DE2129103B2 - 2-(lH)-Chinazolinonderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents

2-(lH)-Chinazolinonderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

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DE2129103B2
DE2129103B2 DE2129103A DE2129103A DE2129103B2 DE 2129103 B2 DE2129103 B2 DE 2129103B2 DE 2129103 A DE2129103 A DE 2129103A DE 2129103 A DE2129103 A DE 2129103A DE 2129103 B2 DE2129103 B2 DE 2129103B2
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Kikuo Ikeda Ishizumi
Kazuo Kobe Mori
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Michihiro Toyonaka Yamamoto
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    • A61K31/33Heterocyclic compounds
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    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
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Description

3 Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliehen Hilfs- und bzw. oder Trägerstoffen.
15
in der R eine 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 2,2,3,3, 3-Pentafluorpropylgruppc. R, ein Wassers to IT-. Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Mcthoxyrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgriippe und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-(lH)-Chinazolinonderivate nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannier Weise
Die Erfindung betrifft 2-(lH)-Chinazolinonderivate der allaemeinen Formel I
(a) ein 2-Aminobenzophenon Formel II
NH
C = O
-R,
(Π)
^C — COOII
(1!I)
R1
N — CO — CfX X
C = O
-Ri
-R,
der allgemeinen
-10
35
R2 die vorstehende E!e-
40
in der R. R1 und 2
deutung haben, mit einer Trihalogcncssigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel III
in der R eine 2,2J-Trifluorälhyl- oder 2,2,3,3.3-Pi.
fluorpropylgruppe, R1 ein Wasserstoff-, Fluor- <
Chloratom, einen Methyl- oder Mcthoxyrcst.
Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R2 ein Wa -si-rstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mn Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein 2-Aminobenzophenon der alicemeinen Formel Il
R1-
in der X ein Halogenatom darstellt, kondensiert und
(b) das erhaltene Trihalogcnacelamidobcn/ophcnon der allgemeinen Formel IV
(IV) NH
C-O
V-R,
in der R, R| und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Trihalogencssigsäurc oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel III
(III)
X-> C-COOH
X
in der R. R1. R2 und X die vorstehend angeln der X ein Halogenatom darstellt, kondensiert und
(b) das erhaltene Trihalogenacetamidobenzophenon der allgemeinen Formel IV
— co —
(IV)
in der R, R1, R2 und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und ge^beiienfalis die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Beispiele für die in der ersten Stufe des erfindungsgcmäßen Verfahrens eingesetzten reaktionsfähigen Derivate der Trihalogenessigsäiire der allgemeinen Formel III sind die Säurchalogenide, Ester und Säureanhydride. Vorzugsweise werden die Säurchalogenide. wie Säurechloride und Säurebromide, verwendet. Die Umsetzung kann ;n Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmit'^ls durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Art ._cs verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art der Trihaiogencssigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat ab. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol. Äthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran. Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol. Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan. Bei Verwendung von reaktionsfähigen Derivaten der Trihalogenessigsäure oder eines flüssigen Kondensalionsmiltels kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei Verwendung eines Trihalogenacetylhalogenids als reaktionsfähigem Derivat wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensalionsmittels durchgeführt, das gleichzeitig auch als Halogcnwasserstoffnkzeptor dient. Beispiele für Kondensationsmittel tind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen, wie Pyridin und Triethylamin. Bei Verwendung eines Überschusses des 2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel Il kann dieses ebenfalls als Kondensationsmittel dienen. Bei Verwendung einer freien Trihalogenessigsäure »ind geeignete Kondensationsmittel z. B. Dicyclofcexylcarbodiiniid^-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens. d.h. die Umsetzung des Trihalogenacetamidobenzophenons der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak. wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Cellosolve, Wasser, Chloroform, Dichloräthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran. Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Dimclhylsiilfoxid und Dimethylformamid oder deren Gemische.
Das Ammoniak wird in Form von gasförmigem Ammoniak, einer Lösung von Ammoniak in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, flüssigem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat,AmmoniumformJat,Ammoniumcarbamatoder Ammoniumcarbonat, zugesetzt. Bei Verwendung eines Ammoniumsalzes kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumäthylat,Triälhylamin oder Pyridin, durchgeführt werden.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen glatt bei Raumtemperatur, es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaluren angewandt werden, um die Reaktion zu steuern.
Die Chinazoiinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer antiphiogisiischen Wirkung und niedrigen Toxizität wertvolle Arzneistoffe. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor.
2o' 0.05 ml einer l%igen Carrageeninlosung in steriler 0.9°/oiger Kochsalzlösung wurden subplantar in eine Rattenhinierpfote injiziert. Die zu untersuchende Verbindung wurde oral 1 Stunde vorher verabfolgt. Für jede Dosis wurden 6 Ratten verwendet. In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt.
Tabelle I
re-.serhmclu,,. i:.\K I.I)S
line ki:l IITlJ! ku)
Erfin l-(2'.2'.2'-Trifluor-
dung äthyl)-4-phcnyl-6-
chlor-2(lH)-chin-
azolinon 90 >2000
l-(2'.2',2'-Trifluor-
äthyl)-4-phenyl-
2(lH)-chinazolinon 100 >2000
l-(2'.2'.2'-Trif1uor-
äthyl)-4-(o-fluor-
phcnyl)-2(lH)-chin-
azolinon 180 >200O
l-(2'.2',2'-Trifluor-
äthyl)-4-phenyl-
6-mcthoxy-
2(lH)-chinazolinon 95 >2000
l-(2'.2',2'-Trifluor-
iithyl)-4-phenyl-
6-nitro-2(IH)-chin-
azolinon 80 >20O0
l-(2',2',2'-Trifluor-
äthyI)-4-phenyl-6-tri-
fluormethyl-
2(IH)-chinazolinon 160 >2000
l-(2',2',3',3',3'-Penta-
fluorpropyl)-4-phenyl-
6-methyl-
2(lH)-chinazolinon 170 >2000
fran l-Methyl-4-phenyl-
zösische 6-chlor-
Patent 2(lH)-chinazolinon 400 >2000
schrift l-Äthyl-4-phenyl-
1 520 743 6-chlor-
2(lH)-chinazolinon 260 >20O0
französische Patentschrift 1 520 743
Fortsetzung
Test\L-rhtncliing
l-()'-Chlorpropyl)-4-phenyl-o-chlor-2( 1 H)-chinazolinon
l-Allyl-4-phenyl-
6-chlor-
2(lH)-chinazolinon
l-(//-Hydroxyäthyl)-
4-phenyl-6-chlor-
2( 1 H)-chinazolinon
! Phenylbutazon
Indomethacin
>400
>400 200
ι mg Κμΐ
>2000
>2000
>2000
720
15
Handelspro-Indomethacin j 8 ί 29 dukte
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate. die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen HiITs- und oder Trägerstoffen besiehen. Die Chinazolinone oder deren Salze können parenteral oder oral in üblichen Vcrabrcichungsfornien. d. h. in fester oder flüssiger Form. z. B. als Tabletten. Dragees, Kapseln. Suspensionen. Lösungen oder Elixiere, verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel I
Eine Lösung von 3,14 g 2-(2'.2'.2'-Trifluoräthyliimino)-5-chlorbenzophenon in 50 ml Diäthyläthcr wird langsam mit 1.91 g Trichloracetylchlorid und anschließend tropfenweise mit 1.05 g Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abkühlen gelassen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck «ibdestiüiert. Es" hinterble;bt 2-[N-(2'.2'.2'-Trif!uoriithyl)-trichloracetamido] - 5-chlorbenzophcnon als gelbes öl.
Dieses öl wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit 4.6 g Ammoniumacetat versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläthcr digeriert. Das kristalline l-(2'.2'.2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2( I H)-chinazolinon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die bellgelber. Kristalle bei 185 bis 1860C.
Beispiel 2
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
[.(T r T-TrifluoräthyI)-4-phenyl-2(1H)-chin-
azolinon, F. 181,5 bis 182,00C; l-(2\2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyI-6-melhoxy-
2(lH)-chinazolinon, F. 157,0 bis 158,0 C: I-(2\2',2'-Trifluoräthyl)-4-(o-fluorphenyl)-
6-chlor-2( 1 H)-chinazolinon, F. 194,5 bis
195,5°C und
l-(2'.2'.3\3'.3'-Pcntafluorpropyl)-4-phenyl-6-melhy!-2|lH)-ehinazolinon. F. 175.0 bis
176.0 C.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 3.24 g 2-(2',2\2'-Trifluorä!h;-amino)-5-niirobenzophenon und 15 ml Trichloraa \' chlorid wird 5 Stunden auf 100"C erhitzt. Dar:.!,!, werden flüchtige Anteile unter vermindertem ürikk abdesliiliert. Der Rückstand wird an Kieselgel u-.w Benzol als Laufmittel chroma'ographisch gereinij· Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 2 - [N - (2'. 2'. 2' - Trifluoräthyl) - trichloracetamido |- 5-nitrobenzophcnon als gelbes öl.
Das gelbe öl wird in 50 ml lert.-Butanol gelöst und mit 4 g Ammoniumacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcstilliert und der Rückstand mit Wasser und Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung weiter mit Chloroform extrahiert. Die ChloroformcAtrakie werden vereinigt und mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als I.aufmittel chromatographisch gereinigt. Man erhält das 1 - (2'. 2'. 2' - Trifluoräthyl) - 4 - phenyl - 6 - nitro-2(IH)-chinazolinon vom F. 195.0 bis 196.0 C.
Beispiel <i
Gemäß Beispiel 3 wird die folgende Verbindung hergestellt: I - (2'. 2'. 2' - Trifluoräthyl) - 4 - phcini-6-trifluormetliyl - 2(1 Hl-cliina/olinon. F. 173.0 bis 174.0 C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-{ί HhCliinazolinonderivate der allgemeinen Formel I
(D
gebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
DE2129103A 1971-06-11 1971-06-11 2-(1 H)-Chinazolinonderivate, Ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate Expired DE2129103C3 (de)

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