DE2129103A1 - Chinazolinonverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate - Google Patents

Description

• Chinazolinonverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate " Die Erfindung betrifft Chinazolinonverbindungen der allgeme nen Formel I in der R einen Polyhalogenalkylrest bedeutet und R1, R2 und die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatonie, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylsulfonylreste, Nitro- oder Trifluormethylgruppen darstellen, und deren Salze mit Säuren.
• Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste. Beispiele für niedere Alkylreste sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Beispiele für niedere Alkylthioreste sind die Methylthio-, Äthylthio- und Butylthiogruppe. Beispiele für niedere Alkylsulfonylreste sind die Methylsulfonyl- und Äthylsulfonylgruppe. Beispiele für niedere Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-Butoxygruppe. Der Ausdruck "Halogenatome" umfasst sämtliche Halogenatome, bevorzugt sind Fluor- und Chloratome. Der Ausdruck "Polyhalogenalkylrest bedeutet niedere Alkylreste, die durch zwei oder mehr Halogenatome substituiert sind. Bevorzugte Polyhalogenalkylreste sind die 2,2,2-Trifluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Trifluormethyl-, 2-Chlor-2,2-difluoräthyl- und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylgruppe.
• Die Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, dass man (a) en 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II in der R, R1, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Trihalogenessigsäure oder deren rea$tionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel III in der 4 ein IIalogenatom darstellt, kondensiert und (b) das erhaltene Trihalogenacetamidobenzophenon der allgemeinen Formel IV in der R, R1, R2, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
• Sowohl die Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel 1 als auch die Trihalogenacetamidobenzophenone der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen.
• Be:isIiele für die in der ersten Stufe des erfindullgsgex,nässen Verfahrens eingesetzten reaktionsfähigen Derivate der Trihalogeiiossigsäure der allgemeinen formel III sind die Säurehalogenide, Ester und Säureanhydride. Vorzugsweise werden die Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromlide, verwendet. Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Art des verwendeten Iösungsmittels hängt von der Art der Trihalogenessigsäure oder ihrer reaktionsfähigen Derivat ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan. Bei Verwendung von reaktionsfähigen Derivaten der Trihalogenessigsäure oder eines flüssigen Kondensationsmittels kann die Umsetzung in hbwesenheit eines lösungsmittels durchgeführt werden. Bei Verwendung eines Trihalogenacetylhalogenids als reaktionsfähigem Derivat wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Ftondensationsmittels durchgeführt, das gleichzeitig auch als Halogenwasserstoffakzeptor dient. Beispiele für Kondensationsmittel sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organische Be sen, wie Pyridin und Triäthylamin. Bei Verwendung eines Uberschusses des 2-Arninobenzoph-enons der allgemeinen Formel II kann dieses ebenfalls als Kondensationsmittel dienen. Bei Verwendung einer freien Trihalogenessigsäure sind geeignete Kondensationsmittel z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.
• Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, d.h. die Umsetzung des Trihalogenacetamidobenzophenons der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak,wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Cellosolve, Wasser, Ghloroform, Dichloräthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid oder deren Gemische.
• Das Ammoniak wird in Form von gasförmigem Ammoniak, einer Lösung von Ammoniak in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, flüssigem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumcarbonat, -zugesetzt. Bei Verwendung eines Amrionlumsalzes kamin die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliuiniiydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriummethylat, Kaliumäthylat, Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.
• Die Umsetzung verläuft im allgemeinen glatt bei Raumtemperatur, es können jedoch auch höhere oder niedrigere Demperaturen angewandt werden, um die Reaktion zu steuern.
• Die Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer antiphlogistischen Wirkung und niedrigen Toxizität wertvolle Arzneistoffe. Beispielsweise zeigt das 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2-(1H)-chinazolinon im Rattenpfotentest eine starke Hemmwirkung des durch Carrageenin erzeugten Ödems in der Ra-ttenpfote. Bei oraler Verabreichung von 1000 mg/kg an Ratten zeigen sich noch keine occulten Blutungen. Die antiphlogistische Aktivität der Ohinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I ist höher als die des 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon), während die akute, subakute und chronische Toxizität dieser Verbindungen geringer ist als die von Phenylbutazon.
• Die Chinazolinone oder deren Salze können parenteral oder oral in übllichen Verabreichungsformen, d.h. in fester oder flüssiger Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder Elixiere, verabfolgt werden.
• Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind: 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluorathyl)-4-phenyl-7-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4 phenyl-8-chlor-2(1H)-chinazol inon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-brom-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-fluor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6,7-dichlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2';2',2 riflroräthyl)-4-phenyl-68-dichlor-2(lH) chinazolinon, 1-(2',2',2'-'grifluoräthyl)-4-(o-fluorphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-(o-tolyl)-6-chlor-2(1H) chinazolinon, 1-(2',2',2'-'2rifluoräthyl)-4-(p-methoxyphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-(m-trifluormethylphenyl)-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methyl-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methoxy-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-trifluormethyl-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-l'rifluoräthyl)-4-phenyl-6-methylthio-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-methylsulfonyl-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trichloräthyl)-4-phenyl-6-fluor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',2'-Trichloräthyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1H)-chinazolinon, 1-(2'-Chlor-2',2'-difluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(3',3',3'-Trichlorpropyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon, 1-(2',2',3',3',3'-Pentafluorpropyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chinazolinon und l-9'rißluormethyl-4-phenyl-6-chlor-2(lH)-chinazolinon und deren Salze lai-t anorganischen und organischen Säuren.
• Beispiel Eine Lösung von 3,14 g 2-(2',2',2'-Trifluoräthylamino)-5-chlorbenzophenon in 50 ml Diäthyiäther wird langsam mit 1,91 g Trichloracetylchlorid und anschliessend tropfenweise mit :L'05 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abkühlen gelassen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt 2-[B-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-trichloracetamido]-5-chlorbenzophenon als gelbes Öl.
• Dieses Öl wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit 4,6 g Ammoniumacetat versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Danach wird das lösungsmittel unter verwindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Das kristalline 1-(2',2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(1H)-chimazolinon wird abfiltriert, mit Wasser gewasehen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol sehmelzen die hellgelben Kristalle bei 185 bis 186°C.

Claims (7)

1. P a t e n t a n s p r ü c h e

   /1. Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel 1 I in der R einen Polyhalogenalkylrest bedeutet und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogen atome, niedere Alkylreste,niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthioreste, niedere Alkylsulfonylreste, Nitro- oder Drifluor-Methylgruppen darstellen, und deren Salze mit Säuren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinonverbindungen der allgemeinen Formel I in der R einen Polyhalogenalkylrest bedeutet und R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, niedere Alkylthiorest,niedere Alkylsulfonylreste, Nitro- oder Trifluormethylgruppen darstellen, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekonnzeichnet, dass man (a) ein 2-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II in der R, R1, X2 und R3 die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Trihalogenessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel III in der X ein Halogenatom darstellt, kondensiert und Trihalogenacetamido-/ (b) das erhaltene / benzophenon der allgemeinen Formel IV in der R, R1, R2, R3 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2(a), dadurch gekennzeichnet, das-s man die Umsetzung in Methanol, Äthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Chloroform, Methylenchlorid, Dichloräthan oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durchführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 2(a), dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung einer freien Trihalogenessigsäure der allgemeinen Formel III die Umsetzung in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid durchführt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 2(a), dadurch gekennzeichnet, dass man bei Verwendung eines Säurehalogenids der Trihalogenessigsäure der allgemeinen Formel III die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triäthylamin durchführt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 2(b), dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchführt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Cellosolve, Wasser, Chloroform, Dichloräthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid durchführt.

   einer 8, Arzneipräparat, bestehend aus/Chinazolinonverbbdung gemäss Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und bzw. oder Trägerstof fen.