DE2619247C2

DE2619247C2 - Verfahren zum Schutze reaktionsfähiger Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen

Info

Publication number: DE2619247C2
Application number: DE2619247A
Authority: DE
Inventors: Heiner Dipl.-Chem. Dr. Eckert; Hans-Joachim Dipl.-Chem. Dr. 5090 Leverkusen Kabbe; Ivar Prof. Dipl.-Chem. Dr. 8000 München Ugi
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-04-30
Filing date: 1976-04-30
Publication date: 1986-04-03
Also published as: NL7704625A; CH634541A5; FR2349556A1; US4111933A; GB1533535A; JPS52133904A; SE7704929L; DE2619247A1

Description

IO

X für eine Amino-, eine Hydroxyl- oder eine

Carboxylgruppe steht, und
A den verbleibenden, zur weiteren Umsetzung bestimmten Molekülteil darstellt,

in eine Verbindung der allgemeinen Formel II
A—Z—COOR (Π)

Z|, Z₂, Z₃, Z₄ gleich oder verschieden sein können und für die Gruppierungen CH-CH, N-N oder CH-N stehen, welche mit Ybzw. N einen fünfgliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert und/oder mit einem Benzolkern, welcher seinerseits substituiert sein kann, annelliert ist,

X für ein Stickstoffatom oder die Gruppierung -CR₈ steht, in der R₈ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet,

und worin der vierzähnige Ligand um das Kobaltatom einen »inneren Makro-Heterocyclus« mit 16 Ringgliedern und einem durchgehend delokalisierten ;r-Elektronensystem bildet

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch.gekennzeichnet, daß man die Abspaltung mit KobaIt(I)-phthalocyanin durchführt.

in der

A die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Z für -NH -, -O - oder eine einfache C -C-Bin-

dung steht, und
R einen Rest der allgemeinen Formel III

R¹

R³

— C — Y —C — Hal

R² R⁴

darstellt, in der

R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Halogen-, Alkoxycarbonyl-, AI-kylaminocarbonyl-, Arylamino-carbonyl- oder Cycloalkylaminocarbonyl-Rest darstellen,

Y eine einfache C-C-Bindung, die -CH = CH-Gruppe oder Arylen bedeutet, und

Hai für Halogen steht,

überfuhrt und nach erfolgter Umsetzung am Molekülteil A die Schutzgruppe wieder abspaltet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung mit Alkalimetallverbindungen von Komplexer, des einwertigen Kobalts durchführt, die folgende allgemeine Formel V aufweisen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Schütze reaktionsfähiger Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen.

Es ist bekannt, daß im Falle der Umsetzung von Verbindungen mit mehreren reaktionsfähigen Gruppen, solche Umsetzungen nur dann eindeutig und mit hohen Ausbeuten ablaufen, wenn diejenigen der reaktions-(DJ) 30 fähigen Gruppen durch sogenannte Schutzgruppen blockiert werden, die nicht an der gewünschten Umsetzung sein sollen. Wesentliche Anforderungen an derartige Schutzgruppen sind, daß sie unter den Bedingungen der durchzuführenden Umsetzung inert sind und anschließend in einfacher Weise wieder abgespalten werden können. Die Verwendung solcher Schutzgruppen ist bekannt im Rahmen der Synthese von Peptiden und peptidartigen Verbindungen, wie den jff-Lactam-Antibiotika, bei denen der selektive, vorübergehende Schutz von Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen eine wichtige Voraussetzung ist (Houben-Weyl, Band 15/1, Ed. E. Wünsch, G. Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, S. 46 ff.).

In Tetrahedron 31 (1975), Seiten 1399-1401, werden jS-Halogen-alkoxycarbonyl-Reste als Schutzgruppen für Aminosäuren beschrieben.

Es wurde gefunden, daß man reaktionsfähige Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen dadurch schützen kann, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I

50

A-X

in der

55

in der

X für eine Amino-, eine Hydroxyl- oder eine Carboy) oxylgruppe steht, und

A den verbleibenden, zur weiteren Umsetzung bestimmten MoiekUlteil darstellt,
60

in eine Verbindung der allgemeinen Formel H

A—Z—COOR (Π)

überführt, in der

Y ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sau- A die oben angegebene Bedeutung besitzt,

erstoff oder Schwefel bedeutet. Z für -NH-. -O- oder eine einfache C-C-Bin-

dung steht, und
R einen Rest der allgemeinen Formel III

R¹

— C—Y—C—Hai (ΙΠ)

R² R⁺

darstellt, in der

R¹ bis R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Halogen-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Arylaminocarbgnyl- oder Cycloalkylaminocarbonyl-Rest stehen können,
Y für eine einfache C-C-Bindung, die -CH=CH-

Gruppe oder Arylen stehen kann und
Hai für Halogen steht,

20

überfuhrt und nach erfolgter Umsetzung am Molekülteil A die Schutzgruppe wiederabspaltet, wobei man die Abspaltung mit Alkalimetallverbindungen von Komplexen des einwertigen KobaJts durchführt, die folgende allgemeine Formel V aufweisen

30

(V)

in der

35

40

Y ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet,

Ζ,, Z₂, Z₃, Z₄ gleich oder verschieden sein können und für die Gruppierungen CH-CH, N-N oder CH-N stehen, welche mit Y bzw. N einen fünfgliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert und/oder mit einem Benzolkern, welcher seinerseits substituiert sein kann, anneliiert ist,

X für ein Stickstoffatom oder die Gruppierung - CRg steht, in der R₈ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet,

und worin der vierzähnige Ligand um das Kobaltatom einen »inneren Makro-Heterocyclus« mit 16 Ringgliedern und einem durchgehend delokalisierten ;r-EIektronensystem bildet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den Vorteil, daß die Schutzgruppe nach gezielter Umsetzung der geschützten Verbindung in einfacher Weise und unter besonders schonenden Bedingungen abgespalten werden kann.

Als nach dem erfindungsgemäßen Verfahren schützbare Verbindungen eignen sich grundsätzlich alle Verbindungen, die neben der zu schützenden Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppe weitere funktioneile, zur weiteren Umsetzung bestimmte Gruppen enthalten, oder aber nur die zu schützende Gruppe enthalten und intramolekularen Umwandlungen unterworfen werden. Beispielsweise sei auf solche Verbindungen hingewiesen, die im Rahmen der Chemie der Aminosäuren, Peptide und jS-Lactamantibiotika bekannt sind, wie Aminosäuren und ihre Derivate, Peptide, Penicilline, Penicillin-S-oxide, Cephalosporine sowie Aminopenicillansäure und ihre Derivate, Aminocephalosporansäure und ihre Derivate, Aminodesacetoxycephalosporansäure und deren Derivate. Insbesondere sei auf den Schutz funktioneller Gruppen wie der Aminogruppe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hingewiesen im Rahmen der Herstellung von semi-synthetisfiien Penicillinen bzw. Cephalosporinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Desacetoxycephalosporansäure, wobei als zu schützende Verbindungen insbesondere Phenylglycin, p-Hydroxy-phenylglycin, Phenylmalonsäure, Thienylmalonsäure und Mandelsäure genannt seien.

Es sei darauf hingewiesen, daß auch solche Verbindungen im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, bei denen mehr als eine funktionell Gruppe zu schützen ist.

Als Amine, die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens als zu schützende Verbindungen eingesetzt werden können, kommen aliphatische, aromatische und heterocyclische Amine mit mindestens einer weiteren reaktionsfähigen funktionellen Gruppe, wie Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy oder Amid neben der zu schützenden Aminogruppe in Frage, wobei auch solche Amine eingesetzt werden können, die zusätzlich zu der zu schützenden Aminogruppe mehrere verschiedene funktioneile Gruppen besitzen. Beispielsweise seien genannt Aminocarbonsäuren und deren Derivate wie Salze und Ester, Peptide. Peptid-Ester und Hydroxyaminocarbonsäuren. Als Aminocarbonsäuren kommen dabei insbesondere alle natürlich vorkommenden Aminosäuren in Frage. Beispielsweise seien genannt:

Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Dioxyphenylalanin, Prolin, Oxyprolin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin, Lysin, Ornithin, Histidin, Cystein.

Darüber hinaus kommen alle Aminocarbonsäuren in Frage, die im Rahmen der Herstellung semi-synthetischer Penicilline oder Cephalosporine durch Acylierung von 6-APS, 7-ACS oder 7-ADCS bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Phenylglycin, p-Hydroxyphenylglycin und l-Aminocyclohexancarbonsäure.

Im Falle des Schutzes der Aminogruppe des Phenylglycins und des p-Hydroxyphenylglycins kommen insbesondere solche Reste R in Frage, wie Bromäthyl, Chloräthyl, Dibromäthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, Tribromäthy^A/ß-Dibrompropyl.

Als dabei intermediär erhältliche Verbindungen, bei denen die Aminogruppe geschützt ist, seien beispielsweise genannt:

N-Bromäthoxycarbonyl-phenylglycin,

N-Trichloräthoxycarbonylphenylglycin,

N-^-Dibrompropoxycarbonyl-phenylglycin,

N-Dichloräthoxycarbonyl-phenylglycin,

Ν,Ο-Bis-Bromäthoxycarbonyl-p-hydroxy-

phenylglycin,

N.O-Bis-Trichloräthoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin,

N^O-Bis-Äff-Dibrompropoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin,

N.O-Bis-Dichloräthoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin,

1-Bromäthoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure,

Trichloräthoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure,

jSjff-Dibrompropoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure,

Dichloräthoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure.

10

15

Als Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geschützt werden kann, kommen alle aliphatischen und aromatischen Alkohole sowie die Phenole in Frage. Beispielsweise seien die Hydroxyamine und Hydroxycarbonsäuren erwähnt sowie die Hydroxy-acylamino-carbonsäuren und N-acyliertes p-Hydroxyphenylglycin, Senn, Threonin und Thyroxin.

Als Verbindungen, deren Carboxylgruppe nach dem erfindungsgemäßen Verfahren geschützt werden kann, kommen alle aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren in Frage, die mindestens eine weitere reaktionsfähige funktionelle Gruppe, wie im allgemeinen die Amino-, Hydroxyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe tragen. Beispielsweise seien genannt Aminocarbonsäuren, N-Acylaminocarbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren, Hydroxyaminocarbonsäuren, Acyloxjjcarbonsäuren, Dicarbonsäurenmonoester sowie Peptide und N-acylierte Peptide. Ferner seien genannt die Penicilline, Penicillin-S-oxide, Cephalosporine und Desacetoxycephalosporine. Bevorzugt werden dabei die Penicillin-S-oxide eingesetzt, wobei für R dann die folgenden Reste bevorzugt eingesetzt werden:

40

45

Bromäthyl, Dibromäthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, jSjff-Dibrompropyl, ar-tert.-Butylaminocarbonyl-jß-chloräthyl, ar-Cyclohexylaminocarbonyl-jS- bromäthyl, ff-Cyclohexylaminocarbonyi-jS-chloräthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-jß-dichloräthyl, ff-tert.-Butylaminocarbonyl-jff-dichloräthyl, ar-tert.-Butylaminocarbonyl-jff-trichloräthyl.

Als dabei intermediär erhaltene Penicillin-S-oxide seien beispielsweise genannt:

Penicillin-G-S-oxid-jß-bromäthylester, Penicillin-G-S-oxid-./J-chloräthylester, Penicilltn-G-S-oxid-.ftjS-dibromäthylester, Penicillin-G-S-oxid-jßjS-dichloräthylester, Penicillin-G-S-oxid-jSA/Mrichloräthylester, Penicillin-G-S-oxid-jß^-tribromäthylester, Penicillin-G-S-oxid-brom-ff-tert.-butylaminocarbonyl-äthylester, Penicillin-G-S-oxid-jß-chlor-a'-tert.-butylaminocarbonyl-äthylester,

Penicillin-G-S-oxid-dichlor-u-tert.-butylaminocarbonyl-äthylester,

Penicillin-G-S-oxid-jS-trichlor-a-tert.-butylaminocarbonyl-äthylester,

Penicillin-V-S-oXid-jS-bromäthylester, Peniciilin-V-S-oxid-jff-chloräthylester, Penicillin-V-S-oxid-jSjff-dibromäthylester, PRnicillin-V-S-oxid-jSjS-dichloräihylester, Penicillin-V-^^-Trichloräthylester,

Penicillin-V-S-oxid^jS^-tribroinäthylester, Penicillin-V-S-oxid-^S-brom-ar-terL-butylaminocarbonyl-äthylester,

Penicillin-V-S-oxid^ff-chlor-ff-tert-butylaminocarbonyl-äthylester,

Penicillin-V-S-oxid-jS-dichlor-ff-tert-butylaminocarbonyl-äthylester,

Penicillin-V-S-oxid-jff-trichlor-u'-tert.-butylaminocarbonyl-äthylester.

Die Überführung von Amino- oder Hydroxylgruppen in die geschützte Form nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt durch Umsetzung der diese Amino- oder Hydroxylgruppe tragenden Verbindung mit Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel

Hal—CO —OR

in der Hai und R die oben genannte Bedeutung besitzen.

Die Umsetzung von Halogenameisensäureestern mit Anr-fio- oder Hydroxylgruppen ist an sich bekannt und braucht daher hier nicht näher erläutert werden. Die Herstellung der beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Halogenameisensäureester erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung von Alkoholen R-OH, in dsnen R die obige Bedeutung besitzt, mit Phosgen (s. hierzu Wagner und Zook, Synthetic Organic Chemistra, Wiley, New York, 1953, S. 483).

Als in Frage kommende Halogenameisensäureester seien beispielsweise genannt:

jS-Chloräthoxycarbonyichlorid, jff-Bromäthoxycarbonylchlorid, jff-Jodäthoxycarbonylchlorid,

jS-Chloräthoxycarbonylbromid, jß-Bromäthoxycarbonylbromid, Aß-Dichloräthoxycarbonylchlorid, jßjS-Dibromäthoxycarbonylchlorid, jSjß-Dichloräthoxycarbonylbromid, A/S-Dibromathoxycarbonylbromid, .ySvM-Trichloräthoxycarbonylchlorid, jSjß/ff-Tribrornäthoxycarbonylchlorid, jßvßvß-Trichloräthoxycarbonylbromid, ^-Brom-jff-phenyläthoxycarbonylchlorid, jS-Brom-ur-tnethoxycarbonyläthoxycarbonylchlorid,

je-Brompropoxysarbonylchlorid, A/f-Dibrompropoxycarbonylchlorid, A/J-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, j8,j^Dibroinpropoxycarbon;'lchlorid, Ay-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, ^-Trichlor-flr^-dimethyläthoxycarbonylchlorid, y-Trichlormethylallyloxycarbonylchlorid, p-Trichlormethylbenzyloxycarbonylbrom.id, p-Tribrommethyibenzyloxycarbonylchlorid, jS-Bromcyclohexyloxycarbonylchlorid.

Davon werden bevorzugt eingesetzt:

./f-Chloräthoxycarbonylchlorid, jS-Brom-äthoxycarbonylchlorid, ^-Bromäthoxycarbonylbromid, jß^Sjiß-Trichloräthoxycarbonylcnlorid,

A/J^-Trichloräthoxycarbonylbromid, jS-Brompropoxycarbonylchlorid, ^jS-Dibrompropoxycarbonylchlorid, jSji-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, Ay-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, y-Trichlormethylallyloxycarbonylchlorid, p-Trichlonnethylbenzyloxycarbonylbromid.

Insbesondere bevorzugt werden dabei:

jff-Chloräthoxycarbonylchlorid, jS-Bromäthoxycarbonylchlorid, jS^-Dichloräthoxycarbonylchlorid, Aß-Dibromäthoxycarbonylchlorid, A/Mi-Trichloräthoxycarbonylchlorid, jS-Brompropoxycarbonylchlorid, ^..ß-Dibrompropoxycarbonylchlorid, ^JS-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, y-Trichlormethylallyloxycarbonylchlorid.

Die Überführung der Carboxylgruppe in die geschützte Form nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß man die betreffenden Carbonsäurederivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO —R

in der R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Als einsetzbare Alkohole seien beispielsweise genannt:

/-Chloräthylalkohol, jS-Bromäthylalkohol, jS-Jodäthylalkohol^jJ-Dichloräthylalkohol, ^-Dibromäthylalkohol,
,ßA/3-TribromäthylaIkohoi,
jS-Brom-jS-diphenylathylalkohoI, jS-Brom-ar-methoxycarbonyläthylalkohol., .^-Brompropylalkohol.jßjS-Dibrompropylalkohol, jßvS-Dichlorpropylalkohol,
Ay-Tribrompropylalkohol,
jS.y-Dichlorpropylalkohol,
^-Trichlor-e^-dimethyläthylalkohol, y-Trichlormethylallylalkohol,
p-Trichlormethylöenzylalkohol, p-Tribrommethylbenzylalkohol, jS-Trichloräthanol.

Davon werden bevorzugt eingesetzt:

jJ-Chloräthylalkohol^-Bromäthylalkohol, AAA-Trichloräthylalkohol,

jS.y-Dichlorpropylalkohol,

j^Trichlormethylallylalkohol und p-TrichiormethylbenzylalkohoI.

Insbesondere bevorzugt werden dabei:

>ChIoräthylalkohol,>Bromäthylalkohol, jS^-Dichloräthylalkohol,

A/J.ß-Trichloräthylalkohol,

,Äß-Dibrompropylaikohol,

V-Trichlormethylallylalkohol.

Im Falle der Salze organischer Carbonsäuren läßt sich die Überführung der Carboxylgruppe in die geschützte Form auch in der Weise durchführen, daß man solche Salze mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hal—R

in der Hai und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel HaI-R seien beispielsweise genannt:

1,1,1,2-Tetrachloräthan, 1,1,1,2-Tetrabromäthan, 1,2-Dibromäthan, 1,2-Dichloräthan,

1,1,2-Tribromäthan, 1,1,2-Trichloräthan,

1,2-Dibrompropan, 1,2,2-Trichlorpropan,
1,2,2-Tribrompropan, p-Bis-chlormethylbenzol,
p-Trichlormethylbenzylchlorid,
l,4-Dibrombuten-(2), l,4-Dichlorbuten-(2),

α,/f-Dibrompropionsäuremethylester,
ar^-Dichlorpropionsäureäthylester,
ar^-Dibrompropionsäuredimethylamid,
«,a^-Trichlorpropionsäureäthylester,
»,ar^S-Trichlorpropionsäuremethylester,

ff.a^S-Trichlorpropionsauredimethylamid.

Davon werden bevorzugt eingesetzt:

1,2-Dichloräthan, 1,2-Dibrompropan,

p-BiK-chlormethylbenzol,

a^S-Dihrompropionsäuremethylester,
a^-Diorompropionsäuremethyiamid,
1,1,1,2-Tetrachloräthan, 1,2-Dibromäthan,
p-Trichlormethylbenzylchlorid,

l,4-Dibrombutan-(2), l,4-Dichlorbuten-(2).

Insbesondere bevorzugt werden:

1,1,1,2-Tetrachloräthan, 1,2-Dibromäthan,
p-Trichlormethylbenzylchlorid,

i,4-Dibrüifibüiän-i2), l,4-Dich!orbutcn-(2).

Carboxylgruppen lassen sich weiterhin in die Schutzgruppen überführen, indem man Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen mit Carboxylverbindungen der allgemeinen Formel R⁵ - CO - R⁶ und Isonitrilen der allgemeinen Formel R⁷-NC zu Verbindungen der allgemeinen Formel

_RS _R6

A —COO-C —CONH —R⁷

50

55

60

65

umsetzt, in der A die oben genannte Bedeutung besitzt und R⁵ für Wasserstoff oder einen Alkylrest und R⁶ für den Rest der allgemeinen Formel

R³

—Y — C — Hal
R⁴

in der R³, R⁴, Y und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen, stehen können.

R steht dabei im allgemeinen für einen geradkettig oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, wobei Ci-C₄-Alkylreste bevorzugt und Ci-C₂-Alkylreste insbesondere bevorzugt werden. Beispielsweise seien genannt:

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl.

R⁷ steht im allgemeinen für Alkyl, geradkettig oder verzweigt, mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl und Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring.

Die Herstellung der Carbonylverbindungen Rj-CO-R₆ ist an sich bekannt und beispielsweise in Houben-Weyl, Bd. 7/1 und 7/2a, Verlag Thieme, Stuttgart beschrieben. Die Herstellung der Isonitrile R₇-NC erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise und ist beispielsweise in Ugi, Isonitriles, Academic Press, New York 1971, S. 9 beschrieben.

Die erfindungsgemäße Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt durch Behandlung der geschützten Verbindung mit Alkalimetallverbindungen von Komplexen des einwertigen Kobalts. Es werden dabei solche Komplexverbindungen des einwertigen Kobalts eingesetzt, die die allgemeine Formel V besitzen:

in der

>=N

10

15

20

25

30

35

Y für ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel stehen kann,

Zi, Z₂, Z3, Z₄ gleich oder verschieden sein können und für die Gruppierungen CH-CH, N-N oder CH-N stehen, welche mit Y bzw. N einen fünfgliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert und/oder mit einem Benzolkern, welcher seinerseits substituiert sein kann, anneliiert ist,

X für ein Stickstoffatom oder die Gruppierung -CR₈ steht, in der R₈ Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet

und worin der vierzähnige Ligand um das Kobaltatom einen »inneren Makro-Heterocyclus« mit 16 Ringgliedern und einem durchgehend delokalisierten n--Elektronensystem bildet.

Beispielsweise seien hierbei die Kobalt-Komplexe genannt, die sich von den nachfolgenden Grundgerüsten ableiten

55

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65 Als im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens einsetzbare Einzelverbindungen seien beispielsweise genannt:

Lithium-kobalt(I)phthalocyanin,

Natrium-kobalt(I)phthalocyanin,

Kalium-kobalt(I)phthalocyanin,

Natrium-kobalt(I)-meso-tetraphenylporphyrin,

Natrium-bis[2-(l'-imino-3'-isoindolenin)-5-aminol,3,4-thiadiazolato]-kobaltat(I).

Die vorstehend aufgeführten Kobalt-Komplexverbindungen sind an sich bekannt und werden beispielsweise in R. Taube, M. Zach, K. A. Stauske, S. Heidrich, Z. Chem. 3,392 (1963), II. W. Whitlock, B. K. Bower, Tetrahedron Lett. 1965,4827 und N. A. Kolesnikov, V. F. Borodkin, Izv. Vyssh. Ucheb Zaved, Khim, Tekhnol. 1972, 880 beschrieben. Besonders bevorzugt eingesetzt werden die folgenden Komplexverbindungen:

Lithium-kobaIt(I)phthalocyanin,
Natrium-kobalt(I)phthalocyanin und
Natrium-bis[2-(l'-imino-3'-isoindolenin)-5-aminol,3,4-thiadiazolato]-kobaltat(I).

Die Abspaltung der Schutzgruppen wird im allgemeinen bei Temperaturen von -30 bis +50⁰C, vorzugsweise bei 0° bis 30⁰C vorgenommen, wobei das Molverhältnis geschützte Gruppierung zu Alkalimetallverbindung des jeweiligen Kobalt(I)-Komplexes im allgemeinen bei Werten von 1 :4 bis 1: 2 liegen, vorzugsweise bei 1 : 3 bis 1 : 2.

In einer gesonderten Ausführungsfonn führt man die Abspaltung der Schutzgruppe mit Hilfe von Alkalimetallverbindungen des einwertigen Kobalts in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumamalgam, Lithium/Benzophenon-Komplexen oder Natrium- bzw. Kalium/ Naphthalin-Addukten durch. In solchen Fällen kann mit geringeren Mengen an Komplexverbindungen des Kobalts, wie vorstehend angegeben, gearbeitet werden.

Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wobei

als Verdünnungsmittel solche Verbindungen verwendet werden, die unter Reaktionsbedingungen inert sind. Es sind dies aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan und Methylcyclohexan.

Weiterhin können offenkettige und cyclische Äther als Verdünnungsntittel eingesetzt werden, wie Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglykoldimethyläther; Ketone wie Aceton, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon und Cyclohexanon; Ester wie Essigsäureäthylester oder Essigsäureisoamylester; Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril; Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidion und HexamethylphosphorsäuretrisamidiTetraalkylharnstoffe wie Tetramethylharnstoff, N,N-Dimethyl-N'N'-Tetramethylenharnstoff; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Tetramethylensulfon ferner Phenole wie 2,6-Di-tcrt.-bu?y!ph?Pol oder 4-Ohlornhenol. Weiterhin kommen als Verdünnungsmittel auch Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel beliebiger Art in Frage.

Die Abspaltung kann ferner gegebenenfalls in Gegenwart von Phenolen wie Phenol, 2,6-Di-tert.-butylphenol oder 4-Chlorphenol durchgeführt werden, wobei das molare Verhältnis dieser Phenole zu den Kobalt-Komplexen 4 : 1 bis 1 : 1, vorzugsweise 2 : 1 beträgt.

Herstellung der geschützten Verbindungen
Beispiel 1

30

3,18 g (22 mmol) L-Alanin-tert.-butylester und 2 g (25 mmol) Pyridin in 50 ml CH₂Cl₂ werden bei 0° bis 5° tropfenweise mit 4,15 g (22 mmol) 2-Bromäthoxycarbonylchlorid in 5 ml CH₂Cl₂ versetzt und noch 30 min bei 20⁰C gerührt. Man wäscht mit Wasser, 5 %iger Citronensäure, Wasser, ges. NaHCOj-Lösung und Wasser, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab. Umkristallisieren aus Pentan/Äther (10 : 1) liefert 5,6 g (86%) farblose Nadeln von 2-Bromäthoxycarbony!-L-aIanin-tert.-butylester.
F = 67°. [a]²J = -29,9° (c = 2,3 in Äthanol).

Beispiel 2

45

3,35 g (20 mmol) L-Valin-methylester-hydrochlorid werden wie in Beispiel 6a umgesetzt. Man erhält 4,6 g (82%) weiße Nadeln von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-valin-methylester.
F = 79°C. [a]²J = -17,9°C (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 3

26,0 g (0,15 mol) L-Valin-tert.-butylester werden wie in Beispiel 7 umgesetzt. Man erhält 40,4 g (83%) färblose Kristalle von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-vaIin-tert.-butylester.
F = 59°C. [a]²J = -16,0° (c = 3,7 in Äthanol).

Beispiel 4

60

4,8 g (20 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alanin und 5,05 g (44 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml CH₂Cl₂ werden bei 0⁰C mit 4,95 g (24 mmol) Dicyciohexylcarbodiimid versetzt. Nach 1 h gibt man 4,15 g (24 mmol) L-valin-tert-butylester in 50 ml CH₂Cl₂ hinzu und rührt noch 4 h bei 20⁰C. Man filtriert von Dicvclohexvlharnstoff. wäscht das Filtrat mit Wasser, 5%iger Citronensäure, Wasser, ges. NaHCO₃-Lösung und Wasser, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab. Der Rückstand wird in 20 nil CH₂CI₂ aufgenommen, vom restlichen Dicyclohexylharnstoff filtriert und abgezogen. Man erhält 7,3 g (92%) farbloses Öl von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valin-tert.-butylester, welches langsam kristallisiert.
F = 61-63°C. Ia]²J = -40,6° (c = 1,5 in Äthanol).

Beispiel 5

1,36 g (4,0 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valin werden mit 0,725 g (5,0 mmol) L-Alanin-tert.-butylester wie in Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus CH₂C1₂/Äther (1 : 3) erhält man 1,45 g (78%) weiße Kristalle von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valinyl-L-alanin-tert.-butylester. F = 181°. (Zers.) [aYJ = -58.7° (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 6

3,46 g (20 mmol) L-Valin-tert.-butylester und 5,61 g (20 mmol) 2,2-Dibrompropyloxycarbonylchlorid werden wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält ohne Umkristallisation 6,9 g (83%) analysenreines Öl von 2,2-Dibrompropyloxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester, welches bei O⁰C auskristallisiert. F = 44-46°C. Ia]²J = -15,3°C (c = 1,0 im Äthanol).

Beispiel 7

8,65 g (50 mmol) L-valin-tert.-butylester und 10,6 g (50 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylchlorid werden wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält ohne Umkristallisation 15,4 g (95%) weißen Feststoffes von 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester.
F = 31° [aYJ = -20,0° (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 8

11,6 g (50 mmol) L-Alanin-bromäthylester-hydrochlorid werden in 60 ml ca. 1 molarer ätherischer tert.-Butyloxycarbonylfluorid-Lösung bei 0°C innerhalb von 30 min mit 10 g (0,1 mol) Triäthylamin in 10 ml Äther versetzt und die Mischung noch 30 min bei 20⁰C gerührt. Man filtriert, wäscht das Filtrat mit 5 %iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHCOj-Lösung, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab. Umkristallisieren aus Pentan bei -20⁰C ergibt 12,5 g (84%) weiße Kristalle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin-2-bromäthylester. F = 18-20°. Ia]²J = -36,9° (c = 1,3 in Äthanol).

Beispiel 9

10,6 g (40 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin und 9,3 g (40 mmol) L-Alanin-2-bromäthylester-hydrochlorid werden wie in Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Hexan/Essigester (3:1) erhält man 15,4 g (87 %) weiße Kristalle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthylester.
F = 109-10°. Ia]²J - -17,1° (c = 0,8 in Äthanol).

Beispiel 10

3,5 g (15,7 mmol) Carbobenzoxy-L-alarjin unü 6,85 g (15 mmol) L-Phenylalaninyl-L-aIanin-2-bromäthyl-

ester-hydrotrifluoracetat weiden wie in Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Hexan/Essigester (3 : 1) erhält man 6,4 g (78%) weißer Kristalle von Carbobenzoxy-L-alaninyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthylester.
F = 153-156° Ia]²J = -46,8° (c = 0,5 in Äthanol).

Beispiel 11

5,3 g (20 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin und 2,5 ml (22 mmol) tert.-Butylisonitril in 20 ml CH₂Cl₂ werden bei 0°C innerhalb 10 min mit 4,32 g (20 mmol) 2,2-Dibrompropionaldehyd in 10 ml CH₂Cl₂ versetzt und die Lösung noch 4 h bei 20°C gerührt. Man wäscht mit 5%iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHCOrLösung, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab. Umfallen aus Methanol mit Wasser ergibt 10,7 g (95%) weiße Kristalle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylaiaiiiii-l-icii.-büiyiäiriinöCarböriyi-2,2-dibrornpropy^liester.
F = 119-20° [a]² _D ^s = -18,3° (c = 1,3 in Äthanol).

Beispiel 12

nat 1 Std. auf Rückflußtemperatur erwärmt und auf Eiswasser gegossen. Man trennt den organischen Teil ab, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Aus dem Rückstand (58 g) erhält man durch Reinigung an Kieselgel Desacetoxy-cephalosporin-V-bromäthylester, Schmp. 110-112°.

Beispiel 16

3,66 g (10 mmol) Penicillin-V-S-oxid und 1,25 tjl (11 mmol) tert.-Butylisonitril in 20 ml CH₂CIj abs. werden bei 0° innerhalb 10 min. mit 1,47 g (1 ml, 10 mmol) Chloral in 5 ml CH₃Cl₂ versetzt und die Mischung noch 2 h bei 20° gerührt. Man wäscht die klare Lösung mit 5%iger Citronensäure (bei 0°), H₂O und ges. NaHCO₃- !5 Lösung, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab, wobei 5,9 g (99%) weißer Feststoff von NMR- und IR-spektroskopisch reinem Penicillin-V-S-oxid-l'-tert.-butyl-aminocarbonyl-2',2',2'-trichloräthylester anfallen. Nach Umfaller, aus CH₂Cl₂ mit Per.tan erhält man 4,6 g Kristalle (77%) analysenreinen Produktes.

F = 149 -51° (Zers.). [a]² _D ⁵ = +139° (c = 1 in Äthanol).

10,4 g (50 mmol) Carbobenzoxyglycin, 2 g (50 mmol) Natriumhydroxid, 50 g 1,4-Dichlorbuten(2) und eine Spatelspitze Kaliumiodid in 125 ml Methanol werden 5 h bei 20° gerührt. Man zieht ab, nimmt in CH₂Cl₂ auf, filtriert und wäscht das Filtiat mit wenig NaHCO₃-Losung. Nach Abziehen des CH₂Cl₂ wird das überschüssige 1,4-Dichlorbuten bei 0,4 Torr abdestilliert und der Rückstand (3,44 g) in CH₂C1₂/Essigester (1 : 1) über Kieselgel Chromatographien. Man erhält 2,4 g Öl von Carbobenzoxyglycin-4-chlorbuten(2)ylester.

35 Beispiel 13

4,46 g (20 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin, 2,5 ml (22 mmol) tert.-Butylisonitril und 1,96 ml (20 mmol) Chloral werden wie in Beispiel 32 beschrieben umgesetzt. Umkristallisation aus CH₂Cl₂ mit Pentan liefert 6,63 g (73 %) weiße Kristalle von Carbobenzoxy-L-alanin-l-tert.-butylaminocarbonyl^^^-trichloräthylester. F = 114-6°. [a]_D ⁵ = -24,0° (c = 1,0 in Äthanol).

45

Beispiel 14

120 g Penicillin V, 250 ml 1,2-Dibromäthan, 900 ml DMSO und 84 g wasserfreies Natriumcarbonat werden 20 Stdn. bei Raumtemperatur verrührt. Man versetzt mit 3 Itr. Eiswasser und 2 ltr. Toluol und schüttelt den organischen Teil mit Bicarbonatlösung und Wasser aus. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ wird die Lösung eingeengt und mit 300 ml Isopropanol/Äther (2 :1) versetzt. Nach 1 Tag kann man 125 g Penicillin-V-2'-bromäthylester absaugen (Schmp. 130-132°). Dieser Ester (91 g) wird in 450 ml Eisessig gelöst und in 2 Stunden bei unter 33° mit 29 ml 35%iger H₂O₂ versetzt. Nach 20 Stdn. engt man die Lösung am Rotationsverdampfer ein, wobei man 110 g eines öligen, noch etwas Eisessig enthaltenden Penicillin-V-S-oxid-2'-bromäthylesters erhält, der für weitere Umsetzungen geeignet ist.

Beispiel 15

Eine Lösung von 61 g Penicillin-V-bromäthylester-S-oxid in einem Gemisch von 220 ml Dimethylacetamid und 400 ml Toluol wird mit 2,4 g Zinn(II)-methansulfo-

Beispiel 17

6,53 g (20 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-C-Phenylglycin und 10 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70° erhitzt. Man zieht ab und entfernt Thionylchlorid durch 4maliges Abrotieren mit abs. Tetrahydrofuran. Das Öl wird in 100 ml abs. Aceton gelöst und bei -5 bis 0° innerhalb 5 min in eine Lösung aus 4,32 g (20 mmol) 6-APS, 2,5 g (30 mmol) NaHCO₃, 800 mg (20 mmol) NaOH, 150 ml H₂O und 50 ml Aceton zugetropft und die Mischung noch 30 min bei 0° gerührt. Man wäscht mit viel Äther (4 X 250 ml), unterschichtet die wäßrige Phase (pH = 8,8) mit CH₂CI₂ und säuert bei 0° mit 1 NHCl auf pH = 3,5 an. Die wäßrige Phase wird noch 3 x mit CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigten CH₂CIj-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, abgezogen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 9,5 g weißen Feststoff (90%), spektroskopisch (NMR, IR) charakterisiertes 2',2',2'- Trichloräthoxycarbonyl-ampicillin.
F = 147-50° (Zers.) [a]² _D ⁵ = +114° (c = 1,6 in Äthanol).

Beispiel 18

7,9 g (20 mmol) 2,2-Dibrompropyloxycarbonyl-D-C-phenylglycin und 10 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70° erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch fünfmaliges Abziehen mit abs. THF. Das Öl wird in 100 ml abs. Aceton gelöst und bei 0° innerhalb 5 min in eine Lösung aus 4,32 g (20 mmol) 6-APA, 2,5 g (30 mmol) NaHCO₃, 800 mg (20 mmol) Natriumhydroxid, 150 ml Wasser und 50 ml Aceton getropft und die Mischung noch 30 min bei 0° gerührt. Man wäscht mit Äther (4 x 300 ml), versetzt mit 40 g NaCl und überschichtet die wäßrige Phase (pH 7,7) mit 200 ml Eisessig. Bei 0° wird mit 1N Salzsäure auf pH = 3,5 angesäuert und die wäßrige Phase mit Essigester (3 X 50 ml) extrahiert. Man wäscht die vereinigten Essigesterextrakte mit ges. NaCl-Lösung (2 X 30 ml), engt auf 50 ml ein, extrahiert mit 15 ml 1 m NaHCO₃-Lösung und dann mit 5 ml Wasser und wäscht die vereinigten wäßrigen Extrakte mit Essigester (4 X 20 ml). Nach Gefriertrocknung erhält man 8,5 g (69%) weißen Feststoff von 2',2'-Dibrompropyloxycarbonyl-ampicillinnatriumsalz.
Zers. ab 180°. [a]² _D ⁵ = +133° (c = 1,4 in Wasser).

	26 19 247	16
15		Beispiel 22
Beispiel 19

3,6 g (11 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-C-Phenylglycin und 1,11 g (1,55 ml, 11 mmol) Triäthylamin in 100 mi abs. Tetrahydrofuran werden bei —10° mit 1,04 g (0,86 mi, 11 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und noch 10 min gerührt. Man gibt 3,58 g (10 mmol) 7-ADCA-2'-bromäthylester-hydrochlorid hinzu, tropft 1,01 g (1,4 ml, 10 mmol) Triäthylamin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 5 min ein und rührt noch 3 h bei —10⁰C. Die Mischung wird abgezogen, in Essigester aufgenommen, bei 0° gewaschen mit 5%iger Citronensäure, H₂O und ges. NaHCO₃-Losung, getrocknet (Na₂SO^ und abgezogen. Das anfallende Öl kristallisiert beim Verreiben mit Pentan. Nach Chromatogr&phie über Kieselgel in Essigester und anschließendem Umfallen aus Essigester mit Hexan erhält man 2,7 g weiße Kristalle (43 %) von 2',2',2'-Tnchioräthoxycarbonyl-cephalexin^'-bromäthylester.
—rIJi- \c — u,o in rti

Beispiel 20

3,12 g (10 mmol) Phenylmalonsäure-mono-trichloräthylester und 5 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70⁰C erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch viermaliges Abziehen mit abs. THF. Das Öl wird irt 50 ml abs. Aceton gelöst und bei 0⁰C innerhalb 5 min in eine Lösung aus 2,16 g (10 mmol) 6-APA, 1,25 g (15 mmol) NaHCO₃,400 mg (10 mmol) NaOH, 75 ml Wasser und 25 ml Aceton getropft und die Mischung noch 30 min bei 0⁰C gerührt. Man wäscht mit Äther (4 x 100 ml), überschichtet die wäßrige Phase (pH = 8,4) mit 100 ml Äther, säuert bei 0°C rrsii! N Salzsäure 2uf"H ~ 3 Ssn und extrahiert die wäßrige Phase mit Äther (3 x 50 ml). Die vereinigten Ätherextrakte werden mit ges. NaCI-Lösung (2 x 30 ml) gewaschen und mit 40 ml 0,2 m NaHCO₃-Lösung extrahiert. Nach Gefriertrocknung erhält man 2,3 g (43%) weißen Feststoff von 2',2',2'-Trichloräthylcarbenicillinnatriumsalz.
Zers. ab -170°C Ia]Jj' = +142° (c = 0,6 in Wasser).

Beispiel 21

3,93 g (6,0 mmol) N.O-Di-(2',2'-dibrompropyloxycarbonyl-p-hydroxy-C-phenylglycin und 5 ml Thionylchlorid werfen 1 h auf 70⁰C erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch viermaliges Abziehen mii abs. THF. Das Harz wird in 30 ml abs. Aceton gelöst und bei 0⁰C innerhalb 5 min in eine Lösung aus 1,3 g (6,0 mmol) 6-APA, 750 mg (9 mmol) NaHCO₃, 240 mg (6 mmol) NaOH, 45 ml Wasser und 15 ml Aceton getropft und die Mischung noch 60 min bei 0⁰C gerührt. Man wäscht mit Äther/Petroläther (1 : 1) (2 X 50 ml), fügt zur Aufhebung der stabilen Emulsion 20 ml ges. NaCI-Lösung hinzu, überschichtet die wäßrige Phase (aus der sich ein Öl abscheidet, pH ■■= 8,2) mit Essigester, säuert bei 0⁰C mit 1N Salzsäure auf pH = 3,5 an und extrahiert die wäßrige Phase noch 3mal mit Essigester. Man wäscht die vereinigten Essigesterextrakte (150 ml) mit 30 ml ges. NaCI-Lösung, versetzt mit 150 ml Petroläther und extrahiert mit 50 ml 0,1 m NaHCO₃-Lösung, wobei sich aus der wäßrigen Phase (pH = 7,9) ein Öl abscheidet. Nach Gefriertrocknung erhält man 3,7 g (72%) weißen Feststoff von Di-(2',2'-dibrompropyIoxycarbonyl)-»hydroxyampicillin«- natriumsalz.

Zers. ab 200⁰C. Ια]% = +81,5° (c = 1,1 in Wasser).

Beispiele 23-50

Sämtliche Arbeiten mit den sauerstoffempfindlichen Kobalt-(I)-Komplexen werden in der Atmosphäre gereinigten Stickstoffs unter Verwendung N₂-gesättigter Lösungsmittel durchgeführt. Substrate (und zusätzliche Reagenzien) spült man mit Stickstoff, bevor sie zur Ab-Spaltungsreaktion eingesetzt werden. Nach beendeter LJnisetzui·⁰ und Zerstörung von uberschussi°em Koba!t-(I)-Komplex wird die weitere Aufarbeitung an der Luft vorgenommen. Die quantitativ anfallenden Kobalt(II)-komplexe können erneut zur Darstellung von Kobalt(I)-kompIexen wiederverwendet v/erden.

6,79 g (20 mmol) 2,2,2-TrichIor-tert.-butylphenyImalonsäure und 10 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70° erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch fünfmaliges Abziehen mit abs. THF. Das Öl wird in 100 ml abs. Aceton gelöst und bei 0° innerhalb 5 min in eine Lösung aus 4,32 g (20 mmol) 6-APA, 2,5 g (30 mmol) NaHCO₃, 800 mg (20 mmol) Natriumhydroxid, 150 ml Wasser und 50 ml Aceton getropft und die Mischung noch 30 min bei 0° gerührt. Man wäscht mit Äther (4 x 300 ml), versetzt mit 40 g NaCI und überschichtet die wäßrige Phase (pH = 8,2) mit 200 ml Äther. Bei 0° wird mit 1N Salzsäure auf pH = 3,5 angesäuert und die wäßrige Phase mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit ges. NaCI-Lösung (2 x 30 ml), engt auf 50 ml ein, extrahiert mit 15 ml 1 m NaHCO₃-Lösung und dann mit 5 ml Wasser und wäscht die vereinigten wäßrigen Extrakte mit Äther (2 x 20 ml). Nach Gefriertrocknung erhält man 6,95 g (60%) weißen Feststoff von 2',2',2'-Trichlor-tert.-butyl-carbenicilIinnatriumsalz.
Zcrs. ab 150°. Ia]¹J = +156° (c = 1,1 in Wasser).

Herstellung der Kobalt(I)-Komplexe

Beispiel 23
Lithium-Kobalt(I)-phthaIocyanin Li[PcCo] · 4,5 THF

In einer zu einem Tropftrichter ausgezogenen GO-Fritte mit Hahnansatz werden in N₂-Atmosphäre 36 g (0,2 mol) Benzophenon und 10 g kleingeschnittenes Lithium in 600 ml abs. THF 4 h bei 20° geschüttelt. Die tiefrote Dilithiumbenzophenon-Lösung läßt man aus der Fritte unter Rühren in eine Suspension von 171 g (0,3 mol) Kobaltphthalocyanin in 500 ml abs. THF einfließen (innerhalb 10 min, unter Druckausgleich) und die Mischung auf 20° abkühlen. Die dunkelgrünen Kristalle von Li[PcCOJ · 4,5 THF werden auf einer G2-Fritte abfiltriert, 3mal mit abs. THF gewaschen und bei 0,1 Torr getrocknet. Ausbeute: 245 g (91%). Das Lithium-Kobalt(I)-phthaIocyanin kann bei Raumtemperatur gelagert werfen.

NMR-Spektrum in d₆-DMSO (e-TMS): d = 1,98 (quint, THF); 3,87 (t, THF); 8,33 (quart, J = 3 Hz, Pc); 9,38 (quart, J = 3 Hz, Pc).
THF-Gehalt: 4,5 (aus NMR-Spektrum).
Li-Gehait: ber. 0,774%;
gef. 0,77%;

(acidiinetrisch aus dem Hydrolyseprodukt von Lithium-Kobalt(I)-phthalocyanin).

Oxidationswert: 1,02 Reduktionsäquivalente (jodometrisch).

Beispiel 24
AcetonischeNatrium-KobaltdJ-phthalocyamnlösung)

9,7 g l,62%iges Natriumamalgam (6,8 mmol Natrium) und 4,0 g (7,0 mmol) Kobaltphthalocyanin werden 1 h in 50 ml abs. Aceton kräftig gerührt. Man erhält eine tiefgrüne, klare Lösung, weiche nach 6 h Stehenlassen bei 20° vom Quecksilber dekantiert und zu Abspaltungsreaktionen eingesetzt wird. Die Lösung ist 0,15 molar an Natrium-Kobalt-phthalocyanin.

Beispiel 25
Natrium-Kobaltphthalocyanin in Acetonitril

35 g (61 mmol) Kobaltphthalocyanin werden in 300 ml abs. Acetonitril mit 23 g 5%igem Natriumamalgam (50 mmol Natrium) bei 20° 1 h kräftig gerührt Die tiefgrüne Lösung enthält 0,07 mol/l Natrium-Kobaltphthalocyanin.

Beispiel 26

Natrium-bis{2-(r-imino-3'-isoindolenin)-5-aminol,3,4-thiadiazolato]-kobaltat(I) in Methanol:

Ν—Ν

säure in 20 ml Wasser, wobei innerhalb 2 min das CO, entweicht Man läßt 20 min stehen, filtriert über eine Nutsche von PcCO, spült mit Wasser und Methanol nach, zieht das Methanol aus dem Filtrat ab und wäscht mit Äther (Abziehen der Äther-Extrakte ergibt lediglich PcCO-Spuren). Die wäßrige Lösung wird mit ca. 15 g NaHCO₃ neutralisiert, mit CH₂Cl₂ 3mal extrahiert, die CH₂C1₂-Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄) und abgezogen, wobei 350 mg (81 %) L-Alanin-tert-butylester anfallen.

Kp|₀ = 52° [a]ff = +3,2° (c = 1,5 in Äthanol).

Beispiel 28

7,7 g (8,5 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol werden mit 846 mg (3,0 mmo!) 2-B romäthoxycarbonyl-L-valin-methylester bei 20⁰C 2 h gerührt (Ende der Äthylenentwicklung) uml -.vie in Beispiel 27 beschrieben aufgearbeitet Man erhält 300 mg (76%) L-Valin-methylester.

Kpio = 53°. [a]²J = +42,2° (c = 0,7 in Äthanol).

Beispiel 29

12 g (13,3 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol werden bei 15-20⁰C mit 1,62 g (5,0 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-valin-tert-butylester gerührt, bis nach ca. 1 h die Äthylen-Entwicklung beendet ist. Die tiefgrün gefärbte Reaktionsmischung wird bei 0⁰C mit 50 ml 5%iger Citronensäure versetzt und noch 10 min gerührt (COrEntwicklung). Nach einstündigem Stehenlassen filtriert man über eine G3-Fritte vom PcCO ab, spült mit Wasser nach, neutralisiert das Filtrat mit NaHCO₃ und extrahiert mit Äther. Die Extrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und abgezogen, wobei 770 mg (89 %) L-Valin-tert.-butylester anfallen.
Kp, = 45°. [α]$ = +32,5° (c = 2, in Äthanol).

Na^ffl

2 g (50 mmol) Natriumborhydrid in 40 ml Methanol werden bei 0⁰C unter Rühren mit 30 mg Bis[2-( l'-imino-3'-isoindolenin)-5-am ino-1,3,4-thiadiazoIato]-kobalt(II) versetzt. Die grüne Lösung enthält in katalytischer Menge Natrium-bis[2-(r-imono-3'-isoindolenin)-5-amino-l,3,4-thiadiazolato]-kobaltat(I) in Methanol.

Abspaltung der Schutzgruppen
Beispiel 27

6,95 g (7,7 mmol) Lithium-kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol werden mit 890 mg (3,0 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alanin-tert.-butylester bei 20⁰C gerührt, bis nach ca. 2 h die Äthylenentwicklung beendet ist. Man versetzt bei 0⁰C mit 6 g (30 mmol) Citronen-Beispiei 30

7,6 g (8,4 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml Methanol werden mit 1,1 g (3,0 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valin-tert.-butylester bei 15-20⁰C 50 min gerührt und wie in Beispiel 29 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 600 mg (82%) Öl von L-Alaninyl-L-valin-tert.-butylester, welches langsam kristallisiert.
F = 31-3°. [a]² _D ^s = -21,0° (c = 1,9 in Äthanol).

Beispiel 31

5,2 g (5,8 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml Methanol werden mit 700 mg (1,5 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valinyl-L-alanin-tert.-bu- tylester bei 20°C gerührt, bis nach 1 h die Äthylen-Entwicklung (29 ml) beendet ist. Man versetzt bei 0⁰C mit 3 g (15 mmol) Citronensäure in 30 ml Wasser, rührt noch 5 min (25 ml CO2-Entwicklung) und läßt anschließend 10 min stehen. Man filtriert von blauem PcCO-Nd. über eine Nutsche, spült mit Wasser und Methanol nach, zieht aus dem Filtrat das org. Lösungsmittel ab, und wäscht mit CH₂Cl₂ (Abziehen der CH₂CI₂-Extrakte ergibt lediglich PcCO-Spuren). Die wäßrige Lösung wird mit NaHCO₃ neutralisiert, mit viel CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte werden getrocknet (Na₂SO^ und abgezogen, wobei ein leicht grün gefärbtes (PcCO) Öl anfällt. Zur Reinigung nimmt man dieses in 5%iger

Citronensäure auf, filtriert, wäscht mit CH₂Ch, neutralisiert mit NaHCO₃, extrahiert mit viel Essigester, trocknet die Extrakte und zieht ab. Umfallen aus Essigester mit Hexan liefert 380 mg (80%) weiße Nadeln von L-Alaninyl-L-valinyl-L-aIanin-tert_-butylester.

F = 88°. [a]% = -59,0° (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 32

5,25 g (5,8 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in ίο 30 ml Methanol und 834 mg (2,0 mmol) 2,2-Dibrompropyloxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester werden bei 20⁰C 30 min gerührt Man versetzt die tiefgrüne Reaktionsmischung bei 0⁰C mit4 g (20 mmol) Citronensäure in 20 ml Wasser, rührt noch 5 min und läßt 15 min stehen. Man filtriert vom Kobaltphthalocyanin, wäscht das Ritrat mit wenig Äther, neutralisiert mit NaHCO₃ und extrahiert mit CH₂Cl₂. Die vereinigten CH₂Cl₂-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO^ und abgezogen. Man erhält 267 mg (77%) L-valin-tert.-butylester.
Kp₁₀ = 74°. [a]$ = +32,6° (c = 2,2 in Äthanol).

Beispiel 33

25

8.0 g (8,9 mmol) Lithium-Kobaliphthalocyanin in 45 ml Methanol werden bei 15-20⁰C mit 1,22 g (3,5 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester gerührt (keine Gasentwicklung). Nach 5 min liegt eine farblose Lösung mit blauem Nd. von PcCO vor. Man versetzt bii 0⁰C mit 4 g Citronensäure in 30 ml Wasser (CO₂-Entwicklung), filtriert iber eine Nutsche von PcCO, spült mit Wasser und Aceton nach, zieht die organische Lösung ab und wäscht mi! JCH₂CI₂ (Aufarbeitung der CH₂C1₂-Extrakte ergibt eine Spur von 2,2,2-Trichioräihoxycarbonyl-L-vaiin-tert.-buiyiestcr). Man neutralisiert mit NaHCO₃, extrahiert mit CH₂Cl₂, trocknet (Na₂SO₄) die Extrakte und zieht ab, wobei 550 mg (91 %) L-Valin-tert.-butylester anfallen.

Kp,,, = 73°. [a]$ = +32,2° (c = 1,1 in Äthanol).

Beispiel 34

4,6 g (5,1 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 25 mi Methanol, 1 g (ca. 10 mmol) Phenol und 592 mg (2,0 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin-2-bromäthylester werden bei 20⁰C 5 min gerührt (46 ml Äthylen). Man versetzt die tiefgrüne Lösung bei 0⁰C mit 20 ml CO₂-ges. Wasser, leitet in die Mischung 5 min lang CO₂ und Luft ein und läßt 30 min den Niederschlag von Kobaltphthalocyanin absitzen. Man filtriert vom PcCO, spült mit Wasser (3 x 10 ml) nach, wäscht das FiI-trat (pH = 8,5) mit Äther (4 x 30 ml), unterschichtet mit 30 ml CH₂Cl₂, säuert bei 0⁰C mit 1N HCl auf pH = 2,5 an und extrahiert die wäßrige Phase mit CH₂Cl₂ (3 x 20 ml). Die vereinigten CH₂Cl_rExtrakte werden mit ges. NaCl-Lösung (2 X 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und abgezogen. Umkristallisation aus Essigester mit Hexan ergibt 215 mg (57%) weiße Kristalle von lert.-ButylQxycarbQnyl-L-alanin. F = 80-1°. [altf = -22° (c = 0,5 in Eisessig).

Beispiel 35

5.1 g (5,6 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in f,5 30 ml Methanol, 1 g (ca. 10 mmol) Phenol und 887 mg (2,0 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthoxyester werden bei 20°C 1 h gerührt (38,5 ml Äthylen). Man versetzt die tiefgrüne Lösung bei 0°C mit 3 g KH₂PO₄ in 20 ml Wasser und filtriert vom PcCO. Das Filtrat (pH = 6,1) wird mit CH₂Cl₂*) gewaschen, mit 1N HCl bei 0⁰C auf pH = 3,0 angesäuert und mit viel CH₂Cl₂ extrahiert. Trocknen (Na₂SO₄) und Abziehen der CH₂C1₂-Extrakte ergibt 460 mg weißen Feststoff (Fraktion 1).

*) Die phenolhaltige CH2C1₂-Waschphase wird abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit NaHCO₃-Losung extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Äther, säuert bei 0°C mit 1N HCl auf pH = 2,5 an, extrahiert mit CH₂CI₂, trocknet (Na₂SO₄) die CH₂Ci₂-Extrakte und zieht ab, wobei 130 mg weißer Feststoff (Fraktion 2) anfallen. Umfallen der vereinigten Fraktionen (1 + 2) aus CH₂Cl₂ mit Pentan liefert 570 mg (85 7o) weiße Kristalle von terL-Butyloxycarbonyl-L-phenylalaninyl-L-alanin. F = 159°. [aß = -1,7° (c = 1,1 in Äthanol).

Beispiel 36

5,3 g (5,9 mmoi) Liihium-Kobaitphihyiocyanin in 30 ml Methanol, 1 g (ca. 10 mmol) Phenol und 1,1 g (2,0 mmol) Carbobenzoxy-L-aäaninyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthylester werden bei 20⁰C 40 min gerührt und wie in Beispiel 34 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 740 m£ (84%) weißen Feststoffes von Carbobenzoxy-L-alaninyl-L-phenylalaninyl-L-alanin. Umfallen aus Methanol mit Wasser ergibt weiße Kristalle.
F = 174-6°. [a]² _D ⁵ = -J8,3° (c = 1,0 in Eisessig).

Beispiel 37

8,3 g (9,2 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol, 2 g (ca. 20 mmol) Phenol und 1,69 g (3,0 mmol) tcrt.-Butyioxycarbonyl-L-phenyialanin-ltert.-butylaminocarbonyl^-dibrompropylester werden bei 20°C 1 h gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Lösung bei 0⁰C mit 1,5 g (11 mrnol) KrJ₂PO₄ in 10 ml Wasser und filtriert vom PcCO. Das Filtrat wird mit CH₂Cl₂ gewaschen und die CH₂CI₂-Phase mit NaHCO,-Lösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Äther gewaschen, bei 0⁰C mit 1 N HCl auf pH = 3,0 angesäuert und mit CH₂CI₂ extrahiert. Trocknen (Na₂SO₄) und Abziehen der Extrakte ergibt 520 mg (65 %) farbloses Harz von tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin. Umfallen aus Essigester mit Hexan liefert weiße Kristalle.
F = 84-6°. [aii³ = +26,2° (c = 1,9 in Äthanol).

Beispiel 38

5,35 g (5,9 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml abs. Aceton, 1 g(ca. 10 mmol) Phenol und 910 mg (2,0 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin-l-tert.-butylaminocarbonyl-2,2,2-trichloräthylester werden bei 20⁰C 30 min gerührt und wie irr Beispiel 34 beschrieben aufgearbeitet. Digerieren mit Pentan liefert 265 mg (59%) weiße Nadeln von Carbobenzoxy-L-alanin.
F = 84-5°. [a]]} = -13,2° (c = 1,3 in Äthanol).

Beispiel 39

5,5 g (6,1 mmol) Lithium-kobaIt(I)-phthalocyanin in 30 ml Acetonitril.J,2 g (12 mmol) Phenol und 559 mg (2,0 mmol) Carbobanzoxy-glycin-4-chlorbuten(2)-yIester werden 10 min bei 20° gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Mischung bei 0° mit 30 ml CO₂-ges. Wasser,

leitet 5 min lang CO₂ und Luft ein und läßt 30 min stehen. Nach Abfiltrieren des Kobalt(II)-phthalocyanins wird das Filtrat mit Äther gewaschen, mit NaCI versetzt und mit halbconc. Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit CH₂CI₂, wäscht die Extrakte mit wenig NaCl-Losung, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab, wobei 338 mg weißer Feststoff (80%) von Carbobenzoxy-glycin anfallen.
F= 118°.

Beispiel 40 Beispiel 41

10

37 ml 0,07 m Natrium-Kobaltphthalocyaninlösung (2,6 mmol) in Acetonitril werden mit 500 mg (ca. 5 mmol) Phenol und 457 mg (1,0 mmol) Penicillin-V-2-bromäthylester bei 20° 4 h gerührt (dabei 19 ml Athylenentw.). Man versetzt die tiefgrüne Mischung bei 0° mit 40 ml CO₂-ges. Wasser und bläst 5 min lang CO₂ und Luft hindurch. Nach Abfiltrieren des Kobalt(II)-phthalocyanins wird das Filtrat mit Äther gewaschen, pH = 7,4, und mit CH₂Cl₂ unterschichtet Man säuert bei 0° mit 1 N HCl auf pH = 3,5 an, extrahiert die wäßrige Phase mit CH₂Cl₂, wäscht die vereinigten CH₂CI₂-Extrakte mit wenig ges. NaCl-Lösung, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab. Man erhält 230 mg weißen Feststoff (66 %) von spektroskopisch (NMR, IR) und DC-reinem Penicillin V.
[a]i⁵ = +172° (c = 0,6 in Äthanol).

30

5,8 g (6,4 mmol) Lithium-Kobalt(I)-phthalocyanin und 1 g (ca. 10 mmol) Phenol in 30 ml abs. Aceton, werden mit 1,19 g (2,0 mmol) Penicillin-V-S-oxid-1-tert.-butylaminocarbonyi^'^'^'-trichloräthylester bei 20° 1 h gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Reaktionsmischung bei 0° mit 30 ml CO₂-gesättigtem H₂O, bläst 5 min lang CO₂ und Luft durch die Mischung und läSi 1 h stehen. Man filtriert vom Kobalt(II)-phthalocyanin, spült mit H₂O nach, wäscht das Filtrat mitÄther (pH = 8,4), überschichtet die klare, farblose Lösung (50 ml) mit Essigester, säuert bei 0° mit 1N HCI auf pH = 3,0 an, extrahiert die wäßrige Phase mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit ges. NaCl-Lösung, trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab. Nach Versetzen mit Hexan erhält man 450 mg weiße Kristalle (62%) von spektroskopisch (NMR, IR) reinem Penicillin-V-S-oxid. Umfallen aus Methanol/Aceton (2:1) mit H₂O liefert ein analysenreines Produkt.
F = 150°. [a\i^s = +173° (c = 0,5 in Äthanol).

50

Beispiel 42

9,4 g (10,4 mmol) Lithium-Kobalt(I)-phtha!ocyanin und 2 g (ca. 20 mmol) Phenol in 50 ml Methanol werden mit 1,82 g (4,0 mmol) Desacetoxy-cephalosporin-V-2'-bromäthylester bei 20° gerührt, bis nach 30 min die Äthylenentweichung beendet ist. Man versetzt die tiefgrüne Reaktionsmischung bei 0° mit 6 g KH₂PO₄ in 30 ml Wasser, läßt bei 20° 10 min den blauen Nd. von PcCO absitzen, filtriert über eine Nutsche, spült mit Wasser nach und wäscht das Filtrat (pH = 6,0) mit CH₂Ci₂. Die wäßrige Phase wird mit 1N HCI auf pH = 3,0 angesäuert, mit CH₂Cl₂ extrahiert, die Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), eingeengt und mit Pentan überschichtet, wobei man weiße Kristalle von spektroskopisch (NMR, IR) reinem Desacetoxy-cephalosporin V erhält. Um kristall isation aus Wasser/Methanol (1:1) liefert ein anafysenreines Produkt.

Ausbeute: 960 mg (69%).

F = 177° (Zers.) [a]$ = +170° (c = 0,45 in Äthanol).

Beispiel 43

6,7 g (7,4 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 40 ml abs. Acetonitril, 1,5 g (15 mmol) Phenol und 1,06 g (2,0 mmol) 2',2',2'-TrichIoräthyl-carbeniciIIin-natriumsalz werden bei 20⁰C 1 h gerührt. Man versetzt die tiefgriine Mischung bei QPC mit 30 ml CO₂-ges. Wasser, leitet 5 min lang CO₂ und Luft ein und filtriert nach 1 h vom PcCO. Das Filtrat (100 ml) wird mit Äther (4 x 50 ml) gewaschen, pH = 8,7, mit 20 g NaCl versetzt, mit CH₂Cl₂ unterschichtet, bei 0⁰C mit 1N Salzsäure auf pH = 2,0 angesäuert und sofort nochmals mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH₂C1₂-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung (2 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und abgezogen. Man erhält 415 mg (62%) weißen Feststoff von spektroskopisch (NMR, JR) charakterisiertem, phenylmalonsäurehaltigem (DC-Vergleich) Carbenicillin.

Beispiel 44

3,9 g (4,3 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 20 pd abs. Acetonitril, Ig(IO mmol) Phenol und 800 mg (1,5 mmol) 2',2',2'-TrichIoräthyl-carbenicilIin-natriumsalz werden bei 20⁰C 30 min gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Mischung bei 0°C mit 20 ml CQ₂-ges. Wasser, leitet 5 min CO₂ und Luft ein und filtriert nach 1 h vom PcCO. Das Filtrat (50 ml) wird mit Äther (4 Χ 30 ml) gewaschen, pH = 8,8, mit ϊ Ν Salzsäure neutralisiert (pH = 6,5) und gefriergetrocknet. Man erhält 750 mg weißen Feststoff von Carbenicillin-dinatriumsalz (NMR, JR, DC).

Beispie! 45

6.2 g (6,9 mmol) Lithium-kobalt(I)-phthalocyanin in 35 ml Acetonitril werden mit 1,4 g (14 mmol) Phenol und 1,16 g (2,0 mmol) ^'^'-Trichlor-tert.-butyl-carbenicillinnatriumsalz 15 min bei 20° gerührt. Bei 0° wird die tiefgrüne Mischung mit 20 ml CO₂-ges. Wasser versetzt, 5 min lang CO₂ und Luft eiugeblasen und 30 min stehengelassen. Man filtriert vom Kobalt(II)-phthalocyanin, spült mit Wasser (2x15 ml) nach, wäscht das Filtrat (50 ml, pH = 8,8) mit Äther (4 x 30 ml), neutralisiert mit 1N Salzsäure (pH = 6,5) und gefriertrocknet. Nach Trocknen über KOH/P₂O₅ erhält man 1,05 g weißen Feststoff von Carbenicillin-dinatriumsalz (NMR, IR, DC).

Beispiel 46

5.3 g (5,9 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml abs. Acetonitril, 1,2 g (12 rnmol) Phenol und 1,1 g (2,0 mmol) 2',2',2'-Trichioräthoxycarbonyl-ampicininnatriumsalz werden bei 20⁰C 30 min gerührt. Man versetzt die tiefgriine Mischung bei 0⁰C mit 20 ml CO₂-ges. Wasser, leitet 5 min lang CO₂ und Luft ein und filtriert nach 30 min vom PcCO. Das Filtrat (100 mi) wird mit Äther (4 x 50 ml) gewaschen, pH = 9,5^, mit IN Salzsäure neutralisiert (pH = 6,5) und gefriergetrocknet, wobei 1,05 g grünlicher Feststoff anfallen. Man löst in 2 ml ges. NaHCOj-Lösung, filtriert, löst in dem gelben Filtrat (3,5 ml, pH = 8,5) 500 mg NaCl, säuert mit 1N Salzsäure auf pH = 4,5 an (7,5 ml Lösung) und läßt 4 d lang bei -20⁰C auskristallisieren. Nach Filtrieren und Track-

nen (P₂O-J erhält man 150 mg grauen Feststoff von spektroskopisch (NMR, JR) und durch DC-Vergleich charakterisiertem Ampicillin. Die Mutterlauge enthält weiteres Ampicillin (DC-Vergleich).

Beispiel 47

5,8 g (6,4 mmol) Lithium-Kobaltd(-phthalocyanin in 30 ml Acetonitril werden mit 1,3 g (13 mmol) Phenol und 1,19 g (2,0 mmol) 2',2'-Dibrompropyloxycarbonylampicillin-natriumsalz 15 min bei 20° gerührt. Bei 0° wird die tiefgrüne Mischung mit 20 ml CO₂-ges. Wasser versetzt, 5 min lang CO₂ und Luft eingeblasen und 30 min stehengelassen. Man filtriert vom Kobalt(II)-phthalocyanin, spült mit Wasser (2 x 10 ml) nach, wäscht das Filtrat (50 ml, pH = 9.1) mit Essigester (2 χ 15 ml) und Äther (2 x 15 ml), neutralisiert mit IN Salzsäure (pH = 6,8) und gefriertrocknen wobei 1,2 g 1-CSlStOfT von Ampicillinnatriumsalz(NMR, IR, DC)anlallcn.

Dieses wird in 2,0 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 500 mg NaCI versetzt, mit 1 N Salzsäure auf pH = 4,6 gebracht und 6 h bei -20°stehengelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit ges. NaCI-Lösung und Trocknen über KOH/PjO, erhält man 730 mg Ampicillin (DC, IR, NMR).

Beispiel 48

11,85 g (13,1 mmol) Lithium-Kobalt(I)-phthalocyanin in 100 ml Acetonitril werden mit 2,6 g (26 mmol) Phenol und 1,26 g (2,0 mmol) 2\2',2'-Trichloräthoxycarbonylcephalexin-2"-bromäthylester bei 20° 3 h lang gerührt (44 ml Äthylen). Bei 0° wird die tiefgrüne, zähe Mischung mit 40 ml CO₂-ges. Wasser versetzt, 5 min lang CO₂ und Luft eingeblasen und 1 h stehengelassen. Man nitriert vom Kobaii(II)-phthalocyanin, wäscht das Fi!-- trat (100 ml, pH = 9,2) mit Äther(4 x 50 ml), neutralisiert mit I N Salzsäure (pH = 6,5) und gefriertrocknet wobei 870 mg gelber Feststoff von Cephalexin-natriumsalz (NMR) anfallen.

Dieses wird in 2 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert, mit 500 mg NaCl versetzt, mit IN Salzsäure auf pH = 4,5 gebracht, von wenig braunem Niederschlag filtriert, mit 5 ml Acetonitril durchgeschüttelt und 20 d bei -20° stehengelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit ges. NaCI-Lösung und Trocknen über KOH/P₂O5 erhält man 125 mg Cephalexin (DC, IR).

Beispiel 49

10,5 g (11,6 mmol) Lithium-Kobalt(I)-phthalocyanin in 70 ml Acetonitril werden mit 2,3 g (23 mmol) Phenol und 1,75 g (2,0 mmol) N,0,DK2',2'-dibrompropyloxycarbonyl)-»hydroxyampicillin«-natriumsalz bei 20° 15 min lang gerührt. Bei 0° wird die tiefgrüne Mischung mit 50 ml CO₂-ges. Wasser versetzt, 5 min lang CO₂ und Luft eingeblasen und 30 min stehengelassen. Man filtriert von Kobalt(ll)-phthalocyanin, spült mit Wasser (2 χ 25 ml) nach, wäscht das Filtrat (100 ml, pH = 9,0) mit Äther i4 x 40 ml), neutralisiert mit 1N Salzsäure (pH = 6,5) und gefriertrocknet, wobei 1,6 g bräunlicher Feststoff von Hydroxyampicillin-natriumsalz (NMR, IR) anfallen.

Dieses wird in 24 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert, mit 500 mg NaCl versetzt, mit IN Salzsäure auf pH = 4,5 gebracht und 6 h bei -20° stehengelassen. Nach Filtrieren. Waschen mit ges. NaCI-Lösung und Trocknen über KOH/P₂O₅ erhält man 245 mg Hydroxyampicillin (DC, IR, NMR). Die Mutterlauge ist hydroxyampicillinhaltig (DC).

s Beispiel 50

2 g (50 mmol) Natriumborhydrid in 40 ml Methanol werden bei 0° unter Rühren mit einer Spatelspitze von Bis[2-(l'-imono-3'-isoindolenin)-5-amino-l,3,4-thiadiazolatoj-kobaltat(II) versetzt.

In die so erhaltene grüne Lösung gibt man ohne weitere Kühlung 1,0 g (3,09 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester. Sofort tritt Eiwärmung und heftige Gasentwicklung unter Braunrarbung der Reaktionsmischung auf. Nach 10 min wird in 100 ml Wasser gegossen, filtriert, das Filtrat mit Citronensäure angesäuert, nochmals filtriert und das zweite Filtrat mit CH₂CI₂ gewaschen. Nach Neutralisieren der wäßrigen Phase mit NaHCQ₃ extrahiert man diese mit CH₂Cl₂.. trocknet (Na₂SO₄) die Extrakte und zieht ab, wobei 420 mg (80%) L-Valin-tert.-butylester anfallen.

Beispiel 51

Man löst 2,0 g (53 mmol) Natriumborhydrid bei -35°C in 100 ml Methanol und fügt eine Spatelspitze (30 mg) Bis[2-(r-imino-3'-isoindolenin)-5-amino-l,3,4-thiadiazolato)-kobalt(Il)

N-N

hinzu. Nach 3 min versetzt man die blaue Lösung mit 914 mg (2,0 mmol) Penicillin-V-2-bromäthylester in 10 ml THF. Bei -20⁰C tritt eine heftige Gasentwicklung auf, welche nach 10 min unter Kühlung derReak-

25 26

tionslösung auf-20 bis -10⁰C beendet ist. Bei -25⁰C gibt man zu der braungrünen Lösung 10 ml Aceton und anschließend 50 ml CO₂-ges. Eiswasser, wobei die Temperatur auf -5°C ansteigt und leitet in die Lösung bei -10⁰C 5 min lang CO₂ ein. Die klare, grüne Lösung wird 4mal mit Äther gewaschen, die gelbe wäßrige Phase (100 ml, pH = 8,5) mit CH₂CI₂ unterschichtet und bei 0⁰C mit 1 N HCI bis pH = 3,5 angesäuert. Man extrahiert noch 3mal mit CH₂Cl₂, wäscht die vereinigten CH₂C1₂-Extrakte mit ges. NaCl-Lsg., trocknet (Na₂SO₄) und zieht ab, wobei 210 mg grünstichiger Feststoff von Penicillin V (NMR, IR, DC-Vergleich) anfallen. [a]}? = +151° (c = 0,8 in Äthanol).

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Claims

Patentansprüche:

ί. Verfahren zum Schütze reaktionsfähiger Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen, wobei man die Verbindungen der aligemeinen Formel I

A-X

in der

CD