DE1668977B1

DE1668977B1 - Verfahren zur Herstellung von Pentachlorphenylestern

Info

Publication number: DE1668977B1
Application number: DE19681668977
Authority: DE
Inventors: Masahiko Fujino; Chitoshi Hatanaka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1967-02-04
Filing date: 1968-02-02
Publication date: 1972-05-31
Also published as: FR1553412A; GB1207063A; CH495940A; NL6801533A; US3721662A

Description

Cl

R — CO — O

Cl

in welcher R den entsprechenden organischen Rest bedeutet, dadurchgekennzeichnet, daß man die entsprechende Säure der allgemeinen Formel R — COOH mit einem chlorierten Essigsäureester der Formel

Cl Cl

Y—CCL—CO—O—v

Cl

in der Y für Wasserstoff oder Cl steht, in Gegenwart eines tertiären Amins oder von Dicyclohexylamin umsetzt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pentachlorphenylestern, die sich beispielsweise für die Synthese von Peptiden eignen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pentachlorphenylestern von Carbonsäuren mit bis zu 20 C-Atomen, deren a-C-Atom ausschließlich Substituenten mit geringerer Negativität als Cl trägt, am Stickstoff geschützten Aminosäuren oder in der endständigen Aminogruppe geschützten Peptiden der allgemeinen Formel

R — CO — O

Cl

in welcher R den entsprechenden organischen Rest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechende Säure der allgemeinen Formel R — COOH mit einem chlorierten Essigsäureester der Formel

Cl Cl

Y-CCl₂- CO — O

Cl

Bekannt ist ein Verfahren zur Herstellung von verschiedenen Phenylestern von Carbonsäuren unter Verwendung der Trifluoracetate der entsprechenden Phenole. Dieses Verfahren wurde von Sakakibara und N. I η u k a i in Bull. Chem. Soc. Japan, 37, S. 1231 (1964), und 38, S. 1979 (1965), beschrieben. Die Verwendung der Trifluoracetate von Phenolen hat jedoch einige Nachteile: Die Reagenzien sind instabil, und das für ihre Herstellung erforderliche Trifluoressigsäureanhydrid ist teuer.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Pentachlorphenylester sich gut als Reaktionsteilnehmer für Esteraustauschreaktionen, insbesondere für die Synthese von Peptiden eignen. Die Pentachlorphenylester lassen sich ferner leicht in Form von stabilen Kristallen herstellen, die sich nicht zersetzen, auch wenn sie einige Monate bei Raumtemperatur gelagert werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Pentachlorphenylester reagieren glatt und vollständig mit einem Aminsalz der Carbonsäuren in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter Bildung der gewünschten Ester in ausgezeichneter Ausbeute.

Bei den als Ausgangsmaterialien verwendeten Carbonsäuren der Formel R — COOH muß jeder Rest, der an das Kohlenstoffatom in «-Stellung gebunden ist, eine schwächere Elektronegativität haben als Cl in der «-Stellung der Carbonsäure.
Als Ausgangsverbindungen eignen sich Carbonsäuren mit nicht mehr als 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Ameisensäure, Acrylsäure, Vinylessigsäure, Phenylessigsäure, Essigsäure, Phenylbuttersäure, Zimtsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Oleinsäure.

Als Aminosäuren, die eine den Stickstoff schützende Gruppe enthalten, eignen sich beispielsweise Glycin, Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Dijodtyrosin, Tryptophan, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Hydroxyglutaminsäure, Arginin, Lysin, Hydroxylysin, Histidin, Ornitin, Citrulin, Canavanin, Prolin und Hydroxyprolin.
Die Peptide, die aus zwei oder mehreren dieser Aminosäuren bestehen, werden ebenfalls als Ausgangscarbonsäure beim Verfahren gemäß der Erfindung in einer an der endständigen Aminogruppe oder an den endständigen Aminogruppen geschützten Form verwendet.

Der Ausdruck »mit einer den Stickstoff schützenden Gruppe« oder »geschützt an der endständigen Aminogruppe« bedeutet, daß die freie Aminogruppe oder aktive Iminogruppe, die in Aminosäure oder ihren Peptiden wesentlich ist, geschützt ist. Die den Stickstoff schützende Gruppe dieser Aminosäuren oder Peptide wird im allgemeinen aus Gruppen gewählt, die gewöhnlich zum Schutz von Aminogruppen der Aminosäuren, insbesondere bei der Peptidsynthese, verwendet werden. Beispiele hierfür sind Carbobenzyloxy (Benzyloxycarbonyl), tert.-Butoxycarbonyl, tert zyloxy (Benzyloxycarbonyl), tert.-Butoxycarbonyl, tert-Amyloxycarbonyl, Triphenylmethyl, Formyl, Phthaloyl und Benzyl.

Wenn die Aminosäure oder das Peptid mit geschütztem Stickstoff im Molekül eine oder mehrere aktvien Wasserstoff enthaltende Gruppen, wie — OH, — SH und = NH, außer — NH₂ oder aktivem > NH enthält, wird die Reaktion gemäß der Erfindung vor-

zugsweise so durchgeführt, daß vorher die funktionelle Gruppe bzw. die funktionellen Gruppen mit einer der vorstehend genannten stickstoffschützenden Gruppen geschützt wird.

Wenn die Carbonsäure oder die Aminosäure oder das Peptid mit geschütztem Stickstoff im Molekül eine oder mehrere zusätzliche Carboxylgruppen enthält, an denen die Veresterung nicht stattfinden soll, werden diese zusätzlichen Carboxylgruppen vorzugsweise vorher durch eine der Gruppen geschützt, die im allgemeinen zum Schutz von Carboxylgruppen in chemischen Reaktionen, insbesondere bei Peptidsynthesen, verwendet werden. Beispiele solcher geschützten Carboxylgruppen sind Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und Phenoxycarbonyl.

Die zweite Ausgangsverbindung beim Verfahren der Erfindung ist Pentachlorphenyldichloracetat oder Pentachlorphenyltrichloracetat, die leicht und billig erhältlich sind.

Die Reaktion gemäß der Erfindung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins oder von Dicyclohexylamin durchgeführt. Als inerte organische Lösungsmittel, die vorzugsweise bei diesem Verfahren verwendet werden, eignen sich beispielsweise nicht-polare organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dioxan, Äther und Benzol.

Als tertiäre Amine eignen sich beispielsweise aliphatische, aromatische und alicyclische tertiäre Amine mit nicht mehr als 15 Kohlenstoffatomen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N,N'-Dialkylbenzylamin (z. B. Ν,Ν'-Dimethylbenzylamin, N,N'-Diäthylbenzylamin), Ν,Ν'-Dialkylanilin (z. B. N,N'-Dimethylanilin, Ν,Ν'-Diäthylanilin), N-Alkylpyrrolidin (z. B. N-Methylpyrrolidin, N-Äthylpyrrolidm), N-Alkylpiperidin (z. B. N-Methylpiperidin, N-Äthylpiperidin), N-Alkylmorpholin (z. B. N-Methylmorpholin, N-Äthylmorpholin).

Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur (etwa 15 bis 25°C) und kann gegebenenfalls unter Kühlung durchgeführt werden.

Die Reaktionszeit ist verschieden je nach der Art des Ausgangspentachlorphenylesters oder der Reaktionstemperatur. Im allgemeinen ist eine Reaktionszeit von etwa 2 Minuten bis 3 Stunden, vorzugsweise von 2 bis 30 Minuten erforderlich.

Auf diese Weise wird ein Pentachlorphenylester erhalten, und diese Verbindung kann — gegebenenfalls ohne vorherige Isolierung —· für die Synthese von Peptiden verwendet werden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 0,01 Mol der Verbindung (II) in 10 ml Dimethylformamid gibt man 0,01 Mol Triäthylamin oder N-Äthylpiperidin bei 0 bis 5° C. Zum Gemisch gibt man unter Rühren 0,01 Mol der Verbindung (III), worauf man das Gemisch bei Raumtemperatur (etwa 15 bis 25° C) 2 Minuten bis 3 Stunden (s. Tabelle) rührt. Zum so behandelten Gemisch gibt man 20 bis 30 ml Wasser unter Kühlung, wobei die Verbindung (I) in roher Form ausgefällt wird. Das Produkt wird abfiltriert.

An Stelle der Wasserzugabe kann eine Extraktion des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat vorgenommen werden. Die Äthylacetatextrakte werden dann nacheinander mit Wasser, 5%iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und ln-Salzsäure gewaschen, dehydratisiert und zur Trockne eingeengt, wobei die Verbindung (I) in roher Form erhalten wird. Die rohe Verbindung (I) wird mit Wasser gewaschen, im Exsiccator getrocknet und aus Äthanol, Methanol, Äthylacetat oder Erdölbenzin umkristallisiert, wobei die Verbindung (I) in reiner Form erhalten wird.

Die Ausbeute, der Schmelzpunkt, die spezifische Drehung, die Reaktionsbedingungen und die Elementaranalyse der so hergestellten Pentachlorphenylester sind nachstehend in der Tabelle angegeben.

Verbindung (II)	Verbin dung (IH)	Verbindung (I)	Reak tionszeit Minuten	Aus beute %	Schmelz punkt °C	Spezifische Drehung in DMF	Eiern b O/o	entaran efunder erechne H%	ilyse t NVo
Z-Alanin	(A)	Z-AIa-O-PCP	3	82	175 bis 178	-17,2 (C = 1,22)	43,29 43,25	2,53 2,54	3,08 2,98
Z-Asparagin- säure-OBZ	(A)	Z-ASP(OBZ)-O-PCP	5	80	126 bis 132	-16,7 (C = 1,22)	49,77 49,51	2,98 2,97	2,15 2,31
Z-Glycin	(A)	Z-GIy-O-PCP	3	85	132 bis 134		42,16 42,00	2,18 2,20	2,97 3,06
Z-Glycin	(B)	Z-GIy-O-PCP	20	84	131 bis 133		42,15	2,15	3,11
Z-Isoleucin	(A)	Z-IIe-O-PCP	5	74	122 bis 123	-14,3 (C = 1,22)	46,46 46,59	3,47 3,52	2,63 2,72
Z-Leucin	(A)	Z-Leu-O-PCP	5	78	124 bis 125	-21,3 (C = 1,22)	46,61 46,59	3,45 3,52	2,79 2,72
Z-Leucin	(B)	Z-Leu-O-PCP	10	81	121 bis 124	-21,5 (C = 1,22)	46,50	3,34	2,65
diZ-Lysin	(A)	diZ-Ly-O-PCP	3	81	157 bis 158	-11,8 (C = 1,21)	50,82 50,73	3,70 3,80	4,22 4,23
Z-Phenyl- alanin	(A)	Z-Phe-O-PCP	3	83	156 bis 157	-51,7 (C = 1,22)	50,39 50,44	2,92 2,94	2,32 2,56

Fußnoten am Schluß der Tabelle

Verbindung (II)	Verbin dung (ΠΙ)	Verbindung (I)	Reak tionszeit Minuten	Aus beute %	Schmelz punkt ⁰C	Spezifische Drehung in DMF	Elementaran gefunder berechne C% I H»/o	2,67	alyse L t N%
Z-Phenyl- alanin	(B)	Z-Phe-O-PCP	15	87	154 bis 156	—52,1 (C = 1,22)	50,19	3,74 3,56	I 2,53
AOC-Tryp- tophan	(A)	AOC-Try-O-PCP	5	89	160 bis 161,5	0	49,03 48,83	3,07 3,23	4,89 4,95
Z-Valin	(A)	Z-VaI-O-PCP	5	85	141 bis 142	-21,7 (C = 1,22)	45,76 45,67	3,05	2,59 2,80
Z-Valin	(B)	Z-VaI-O-PCP	20	86	140 bis 142	-21,8 (C = 1,22)	45,44	2,56 2,54	2,83
Z-Glycin- Glycin	(A)	Z-Gly-Gly-O-PCP	5	82	168 bis 170,5		42,08 41,89	1,07 1,83	5,38 5,44
Phenylessig säure	(A)	ZZ-CH₂CO-O-PCP	5	87	103 bis 104		43,59 43,73

Anmerkungen zur Tabelle

A = Pentachlorphenyltrichloracetat,
B = Pentachlorphenyldichloracetat,
Z = Benzyloxycarbonyl,

OEt = Äthoxy,
OBZ = Benzyloxy,
AOC = Amyloxycarbonyl,
PCP = Pentachlorphenyl.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2,65 g (0,01 Mol) N-tert.-Butoxy-L-phenylalanin in 10 ml Dimethylformamid werden 1,4 ml (0,01 Mol) Triäthylamin gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Zum Gemisch werden 4,20 g (0,01 Mol) Pentachlorphenyltrichloracetat gegeben, worauf 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Hierbei wird Pentachlorphenyl-N-tert.-butoxy-L-phenylalanat im Reaktionsgemisch gebildet.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 568 mg (3 mMol) N-tert.-Butoxy-L-alanin in 7 ml Dimethylformid werden 0,42 ml (3 mMol) Triäthylamin gegeben, während gekühlt wird. Das Gemisch wird mit 1,24 g (3 mMol) Pentachlorphenyltrichloracetat versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei Pentachlorphenyl-N-tert.-butoxy-L-alanat im Reaktionsgemisch gebildet wird.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 506,6 mg (1 Mol) N-tert.-Butoxy-L-alanyl-L-phenylalanyl-L-isoleucylglycin in 4 ml Dimethylformamid werden 0,14 ml Triäthylamin gegeben. Das Gemisch wird mit 412 mg (1 mMol) Pentachlorphenyltrichloracetat versetzt und dann 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das so behandelte Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, wobei sich eine Fällung bildet. Die Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in 15 ml Äthanol gelöst. Die Methanollösung wird zum Sieden erhitzt und dann gekühlt, wobei 710 mg Pentachlorphenyl -(N- tert. - butoxy - l - alanyl) - l - phenylalanyl-L-isoleucylglycinat als weißes Pulver, das über 270° C schmilzt, ausgefällt werden. Ausbeute 94%.

Analyse:	. C 49 06	H	4 9Q	N 7,31;
Gefunden ..	. C 49,31,	H	4,94,	N 7,41.
berechnet ..	B ei s	pi	el 5

N-Carbobenzoxy-L-glutaminsäure-a-benzyly-pentachlorphenylester

Zu einer Suspension von 55,27 g (0,1 Mol) N-Carbobenzoxy - l - glutaminsäure - α - benzylesterdicyclohexylammoniumsalz in 150 ml Dimethylformamid und 30 ml Pyridin werden 41,2 g (0,1 Mol) Pentachlorphenyltrichloracetat bei 0 bis 5°C gegeben. Das Gemisch wird zur Vollendung der Reaktion 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit 300 ml Wasser versetzt, wobei sich eine kristalline Fällung bildet, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 200 ml heißem Methanol umkristallisiert wird. Hierbei werden 53,0 g N-Carbobenzoxy - l - glutaminsäure -cc- benzyly-pentachlorphenylester vom Schmelzpunkt 143 bis 144° C erhalten. Ausbeute 85%. [afj = -19,6° (in Dimethylformamid, C = 1,0).

Analyse:

Berechnet ... C 50,39, H 3,25, N 2,26;
gefunden ... C 50,10, H 3,18, N 2,16.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Pentachlorphenylestern von Carbonsäuren mit bis zu 20 C-Atomen, deren oc-C-Atom ausschließlich Substituenten mit geringerer Negativität als Cl trägt, am Stickstoff geschützten Aminosäuren oder in der endständigen Aminogruppe geschützten Peptiden der allgemeinen Formel