DE2129103B2 - 2-(lH)-Chinazolinonderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate - Google Patents
2-(lH)-Chinazolinonderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneipräparateInfo
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Description
3 Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliehen Hilfs-
und bzw. oder Trägerstoffen.
15
in der R eine 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 2,2,3,3,
3-Pentafluorpropylgruppc. R, ein Wassers to IT-.
Fluor- oder Chloratom, einen Methyl- oder Mcthoxyrest, eine Nitro- oder Trifluormethylgriippe
und R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-(lH)-Chinazolinonderivate
nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannier
Weise
Die Erfindung betrifft 2-(lH)-Chinazolinonderivate
der allaemeinen Formel I
(a) ein 2-Aminobenzophenon Formel II
NH
C = O
-R,
(Π)
^C — COOII
(1!I)
R1
N — CO — CfX
X
C = O
-Ri
-R,
der allgemeinen
-10
35
R2 die vorstehende E!e-
40
in der R. R1 und 2
deutung haben, mit einer Trihalogcncssigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat
der allgemeinen Formel III
in der R eine 2,2J-Trifluorälhyl- oder 2,2,3,3.3-Pi.
fluorpropylgruppe, R1 ein Wasserstoff-, Fluor- <
Chloratom, einen Methyl- oder Mcthoxyrcst.
Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R2 ein Wa -si-rstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mn Säuren.
fluorpropylgruppe, R1 ein Wasserstoff-, Fluor- <
Chloratom, einen Methyl- oder Mcthoxyrcst.
Nitro- oder Trifluormethylgruppe und R2 ein Wa -si-rstoff- oder Fluoratom bedeutet, und ihre Salze mn Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist. daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein 2-Aminobenzophenon der alicemeinen Formel Il
R1-
in der X ein Halogenatom darstellt, kondensiert und
(b) das erhaltene Trihalogcnacelamidobcn/ophcnon
der allgemeinen Formel IV
(IV) NH
C-O
V-R,
in der R, R| und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einer Trihalogencssigsäurc oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen
Formel III
(III)
X-> C-COOH
X
X
in der R. R1. R2 und X die vorstehend angeln
der X ein Halogenatom darstellt, kondensiert und
(b) das erhaltene Trihalogenacetamidobenzophenon der allgemeinen Formel IV
— co —
(IV)
in der R, R1, R2 und X die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und ge^beiienfalis die erhaltene Verbindung
mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
Beispiele für die in der ersten Stufe des erfindungsgcmäßen
Verfahrens eingesetzten reaktionsfähigen Derivate der Trihalogenessigsäiire der allgemeinen
Formel III sind die Säurchalogenide, Ester und Säureanhydride. Vorzugsweise werden die Säurchalogenide.
wie Säurechloride und Säurebromide, verwendet. Die Umsetzung kann ;n Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensationsmit'^ls durchgeführt
werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Art ._cs verwendeten
Lösungsmittels hängt von der Art der Trihaiogencssigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat ab.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol. Äthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran.
Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol. Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan. Bei Verwendung
von reaktionsfähigen Derivaten der Trihalogenessigsäure oder eines flüssigen Kondensalionsmiltels
kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Bei Verwendung
eines Trihalogenacetylhalogenids als reaktionsfähigem Derivat wird die Umsetzung vorzugsweise
in Gegenwart eines Kondensalionsmittels durchgeführt,
das gleichzeitig auch als Halogcnwasserstoffnkzeptor dient. Beispiele für Kondensationsmittel
tind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid. Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat,
oder organische Basen, wie Pyridin und Triethylamin. Bei Verwendung eines Überschusses des
2-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel Il kann dieses ebenfalls als Kondensationsmittel dienen.
Bei Verwendung einer freien Trihalogenessigsäure »ind geeignete Kondensationsmittel z. B. Dicyclofcexylcarbodiiniid^-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid,
Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid.
Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens. d.h. die Umsetzung des Trihalogenacetamidobenzophenons
der allgemeinen Formel IV mit Ammoniak. wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol,
Isopropanol, tert.-Butanol, Cellosolve, Wasser, Chloroform, Dichloräthan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran.
Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Dimclhylsiilfoxid
und Dimethylformamid oder deren Gemische.
Das Ammoniak wird in Form von gasförmigem Ammoniak, einer Lösung von Ammoniak in einem
Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, flüssigem Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat,AmmoniumformJat,Ammoniumcarbamatoder
Ammoniumcarbonat, zugesetzt. Bei Verwendung eines Ammoniumsalzes kann die Umsetzung in Gegenwart
oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat,
Natriumäthylat, Kaliumäthylat,Triälhylamin
oder Pyridin, durchgeführt werden.
Die Umsetzung verläuft im allgemeinen glatt bei Raumtemperatur, es können jedoch auch höhere
oder niedrigere Temperaluren angewandt werden, um die Reaktion zu steuern.
Die Chinazoiinonverbindungen der allgemeinen Formel I sind auf Grund ihrer antiphiogisiischen
Wirkung und niedrigen Toxizität wertvolle Arzneistoffe. Dies geht aus folgenden Versuchen hervor.
2o' 0.05 ml einer l%igen Carrageeninlosung in steriler
0.9°/oiger Kochsalzlösung wurden subplantar in eine Rattenhinierpfote injiziert. Die zu untersuchende
Verbindung wurde oral 1 Stunde vorher verabfolgt. Für jede Dosis wurden 6 Ratten verwendet. In Tabelle
I sind die Ergebnisse zusammengestellt.
re-.serhmclu,,. | i:.\K | I.I)S„ | |
line ki:l | IITlJ! ku) | ||
Erfin | l-(2'.2'.2'-Trifluor- | ||
dung | äthyl)-4-phcnyl-6- | ||
chlor-2(lH)-chin- | |||
azolinon | 90 | >2000 | |
l-(2'.2',2'-Trifluor- | |||
äthyl)-4-phenyl- | |||
2(lH)-chinazolinon | 100 | >2000 | |
l-(2'.2'.2'-Trif1uor- | |||
äthyl)-4-(o-fluor- | |||
phcnyl)-2(lH)-chin- | |||
azolinon | 180 | >200O | |
l-(2'.2',2'-Trifluor- | |||
äthyl)-4-phenyl- | |||
6-mcthoxy- | |||
2(lH)-chinazolinon | 95 | >2000 | |
l-(2'.2',2'-Trifluor- | |||
iithyl)-4-phenyl- | |||
6-nitro-2(IH)-chin- | |||
azolinon | 80 | >20O0 | |
l-(2',2',2'-Trifluor- | |||
äthyI)-4-phenyl-6-tri- | |||
fluormethyl- | |||
2(IH)-chinazolinon | 160 | >2000 | |
l-(2',2',3',3',3'-Penta- | |||
fluorpropyl)-4-phenyl- | |||
6-methyl- | |||
2(lH)-chinazolinon | 170 | >2000 | |
fran | l-Methyl-4-phenyl- | ||
zösische | 6-chlor- | ||
Patent | 2(lH)-chinazolinon | 400 | >2000 |
schrift | l-Äthyl-4-phenyl- | ||
1 520 743 | 6-chlor- | ||
2(lH)-chinazolinon | 260 | >20O0 |
französische
Patentschrift
1 520 743
Fortsetzung
l-()'-Chlorpropyl)-4-phenyl-o-chlor-2( 1 H)-chinazolinon
l-Allyl-4-phenyl-
6-chlor-
2(lH)-chinazolinon
l-(//-Hydroxyäthyl)-
4-phenyl-6-chlor-
2( 1 H)-chinazolinon
! Phenylbutazon
Indomethacin
Indomethacin
>400
>400 200
ι mg Κμΐ
>2000
>2000
>2000
720
15
Handelspro-Indomethacin j 8 ί 29
dukte
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneipräparate.
die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen HiITs- und oder Trägerstoffen
besiehen. Die Chinazolinone oder deren Salze können parenteral oder oral in üblichen Vcrabrcichungsfornien.
d. h. in fester oder flüssiger Form. z. B. als Tabletten. Dragees, Kapseln. Suspensionen. Lösungen
oder Elixiere, verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
3°
Eine Lösung von 3,14 g 2-(2'.2'.2'-Trifluoräthyliimino)-5-chlorbenzophenon
in 50 ml Diäthyläthcr wird langsam mit 1.91 g Trichloracetylchlorid und anschließend tropfenweise mit 1.05 g Triäthylamin
versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abkühlen gelassen, mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck
«ibdestiüiert. Es" hinterble;bt 2-[N-(2'.2'.2'-Trif!uoriithyl)-trichloracetamido]
- 5-chlorbenzophcnon als gelbes öl.
Dieses öl wird in 50 ml Äthanol gelöst und mit 4.6 g
Ammoniumacetat versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläthcr digeriert.
Das kristalline l-(2'.2'.2'-Trifluoräthyl)-4-phenyl-6-chlor-2(
I H)-chinazolinon wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmelzen die bellgelber. Kristalle
bei 185 bis 1860C.
Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
[.(T r T-TrifluoräthyI)-4-phenyl-2(1H)-chin-
azolinon, F. 181,5 bis 182,00C;
l-(2\2',2'-Trifluoräthyl)-4-phenyI-6-melhoxy-
2(lH)-chinazolinon, F. 157,0 bis 158,0 C:
I-(2\2',2'-Trifluoräthyl)-4-(o-fluorphenyl)-
6-chlor-2( 1 H)-chinazolinon, F. 194,5 bis
195,5°C und
l-(2'.2'.3\3'.3'-Pcntafluorpropyl)-4-phenyl-6-melhy!-2|lH)-ehinazolinon.
F. 175.0 bis
176.0 C.
176.0 C.
Ein Gemisch aus 3.24 g 2-(2',2\2'-Trifluorä!h;-amino)-5-niirobenzophenon
und 15 ml Trichloraa \' chlorid wird 5 Stunden auf 100"C erhitzt. Dar:.!,!,
werden flüchtige Anteile unter vermindertem ürikk
abdesliiliert. Der Rückstand wird an Kieselgel u-.w
Benzol als Laufmittel chroma'ographisch gereinij·
Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 2 - [N - (2'. 2'. 2' - Trifluoräthyl) - trichloracetamido |-
5-nitrobenzophcnon als gelbes öl.
Das gelbe öl wird in 50 ml lert.-Butanol gelöst und
mit 4 g Ammoniumacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und
gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdcstilliert und der Rückstand
mit Wasser und Chloroform versetzt. Die Chloroformlösung wird abgetrennt und die wäßrige Lösung weiter
mit Chloroform extrahiert. Die ChloroformcAtrakie
werden vereinigt und mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als I.aufmittel
chromatographisch gereinigt. Man erhält das 1 - (2'. 2'. 2' - Trifluoräthyl) - 4 - phenyl - 6 - nitro-2(IH)-chinazolinon
vom F. 195.0 bis 196.0 C.
Gemäß Beispiel 3 wird die folgende Verbindung hergestellt: I - (2'. 2'. 2' - Trifluoräthyl) - 4 - phcini-6-trifluormetliyl
- 2(1 Hl-cliina/olinon. F. 173.0 bis
174.0 C.
Claims (1)
1. 2-{ί HhCliinazolinonderivate der allgemeinen
Formel I
(D
gebene Bedeutung haben, mit Ammoniak zur Umsetzung bringt und gegebenenfalls
die erhaltene Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz
überführt.
Priority Applications (3)
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---|---|---|---|
DE2129103A DE2129103C3 (de) | 1971-06-11 | 1971-06-11 | 2-(1 H)-Chinazolinonderivate, Ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate |
FR7121908A FR2141574A1 (en) | 1971-06-11 | 1971-06-16 | 2-oxo-1-(polyhaloalkyl)-4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolines-as anti - inflammatory agents from-2-(trihalo acetyl) amino-benzophenones |
BE768778A BE768778A (fr) | 1971-06-11 | 1971-06-21 | Nouveaux derives de la quinazoline et preparation de ces derives. |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2129103A DE2129103C3 (de) | 1971-06-11 | 1971-06-11 | 2-(1 H)-Chinazolinonderivate, Ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate |
FR7121908A FR2141574A1 (en) | 1971-06-11 | 1971-06-16 | 2-oxo-1-(polyhaloalkyl)-4-phenyl-1,2-dihydro-quinazolines-as anti - inflammatory agents from-2-(trihalo acetyl) amino-benzophenones |
BE768778A BE768778A (fr) | 1971-06-11 | 1971-06-21 | Nouveaux derives de la quinazoline et preparation de ces derives. |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2129103A1 DE2129103A1 (de) | 1973-01-04 |
DE2129103B2 true DE2129103B2 (de) | 1974-09-26 |
DE2129103C3 DE2129103C3 (de) | 1975-06-19 |
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ID=27159380
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2129103A Expired DE2129103C3 (de) | 1971-06-11 | 1971-06-11 | 2-(1 H)-Chinazolinonderivate, Ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate |
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---|---|
BE (1) | BE768778A (de) |
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FR (1) | FR2141574A1 (de) |
-
1971
- 1971-06-11 DE DE2129103A patent/DE2129103C3/de not_active Expired
- 1971-06-16 FR FR7121908A patent/FR2141574A1/fr active Granted
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Publication number | Publication date |
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FR2141574B1 (de) | 1974-08-30 |
BE768778A (fr) | 1971-11-03 |
FR2141574A1 (en) | 1973-01-26 |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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