剂用于在氢气的存在下对卤代物质的还原转化，尤其是该物质的还原胺化中的应用。作为非常有催化活性的金属，Pd与Pt相比具有更便宜且易于回收的优点。
根据本发明的方法在氢气的存在下进行。金属催化剂的存在非常有助于氢气(H2)用作还原剂。据认为，这种催化剂通过弱化H-H键来有助于氢气分子的活化。在H2活化之后，催化剂也可在其它反应步骤(诸如还原胺化机理中涉及的其它步骤)中起作用。这种作用与反应条件(如游离胺和水的存在、典型的温度和压力范围等)的特征一起使得还原胺化催化剂通常专用于该具体过程，特别是涉及敏感(例如，多官能团)的物质时。因此，令人惊奇的是，发现如本发明方法中所使用的经热处理的催化剂显示出这种良好的卤素保留性能。
用于本发明方法的合适的有机原料物质是这样的有机分子：含有邻近至少一个卤原子的至少一个可还原的官能团。
在根据本发明方法的实施方式中，第一官能团选自由醛、酮及它们的组合所组成的列表。适用于由根据本发明方法的经热处理的Pd催化剂来进行氢化的可还原官能团可为酮、醛、硝基、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、不饱和碳-碳键、腈、亚胺和肟基。这种官能团可能在物质进入反应器时便已存在于该物质中，但也可能在化学反应过程中原位产生。
在根据本发明方法的实施方式中，原料物质中的第一官能团通过与加成试剂的反应来首先发生原位转化以形成可还原的官能团。具体地，在还原胺化反应的条件下，酮和醛可转化为各种中间体，并且随后利用氢气使该中间体氢化成最终反应产物。
卤原子(X)选自2007年6月22日的IUPAC周期表中17族的元素。在根据本发明方法的实施方式中，其它官能团选自由氯、溴和碘所组成的列表。卤素通常通过与碳原子的共价键(C-X键)结合到该物质上。与卤素结合的碳原子可以是sp、sp2或sp3杂化的。
在实施方式中，根据本发明的方法用于在含氮化合物的存在下，使卤代苯甲醛还原胺化，优选地，氮化合物选自氨、伯胺、仲胺以及它们的混合物；优选地，该方法用于在二甲基胺DMA的存在下，通过邻氯苯甲醛的还原胺化来生产邻氯苄基二甲胺o-Cl-BDMA。
对于还原胺化，由于氯苯甲醛(邻、间或对)可产生相应的氯苄胺，所以它们是特别令人感兴趣的物质。这些反应产物中的氯和胺官能团都使得感兴趣的产物作为进一步的化学结构单元，这是因为这些官能团为后续合成步骤提供进一步官能化的合适位点。氯原子提供金属化反应(诸如锂化反应或格氏反应)的机会，而胺基提供进一步还原胺化的可能性，或者在叔胺的情况下提供用于季铵化并转化成其它合适的离去基团的可能性。
还原胺化是化学中熟知的反应，用于从合适的酮或醛开始来合成伯胺、仲胺或叔胺。术语“胺化”涉及其中胺官能团并入到物质中的反应部分。术语“还原”涉及当比较原料物质和还原胺化反应的产物时，还必然观察到发生了还原反应。在化学中，还原反应通常是指原子或分子获得电子。在有机化学中，还原通常与物质分子的不饱和键(例如双键)的消失有关。酮或醛的还原胺化的最终结果是将C＝O双键转化为C-N单键。
在根据本发明方法的实施方式中，还原胺化在两个步骤中进行，在第一步骤中，使醛与含氮化合物反应，并且在后续步骤中，引入氢气和所述催化剂；优选地，这两个步骤在同一反应容器中进行。据认为，还原胺化合物的一般机理是以氨或伯胺或仲胺对酮或醛的羰基进行的亲核加成开始。这种加成可以在催化剂或不借助催化剂的情况下进行。所得的加成物，有时称为“缩醛胺”，可通过水消除反应得到相应的亚胺。亚胺形成的发生对于还原胺化的结果不是必需的，并且在使用仲胺作为试剂的情况下，这甚至是不可能的。在这种情况下，可形成烯胺作为中间体。
还原胺化机理的下一步骤涉及还原步骤。亚胺、缩醛胺或烯胺这三种可能是发生还原前以及在其上进行还原的物质。对于该步骤，需要还原剂，该还原剂本身在反应进行后将被氧化。诸如，对于其它氢化反应，有时将按化学式计算的试剂用于此目的，例如甲酸或氢化物(诸如硼氢化物或氢化铝)，但从原子效率和工艺经济性的观点来看，氢气的使用是特别有利的。
在根据本发明方法的实施方式中，均基于催化剂的总重量，该多相催化剂包括浓度为0.1wt％至10.0wt％、优选浓度为至少0.5wt％、优选至少1.0％、甚至更优选至少1.5％，又优选至少2.0％、优选至少2.5wt％、更优选至少3.0％、甚至更优选至少3.5％、又更优选至少4.0％、优选至少4.5wt％并且任选地浓度至多10.0％、优选至多9.0％、更优选至多8.0wt％、甚至更优选至多7.0wt％、又更优选至多6.0wt％、优选至多5.0％、更优选至多4.0％的第一金属。申请人已经发现，这些水平提供了催化剂性能和与催化剂生产相关的成本和花费之间的有利平衡。
在根据本发明方法的实施方式中，多相催化剂包括基于催化剂的总重量，浓度为至多0.1wt％、优选至多0.05wt％、更优选至多0.01wt％、甚至更优选至多0.005wt％的第二金属或其组合。
在实施方式中，根据本发明的方法进一步包括通过沉淀使第一金属放置在载体上的步骤。申请人已经发现，沉淀法是用于将金属(诸如钯)放置在载体上的非常便利的方法。将钯金属放置在载体上的合适的沉淀方法是本领域公知的。
在根据本发明方法的实施方式中，选自还原胺和/或催化剂热处理步骤的化学转化在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选为有机溶剂；优选地，所述溶剂包括至少一种醇，优选为甲醇；优选地，所述溶剂相对于所述有机原料物质以0.1g/g至20g/g、优选至少0.2g/g、更优选至少0.3g/g、任选地至多15.0g/g、优选至多10.0g/g、更优选至多5.0g/g、甚至更优选至多4.0g/g、又更优选至多3.0g/g、优选至多2.0g/g、甚至更优选至多1.0g/g的重量比存在。根据本发明的方法，还原胺化反应和/或热处理步骤可以在任何合适的介质中进行。有利地，可以使用诸如水、醇(例如甲醇)、四氢呋喃(THF)、二氧六环、烷烃的溶剂。溶剂可为该还原胺化反应带来这样的优点：诸如改进氢气溶解度、降低反应混合物的粘度、改进混合效率、改进传热等。在这种溶剂中，基于总反应混合物，物质和产物的浓度可为1wt％至50wt％、优选5wt％至40wt％、更优选10wt％至40wt％。高度稀释的反应混合物可能导致差的空时产率，而在高度浓缩的反应混合物的情况下，溶剂的益处可能最小化。当反应物质和产物在反应条件下为液体时，反应可在不添加溶剂的情况下进行。还可以选择向反应混合物中添加少量溶剂，例如，相对于总反应混合物，1wt％至50wt％、优选为5wt％至40wt％、更优选10wt％至30wt％的溶剂。这种添加可以具有具体的优点，诸如改善催化剂性能、降低反应混合物的自生压力、防止发生相分离等。
在使用二甲胺(DMA)使邻氯苯甲醛还原胺化的情况下，我们发现，向反应混合物中添加少量甲醇显著提高了该方法的产率和可操作性。不希望受该理论的束缚，据认为，甲醇使高挥发性胺的溶解度增加，从而提高了液相中的反应速率。此外，甲醇的存在可防止在还原胺化期间由于生成水(作为反应的共产物)而可能导致的两个分离的液相。
在根据本发明方法的实施方式中，诸如在该方法中使用多相催化剂之前，已经在至少200℃的温度范围内、优选至少250℃的温度、更优选至少300℃、甚至更优选至少350℃、又更优选至少400℃并且任选在至多550℃的温度下、优选至多500℃的温度、甚至更优选至多450℃对该多相催化剂进行热处理；优选地，该热处理进行至少1小时、至少2小时、更优选至少3小时、甚至更优选至少4小时、又更优选至少5小时、优选至少6小时、更优选至少7小时、甚至更优选至少8小时，且至多24小时、优选至多18小时、更优选至多12小时、甚至更优选至多10小时、又更优选至多8小时、优选至多6小时、更优选至多5小时、甚至更优选至多4小时、又更优选至多3小时。申请人优选在约400℃下，在氮气中，利用以重量/重量/小时(WWH)表示的速度为约0.225/h至0.250/h(h-1)的N2流进行约2小时的热处理，并且该步骤在首先在约80℃下已经对催化剂干燥3小时，该干燥在停滞空气中或优选在气流下进行以除去水蒸汽，即，直到不再能观察到正被干燥的催化剂有显著的进一步重量损失。
在根据本发明方法的实施方式中，热处理期间的气氛是气体气氛，更优选选自由氢气H2、氮气N2、惰性气体和空气所组成的列表。
在根据本发明方法的实施方式中，多相催化剂的热处理通过暴露于WWH在0.0200h-1至2.0000h-1、优选至少0.0375h-1、更优选至少0.050h-1、甚至更优选至少0.075h-1、又更优选至少0.120h-1、优选至少0.150h-1、更优选至少0.200h-1、甚至更优选至少0.220h-1且任选至多1.500h-1、优选至多1.000h-1、更优选至多0.500h-1、甚至更优选至多0.300h-1的气流中来进行。申请人已经发现，在这些条件下的热处理是尤其便利的，且在获得作为本发明目标的技术效果方面也尤其有效。
在根据本发明方法的实施方式中，所述多相催化剂在热处理开始时，含有至多10wt％的游离水、优选至多8wt％的游离水、更优选至多5wt％游离水、优选至多3.0wt％的游离水、更优选至多2.0wt％的游离水、甚至更优选至多1.0％的游离水，并且任选地至少0.01wt％的游离水。申请人已经发现，该特征降低了热处理步骤中多相催化剂劣化的风险。在这种情况下，游离水被定义为通过在至多100℃的温度进行干燥能够除去的水，如通过重量损失来观察。
在根据本发明方法的实施方式中，在热处理之前，已经对多相催化剂进行干燥。申请人已经发现，为了实现多相催化剂的有限的游离水含量，干燥步骤是非常便利的步骤，据发现这带来如下的优点：降低热处理过程中多相催化剂劣化的风险。在本文中，将干燥步骤限定为将催化剂加热到低于100℃的温度下一段适当时间以除去所需量的游离水，如可通过重量损失来测量。该干燥步骤可以使用经加热的气流来进行以除去汽化的水。该干燥步骤可以与热处理步骤独立进行，或者可以在热处理步骤的开始阶段进行，例如在温度升高到开始热处理之前，使催化剂在气流下在规定温度下保持合适的时间。申请人发现，干燥步骤和热处理步骤的最后组合对于商业规模的实施是特别便利的。
在根据本发明方法的实施方式中，在物质或溶剂的存在下，进行热处理。优选地，物质是液体形式。申请人已经发现，在热处理期间，使用液体是将热能引入固体的多相催化剂中的非常便利的方式。申请人已经发现，与仅利用气体载体将引入热量相比，通过使用液体将热量传递到固体中是更加有效的。
在根据本发明方法的实施方式中，多相催化剂具有载体，所述载体选自由碳、氧化铝、氧化硅、沸石、粘土、多孔聚合物和杂化聚合物所组成的列表，优选为碳载体，更优选为活性碳载体，甚至更优选为经酸处理活化的活性碳载体。申请人已经发现，碳载体上的多相催化剂对根据本发明的热处理特别敏感，并且这种催化剂在获得本发明的期望效果方面特别有效。
为了便于处理，催化剂优选地担载在固体担载体上。用于本发明方法的催化剂中金属载体的合适担载体是活性炭，这归因于活性碳的大比表面积和良好的附着性。可以对载体进行进一步处理，诸如蒸汽处理、酸洗，磺化等，这是因为该进一步处理通常增强了活性炭的吸附性能。也可使用其它碳载体，诸如石墨或碳纳米管(CNT)作为催化剂的载体。碳载体提供了额外的优点：与其它载体相比，在催化剂寿命结束时，大大简化了金属或多种金属的再循环过程。
本领域技术人员已知的可适当用作催化剂载体的其它类型的材料为：氧化铝、氧化硅、沸石、粘土、多孔聚合物和杂化聚合物以及它们的组合。
催化剂载体上的总金属担载量可在0.1wt％至40wt％的范围内、更优选至少0.2％、更优选0.5％、更优选至少1.0％、甚至更优选至少2.0％、又更优选至少3.0％、更优选至少4.0％、甚至更优选至少5.0％并且任选至多35wt％、优选至多30wt％、更优选至多25.0wt％、甚至更优选至多20.0wt％、又更优选至多15.0wt％、优选至多10.0％、更优选至多7.5％、甚至更优选至多5.0％，该水平以相对于催化剂的总重量来表示。
担载的催化剂可以以对于该方法最合适和期望的形式，诸如粉末、颗粒形式、挤出物或它们组合的形式存在。对于粉末催化剂，催化剂在使用后可通过过滤与反应混合物分离。对于颗粒和/或挤出物，可通过简单地排尽含催化剂的反应器(例如可布置在固定床设施)来使催化剂和反应混合物彼此分离。
在根据本发明方法的实施方式中，多相催化剂具有通过一氧化碳化学吸附测量的至少0.5m2/g、优选至少1.0m2/g、更优选至少2.0m2/g、甚至更优选至少3.0m2/g、又更优选至少4.0m2/g且任选地至多12.0m2/g的金属区域。
在根据本发明方法的实施方式中，多相催化剂具有2nm至20nm范围内、优选至少2.0nm、更优选至少3.0nm、甚至更优选4.0nm且任选至多20.0nm、优选至多15.0nm、更优选至多12.0nm、甚至更优选至多10.0nm、又更优选至多9.0nm、甚至至多8.0nm的平均金属粒径。平均金属粒径优选使用X射线粉末衍射(XRPD)来测量，其中申请人更倾向于使用基于半峰宽度的Sherrer方程式。
在根据本发明方法的实施方式中，在使催化剂与有机原料物质接触的步骤之前，优选通过使所述催化剂在至少120℃、优选至少140℃的温度下经受至少5巴、优选至少8巴的氢气气氛至少30分钟、优选至少45分钟来使多相催化剂预还原，优选地，预还原通过使催化剂与有机液相，优选醇，更优选甲醇接触来进行。申请人更倾向于在约150℃的温度以及约10巴至11巴绝对氢气分压下，使催化剂与甲醇接触来进行该预还原步骤，并且该步骤持续时间为约3小时。可替代地，申请人可在约180℃的温度以及约10巴至11巴绝对氢气分压下，使催化剂与甲醇接触来进行预还原步骤，并且该步骤持续时间为约1小时。申请人已经发现，该预还原步骤能够使催化剂在该方法开始之后早早就表现出其期望的有利性能。
在根据本发明方法的实施方式中，在转化之后，至少80％的原料物质保留至少一个其它官能团，优选至少85％、更优选至少90％、甚至更优选至少95％、优选至少97％、更优选至少98％、甚至更优选至少99.0％、优选至少99.4％、更优选至少99.5％、甚至更优选至少99.6％的原料物质在转化之后保留至少一个其它官能团。申请人已经发现，使用根据本发明方法的催化剂能够容易地实现这些结果。
在根据本发明方法的实施方式中，在0.01巴至250巴、优选至少0.1巴、更优选至少1巴、甚至更优选至少5.0巴、甚至更优选至少10.0巴、又更优选至少20巴、优选至少30巴、更优选至少40巴、甚至更优选至少50巴，且任选至多200巴、优选至多150巴、更优选至多100巴、甚至更优选至多80巴，又更优选70巴、且优选至多60巴的H2分压下，进行该还原胺化。
在根据本发明方法的实施方式中，在0℃至300℃范围内、优选至少10℃、更优选至少20℃、甚至更优选至少30℃、又更优选至少40℃、优选至少60℃、更优选至少80℃、且甚至更优选至少90℃，并且任选至多250℃、优选至多200℃、更优选至多180℃、甚至更优选至多150℃、又更优选至多130℃、优选至多120℃、更优选至多110℃、甚至更优选至多100℃的温度下，进行该还原胺化。
在一个实施方式中，根据本发明的方法以连续模式进行。申请人已经发现，催化剂本身及其性能可以被设置为随时间而相当稳定，从而使得该方法非常适合于连续操作模式。这在以下方面带来了显著的优势：产率，工艺设备、方法设备的容积效率，性能稳定性，操作员注意力和干预频率，自动化能力等方面，而上述优势中的许多代表了该方法本身所具有的显著优势。
申请人已经发现，根据本发明的方法也可以以分批模式进行。申请人已经发现，催化剂在第一次实施该方法后与反应介质分离后，能够容易地重新用在在该方法的第二次实施中，优选不进行任何中间处理。申请人已经发现，对于同一催化剂，在根据本发明的方法中可以重新使用至少5次、优选至少10次、且更优选至少15次循环。申请人已经发现，在新鲜催化剂在根据本发明的方法中早期实施时，一些金属可能从催化剂中浸出，但是这种金属浸出的水平在催化剂的金属损失量方面基本上是不显著的，并且也不会导致催化剂的性能的任何实质性的损失。
在实施方式中，根据本发明的方法进一步包括优选通过对反应产物进行蒸馏来减少选自反应副产物、原料杂质、溶剂和未反应的原料物质的至少一种化合物的含量，来对转化后的物质进行纯化。
在根据本发明的方法用于生产邻氯苄基二甲胺2-Cl-BDMA的实施方式中，该方法还包括使2-Cl-BDMA进行格氏反应，该方法包括例如在第一步骤中，制备格氏试剂，其中，将镁原子引入到苯环和氯原子之间，随后进行第二步骤，在第二步骤中，使所述格氏试剂与草酸二烷基酯进行酯化反应。
在根据本发明的方法用于生产邻氯苄基二甲胺2-Cl-BDMA的实施方式中，该方法进一步包括：通过诸如US 2010/113778 A1中所述的方法使2-Cl-BDMA转化为邻氯甲基苯基乙醛酸酯。邻氯甲基苯基乙醛酸酯是制备甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯系列的农药活性化合物或杀微生物剂的重要中间体。更具体地，US 2010/113778 A1描述了嗜球果伞素(strobilurines)的生产，该嗜球果伞素是一类抑制真菌呼吸系统的杀菌剂，其中命名且示例性特别令人感兴趣的家族成员为醚菌酯(Kresoxim-methyl)和醚菌胺(Dimoxystrobin)。因此，在另一实施方式中，根据本发明的方法进一步包括生产含有衍生自2-Cl-BDMA，尤其衍生自根据本发明的组合物的甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯的杀菌剂。
在根据本发明的方法用于生产邻氯苄基二甲胺2-Cl-BDMA的实施方式中，该方法进一步包括用含甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯的杀菌剂对表面进行处理的步骤，其中该甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯衍生自还原胺化得到的2-Cl-BDMA。这种表面可来自于但不限于农田、果园、农作物的叶或茎、板、地砖、界面、建筑物的墙壁或屋顶、纸盒或任何其它类型的包装材料、人类皮肤的一部分、人类粘膜的一部分、动物皮肤的一部分或动物粘膜的一部分。杀菌剂组合物可为固体(诸如粉末)或者为液体(其中酯可溶解或分散在载剂或溶剂中)。杀菌剂组合物的使用步骤可为本领域已知的任何一种方法以及其组合，例如喷雾、擦拭、混合等，包括这些方法的组合。
在通过根据本发明方法生产的组合物的实施方式中，组合物包括：至少98.5wt％的2-氯苄基二甲胺，优选至少99.0wt％、更优选至少99.1wt％、甚至更优选至少99.2wt％、又更优选至少99.3wt％的2-氯苄基二甲胺。2-氯苄基二甲胺的含量越高，可更有利地在所期望应用(诸如转化为其它化学衍生物)中应用该组合物。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：至多0.04wt％的2-氯二氯甲苯，优选至多0.030wt％、更优选至多0.020wt％、甚至更优选至多0.015wt％、优选至多0.010wt％，更优选以重量计至多50ppm、甚至更优选至多10ppm的2-氯二氯甲基苯。该组分在施用该组合物时可带来额外的负担，诸如在后续反应中产生腐蚀性组分，和/或在后续转化中产生不期望的副产物。2-氯苄基氯的含量越低，可更有利地在所期望应用(诸如转化为其它化学衍生物)中应用该组合物。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：至少0.07wt％的2-氯苄醇，优选至少0.09wt％、更优选至少0.10wt％、甚至优选至少0.12wt％、又更优选至少0.15wt％的2-氯苄醇。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：至多1.0wt％的2-氯苄醇，优选至多0.80wt％、更优选至多0.60wt％、甚至更优选至多0.50wt％、又更优选至多0.40wt％的2-氯苄醇。
申请人已经发现，组合物中存在2-氯苄醇可能是可接受的，而不会在许多应用，诸如特定转化为其它化学衍生物，特别是在本文献的其它部分已经详细描述的那些转化和用途中损害或影响组合物的性能。申请人已经发现，对于许多这样的应用，很少甚至无需去除组合物中可能存在的任何2-氯苄醇，尤其是2-氯苄醇以所限定的水平存在时。这是有利的，因为从主产物2-氯苄基二甲胺中除去2-氯苄醇并且该除去至极低水平可能带给该方法显著的额外复杂性。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：根据气相色谱法GC测定，如果需要，则辅助于质谱法，至多0.20wt％、优选至多0.15wt％、更优选至多0.10wt％、优选至多0.05wt％、更优选至多0.020wt％、甚至更优选至多0.010wt％的2-氯苯甲醛，优选以重量计至多50ppm、更优选至多10ppm、甚至更优选至多5ppm、又更优选至多1ppm重量的2-氯苯甲醛。该2-氯苯甲醛对组合物的许多应用没有贡献。因此，该组分以较低水平存在代表了改进的有效性以及组合物的其它用途和应用中的改进的效率。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：通过气相色谱法GC测定，至多0.40wt％的4-氯苄基二甲胺，优选至多0.30wt％、更优选至多0.20wt％、甚至更优选至多0.10wt％的4-氯苄基二甲胺，优选至多0.05wt％、更优选至多0.020wt％、甚至更优选至多0.010wt％的4-氯苄基二甲胺，优选以重量计至多50ppm、更优选至多10ppm、甚至更优选至多5ppm、又更优选至多1ppm的4-氯苄基二甲胺。申请人已经发现，该组分在施用该组合物时可带来额外的负担，诸如在后续反应中，和/或可能在后续转化中产生不期望的副产物，此外，所产生的副产物可能相当难以从该转化的期望产物中分离出来。4-氯苄基二甲胺的含量越低，可更有利地在所期望应用(诸如转化为其它化学衍生物)中应用该组合物。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：根据气相色谱法GC测定，至多0.35wt％的邻氯甲苯，优选至多0.30wt％、更优选至多0.20wt％、甚至更优选至多0.10wt％的邻氯甲苯，优选至多0.05wt％、更优选至多0.03wt％、甚至更优选至多0.01wt％、优选至多0.05wt％、更优选至多0.020wt％、甚至更优选至多0.010wt％的邻氯甲苯，优选以重量计至多50ppm、更优选至多10ppm、甚至更优选至多5ppm、又更优选以重量计至多1ppm的邻氯甲苯。优选地，所限定的水平适用于所有氯甲苯异构体的总和。申请人已经发现，该组分及其异构体在施用该组合物时可带来额外的负担，诸如在后续反应中，和/或在后续转化中可产生导致不期望的副产物，此外，所产生的副产物可能相当难以从该转化的期望产物中分离出来。氯甲苯，特别是邻氯甲苯的含量越低，可更有利地在所期望应用(诸如转化为其它化学衍生物)中应用该组合物。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：根据气相色谱法GC测定，至多0.40wt％的苄基二甲胺，优选至多0.30wt％、更优选至多0.20wt％、甚至更优选至多0.10wt％的苄基二甲基胺，优选至多0.05wt％、更优选至多0.020wt％、甚至更优选至多0.010wt％的苄基二甲胺，优选以重量计至多50ppm、更优选至多10ppm、甚至更优选至多5ppm、又更优选以重量计至多1ppm的苄基二甲胺。该苄基二甲胺对组合物的许多应用没有贡献。因此，该组分以较低水平存在代表了改进的有效性以及组合物在其它用途和应用中的改进的效率。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：通过气相色谱法GC测定，至多0.40wt％的2-二甲基氨基苄基二甲胺，优选至多0.30wt％、更优选至多0.20wt％、甚至更优选至多0.10wt％的2-二甲基氨基苄基二甲胺，优选至多0.05wt％、更优选至多0.020wt％、甚至更优选至多0.010wt％的二甲基氨基苄基二甲胺，优选以重量计至多50ppm、更优选至多10ppm、甚至更优选至多5ppm、又更优选以重量计至多1ppm的二甲基氨基苄基二甲胺。该2-二甲基氨基苄基二甲胺对组合物的许多应用没有贡献。因此，在该组分以较低水平存在代表了改进的有效性以及组合物在其它用途和应用中的改进的效率。
在实施方式中，通过根据本发明的方法生产的组合物包括：通过气相色谱法GC测定，至多0.40wt％的苯甲醛，优选至多0.30wt％、更优选至多0.20wt％、甚至更优选至多0.10wt％的苯甲醛，优选至多0.05wt％、更优选至多0.020wt％、甚至更优选至多0.010wt％的苯甲醛，优选以重量计至多50ppm、更优选至多10ppm、甚至更优选至多5ppm、又更优选以重量计至多1ppm的苯甲醛。该苯甲醛对组合物的许多应用没有贡献。因此，该组分以较低水平存在代表了改进的有效性以及组合物在其它用途和应用中的改进的效率。
申请人已经发现，根据本发明的方法是特别合适的，这是因为该方法能够以高反应速率和转化率来提供所期望的2-氯苄基二甲胺，其实现了低水平的未转化原料物质2-氯苯甲醛，并且由于所限定的催化剂的高选择性，使得不需要的副产物(诸如2-氯苄醇和/或苄基二甲胺和/或2-二甲基氨基苄基二甲胺)的存在量较低。此外，根据本发明用于生产2-氯苄基二甲胺的方法几乎不存在其它不需要的组分2-氯苄基氯和/或4-氯二甲基苄胺和/或氯甲苯异构体(特别是邻氯甲苯)。因此，通过本发明的方法可获得的组合物尤其适用于其许多应用中，诸如特定转化为其它化学衍生物，特别是在本文献的其它部分已经详细描述的那些转化和用途。
分析方法
为了分析根据本发明的方法生产的组合物以及监测根据本发明的方法，申请人倾向于使用下述气相色谱法GC分析方法。
优选地，GC装置是具有分流注射器和火焰离子化检测器(FID)的安捷伦6890N。该装置装备有毛细管柱，该毛细管柱涂有固定相型CP-Sil 5CB，尺寸为60m×320μm×5.0μm。申请人更倾向于使用280℃的注射器温度，1微升的注射体积以及1/30的分流比。申请人更倾向于使用氦气(以2ml/min流动的恒定流)作为载气。将柱温箱的温度程序设定为在60℃下保持3分钟，然后以每分钟20℃的速度升高至290℃的温度，在该温度下使柱的温度保持额外的15分钟。使FID检测器保持300℃，并以45ml/min的氢气流速和450ml/min的空气流速进料。补给气体，优选氮气和将柱流速总共设定为45ml/min。
申请人已经发现，通过特定的保留峰可容易地鉴定以下组分：甲醇、DMA、TMA、乙苯、苯甲醛、苄基二甲胺、邻氯苯甲醛、邻氯苄醇、邻氯苄基二甲胺、对氯苄基二甲胺，邻(二甲氨基)苄基二甲胺。申请人进一步发现，该GC技术可容易地通过增加质谱法来辅助，例如用于确定以重量计低至1ppm或甚至更低的较低水平的浓度。
根据样品，该样品可能在异丙醇中稀释10倍。优选地，加入1％的内标，随后，使样品优选剧烈混合至少1分钟，并且然后将1μl的样品注入到气相色谱仪中。
实施例
实施例1：Pd催化剂的制备
从Evonik公司以标号E196NN/W 5％商购获得具有活性炭(AC)作为载体的5wt％钯催化剂。将10g的该催化剂在静止空气中在80℃下干燥3小时，并且随后在下文所限定的温度下，在10ml/min或30ml/min(分别对应于0.08h-1和0.25h-1的WWH)的氮气流速下进行热处理，热处理时间为2小时或4小时。测试了热处理温度、氮气流速和热处理时间参数的各种不同组合，以确定这些参数对热处理后的催化剂性能的影响。
实施例2：Pt催化剂的制备
从Evonik公司以标号F 1015RE/W 5％商购获得具有活性炭作为载体的5wt％铂催化剂。将10g的该催化剂在静止空气中在80℃下干燥3小时，并且随后在400℃的温度下，在10ml/min或30ml/min(分别对应于0.075h-1和0.225h-1的WWH)的氮气流速下进行热处理，热处理时间为2小时。此外，测试了具有相同性质但具有Al2O3作为载体的Pt催化剂。这种氧化铝上的5wt％Pt是商业化的催化剂，购自Sigma Aldrich公司。在这些Pt基催化剂上测试了氮气流速和其它参数的各种不同组合，以确定这些热处理参数对热处理后的催化剂性能的影响。
实施例3：利用DMA使2-氯-苯甲醛还原胺化以生产2-Cl-BDMA
在每次实验中，向100mL高压釜(Parr)中加入2.5g购自Sigma Aldrich公司的2-氯苯甲醛(2-Cl-BZA)和12ml的浓度为2mol/L(2M或2Molar)的二甲胺的甲醇溶液。密封该反应器并将气相用氮气冲洗三次，然后通过加入氮气加压至5巴。将反应器在80℃下加热，然后在80℃的温度和5巴的压力下连续搅拌60分钟。然后，将反应器冷却至30℃，并进行脱气。将8mg由实施例1或实施例2获得的催化剂加入高压釜中。将高压釜在15分钟内加热至100℃，加入氢气使最终压力为40巴。在100℃下，使还原胺化反应进行指定的时间。然后使反应器冷却，并在室温下进行排气。随后，取出液体反应产物的样品，并通过气相色谱法(GC)和电感耦合等离子体光谱法(ICP)进行分析。在一个实验中，过滤出催化剂，并且使该催化剂在相同条件下第二次运行的重复实验中重新循环。
所得到的结果记载于表1至表6中。这些结果均表示为选择性(％)，因此不包括可能仍然存在于反应产物样品中的任何水、甲醇、残余二甲胺或2-Cl-BZA。
表1记载了使用实施例1获得的钯催化剂获得的结果，主要涉及不同的热处理温度。与未处理的催化剂相比，对于在在100℃或200℃下仅热处理2小时的催化剂，反应的选择性具有中度的改善。对于在400℃的较高温度下热处理的催化剂，可以观察到更高的选择性和产率。此外，高选择性带来了使反应下游的产物分离简化的优点。
表1
Figure BDA0001298345620000211
Figure BDA0001298345620000221
表2示出了对于实施例1中制备的、在不同氮气流速下热处理的钯催化剂，较高氮气流速的有益效果。与氮气流速为10ml/min的还原胺化反应的选择性相比，在热处理步骤期间，高氮气流速30ml/min在15分钟和30分钟反应时间内均显著提高了还原胺化反应的选择性。
表2
Figure BDA0001298345620000222
表3示出了热处理时间对实施例1的钯催化剂的影响，其中，实施例1中的钯催化剂在氮气流速为10ml/min或30ml/min下，在400℃的高温下热处理2小时或4小时。与表1示出的未处理催化剂的性能相比，经热处理的钯催化剂获得的选择性对于表3中列举的所有实施例更有利。与未处理的催化剂相比，即使在低WWH(10ml/min)较少的热处理时间仍然显著地提高了选择性，尽管以损失了一定转化率为代价。经证实，通过延长反应时间能够容易地恢复转化率损失，而同时选择性几乎保持不变。通过使用约0.25h-1(30ml/min)的较高WWH对热处理进行强化，显著提高了选择性。通过延长反应时间可容易地恢复通过该变化而带给转化率的任何损失。最佳特性的催化剂是在较高WWH(30ml/min)下经较长时间热处理的催化剂。该特定的催化剂结合了极高的活性和高选择性，因此产生高产率。
表3
Figure BDA0001298345620000223
Figure BDA0001298345620000231
将在30ml/min氮气流速下在400℃下热处理2小时的钯催化剂再循环一次，以便对其在第二次运行的性能和其在第一次运行中的性能进行比较。结果示出在表4中。第二次运行中的性能与第一次运行中的性能保持相当。
表4
Figure BDA0001298345620000232
表5和表6记载了使用实施例2的铂催化剂所获得的结果。
表5示出了在10ml/min或30ml/min的氮气流速下，较高氮气流速对经两小时热处理的实施例2的铂催化剂的影响。对于该铂催化剂，这些热处理中的每一种都可以同时改善活性和选择性，而与氮气流速无关。
表5
Figure BDA0001298345620000233
表6示出了氧化铝(Al2O3)担载的未处理的铂催化剂以及在10ml/min或30ml/min的氮气流速下在400℃下处理两小时的氧化铝(Al2O3)担载的铂催化剂所获得的结果。对于氧化铝上的铂催化剂，证实了热处理提高了反应的产率；即，发现在活性和选择性的组合中存在更好的性能，因此存在较低的脱卤作用。在这两种情况下，较长的反应时间促进转化率，而反应的选择性几乎不变化。因此，在其它实施例中，证实了通过不同于活性炭(AC)的载体也可实现本发明的效果。
表6
Figure BDA0001298345620000241
备注：
Figure BDA0001298345620000242
现已经全面描述了本发明，但是本领域技术人员将知晓的是，在不脱离由权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以在所要求保护的范围内的宽范围的参数内进行本发明。

Claims (33)

1.一种用于在氢气和多相催化剂的存在下且不存在催化量的任何第二金属的情况下，使有机原料物质中的第一官能团还原胺化的方法，所述第一官能团包括醛、酮，所述原料物质包括含卤原子的至少一个其它官能团，其中，所述卤原子包括氯、溴、碘或它们的组合，所述多相催化剂包括钯、铂、铑、铱和钌中的至少一种第一金属，所述第二金属选自由银、镍、钴、锡、铋、铜、金以及它们的组合所组成的列表，其中，在还原胺化之前，已经在100℃至600℃的温度下对所述多相催化剂进行至少1小时的热处理。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述其它官能团包括卤原子，其中所述卤原子为氯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述原料物质中的第一官能团通过与加成试剂的反应首先原位转化以形成可还原的官能团。
4.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法包括在氢气和所述催化剂的存在下，用二甲基胺来使邻氯苯甲醛还原胺化以生产邻氯苄基二甲胺。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述还原胺化在两个步骤中进行，在第一步骤中，使含醛作为第一官能团的物质与含氮化合物反应，并且在后续步骤中，引入氢气和所述催化剂。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述多相催化剂包括基于催化剂的总重量，浓度范围为0.1wt％至10.0wt％的所述第一金属；以及基于催化剂的总重量，浓度范围为至多0.1wt％的第二金属或它们的组合。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述多相催化剂包括基于催化剂的总重量，浓度范围为至多0.005％的第二金属或它们的组合。
8.根据权利要求1或2所述的方法，包括：通过沉淀使所述第一金属放置在载体上的步骤。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在至少200℃，对所述多相催化剂进行热处理。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述热处理在包括氮气N2的气体气氛下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述多相催化剂的热处理通过使催化剂暴露于WWH在0.0200h-1至2.0000h-1范围内的氮气气流中来进行。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述多相催化剂在热处理开始时，含有至多5wt％的游离水。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在所述热处理之前，已经对所述多相催化剂进行干燥。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在包括原料物质、溶剂或它们的混合物的液体的存在下，进行所述热处理。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述多相催化剂具有载体，所述载体选自由碳、氧化铝、氧化硅、沸石、粘土、多孔聚合物或杂化聚合物组成的组。
16.根据权利要求1或2所述的方法，其中，通过一氧化碳化学吸附测定，所述多相催化剂具有至少0.5m2/g的金属区域。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述多相催化剂具有2nm至20nm范围内的平均金属粒径。
18.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在热处理之后且在使催化剂与有机原料物质接触之前，通过使所述催化剂在至少120℃的温度下经受至少5巴的绝对氢气分压至少30分钟来使所述多相催化剂预还原。
19.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在转化之后，保留了至少80％所述其它官能团。
20.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在0.01巴至250巴的H2分压下，进行所述还原胺化。
21.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在0℃至300℃的温度下，进行所述还原胺化。
22.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述转化以连续模式进行。
23.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在甲醇的存在下，进行所述还原胺化。
24.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包括：通过对反应产物进行蒸馏来使选自反应副产物、原料杂质、溶剂和未反应的原料物质的至少一种化合物的含量降低，来对转化后的物质进行纯化。
25.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述方法生产邻氯苄基二甲胺，所述方法进一步包括：第一步骤中，通过将镁原子引入到邻氯苄基二甲胺化合物的苯环和氯原子之间来由邻氯苄基二甲胺制备格氏反应，随后进行第二步骤，在第二步骤中，使所述格氏试剂发生酯化以生产甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯。
26.根据权利要求25所述的方法，进一步包括生产含所述甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯的杀菌剂。
27.根据权利要求25所述的方法，进一步包括：用含所述甲氧基亚氨基苯基乙醛酸酯的杀菌剂对表面进行处理的步骤。
28.根据权利要求1所述的方法，其中，在还原胺化之前，已经在200℃至600℃的温度下对所述多相催化剂进行至少2小时的热处理。
29.根据权利要求1所述的方法，其中，在还原胺化之前，已经在至少0.050h-1的WWH流速的氮气气流下对所述多相催化剂进行热处理。
30.根据权利要求1所述的方法，其中，在还原胺化之前，已经在至少0.075h-1的WWH流速的氮气气流下对所述多相催化剂进行热处理。
31.根据权利要求1所述的方法，其中，在还原胺化之前，已经在在200℃至600℃的温度且在WWH为至少0.050h-1的氮气气流下对所述多相催化剂进行处理。
32.根据权利31所述的方法，其中，所述温度在300℃至600℃的范围内，并且氮气的WWH流速为至少0.120h-1。
33.根据权利要求32所述的方法，其中，在所述热处理步骤之前，在低于100℃的温度下对催化剂进行干燥，使得所述催化剂在热处理步骤开始时，含有基于所述催化剂的重量不超过10wt％的游离水。
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