DE69332928T2

DE69332928T2 - Peptidekupplungsreagentien

Info

Publication number: DE69332928T2
Application number: DE69332928T
Authority: DE
Inventors: Louis A. Carpino
Original assignee: Research Corp Technologies Inc
Current assignee: Research Corp Technologies Inc
Priority date: 1992-09-28
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2013-09-29
Also published as: EP0662078A1; CA2145407A1; JPH08502258A; AU690083B2; CA2145407C; JP3866279B2; US5644029A; US5698675A; USRE38073E1; DE69332928D1; EP0662078B1; AU5166493A; US5580981A; WO1994007910A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Durchführung der Acylierungsstufe bei der Amidbildung, insbesondere während der Peptidsynthese. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung einer Verbindung mit der Formel
oder N-Oxide davon oder Salze davon, worin R₁ und R₂ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, worin der Heteroarylring ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltender Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, ist und der Heteroarylring unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe sein kann;
Y O, NR₄, CR₄R₅ bedeutet;
R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten;
X CR₄R₇ oder NR₆ bedeutet;
R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können;
oder, wenn n = 0, dann können R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, so dass eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von X gebildet wird;
Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet;
wenn n 1 ist, dann können R₄ und R₈ zusammen genommen eine Bindung zwischen Y und Q bilden, so dass sich eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Q bildet;
R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl,
BLK₁-AA₁ oder
bedeutet,
R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet;
R₈ und R₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Arylring bilden,
m 0 oder 1 ist;
n 0 oder 1 ist;
q 0–3 ist;
BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einer OH-Gruppe am C-Terminus bedeuten und
worin
Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl oder Arylalkyl eine Kohlenstoffkette mit 1–6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Verbindungen, die in der oben identifizierten Formel eingeschlossen sind.
Die Europäische Patentanmeldung 0 410 182 beschreibt ein Verfahren zur Durchführung der Acylierungsstufe in der Peptidsynthese. Das Acylierungsmittel ist eine Mischung aus einem Heterozyklus, der einen N-Hydroxystickstoff enthält und einem tertiären Amin oder quarternären Ammoniumsalz für die Verwendung als basischer Katalysator bei der Acylierungsstufe in der Peptidsynthese.
Die US-3,725,380 beschreibt ein Verfahren zur Synthese von Peptiden nach der Carbodiimidmethode, wobei eine Amino geschützte Aminosäure oder Peptid mit einer reaktiven Carboxygruppe mit einer Carboxy geschützten Aminogruppe oder Peptid mit einer reaktiven Aminogruppe in Gegenwart eines 1-Hydroxybenzotriazols oder eines substituierten 1-Hydroxybenzotriazols sowie in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert wird.
Polypeptide sind als Medikamente geeignet. In den letzten Jahren ist festgestellt worden, dass Peptide bei der Bekämpfung verschiedener Erkrankungen, wie Krebs, Diabetes, Pflanzentoxinen und dergleichen, nützlich sind. Außerdem ist gezeigt worden, dass Peptide eine spezifische Aktivität als Wachstumspromotoren, Supprimierungsmittel, Antibiotika, Insektizide, Empfängnisverhütungsmittel, Antihypertensiva, Schlafinduktoren, Antidepressiva, Analgetika, etc. aufweisen. Die Liste ist lang und variiert.
Da mehr und mehr Polypeptide medizinisch Bedeutung erlangt haben, gibt es einen steigenden Bedarf dahingehend, die Methoden zu verbessern, mit denen sie synthetisiert werden können. Die Peptidsynthesen werden zur Zeit in Lösung nach klassischen oder verschiedenen repetitiven Methoden durchgeführt. Alternativ können die Peptide auf einem festen Träger (Merrifield-Methode) hergestellt werden. Diese sind insgesamt beliebte Techniken bei der Peptidsynthese aus der Kupplung aus zwei oder mehr Aminosäuren, bei der Synthese größerer Peptide aus der Kupplung von Aminosäuren mit kleineren Peptiden oder der Kupplung kleinerer Peptide. Die Lösungsmethoden haben den Vorteil, dass sie leicht überwacht werden können, was die Reinigung der Zwischenprodukte, falls es notwendig ist, in jedem Stadium ermöglicht. Allerdings ist ein Hauptnachteil das relativ geringe Tempo der Synthese, wobei jede Stufe manuell durchgeführt wird.
Der Hauptvorteil der Merrifield-Methode liegt bei ihrer leicht durchführbaren Automatisierung, so dass eine unbewachte, computergesteuerte Maschinensynthese möglich ist. Leider leidet die Methode an dem ihr innewohnenden Mangel, der auf die unlösliche Natur des Trägers, auf dem die Synthese fortschreitet, zurückzuführen ist. Während jede Acylierungsstufe mit etwa 100% Effizienz auftritt, bauen sich die Mischungen unvermeidbar auf dem Polymer auf. Je länger die Kette ist, umso größer wird die Kontamination durch unerwünschte Nebenreaktionen sein. Nebenprodukte, die bei diesen Reaktionen hergestellt werden, verbleiben und kontaminieren das gewünschte Produkt, wenn es von der Polymermatrix am Ende des Zyklus entfernt wird. Diese aktuellen Techniken sind nicht für die Herstellung von Peptiden mit mehr als 20 – 30 Resten geeignet; die Abtrennung der Nebenprodukte von dem gewünschten Produkt wird ent sprechend schwieriger, wenn größere Peptide synthetisiert werden.
Für sehr lange Segmente (50 oder mehr Aminosäuren) sind deswegen die augenblicklichen Methoden nicht zufriedenstellend. Oftmals werden Mischungen aus entsetzlich großer Komplexität erhalten, so dass es schwierig oder unmöglich ist, das gewünschte Peptid zu isolieren.
Die oben aufgezählten Probleme können beseitigt werden, wenn die richtigen Derivate der zugrunde liegenden Aminosäuren und/oder die richtigen Bedingungen für die Kupplungsreaktion gefunden werden könnten. Schutzgruppen, wie tert.-Butyloxycarbonyl (t-Boc) oder N-α-(9-Fluorenylmethyl)oxycarbonyl (Fmoc) sind verwendet worden, um die Nebenreaktionen zu minimieren. Allerdings müssen zusätzlich andere Aspekte der Kupplungsreaktion berücksichtigt werden, wie das Peptidkupplungsadditiv, das bei der Kupplungsreaktion verwendet werden soll.
Additive verhindern im Allgemeinen Nebenreaktionen und setzen die Racematbildung herab. Bis jetzt ist das am meisten bekannte Peptidkupplungsadditiv, das während der Peptidkupplung für die Lösungs- und Festphasensynthesen verwendet wird, das 1-Hydroxybenzotrialzol (HOBt). Dieses Reagenz ist entweder in Kombination mit einem Carbodimid oder einem anderen Kupplungsmittel verwendet worden oder in ein alleiniges Reagenz eingebaut worden, wie 1-Benzotriazolyoxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) oder ein analoges Uroniurnsalz. HOBt ist auf die stufenweise Kondensation und die Segmentkondensation anwendbar. Es gibt allerdings viele Fälle, worin HOBt ineffektiv ist, wahrscheinlich aufgrund sterischer Effekte oder durch die geringe Basizität des Aminobestand teils. Insbesondere problematisch sind Segmentkupplungen an Aminosäureeinheiten, die nicht Glyzin oder Prolin entsprechen, weil die Racemisierung ein ernsthaftes Problem werden kann. Das verwandte N-Hydroxybenzotriazinon (BOOBt) kann einen besseren Schutz gegen Racemisierung schaffen, allerdings wird es kaum verwendet, was auf gleichzeitige Nebenreaktionen mit Ringöffnungen zurückzuführen ist.
Allerdings hat der vorliegende Erfinder entdeckt, dass die Verbindungen der Formel I als Peptidkupplungsadditive in der stufenweisen Kondensation (Batch und kontinuierlicher Fluss) und Segmentkondensation von Peptidsynthesen wirksam sind. Die Verbindungen der Formel I haben die Mängel des bisher angewendeten Additive überwunden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben als Peptidkupplungsadditive die Fähigkeit, die Reaktion zu beschleunigen oder ein reineres Verfahren, höhere Ausbeuten und eine geringe Racemisierung zur Verfügung zu stellen. Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gebildeten Produkte neigen dazu, dass sie reiner als diejenigen sind, die mit den bisherigen Methoden hergestellt worden sind. Außerdem sind die Reaktionsbedingungen sehr mild, und die verwendeten Reagenzien sind im Handel erhältlich und/oder einfach herzustellen.
Des weiteren besitzen die Verbindungen, die im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind, den zusätzlichen Vorteil, dass es eine visuelle Indikation des Reaktionsendpunktes gibt. Beispielsweise wird HOAt oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol in Gegenwart einer Aminosäure oder einem Peptidester in sein Anion, das farbig ist, umgewandelt. Mit dem Fortschreiten der Kupplung wird die Farbe schwächer und verschwindet vollständig, wenn die Kupplungsreaktion vervollständigt ist. Durch das Beobachten des Verschwindens der Farbe weiß der Wissenschaftler, wenn die Kupplungsreaktion vollständig ist. Der Wissenschaftler braucht nicht die Reaktion zu überwachen und zu bestimmen, wann die Kupplungsreaktion vollständig ist. Er muss nicht eine unbestimmte Zeit warten, damit die Reaktion vollständig ist. Somit kann der Forscher, der die erfindungsgemäße Verbindung verwendet, im Ergebnis seine Zeit effizienter nutzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung einer Formel I in der Peptidsynthese bei der Herstellung der Peptidbindung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Peptidbindung, bei dem eine erste Aminosäure oder ein erstes Peptid, die bzw. das eine freie Aminogruppe aufweist, mit einer zweiten Aminosäure oder einem zweiten Peptid, die bzw. das jeweils eine freie Carboxygruppe oder ein acylierendes Derivat davon aufweist, in Gegenwart einer effektiven Menge einer Verbindung der Formel I unter Amidbildungsbedingungen umgesetzt werden. Außerdem ist die vorliegende Erfindung auf neue Verbindungen der Formel I gerichtet.
Wie vorstehend beschrieben wurde, betrifft eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel I und ihre Verwendung in der Peptidkupplung. Mit anderen Worten wird eine erste Aminosäure oder ein erstes Peptid, die bzw. das jeweils eine freie Aminosäure besitzt, mit einem acylierenden Derivat entweder einer zweiten Aminosäure oder eines zweiten Peptids in Gegenwart der Verbindungen der Formel I unter Amidbildungsbedingungen gekuppelt, um eine Peptidbindung zu bilden und somit ein größeres Peptid zu bilden.
Der hier verwendete Ausdruck “Heteroaryl“ ist ein Heteroaromat, der mindestens ein Heteroatomringatom, das aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt ist und bis maximal vier Ringheteroatome enthält, gewählt. Das Heteroaryl enthält 5 bis 14 Ringatome und bis insgesamt 13 Ringatome und insgesamt 18 Kohlenstoffatome. Die Heteroarylgruppe kann monozyklisch, bizyklisch oder trizyklisch sein. In diesem Ausdruck ist ebenfalls ein Benzoheterozyklus eingeschlossen.
Die Heteroarylgruppe enthält vorzugsweise nicht mehr als 2 Ringheteroatome und am meisten bevorzugt enthält sie ein Ringheteroatom. Die am meisten bevorzugten Ringheteroatome sind Sauerstoff und Stickstoff, wobei der Stickstoff am meisten bevorzugt ist.
Wenn Stickstoff ein Ringatom ist, können ebenfalls N-Oxide hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls die N-Oxide von Heteroarylen, die Stickstoff enthalten.
Beispiele für Heteroaryle umfassen Thienyl, Benzothienyl, 1-Naphthothienyl, Thiantrenyl, Furyl, Benzofuryl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Naphthyridinyl, Quinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, Carbolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl und dergleichen. Es ist bevorzugt, dass die Heteroarylgruppe Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl oder Benzofuryl bedeutet. Insbesondere bevorzugt ist Pyridyl.
Wenn R₁ und R₂ zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, eine trizyklische Heteroarylgruppe bilden, dann sind die Verbindungen der Formel I tetrazyklisch; wenn eine bizyklische Heteroarylgruppe aus R₁ und R₂ zusammen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, gebildet wird, dann sind die Verbindungen der Formel I trizyklisch. Wenn schließlich R₁ und R₂ zusammen eine monozyklische Heteroarylgruppe bilden, dann sind die Verbindungen der Formel I bizyklisch. Es ist bevorzugt, dass Verbindungen der Formel I trizyklisch und insbesondere bizyklisch sind.
Der Ausdruck "Alkyl", wenn er allein oder in Kombination mit anderen Gruppen verwendet wird, betrifft eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Es kann eine gerade Kette oder eine verzweigte sein und solche Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Amyl, Hexyl und dergleichen enthalten. Die bevorzugte Alkylgruppe enthält 1 bis 3 Kohlenstoffatome, und sie ist am meisten bevorzugt Methyl.
Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" bedeutet, allein oder in Kombination, ein aromatisches Ringsystem, das 6 bis 10 Ringkohlenstoffatome und bis zu insgesamt 15 Kohlenstoffatome enthält. Es umfasst solche Gruppen, wie Naphthyl, α-Naphthyl, β-Naphthyl und dergleichen.
Aralkylgruppen sind Arylgruppen, die mit der Hauptkette durch eine Alkylenbrücke verbunden sind. Diese Gruppen umfassen Benzyl, Phenethyl und dergleichen.
Alkylcarbonyl bedeutet eine Alkylgruppe, die mit der Hauptkette über ein Carbonyl verbunden ist. In ähnlicher Weise bedeutet Arylcarbonyl eine Arylgruppe, die mit der Hauptkette über eine Carbonylgruppe verbunden ist.
Der hier verwendete Ausdruck "Elektronendonorgruppe" bedeutet eine Gruppe, die mehr Elektronen als Wasserstoff freisetzen oder geben würde, wenn sie die gleiche Position im Molekül besetzen würde. Siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausg., John Wiley & Sons, S. 238 (1985). Diese Typen von Gruppen sind im Stand der Technik gut bekannt. Beispiele dafür sind Dialkylamino, Amino, Halogen, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio und dergleichen. Die bevorzugten Donorgruppen sind Amino, Hydroxy, Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino.
Der Ausdruck "elektronenziehende Gruppe", wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Gruppe, die Elektronen zu sich mehr anzieht als ein Wasserstoffatom, wenn es an der gleichen Stelle im Molekül sitzen würde. Siehe J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Ausg., John Wiley & Sons, S. 17 (1985). Sie umfassen solche Gruppen, wie Nitro, Monohalogenalkyl, Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl (z. B. CF₃), Halogen, Formyl, Alkanoyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfinyl und dergleichen.
Eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe ist eine Elektronen ziehende Gruppe, die eine positive Ladung trägt und eine stabile Bildung mit einem N-Hydroxid (N-O) bildet. Diese Typen von Gruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt. Beispiele umfassen Uroniumgruppen,

voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl, Alkoxyalkyl bedeuten oder R₁₀ und R₁₁ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring, der bis zu 6 Ringatome und bis insgesamt 5 Ringkohlenstoffatome enthält, bilden oder R₁₂ und R₁₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring, der bis insgesamt 5 Ring Kohlenstoffatome enthält, bilden. Es ist bevorzugt, dass R₁₀ und R₁₁ und R₁₂ und R₁₃, wenn beide vorhanden sind, gleich sind. Es ist insbesondere bevorzugt, dass R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, gleich sind, wenn sie alle vorhanden sind.
Bevorzugte zyklische Uronium- und Iminogruppen haben die Formel
worin R₁₁ und R₁₂ die oben angegebenen Definitionen aufweisen und m 0 oder 1 bedeutet.
In den obigen Formeln sind die bevorzugten Werte für R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ Methyl , Ethyl , n-Butyl , Pentyl und -CH₂CH₂-O-CH₂CH₃. Es ist bevorzugt, dass R₁₁ und R₁₂ gleich sind.
Die bevorzugten Werte für R₁₂ und R₁₃ sind Alkyl, insbesondere Methyl. Es ist bevorzugt, dass sowohl R₁₂ als auch R₁₃ beide gleich sind. Es ist des weiteren bevorzugt, dass beide Methyl bedeuten.
Wenn R₁₂ und R₁₃ zusammen einen Ring bilden, dann können sie heterocyclische Einheiten der Formel bilden:
worin U = CH₂, O, oder N-Alk, worin Alk Alkyl, insbesondere Methyl, bedeutet.
Es ist bevorzugt, dass R₇ und R₈ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, wobei am meisten bevorzugt Wasserstoff ist.
Bevorzugte Werte für Y sind S, O, NR₄ oder CR₄R₅, worin R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Methyl bedeuten. Insbesondere bevorzugte Werte für Y sind O, CH₂ oder NH.
Es ist bevorzugt, dass X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet.
Bevorzugte Werte für R₆ und R₇ sind Wasserstoff oder Alkyl. Wenn R₆ und R₇ zusammen eine Oxogruppe bilden, wird X zu C=O. Es ist am meisten bevorzugt, dass X C=O, CH₂ oder NH oder N(CH₃) bedeutet. Wenn allerdings n 0 ist, können R₄ und R₆ zusammen eine Bindung zwischen X und Y bilden, das heißt, es kann sich eine Bindung zwischen den Ringkohlenstoffatomen von X und dem Ringkohlenstoffatom von Y oder zwischen dem Ringstickstoffatom von X und dem Ringstickstoffatom von Y oder dem Ringstickstoffatom von X und dem Ringkohlenstoffatom von Y oder dem Ringkohlenstoffatom von X und dem Ringstickstoffatom von Y bilden. Mit anderen Worten, wird unter diesen Umständen die Verbindung der Formel I zu und
worin R₁, R₂, Y, X und R₃ die oben definierten Bedeutungen haben. Unter diesen Umständen ist es bevorzugt, dass Y CH oder N ist und X CH oder N bedeutet. Es ist am meisten bevorzugt, dass Y und X N bedeuten.
Wenn n 1 ist, wird die Verbindung der Formel I zu
worin Q, R₁, R₂, Y, R₈, R₉, X und R₃ die obigen Bedeutungen haben. Es ist bevorzugt, dass R₈ und R₉ Wasserstoff bedeuten.
Wie vorstehend gezeigt wurde, können R₄ und R₈ zusammen, wenn n 1 ist, eine Bindung zwischen Q und Y bilden, das heißt, das Ringkohlenstoffatom von R₄ und das Ringkohlenstoffatom von R₈ können eine Bindung bilden oder das Ringkohlenstoffatom von R₄ und das Ringstickstoffatom von R₈ können eine Bindung bilden oder das Ringstickstoffatom von R₄ und das Ringkohlenstoffatom von R₈ können eine Bindung bilden oder das Ringstickstoffatom von R₄ und das Ringstickstoffatom von R₈ können eine Bindung bilden. Mit anderen Worten kann die Formel unter diesen Umständen werden:
Bevorzugte Werte für Y in dieser Zusammensetzung sind S, O, CH₂ oder N-H oder N-(CH₃). Es ist am meisten unter diesen Umständen bevorzugt, dass Y S, O oder N(CH₃) bedeutet.
Die bevorzugten Werte für X in dieser Zusammensetzung sind C=O oder NH oder CH₂.
Bevorzugte Werte für Q sind CH₂ oder NH. Allerdings ist ebenfalls bevorzugt, dass die oben identifizierte Verbindung die Formel aufweist:
worin Q CR₉ oder N bedeutet, R₉ Wasserstoff oder Alkyl ist, und R₁, R₂, X, OR₃ die oben angegebenen Definitionen haben. Beispiele für die obige Formel umfassen:
Es ist ebenfalls bevorzugt, dass Verbindungen der Formel I die Formel aufweisen:
worin R₁, R₂, R₃, Y und X die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I besitzen die Formel:
oder N-Oxide davon,
worin Q, Y, X, R₃, n, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ und R₁₄ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
A N oder CR₁₅ bedeutet ;
D CR₁₆ oder N bedeutet;
E CR₁₇ oder N bedeutet;
G CR₁₈ oder N bedeutet; und
R₁₅, R₁₆, R₁₇, und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen einen Arylring bilden, wobei allerdings mindestens jeweils A, D, E, G N bedeuten.
Es ist bevorzugt, dass nicht mehr als zwei von jeweils A, D, E, G N sind. Es ist am meisten bevorzugt, dass nur jeweils eines von A, D, E, G N bedeutet. Es ist des weiteren bevorzugt, dass R₁₅, R₁₆, R₁₇ oder R₁₈ Wasserstoff oder eine Elektronendonorgruppe, wie bereits definiert wurde, bedeuten. Die bevorzugte Elektronendonorgruppe ist Dialkylamino, insbesondere N,N-Dimethylamino und Alkoxy, z. B. Methoxy.
Bevorzugte Verbindungen der Formel II haben die Formeln:
oder die N-Oxide davon,
worin Y, X, n, Q und R₃ die oben definierten Bedeutungen haben und R₁₅ und R₁₇ voneinander unabhängig Alkyl und noch bevorzugter Wasserstoff oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten.
Von den Verbindungen der Formeln III-VI ist die am meisten bevorzugte Verbindung diejenige mit der Formel IIIa
oder die N-Oxide davon, worin Q, Y, X und R₃ die oben definierten Bedeutungen haben und R₁₅ und R₁₇ Alkyl oder Wasserstoff oder eine elektronenziehende Gruppe bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen ebenfalls die Formel auf
oder die N-Oxide davon,
worin R₈, R₉, n, Q, D, E, X und Y die obigen Bedeutungen haben und J NR₁₅, O, CR₁₅R₁₉ oder S(O)_p bedeutet und p 0, 1, 2 ist.
R₁₅ hat die obigen Bedeutungen und R₁₉ ist Wasserstoff oder Alkyl. Es ist bevorzugt, dass R₁₉ Wasserstoff bedeutet und bevorzugte Werte für R₁₅ ist eine Elektronendonorgruppe oder Wasserstoff.
Bevorzugte Werte für J sind O oder S(O)_p; der bevorzugte Wert für p ist 1.
Bevorzugte Verbindungen der Formel VII weisen die Formel auf:
oder die N-Oxide davon, worin J, Y, R₈, R₉, n und R₃ die oben definierten Bedeutungen haben und X C=O bedeutet.
Bei den oben gezeigten Verbindungen VII, VIII oder VIIa ist bevorzugt, dass mindestens jeweils eines von D, E oder J ein Heteroatom ist. Des weiteren ist es am meisten bevorzugt, dass mindestens jeweils zwei von J, E und D Heteroatome sind. Es ist am meisten bevorzugt, dass nur jeweils nur eines von J, E und D ein Heteroatom ist.
Somit umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Formel:
oder die N-Oxide davon, worin A, D, E, G, Y, X, R₃ und J die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Des weiteren umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel
oder die N-Oxide davon.
In den obigen Formeln bedeutet, wenn der Ring Y=X enthält, dass R₄ von Y und R₆ von X miteinander verbunden sind und eine Ringbindung zwischen dem Y-Ringatom und dem X-Ringatom bilden, so dass es, wie oben gezeigt ist, eine Doppelbindung zwischen dem Y-Ringatom und dem X-Ringatom gibt. Des weiteren bilden in den obigen Formeln, wenn der Ring Y=N¹ enthält, R₄ von Y und R₈ von NR₈ von Q zusammen eine Ringbindung, so dass es eine Doppelbindung zwischen dem Stickstoffringatom und dem Y-Atom gibt. Somit ist unter diesen Umständen Y CR₅ oder N.
Bevorzugte Ausführungsformen für Verbindungen der Formel I umfassen

bedeutet,
R₁₀ und R₁₂ voneinander unabhängig Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, CH₂CH₂O-CH₂CH₃ bedeuten, R₁₅ Me, Et, Iso-Pr, Iso-Pr₂N oder CMe₃ bedeutet,
J O oder S(O)p bedeutet, und
p 0, 1 oder 2 ist.
Natürlich sind ebenfalls verschiedene Kombinationen und Veränderungen der hier beschriebenen Formel ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Außerdem sind ebenfalls die Markush-Gruppen, die weniger als alle der hier beschriebenen Elemente enthalten und auch die verschiedenen Veränderungen davon von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Wie hier beschrieben wurde, sind die vorstehend beschriebenen Verbindungen für die Beschleunigung der Peptidkupplung geeignet, das heißt, die Reaktion zwischen der freien Aminogruppe einer ersten Aminosäure oder eines ersten Peptids mit einer freien Carboxygruppe oder einer acylierenden Gruppe einer zweiten Aminosäure oder eines zweiten Peptids. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist allgemein zu sehen; es kann bei der Durchführung der Kupplung eines Dipeptids und einer Aminosäure, eines Tripeptids und einer Aminosäure, eines Tetrapeptids und einer Aminosäure, von Dipeptiden, Pentapeptiden, höheren Peptiden, Polypeptiden, etc. verwendet werden.
Wenn die Verbindung der Formel I mit einer Aminoverbindung, wie einer aminoblockierten Aminosäure oder ein Protein der Formel BLK-AA₂ reagiert, entsteht der entsprechende Aminosäureester der Formel, das heißt,
worin AA₁ eine vorliegend definierte Aminosäure oder Protein darstellt, BLK₁ eine vorliegend definierte Blockierungsgruppe bedeutet und Y, Q, n, X, R₁ und R₂ die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Dieser Aminosäureester kann dann mit einer Verbindung mit einer freien Aminogruppe, die einem Arylamino, Alkylamino, Arylamino, etc. mit der Bezeichnung R₂₁R₂₂, NH, worin R₂₁ und R₂₂ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeuten, unter Bildung einer Verbindung der Formel:
reagieren.
Die Entfernung der Blockierungsgruppe nach Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, führt zu dem Produkt: AA₁NR₂₁R₂₂.
Diese Technik ist außerordentlich nützlich, wenn die zweite Aminoverbindung eine Aminosäure oder ein Peptid mit einer freien Aminogruppe, mit der Bezeichnung AA₂, darstellt. In diesem Fall wird zwischen AA₁ und AA₂ ein Peptid gebildet, beispielsweise
Y, Q, n und X die hier angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Wie bei den meisten Peptidkupplungsreaktionen kann ein Dehydratisierungsmittel, wie EDC oder DCC, anwesend sein.
Die Blockierungsgruppe kann jede der hier beschriebenen Blockierungsgruppen sein, allerdings sind die bevorzugten Blockierungsgruppen FMOC, BOC, Benzyloxycarbonyl-BSMOC und Bspoc.
Der Ausdruck "Aminosäure" oder AA, AA₁ oder AA₂, wie er vorliegend verwendet wird, betrifft eine organische Säure, die sowohl eine basische Aminogruppe (NH₂) als auch eine saure Carboxylgruppe (COOH) enthält. Deswegen ist dieses Molekül amphoter und liegt in wässriger Lösung als Dipolionen vor. (Siehe "The Condensed Chemical Dictionary", 10. Ausgabe, herausgegeben von Gessner G. Hawley, Van Nostrand Reinhold Company, London, England, S. 48 (1981). Die bevorzugten Aminosäuren sind die α-Aminosäuren. Sie enthalten, allerdings ohne Einschränkung darauf, die 25 Aminosäuren, die als Proteinbestandteile festgelegt worden sind. Sie müssen mindestens eine Carboxylgruppe und eine primäre oder sekundäre Aminogruppe im Aminosäuremolekül enthalten. Der Ausdruck umfasst proteinogene Aminosäuren, wie Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Prolin, Hydroxyprolin, Phenylalanin, Tryptophan, Amino, Subutansäure, Methionin, Glyzin, Serin, Threonin, Cystein, Cystin, Glutaminsäure, Lysin, Hydroxylsin, Ornithin, Arginin, Histidin, Penicillamin, Naphthylamin, α-Phenylglycin und dergleichen.
Der hier verwendete Ausdruck "Peptid" betrifft die Klasse von Verbindungen, die aus Aminosäureeinheiten, die chemisch mit Amidverknüpfungen miteinander verbunden sind, zusammengesetzt sind. Ein Peptid kann nur zwei Aminosäurereste enthalten, oder es kann ein Polymer aus Aminosäureresten (Polypeptid) enthalten.
Die hier verwendeten Ausdrücke "Aminosäure" und "Peptid" umfassen ebenfalls Aminosäuren und Peptide, die Blockierungs(Schutz-)Gruppen enthalten. Diese schützenden "Gruppen" blockieren die Aminosäure oder die Carboxylgruppe der Aminosäure oder des Peptids, die bzw. das nicht bei der Kupplung beteiligt ist oder daran teilnimmt, um auf diese Weise unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Diese Schutzgruppen schützen ebenfalls reaktive Gruppen auf der Seitenkette.
Viele Blockierungsreagenzien für Aminogruppen sind dem Stand der Technik bekannt und bei der Synthese von Peptiden eingesetzt worden. Diese Blockierungsgruppen sind in den US-Patenten mit den Nrn. 3,835,175, 4,508,657, 3,839,396, 4,581,167, 4,394,519, 4,460,501 und 4,108,846 diskutiert, auf deren Inhalt hiermit im vollen Umfang Bezug genommen wird. Andere Aminoschutzgruppen sind in der US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 364,662 beschrieben, deren Inhalt durch Bezugnahme darauf ebenfalls hiermit eingeschlossen ist. Andere Aminoschutzgruppen sind in einem Artikel mit dem Titel "Solid Phase Peptide Synthesis" von G: Barany und R. B: Merrifield in THE PEPTIDES, Bd. 2, herausgegeben von E. Gross und J. Meienhof fer, Academic Press, N.Y., N.Y. 100–118 (1980) und in dem Buch mit dem Titel "PROTECTICE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS" von T. W. Green, John Wiley & Sons, New York, deren Inhalt durch Bezugnahme darauf vorliegend eingeschlossen ist, beschrieben.
Der hier verwendete Ausdruck Aminosäureschutzgruppe (BLK, BLK1) betrifft Blockierungsgruppen, die im Stand der Technik bekannt sind und dafür verwendet worden sind, um die Amino(NH₂)-Gruppe der Aminosäure zu blockieren. Blockierungsgruppen, wie 9-Alkyl-9-fluorenyloxycarbony,2-Chlor-1-indanylmethoxycarbonyl (CLIMOC) und Benz(f)inden-3-methyloxycarbonyl (BIMOC) und dbd-TMOC sind in den US-Patenten mit den Nrn. 3,835,175, 4,508,657, 3,839,396, 4,581,167, 4,394,519, 4,460,501 und 4,108,846, die bereits oben erwähnt worden sind, beschrieben. Darüber hinaus werden andere Aminoschutzgruppen, wie 2-(tert.-Butylsulfonyl)-2-propenyloxycarbonyl (Bspoc) und Benzothiophensulfon-2-methoxycarbonyl (Bsmoc) in der anhängigen Anmeldung US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 364,662, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, diskutiert. Andere N-Aminoschutzgruppen umfassen solche Gruppen, wie tert.-Butyloxycarbonyl (BOC), tert.-Amyloxycarbonyl (Aoc), β-Trimethylsilylethyloxycarbonyl(TEOC), Adamantyloxycarbonyl (Adoc), 1-Methylcyclobutyloxycarbonyl (Mcb), 2-(p-Biphenylylpropyl-2-oxycarbonyl (Bpoc), 2-(p-Phenylazophenyl)propyl-2-oxycarbonyl (Azoc), 2,2-Dimethyl-3,5-dimethyloxy-benzyloxycarbonyl (Ddz), 2-Phenylpropyl-2-oxycarbonyl (Poc), Benzyloxycarbonyl (Cbz), p-Toluolsulfonylaminocarbonyl (Tac), o-Nitrophenylsulfenyl (Nps), Dithiasuccinoyl (Dts), Phthaloyl, Piperidinoxycarbonyl, Formyl, Trifluoracetyl und dergleichen.
Diese Schutzgruppen können in vier Kategorien eingeteilt werden:

1) Eine basenlabile Nα-Aminosäureschutzgruppe, wie FMOC und dergleichen.
2) Schutzgruppen, die mit einer Säure entfernt werden, wie Boc, TEOC, Aoc, Adoc, Mcb, Bpoc, Azoc, Ddz, Poc, Cbz, 2-Furanmethyloxycarbonyl (Foc), p-Methoxybenzyloxycarbonyl (Moz), Nps und dergleichen.
3) Schutzgruppen, die durch Hydrierung entfernt werden, wie Dts, Cbz.
4) Schutzgruppen, die durch Nukleophile entfernt werden, wie Bspoc, Bsmoc und Nps und dergleichen.
5) Schutzgruppen, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, wie Formyl, Acetyl, Trifluoracetyl und dergleichen, die durch eine Säure, Base oder Nukleophile entfernt werden.

Eine Vielzahl von Caraboxyschutzgruppen, die im Stand der Technik bekannt sind, können verwendet werden. Beispiele für viele dieser möglichen Gruppen können in "Protective Groups in Organic Synthesis", von T. W. Green, John Wiley & Sons, 1981, deren Inhalt durch Bezugnahme eingeschlossen ist, gefunden werden. Diese Beispiele umfassen solche Gruppen, wie Methylester, tert.-Butylester, β-Trimethylsilylethylester, Benzylester und dergleichen.
Zusätzlich kann es während des Verlaufs der Proteinsynthese notwendig sein, bestimmte Seitenketten der Aminosäuren zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Die verschiedenen Schutzgruppen sind in der anhängigen US-Patentanmeldung 426,121, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, diskutiert.
Der Ausdruck "acylierende Gruppe einer Aminosäure oder eines Peptids" betrifft eine Gruppe auf dem freien Carboxyende der Aminosäure oder des Peptids, die die Acylierungsreaktion, das heißt, die nukleophile Substitution am Acylkohlenstoff, erleichtert. Beispiele umfassen die freie Säure, das Säurehalogenid, Ester, wie Alkylester, Phenoxyester, die unsubstituiert sind oder mit den vorliegend definierten 1–5 Elektronen ziehenden Gruppen substituiert sind, oder ein Anhydrid und dergleichen. Das bevorzugte acylierende Derivat ist die Säure, das Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid oder -fluorid und der Phenoxyester.
Die bevorzugte acylierende Aminogruppe ist eine Aminosäuregruppe der Formel BLK-AA-M, worin BLK eine Aminosäureschutzgruppe bedeutet,
AA eine Aminosäure bedeutet und
M Halogen oder
bedeutet und
worin R₂₀ voneinander unabhängig Halogen, ein niedrigmolekulares Alkyl, Nitro, Cyano oder andere Elektronen ziehende Gruppen bedeutet und m' 0–5 bedeutet. Wenn n 0 ist, dann ist der Phenoxyester unsubstituiert.
Die am meisten bevorzugte acylierende Gruppe einer Aminosäure ist das Aminosäurechlorid oder -fluorid. Die Herstellung und Verwendung von Aminosäurechloriden als acylierendes Derivat ist in einem Artikel von Carpino, et al. in J. Org. Chem., 1986, 51, 3734–3736, deren Inhalt durch Bezugnahme darauf eingeschlossen ist, diskutiert. Kurz gesagt, die Aminosäurechloride können hergestellt werden, indem die Aminosäure mit Thionylchlorid umgesetzt wird und das Produkt aus einem Umkristallisierungsreagenz, wie CH₂Cl₂-Hexan, umkristallisiert wird.
Die Herstellung und Verwendung der Aminosäurefluoride bei der Peptidsynthese sind in der anhängigen US-Patentanmeldung mit der Serien-Nr. 426,121, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist, diskutiert. Wie darin beschrieben ist, können die Aminosäurefluoride hergestellt werden, indem eine N-geschützte Aminosäure mit dem Reagenz Cyanurfluorid umgesetzt wird. Diese Umsetzung kann bei Temperaturen, so niedrig wie 0°C und bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, allerdings ist es bevorzugt, dass die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt wird. Sie kann ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin/CH₂Cl₂ und dergleichen, durchgeführt werden. Das Cyanurfluorid kann aus dem entsprechenden Chlorid in Gegenwart von Kaliumfluorid bei erhöhten Temperaturen im Bereich von 150° bis 250°C nach der folgenden Gleichung hergestellt werden:
Andere Fluorierungsmittel, die im Stand der Technik bekannt sind, wie Thionylfluorid, 2,4,6-Trinitrofluobenzol, N-Methyl-2-fluorpyridiniumsalze, und dergleichen, können anstelle von KF verwendet werden, um die Bildung von Cyanurfluorid zu bewirken.
Ein typisches erfindungsgemäßes Peptidherstellungsverfahren weist folgende Schritte auf:

1) Schutz der freien Carboxylgruppe in einer ersten Aminosäure oder einem ersten Peptid, außer wenn die Aminosäure oder das Peptid mit einem festen Träger verankert ist.
2) Schutz der freien Aminosäure einer zweiten Aminosäure oder eines zweiten Peptids.
3) Schutz der Seitenketten, falls notwendig.
4) Kupplung der ersten Aminosäure oder des ersten Peptids mit der zweiten Aminosäure oder des zweiten Peptids in Gegenwart der Verbindungen der Formel I.
5) Entfernung der Schutzgruppen.

Die Prozedur der Stufen 1–3 kann in jeder Reihenfolge durchgeführt werden.
In der Kupplungsstufe sollten die Verbindungen der Formel 1 in effektiven Mengen vorhanden sein. In der Regel ist die erste Aminosäure oder das erste Peptid in etwa äquimolaren Mengen zur zweiten Aminosäure oder zum zweiten Peptid vorhanden, obwohl die Reaktion auch stattfinden kann, wenn das Molverhält nis der erstgenannten zur letztgenannten in einem Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1 liegt.
Des weiteren hängt die eingesetzte Menge der Verbindung mit der Formel I von der Menge des Peptids oder der Aminosäure ab, die in der geringsten Menge vorhanden ist, (das heißt, das limitierende Reagenz), so dass das Molverhältnis der Verbindung der Formel I zur Aminosäure oder zum Peptid im Bereich von 1 : 3 bis 3 : 1, bezogen auf die Aminosäure oder das Peptid, das in der geringsten Molmenge vorhanden ist, liegt, obwohl es bevorzugt ist, das etwa äquimolare Mengen der Verbindung der Formel I, der ersten Aminosäure oder des ersten Peptids und der zweiten Aminosäure oder des zweiten Peptids, verwendet werden.
Die vorstehend beschriebene Kupplungsreaktion kann in zusätzlicher Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) oder EDC, (N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid) und dergleichen stattfinden. Die Kupplungsreaktion findet in der Regel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF) oder Ethern, wie Ethylether, THF oder Dioxan, statt. Tatsächlich ist DMF das bevorzugte Lösungsmittel in der Festphasensynthese, was auf seine günstigen Solvatisierungseigenschaften zurückzuführen ist. Die Reaktion findet unter milden Bedingungen in der Regel in einem Bereich von 0°C bis etwa 30°C statt. Nachdem das Peptid gebildet ist, werden durch Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, die Blockierungsgruppen entfernt.
Die folgende Sequenz soll die Kupplungsreaktion erläutern: In den Beispielen werden Aminosäuren (AA) verwendet, obwohl die Prozedur im Allgemeinen für Aminosäuren und/oder Peptide geeignet ist:
In dem obigen Schema ist BLK eine Aminosäureblockierungsgruppe, AA₁, AA₂ und AA₃ bedeuten die erste, zweite und dritte Aminosäure und P bedeutet eine Carboxyschutzgruppe.
Wie durch das obige Schema gezeigt ist, reagiert die N-α-Amino geschützte Aminosäure mit einer zweiten Aminosäure, bei der die Carboxygruppe geschützt ist.
Es bildet sich ein Peptid zwischen der ersten Aminosäure und der zweiten Aminosäure. Die Peptidkette kann vergrößert werden, indem die α-Aminoschutzgruppen, nach Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt wird und dann das entsprechende Dipeptid mit einer anderen N-α-Amino geschützten Aminosäure in Gegenwart einer Verbindung der Formel I umgesetzt wird, um das entsprechende Tripeptid zu bilden. Die N-α-Aminoschutzgruppe des Tripeptids wird entfernt, und der obige Zyklus wird wiederholt, bis das gewünschte Peptid erhalten worden ist.
Die vorliegende Erfindung kann ohne weiteres in der Festphasenpeptidsynthese eingesetzt werden. Die Festphasenpeptidsynthese basiert auf dem stufenweisen Aufbau einer Peptidkette, während diese an einem Ende eines festen Trägers oder eines Festphasenpeptidharzes gebunden ist. Es sind im Allgemeinen zwei Methoden im Stand der Technik gut bekannt.
Die eine, die Merrifield-Methode, verwendet einen festen Träger für die Anbindung der Aminosäure oder der Peptidreste. Diese Methode verwendet N-geschützte Aminosäuren als Aufbaublöcke, die zu einer Aminosäure oder zu einem Peptidrest, die bzw. der an den festen Träger am Acyl(säure)ende des Moleküls gebunden ist, hinzugefügt werden. Nachdem die Peptidbindung gebildet worden ist, wird die Schutzgruppe entfernt und der Zyklus wird wiederholt. Wenn ein Peptid mit der gewünschten Sequenz synthetisiert worden ist, wird es vom Träger entfernt.
Die zweite Methode, die inverse Merrifield-Methode, verwendet Reagenzien, die an die festen Träger in einer Serie von Säulen gebunden sind. Der Aminosäure- oder Peptidrest wird durch diese Säulen in einer Serie gelassen, um die gewünschte Aminosäuresequenz zu bilden.
Diese Methoden sind im Stand der Technik gut bekannt und in den US-Patenten mit den Nrn. 4,108,846, 3,839,396, 3,835,175, 4,508,657, 4,623,484, 4,575,541, 4,581,167, 4,394,519 und auch in Advances in Enzymology, 32, 221 (1969) und in PEPTIDES, Bd. 2, herausgegeben von Erhard Gross und Johannes Meienhoffer, Academic Press, New York, Seiten 3–255 (1980), deren Inhalte hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen sind, diskutiert.
Ohne in irgendeine Weise daran gebunden zu sein, wird angenommen, dass die Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I auf den Nachbargruppeneffekt zurückgeführt werden kann. Insbesondere kann die Supernukleophilität der N-Hydroxygruppe (N-O) durch den Nachbargruppeneffekt der Heteroatome auf dem benachbarten kondensierten Ring erhöht werden. Beispielsweise kann in HOAt, 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, die Supernukleophilität der N-Hydroxygruppe durch den Nachbargruppeneffekt des Pyridinstickstoffatoms erhöht werden.
Die Verbindungen der Formel I können durch im Stand der Technik etablierte Techniken hergestellt werden. Das folgende Beispiel dient nur zur Anschauung:
Verbindungen der Formeln
können hergestellt werden, indem Hydrazin mit
umgesetzt wird,
worin R' Halogen, NH-NH₂ oder OR'' bedeutet,
R¹¹ Alkyl, wie Methyl, bedeutet. Diese Umsetzung wird bei leicht erhöhten Temperaturen, wie 70–100°C durchgeführt, obwohl die Umsetzung bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden kann.
Die Umsetzung wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel, worin die Reaktionsteilnehmer bei Raumtemperatur unlöslich sind, wobei allerdings die Reaktionsteilnehmer und das Produkt bei leicht erhöhten Temperaturen löslich sind, durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Ethanol, DMF und dergleichen. In vielen Fällen gibt es eine Farbänderung im Reaktionsgemisch, was die Bildung des Produkts anzeigt. Eine Aufarbeitung, wie die Entfernung des Lösungsmittels, nach der Ansäuerung, erbringt das gewünschte Produkt.
Das Hydrazinderivat (R¹ = NH-NH₂) von 1 und 2 kann hergestellt werden, indem das entsprechende Halogenid, wie Chlorid und Bromid, mit Hydrazin unter Substitutionsreaktionsbedingungen umgesetzt wird. Das Etherderivat (R¹ = OR'') von 1 und 2 kann hergestellt werden, indem der entsprechende Alkohol mit einem Alkylierungsreagenz, wie Me₂SO₄/Na₂CO₃, unter Etherbildungsbedingungen umgesetzt wird.
Verbindungen der Formel I, worin R₃ Wasserstoff bedeutet, sind ebenfalls zur Herstellung von Verbindungen, worin R₃ nicht Was serstoff ist, geeignet. Die letztgenannten Verbindungen können ebenfalls durch im Stand der Technik etablierte Techniken hergestellt werden. Beispielsweise werden Verbindungen der Formel I, worin R₃ OH ist, mit R₃L unter Substitutionsverbindungen umgesetzt, was nachfolgend gezeigt ist:
In dem obigen Schema haben Q, R₁, R₂, Y, X, R₈, R₉, n und R₃ die oben definierten Bedeutungen und L ist eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, (z. B. Chlor oder Brom). Es ist bevorzugt, dass die Umsetzung in einem inerten polarischen Lösungsmittel durchgeführt wird, und dass die Reaktionsteilnehmer darin bei Raumtemperatur löslich sind. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass das Produkt in dem Lösungsmittel bei Raumtemperatur unlöslich ist. Beispiele für das Lösungsmittel umfassen Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Methylendichlorid und dergleichen. Die Reaktion kann bei effektiven Temperaturen stattfinden, die im Bereich des Schmelzpunktes des Lösungsmittels bis zur Rückflusstemperatur liegen können, allerdings ist es bevorzugt, dass die Reaktion bei etwa Raumtemperatur oder leicht erhöhten Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels stattfindet. Es ist insbesondere bevorzugt, dass die Reaktion bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhten Temperaturen, wie bis zu 60°C, stattfindet.
Die N-Oxide können aus den Verbindungen der Formel I mit einem Stickstoffringheteroatom in der Heteroarylgruppe hergestellt werden. Diese N-Oxide werden durch im Stand der Technik etablierten Techniken durch deren Oxidation, wie mit einer Persäure, beispielsweise Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern weiterhin die Erfindung.
BEISPIEL 1
1-Hydroxy-7-aza-benzotriazol
Es werden zu 13,58 g 2-Nitro-3-methoxypyridin 26,4 ml 95 Hydrazin, 10,4 ml Wasser und 15,3 ml DMF gegeben. Die Mischung wurde vorsichtig auf einer heißen Platte auf etwa 70° erwärmt. Es stellte sich dann eine spontane Erwärmung ein, wobei sich die Temperatur auf etwa 80°C erhöhte und sich der Feststoff auflöste. Die Lösung wurde für 24 Stunden bei Seite gestellt und dann aus einem Wasserbad mit Hilfe eines Wasseraspirators verdampft, um überschüssiges Hydrazin und Wasser zu entfernen. Der dunkelgrüne Rückstand wurde in einem Eisbad gekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und auf Kongorot mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (ca. 17 ml) angesäuert. Ein gelber strohfarbiger Feststoff trennte sich ab und wurde filtriert und mit wenig kaltem Wasser gewaschen und ergab 6,25 g (52,1%) HOAt, bei der Umkristallisierung aus 75 ml Wasser erhielt man 5,46 g (45,5%) fast farbloser Kristalle, Schmelzpunkt: 216–217°, ¹H NMR (CDCl₃-DMSO-d₆): δ 7,35 (dd, 1, β-H), 8,3 (dd, 1, γ-H), 8,66 (dd, 1, α-H); J_α,β = 4,2 Hz, J_β, γ = 8,2 Hz, J_α, γ = 1,6 Hz. Die Verdampfung des Filtrats ergab zusätzli che 0,14 g der reinen Hydroxyverbindung, so dass die Gesamtausbeute 5,6 g (46,7%) ergab.
BEISPIEL 2
N-[(Dimethylamino)-1H-1,2-3-triazol-[4,5-b]pyridin-1-yl-methylen]-N-methylmethanaminium-hexafluorphosphat
Es wurden in eine Suspension aus 0,88 g 2-Chlor-1,1,3,3,-tetramethyluronium-hexafluorphosphat in 30 ml Methylendichlorid 9,43 g HOAt, danach 0,44 ml Et₃N gegeben. Es bildet sich eine klare Lösung, und dann fiel ein körniger Feststoff aus. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten wurde der Feststoff filtriert, zweimal mit 10 ml Portionen Methylendichlorid gewaschen und an der Luft getrocknet, und man erhielt 0,79 g (66,4%) des Uroniumsalzes. Die Umkristallisierung durch Lösen in 5 ml Acetonitril bei Raumtemperatur, die Filtration, um einige unlösliche kristalline Feststoffe zu entfernen und die Verdünnung des Filtrats mit CH₂Cl₂ bis zu einem Gesamtvolumen von 25 ml ergab 0,51 g (44,6%) des reinen Uroniumsalzes als glänzende weiße Kristalle, die bei 180°C dunkel werden und sich bei 190–194° (Gas) zersetzen; ¹H NMR (DMSO-d₆); δ 3,2 (d, 12, CH₃N), 8,0 (dd, 1, β-H), 8,45 (dd, 1, γ-H), 8,9 (dd, 1, α-H); J_α,β = 4,4 Hz, J_α, γ = 8,4 Hz, J_α, γ = 1,8 Hz.
Analyse:
Berechnet für C₁₀H₁₅F₆N₆OP: C, 31, 58, A, 3, 97, N, 22, 09
Gefunden: C, 31,47, H, 3,94, N, 22,12.
BEISPIEL 3
1-Hydroxy-4-azabenzotriazol
Es wurden in eine Suspension aus 14,3 g 2-Chlor-3-nitropyridin in 90 ml wasserfreiem Ethanol über 2 bis 3 Minuten unter Rühren 18 ml 95% Hydrazin langsam gegeben. Es erschien ein neuer Feststoff aus der Chlorverbindung, als eine spontane Erwärmung auftrat. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur, ergab die Filtration und das Waschen mit Ethanol 15 g 2-Hydrazin-3-nitropyridin als strohgelben Feststoff. Zu 4 g des Rohhydrazins, das in 24 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert war, wurden 16 ml 95% Hydrazin gegeben, und die Mischung wurde auf einer heißen Platte erwärmt, bis sich der Feststoff löste, und sich eine tief rot gefärbte Lösung bildete und eine spontane Reaktion unter Blasenbildung einsetzte. Die Mischung wurde von der Wärmequelle genommen, und man ließ die Reaktion fortschreiten. Nach 5 Minuten wurde die Mischung wieder auf den Siedepunkt erhitzt und von der heißen Platte für 5 Minuten genommen. Die Mischung wurde zweimal mehr auf diese Weise behandelt, wonach die tief gefärbte Lösung eine hellere Farbe bekam (rötlich gelb). Die Lösung wurde in einem warmen Wasserbad mit einem Wasseraspirator auf ein braun öliges Material verdampft, das in 12 ml Wasser gelöst wurde und mit konzentrierter HCl angesäuert wurde (Kongorot). Die Umkristallisierung aus Wasser (Norite) ergab 1,10 (31%) des Hydroxytriazols als gelb gefärbte Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 203–211° (Zersetzung).
BEISPIEL 4
7-Azabenzotrialzolyl-1-oxy-trispyrrolidin-phosphoniumhexafluorphosphat
Es wurden zu einer Lösung aus Trispyrrolidinophosphin (≈0,05 Mol), gelöst in Tetrahydrofuran, HOAt 00,05 Mol), Triethylamin 00,05 Mol) und Kohlenstofftetrachlorid (≈0,1 Mol) gegeben. Nach dem Rühren bei etwa –30°C wird Kaliumhexafluorphosphat (≈0,1 Mol), gelöst in Wasser, hinzugefügt, um das oben identifizierte Produkt zu bilden. Alternativ konnte eine äquimolare Mischung aus Trispyrrolidonphosphinoxid und Phosphoroxychlorid anstatt des Trispyrrolidinophosphins und Kohlenstofftetrachlorids in der obigen Prozedur genommen werden, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 5
1-Hydroxy-4-methoxy-7-azabenzotriazol
Die oben identifizierte Verbindung wird aus 3,4-Dimethoxy-2-nitropyridin und Hydrazin gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt.
Alternativ kann das 4-Methoxy-3-halogen-2-nitropyridin, worin das Halogen Chlor, Brom oder Fluor ist, mit Hydrazin wie oben beschrieben, umgesetzt werden, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 6
4,N-N-Dimethylamino-1-hydroxy-7-azabenzotriazol
Die oben identifizierte Verbindung wird durch Umsetzen von 4-N-N-Dimethylamino-3-methoxy-2-nitropyridin mit Hydrazin gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt.
Alternativ wird das 4-N,N-Dimethylamino-3-halogen-2-nitropyridin mit Hydrazin gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur umgesetzt, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 7
1-Hydroxy-6-azabenzotriazol
3-Nitro-4-methoxypyridin wird mit Hydrazin gemäß der Prozedur von Beispiel 1 umgesetzt, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
Alternativ kann 3-Nitro-4-halogenpyridin, worin Halogen Chlor, Fluor oder Brom ist, mit Hydrazin umgesetzt werden, um die oben identifizierte Verbindung zu bilden.
BEISPIEL 8
1-Hydroxy-5-azabenzotriazol
Durch Umsetzen von entweder 3-Methoxy-4-nitropyridin oder 3-Halogen-4-nitropyridin (worin Halogen Chlor, Brom oder Fluor ist), mit Hydrazin gemäß der Prozedur von Beispiel 1 wird die Titelverbindung hergestellt.
BEISPIEL 9
1-Hydroxy-7-aza-1H-indazol
Eine Lösung aus Na₂CO₃·10H₂O (7,3 mMol) in H₂O (10 ml) wird unter heftigem Rühren bei etwa Raumtemperatur oder leicht er höhter Temperatur mit einer Lösung aus 2-Nitro-3-methoxypyridin (4,25 mMol) und Tetrabutylammoniumbromid (10,06 mMol) als Phasentransferkatalysator in Methylenchlorid ((≈20 ml) emulgiert. Es wird 2-Phenyl-5(4H)-oxazolon (≈60 mMol) in verschiedenen Portionen während 1 Stunde hinzugegeben. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die vereinten organischen Lösungen werden mit Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird auf Silikagel anfangs mit Petroliumether, zu dem allmählich Methylenchlorid hinzugefügt wird, chromatographiert. Nach der Umkristallisierung wird der Komplex in Methanol unter Rückfluss gegeben, wozu eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure hinzugegeben worden ist. Die Probe wird über Nacht unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen und Verdampfen des Lösungsmittels wird das oben identifizierte Produkt isoliert.
BEISPIEL 10
1-Hydroxy-7-azabenzo-1H-imidazol
Zu einer warmen Lösung aus 2-Nitro-3-formamidopyridin in Ether wird alk. (NH₄)₂S gegeben, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 11
1-Hydroxy-1-H-pyrrolo-[2,3-b]pyridin
Das obige Produkt wird unter Verwendung der Methode, die in Synthesis 1983, 537–38 beschrieben ist, hergestellt.
Eine Mischung aus Poly-4-vinylpyridin in Tetrahydrofuran wird durch azeotrope Destillation getrocknet. Es wird 1-H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin hineingegeben, und dann wird tropfenweise eine Lösung aus Dibenzoylperoxid in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wird die Mischung unter Rückfluss für einige Stunden erhitzt. Die gekühlte Mischung wird filtriert, und das Polymer wird mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinten organischen Phasen werden unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein Rückstand verbleibt, der mit CH₂Cl₂ verdünnt wird und mit 10% Na₂CO₃-Lösung gewaschen wird. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und umkristallisiert unter Bildung eines Feststoffs, der sich in Ether löst. Zur Etherlösung, die den Feststoff enthält, wird Kaliummethoxid in Methanol gegeben. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur für mindestens 24 Stunden rühren, und dann wird unter vermindertem Druck eingeengt, und die verbliebene weiße Paste wird zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, es werden 5% HCl hinzugegeben, und der gebildete Niederschlag wird isoliert und mit Ether gewaschen. Der Feststoff wird in 5% Natriumcarbonatlösung gelöst und mit frischem Ether extrahiert. Das Trocknen unter Einengung der Etherschichten ergab die oben identifizierte Verbindung.
BEISPIEL 12
Mit der in Beispiel 11 beschriebenen Prozedur und unter Verwendung von
als Ausgangsamin kann die oben identifizierte Verbindung hergestellt werden.
BEISPIEL 15
Es wird 3-Hydroxy-2-nitropyridin mit Kaliumhydroxid behandelt und das Produkt daraus wird wiederum mit Ethyl-2-bromacetat unter Williamson-Ether-Bedingungen umgesetzt unter Bildung von

das wiederum mit Ammoniumsulfid oder NaBH₄/Pd-C umgesetzt wird, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 14
1-Hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-7-azaindol
Eine warme Lösung aus 2-Nitro-3-methoxypyridin in Tetrahydrofuran wurde mit tert.-Butylethylmalonat umgesetzt. Das erhaltene Produkt wurde als nächstes mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann erhitzt und decarboxyliert unter Bildung von Ethyl 3-(3-[2-nitropyridyl])-propanat. Das Propanat wird mit Natriumborhydrid über Palladium auf Kohle oder Ammoniumsulfid umgesetzt, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 15
3-Hydroxy-2-nitropyridin wird mit Kaliumhydroxid behandelt, und das Produkt daraus wird wiederum mit Ethyl-2-bromacetat unter Williamson-Ether-Bedingungen umgesetzt, um
herzustellen, das wiederum mit Ammoniumsulfid oder NaBH₄/Pd-C umgesetzt wurde, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 16
Nach der Prozedur in Beispiel 15, wobei 3-Mercapto-2-nitropyridin statt 3-Hydroxy-2-nitropyridin verwendet wurde, wurde die obige Verbindung hergestellt.
BEISPIEL 17
Es wurde anstelle von 3-Hydroxy-2-nitropyrin 3-Methylamino-2-nitropyridin und das Verfahren von Beispiel 15 verwendet, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
BEISPIEL 18
1-Hydroxy-4-tert.-butyl-7-azabenzotriazol
Die oben identifizierte Verbindung wird durch Umsetzen von 2-Nitro-3-methoxy-4-tert.-butylpyridin mit Hydrazin nach der Prozedur in Beispiel 1 hergestellt.
BEISPIEL 19
Die Titelverbindung wird durch Umsetzen von 2-Nitro-3-methoxyfuran mit Hydrazin gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt.
BEISPIEL 20
Unter Anwendung der in Beispiel 18 beschriebenen Prozedur und Ersetzen der Pyridinverbindung durch 3-Methoxy-2-nitrothiophen wurde die Titelverbindung hergestellt. BEISPIEL 21
worin n 1 oder 2 bedeutet.
Die obige Verbindung wird durch Kupplung mit Hydrazin nach der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt.
BEISPIEL 22
worin n = 0, 1 oder 2 bedeutet.
Die Titelverbindung wird durch Umsetzen von Hydrazin mit
gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Prozedur hergestellt.
BEISPIEL 23
Die oben identifizierte Verbindung wird durch Umsetzen von 2-Chlor-1,3-dimethylimidazoliniumperfluoroborat mit HOAt gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Prozedur hergestellt.
BEISPIEL 24
1-Phenylsulfonyloxy-7-azabenzotriazol
HOAt wird mit Phenylsulfonylchlorid nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Titelverbindung umgesetzt.
BEISPIEL 25
Bis-(7-azabenzotriazolyl)carbonat
Die Titelverbindung wird gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Prozedur hergestellt, mit der Ausnahme, dass zwei Äquivalente HOAt mit Phosgen umgesetzt werden.
BEISPIEL 26
Bis-(7-azabenzotriazolyl)oxalat
Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Oxalylchlorid anstelle des Hexafluorphosphats und zwei Äquivalente HOAt verwendet werden.
BEISPIEL 27
N-Oxide oder S-Oxide von Verbindungen der Beispiele 1–26
Die N-Oxide der Verbindungen der Beispiele 1–22 werden durch einfache Persäureoxidationen, (z. B. m-Chlorperbenzoesäure) der jeweiligen Verbindungen hergestellt.
Die N-Oxide der Verbindungen der Beispiele 23–26 werden hergestellt, indem zunächst HOAt mit m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt wird und dann das Verfahren in den Beispielen 23–26 durchgeführt wird, wobei das N-Oxid von HOAt anstelle von HOAt verwendet wurde.
Die S-Oxide werden durch Umsetzungen der Thiophenderivate mit Persäureoxidation, wie m-Chlorperbenzoesäure, hergestellt.
Beispiel 28

A. Etwa ein Äquivalent der Verbindung 10
wird in DMF gelöst und langsam mit Natriumhydrid (≈1 Äqu.) in DMF umgesetzt. Das erhaltene Produkt, Verbindung 11
wird gebildet und aus der Reaktionsmischung isoliert. Verbindung 11 wird dann in Methylenchlorid gelöst und es wird Trifluoressigsäure im Überschuss unter leichtem Erwärmen hinzugegeben, um die oben identifizierte Verbindung herzustellen.
B. Alternativ wird zu einer warmen Lösung aus Verbindung 12 in Ether
alkoholisches Ammoniumsulfid hinzugegeben, um die Titelverbindung herzustellen.

BEISPIEL 29
C₆H₅CH₂OCONHC (CH₃)₂COOAt (Z-Aib-Oat )
Das N-Benzyloxycarbonylderivat der α-Aminoisobuttersäure (Aib; 0, 71 g, 3 mMol) wurde in 10 ml trockenem THF gelöst, und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit 0,411 g (3 mMol) HOAt, danach mit 0,618 g DCC behandelt. Nach 1 Stunde im Eisbad und 2 Stunden bei Raumtemperatur wurden 20 ml EtOAc hinzugegeben, und das DCU herausgefiltert. Das organische Filtrat wurde mit 5% Zitronensäure, 1 Mol NaHCO₃ und gesättigtem Natriumchlorid (2 × 15 ml jeweils) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde mit einem Rotovap entfernt, und man erhielt ein Öl, das sich bei der Zugabe von Ether verfestigte. Die Umkristallisation aus CH₂Cl₂/Hexan ergab 0,78 g (73 %) des aktiven Esters als weißen Feststoff, Smpkt.: 108–109°C; IR (KBr) 3328 (NH), 1817 (O-Acyl), 1723 (N-Acyl), 1700 cm^–1 (Urethan); ¹H NMR (CDCl₃) δ 1,8 (s, 6H, CH₃), 5,22 (s, 2H, CH₂), 5,6 (s, 1H, NH), 7,1–7,4 (m, 6H, Aryl), 8,3–8,5 (dd, 1H, α-H), 8,6–8,8 (dd, 1H, γ-H).
Analyse:
Berechnet für C₁₇H₁₇N₅O₄: C, 57,46; H, 4,79; N, 19,72.
Gefunden: C, 57,84; H, 4,94; N, 19,46.
Das Z-Aib-Oat wurde mit p-Chloramilin unter Amidbildungsbedingungen umgesetzt und ergab das Amid Z-Aib-NHC₆H₄Cl-p.
Beispiel 30
Z-Phe-OAt
Ausgehend von Z-Phenylalanin folgte die Herstellung, die bereits für Z-Aib-OAt ausgeführt worden ist, wobei der erhaltende Ester eine Ausbeute von 76,5% als weißen Feststoff, Smpkt: 130–132°C; IR (KBr) 3328 (NH), 1823 (O-Acyl), 1721 (N-Acyl) 1700 cm^–1 (Urethan); ¹H NMR (CDCl₃) δ 3,5 (d, 2H, CH₂), 5,1– 5,2 (m, 3H, CH, CH₂), 7,2–7,4 (m, 11H, Aryl und β-H), 8,4 (d, 1H, α-H), 8,9 (d, 1H, γH) aufwies.
Analyse:
Berechnet für: C₂₂H₁₉N₅O₄; C, 63,31; H, 4,56.
Gefunden: C, 63,59; H, 4.78.
BEISPIEL 31
Z-Phg-OAt
Ausgehend von Z-α-Phenylglycin folgte die Herstellung, die bereits für Z-Aib-OAt ausgeführt worden ist, wobei der aktive Ester in einer Ausbeute von 84,2% als schaumförmiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 48–51°C; IR (KBr) 3318 (NH), 1823 (O-Acyl), 1718 (N-Acyl), 1700 cm^–1 (Urethan); ¹H NMR (CDCl₃) δ 5,18–5,3 (m, 3H, CH, CH₂), 5,9 (d, 1H, NH), 7,1–7,6 (m, 11H, Aryl und β-H), 8,4–8,5 (dd, 1H, α-H), 8,6–8,8 (dd, 1H, γH) erhalten wurde.
BEISPIEL 32
Vergleich der Reaktivität von O-Benzoyl-Derivaten von HOBt, 7-HOAt und 4-HOAt.
Die drei O-Benzoylderivate wurden durch Umsetzen von einem Äqu. HOXt, worin X A oder B bedeutet, mit 1 Äqu. Benzoylchlorid und 1 Äqu. NEt₃ (z. B. 68 mg 4-HOAt, 70 mg C₆H₅COCl, 50,5 mg NEt₃ in 5 ml CH₂-Cl₂) erhalten. Nachdem schnell mit Wasser gewaschen worden war, ergab die Verdampfung einen Feststoff, der aus Toluol/Hexan umkristallisiert wurde, wobei die aktiven Ester als weiße Kristalle erschienen. Zu 12,9 mg tert.-Oxylamin in 0,8 g CDCl₃ wurden in drei getrennten Behältern 12 mg der drei O-Benzoylester gegeben. Bei O-Benzoyl-7-HOAt und O-Benzoyl-4-HOAt war die Acylierung innerhalb zwei Minuten vervollständigt, während für O-Benzoyl-HOBt die Reaktion etwa 1 Stunde erforderte. Weitere Experimente mit einem weniger reaktiven Nukleophil (wie p-Chloranilin), gemäß der Kupplungsprozedur, die in Beispiel 33 beschrieben ist, zeigten, dass 7-Azaester dieses Typs zweimal so reaktiv wie die die 4-Azaanaloge waren. Beide Ester übertrafen die Reaktivität des HOBt-Esters um Faktoren von 10–20.
BEISPIEL 33
Allgemeine Prozedur für Testkupplungen. Zu einer Lösung aus 0,37 mMol einer geschützten Aminosäure, 0,33 mMol HOBt oder Verbindungen der Formel I, z. B. HOAt oder andere Additive, 0,33 mMol eines Aminosäureesters (oder 0,33 mMol des entsprechenden Hydrochlorids plus einer äquivalenten Menge eines tertiären Amins) in 1 ml DMF unter Kühlung in einem Eisbad, wurden 0,37 mMol DCC oder EDC oder andere Kondensationsmittel gegeben. Für Reaktionen mit HOAt signalisierte das Verschwinden der gelben Farbe das Ende des Kupplungsprozesses, so dass die Aufarbeitung gleich danach folgen konnte. Für andere Additive waren die Aufarbeitungszeiten willkürlich. Die Aufarbeitung bestand aus der Verdünnung mit 10 ml CH₂Cl₂, gefolgt von 200 ml Wasser, dem Sammeln der organischen Schicht und der Extraktion mit vier oder fünf weiteren 8- bis 10-ml Portionen von CH₂Cl₂. Die vereinten Extrakte wurden mit zwei 10-ml Portionen 10 HCl, einer 10-ml Portion Wasser und zwei 10-ml Portionen 0,5 Mol NaHCO₃ gewaschen. Das Trocknen (MgSO₄) und die Verdampfung des Lösungsmittels ergaben den geschützten Peptidester, der mit ¹NMR auf das Vorhandensein einer Diastomerenkontamination untersucht wurde. Die Ergebnisse der gleichen Kupplungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
BEISPIEL 34
Z-Phe-OAt wird mit Valinmethylester in DMF gemäß dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren unter Bildung von Z-Phe-Val umgesetzt.
Tabelle 1
Tabelle 1 zeigt die Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Beschleunigung der Peptidkupplung. Dieses ist mit einem repräsentativen Beispiel, wie HOAt, gezeigt. Des weiteren erläutert die Tabelle die Effektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie HOAt, bei der Verminderung der Racematbildung.
Ein Modellsystem, das angewendet wurde, umfasste die Kupplung eines urethangeschützten Derivats der empfindlichen nicht proteinogenen Aminosäure α-Phenylglycin und den Vergleich des Racematbildungsgrads, wenn HOBt und eine beispielhafte Verbindung der vorliegenden Erfindung, z. B. HOAt als Additiv verwendet wurden. Beispielsweise wurde bei der Behandlung mit dem Benzyloxycarbonylderivat mit Valinmethylesterhydrochlorid in Gegenwart von HOBt und einem Äquivalent Protonenschwamm oder mit HBTU und zwei Äquivalenten DIEA, 3,7–3,8% des DL-Diastereomeren gebildet (Läufe 2 und 5). Dieses war auf weniger als 1% durch den Ersatz von HOAt für HOBt in diesen Umsetzungen reduziert (Läufe 1 und 4).
Eine zweite Probe, die noch versprechender im Hinblick auf ihre Relevanz in der Segmentkupplung ist, umfasste die Umsetzung von Z-Phe-Val-OH mit Alaninmethylester. Mit diesem System der HOBt- oder HBTU-Kupplung (Läufe 7 und 9) in Gegenwart von NMM oder DIEA erhielt man 3,6–4,1% des LDL-Isomeren. Auch in diesem Fall verringert die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. HOAt oder HATU, das Ausmaß der Racemisie rung auf weniger als 1% (Läufe 6 und 8). Schließlich zeigt die hoch empfindliche Kupplung von Benzoylvalin mit Valinmethylester, dass HOAt die Racemisierung auf etwa ¼ oder die Hälfte des Grades, der für vergleichbare HOBt-Reaktionen gefunden wurde (Läufe 10–17) herabsetzt. Für dieses System, auch mit HOAt, war es nur in einem unpolarem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, möglich, die Kupplung ohne nachweisbare Racematbildung durchzuführen.
Ein Beispiel für die beschleunigte Reaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im folgenden Beispiel gezeigt:
Dieses Beispiel zeigt die Kupplung der sterisch gehinderten Aminosäure α-Aminobuttersäure (Aib). In Gegenwart von HOBt ist diese Umsetzung unvollständig nach 24 Stunden (25–35% HOBt-Ester verbleibt unumgesetzt), während die vollständige Kupplung mit HOAt beobachtet wurde.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls für die Förderung der Kupplung eines Amins mit einer Carbonsäure oder mit einem acylierenden Derivat davon geeignet. Beispielsweise ist die Umsetzung eines sterisch gehinderten sekundären Amins 23 mit BOC-Pro-OH innerhalb 3½ Stunden in Gegenwart von HOAt vorbei, während sie nach 24 Stunden
mit HOBt noch unvollständig ist. In ähnlicher Weise erfordert die Benzoylierung des noch mehr sterisch gehinderten Transamins 24 über EDC zusammen mit entweder HOBt oder HOAt etwa 48 Stunden im Fall von HOBt und nur 5 Stunden für HOAt.
Die Ester- und auch die Amidbindungsbildung kann mit diesen Reagenzien erreicht werden. In der vorliegenden Studie ist festgestellt worden, dass die Bildung des Methylesters des Dipeptids FMOC-Phg-Phe-OH in Gegenwart von HOBt und einer katalytischen Menge eines Protonenschwamms mit einer Kontamination von 20,5% der D, L-Form auftrat, während mit HOAt unter den gleichen Bedingungen die Racematbildung nicht verhindert werden konnte, obwohl sie auf 7,5% herabgesetzt werden konnte. Andererseits wurde festgestellt, dass mit HOAt keine Base erforderlich war und das keine signifikante Racematbildung auftrat. Eine Parallelreaktion mit HOBt allein ergab nur eine Spur des Esters unter den gleichen Bedingungen.
Wie oben gezeigt wurde, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. HOAt, ebenfalls einzigartig darin, den Effekt eines eingebauten Indikators, der unter geeigneten Bedingungen mit Signalen die Vervollständigung der Kupplungsreaktion anzeigt, aufzuweisen. Beispielsweise ist das Anion von HOAt
Gelb. In Gegenwart einer Aminosäure oder einem Peptidester wird HOAt in sein stark gefärbtes gelbes Anion umgewandelt. Mit dem Fortschreiten der Kupplung verblasst die Farbe und verschwindet dann vollständig. Für Kupplungen zwischen sterisch nicht gehinderten Aminosäureresten, passiert dieses innerhalb von 15–20 Minuten in einer DMF-Lösung. Andererseits zeigen augenblickliche Rezepte für die Verwendung von HOBt als Additiv oftmals Reaktionszeiten von 10–20 Stunden.
Es wurde festgestellt, dass der Nachbargruppeneffekt (Reaktivitätsbeschleunigung und Racematbildungsverminderung) beobachtet wird, wenn das Heteroatom im benachbarten kondensierten Ring in der Nachbargruppenposition relativ zur (N-O)-Bindung ist. Beispielsweise ist der Nachbargruppeneffekt größer in HO-At, das heißt
als in 1-Hydroxy-4-azabenzotrialzol, das heißt,
Allerdings ist in Fällen wie bei dem Letzteren die Reaktivität noch beschleunigt, wobei allerdings keine Verminderung der Racematbildung beobachtet wird. Allerdings gibt es Situationen, wenn nur eine Beschleunigung notwendig ist, wie in einer stufenweisen Festphasensynthese, wo es keine Gefahr der Racematbildung gibt. Verbindungen, worin das Heteroatom nicht an der Nachbargruppe relativ zur NO-Bindung ist, kommen diesen Bedürfnissen nach.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Peptidbindung aus der Umsetzung zwischen einer Aminoverbindung und einem acylierenden Derivat einer Carbonsäure, wobei die Aminoverbindung eine Aminosäure oder ein Peptid ist und die Carbonsäure eine an der N-terminalen Aminogruppe geschützte Aminosäure oder ein an der N-terminalen Aminogruppe geschütztes Peptid ist, wobei bei diesem Verfahren in die Umsetzung eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel:
oder N-Oxide davon oder Salze davon gegeben wird, worin R₁ und R₂ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, worin der Heteroarylring ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltender Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, ist und der Heteroarylring unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe sein kann; Y O, NR₄ , CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können; oder wenn n = 0, dann können R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, so dass eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von X gebildet wird; Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet; wenn n 1 ist, dann können R₄ und R₈ zusammen genommen eine Bindung zwischen Y und Q bilden, so dass sich eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Q bildet; R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, BLK₁-AA₁ oder
bedeutet, R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; R₈ und R₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Arylring bilden, m 0 oder 1 ist; n 0 oder 1 ist; q 0–3 ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einer OH-Gruppe am C-Terminus bedeuten und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl oder Arylalkyl eine Kohlenstoffkette mit 1–6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, dass, wenn n O ist, Y N ist und R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, dann ist R₃ keine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe.
Verfahren nach Anspruch 1, worin zusätzlich ein Dehydratisierungsmittel vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Dehydratisierungsmittel DCC oder EDC ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–3, worin das acylierende Derivat der Carbonsäure BLK-AA-M ist, worin BLK eine Aminoschutzgruppe bedeutet, AA eine Aminosäure bedeutet;
bedeutet, R₂₀ voneinander unabhängig Halogen, Alkyl, Wasserstoff oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeutet; m' 0–5 bedeutet und worin M OH, Halogen oder Alkyl eine Kohlenstoffkette bedeutet, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
Verfahren nach Anspruch 4, worin BLK FMOC, BOC, TEOC, AOC, RDOC, BPOC, AEOC, DDE, POC, FOC, MOZ, NPS, DTS, CNZ, BSPOC, BSMOC, NPS, Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4–5, worin BLK CBZ, BSPOC oder BSMOC oder BOC ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 4–6, worin die Elektronen ziehende Gruppe Nitro oder Cyano ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Elektronendonorgruppe Alkylamino, Dialkylamino, Amino, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio oder Hydroxy ist und worin Alkyl allein oder in Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Aralkoxy und Alkylthio eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 8, worin die Elektronendonorgruppe Dialkylamino oder Alkoxy ist.
Verfahren nach Anspruch 9, worin die Elektronendonorgruppe OMe oder Me₂N ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–10, worin die Verbindung die Formel:
Aufweist, worin Y CR₃ oder N bedeutet und X N oder CR₇ bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–10, worin die Verbindung die Formel
aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–10, worin die Verbindung die Formel:
aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–10, worin die Verbindung die Formel:
aufweist, worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom aus NR₁₅, O und (SO)_p bedeutet, R₁₅ und R₁₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; Y O, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können; R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von J, D, E ein Heteroatom ist; Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet und R₄ und R₈, wenn sie zusammen genommen werden, eine Bindung zwischen dem Kohlenstoff- oder Stickstoffatom von Q und dem Kohlenstoff/Stickatom von Y bilden können; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Arylalkyl, Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇, oder R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeuten, Y O, S, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet, R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet und R₈ und R₄ zusammen genommen eine Bindung zwischen Q und Y bilden können; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können; R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen genommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; R₃ ist ein Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄ oder BLA-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkylaryl oder Arylalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von A, D, E oder G N ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoffatom am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Alkylaryl oder Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–10, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus NR₁₈, O und (SO)_p besteht, bedeutet; R₁₅ und R₁₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; Y O, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ zusammen genommen mit R₄ eine Bindung zwischen X und Y bildet; R₃ Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl oder eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von J, D, E ein Heteroatom ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn Y N ist und R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, R₃ keine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus NR₁₈ O und (SO)_p besteht, bedeutet; R₁₅ und R₁₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₄ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; R₃ Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl , SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von J, D, E ein Heteroatom ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeuten; Y O, S, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₄ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden können; R₃ ein Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl oder eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkylaryl oder Arylalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von A, D, E oder G N ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoffatom am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Arylalkyl, Arylalkylcarbonyl und Alkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn Y N ist und R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, R₃ keine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe darstellt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–10, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; R₁₅, R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeuten; R₃ ein Wasserstoff, Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, SO₂R₁₄ oder BLA-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von A, D, E oder G N ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Arylalkyl, Alkylcarbonyl und Aralkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–10, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin ein Rest von R₁₆, R₁₇ und R₁₈ Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten und die restlichen Gruppen Wasserstoff sind, R₃ Wasserstoff, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet; und worin Alkyl allein oder in Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–20, worin FMOC, BOC, TEOC, AOC, ADOC, BPOC, AEOC, DDZ, POC, FOC, MOZ, NPS, DTS, CBZ, BSPOC, BSMOC, Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–21, worin BLK₁ CBZ, BSPBC, BBMOC oder BOC ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–22, worin AA₁ eine α-Aminosäure ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–16 oder 18, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
ist, worin R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl bedeuten oder R₁₀ und R₁₁ zusammen genommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring, der bis zu 6 Ringatome und bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatome enthält, bilden, oder R₁₂ und R₁₃ zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, der bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatome enthält, bilden und worin Alkyl allein oder in Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 24, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
ist, worin R₁₀, R₁₁, R₁₂ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten und m 0 oder 1 ist; und worin Alkyl allein oder in Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 24 oder 25, worin R₁₁ und R₁₂ gleich sind oder R₁₀, R₁₁ gleich sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 24, worin R₃

ist, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ voneinander unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder CH₃CH₂OCH₂CH₃ bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 24, 25 und 27, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–16 oder 18, worin R₃ H ist, P-(NMe₂)₃, Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Arylcarbonyl,

Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl oder in Aralkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14, 16 oder 17, worin nur ein Atom von J, D oder E ein Heteroatom ist.
Verfahren nach Anspruch 30, worin J, O, NH oder (SO)_p bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 15, 18 oder 19, worin ein Atom von A, E, D oder G N ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–16 oder 18, worin Y O ist und X C=O bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14–20, worin R₁₀ Alkylamino, Dialkylamino, Aralkoxy, Aryloxy, Arylaralkyl, Mercapto oder Alkylthio bedeutet; und worin Alkyl allein oder in Alkylamino, Dialkylamino, Aralkoxy oder Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1, worin die Verbindung die Formel aufweist:
Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung die Formel aufweist:

oder die N-Oxide davon.
Verbindung der Formel
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus O oder S(O)_p und NR₁₅ besteht oder R₁₅ und R₁₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, Y O, NR₄, CR₄R₅ bedeutet, R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet, oder, wenn n 1 ist, R₈ und R₄, wenn sie zusammen genommen werden, eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Q bilden können; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können oder, wenn n 0 ist, R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden können; R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl , BLK₁-AA₁ oder
bedeutet, worin R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; R₈ und R₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen genommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; N 0 oder 1 ist; p 0–2 ist, q 0–3 ist, D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Arylgruppe bilden, und ein Atom von J, D oder E ein Heteroatom bedeutet, BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit der Maßgabe, dass wenn n 0 ist, und Y N ist, und R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, dann R₃ keine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet.
Verbindung der Formel:
worin Y O, NR₄, CR₄R₅ bedeutet; Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₉ und R₄ eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder dem Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Q bilden können, wenn n 1 ist; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen ein Oxo bilden können; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, SO₂R₁₄, BLK₁-AA₁ oder
bedeutet, worin R₁ und R₂ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Hetero arylring bilden, worin der Heteroarylring ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltender Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeutet, und dieser Heteroarylring unsubstituiert oder mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe substituiert ist; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; R₈ und R₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen genommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; n 0 oder 1 ist; q 0–3 ist; D CR₁₆ oder N bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; A CR₁₅ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; und mindestens ein Atom von A, E, D und G N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Arylgruppe bilden; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl oder in Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit der Maßgabe, dass, wenn n O ist, Y N ist und R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, dann R₃ keine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 38, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin Y O, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₅ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten und R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, SO₂R₁₄, BLK₁-AA₁ oder
bedeuten, worin R₁ und R₂ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, wobei dieser Heteroarylring ein Sauerstoff, Schwefel oder ein Stickstoff enthaltender Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringatome enthält, bedeutet und dieser Heteroarylring unsubstituiert oder mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe substituiert sein kann; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; R₈ und R₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen genommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; n 0 oder 1 ist; q 0–3 ist; D CR₁₆ oder N bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; A CR₁₅ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; und mindestens ein Atom von A, E, D und G N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Arylgruppe bilden; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl oder in Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung der Formel:
worin X und Y voneinander unabhängig N oder CR₄ bedeuten und mindestens ein Rest für X und Y CR₄ ist; R₄ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, SO₂R₁₄, BLK₁-AA₁ oder
bedeutet, worin R₁ und R₂ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, wobei dieser Heteroarylring ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltender Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeutet und dieser Heteroarylring unsubstituiert oder mit Alkyl oder einen Elektronendonorgruppe substituiert sein kann; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; q 0–3 ist; D CR₁₆ oder N bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; A CR₁₅ oder N bedeutet; n 0 oder 1 ist; G CR₁₈ oder N bedeutet; und mindestens ein Atom von A, E, D und G N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Arylgruppe bilden; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl und in Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit der Voraussetzung, dass, wenn Y N ist, R₃ keine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet.
Verbindung der Formel:
worin R₃ Wasserstoff, SO₂R₁₄, Arylalkylcarbonyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, D CR₁₆ oder N bedeutet, E CR₁₇ oder N bedeutet und mindestens ein Rest von D oder E N ist; R₁₆ oder R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 38, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin Y O, NR₄, CR₄R₅ bedeutet; Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₈ und R₄ eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder dem Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Q bilden können; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, SO₂R₁₄, BLK₁-AA₁ oder
bedeutet, worin R₁ und R₂ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, wobei dieser Heteroarylring einen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltenden Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeutet und dieser Heteroarylring unsubstituiert oder mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe substituiert sein kann; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; R₈ und R₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen genommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; n 0 oder 1 ist; q 0–3 ist; D CR₁₆ oder N bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; A CR₁₅ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet ; und mindestens ein Atom von A, E, D und G N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Arylgruppe bilden; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Arylcarbonyl, Alkylcarbonyl und in Arylalkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung der Formel:
worin Y O, NR₄, CR₄R₅ bedeutet; Q CR₈R₉ oder NR₈ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₈ und R₄ eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder dem Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Q bilden können; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, SO₂R₁₄, BLK₁-AA₁ oder
Bedeutet, worin R₁ und R₂ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, wobei dieser Heteroarylring einen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltenden Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeutet und dieser Heteroarylring unsubstituiert oder mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe substituiert sein kann; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; R₈ und R₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₇ und R₈ zusammen genommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, einen Arylring bilden; n 0 oder 1 ist; q 0–3 ist; D CR₁₆ oder N bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; A CR₁₅ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; und mindestens ein Atom von A, E, D und G N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Arylgruppe bilden; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Arylcarbonyl, Alkylcarbonyl und in Arylalkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 37, worin die Verbindung die Formel aufweist:
J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom aus NR₁₅, O und (SO)_p bedeutet, R₁₅ und R₁₉ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; Y O, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl sind oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können; R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von J, D, E ein Heteroatom ist und worin Alkyl allein oder in Arylalkyl, Alkylcarbonyl und Arylalkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 39, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; mindestens ein Atom von A, E, D und G N ist; R₁₅, R₁₆, R₁₇ oder R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, Y NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet, Q CR₈R₉ oder NR bedeutet und R₈ und R₄ zusammen genommen eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoffringatom von Q bilden können; R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ und R₇ zusammen genommen ein Oxo bilden können; R₈ und R₉ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; R₃ ist ein Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄ oder BLA-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoffatom am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 37, mit der Formel:
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus NR₁₅, O und (SO)_p besteht, bedeutet; R₁₅ und R₁₉ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; p 0–2 bedeutet; Y O, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₆ und R₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₆ zusammen genommen mit R₄ eine Bindung zwischen X und Y bilden; R₃ Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl oder eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass ein Atom von J, D, E ein Heteroatom ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, mit der Maßgabe, dass, wenn Y N ist und R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y bilden, dann R₃ keine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 37, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus NR₁₅, O und (SO)_p besteht, bedeutet; R₁₅ und R₁₉ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; R₃ Wasserstoff, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, mit der Maßgabe, dass ein Atom von J, D, E ein Heteroatom ist; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 39, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin Y O, NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₄ und R₅ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; R₃ Wasserstoff, eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, SO₂R₁₄ oder BLK₁-AA₁ bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, D CR₁₆ oder N bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; A CR₁₅ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet, und mindestens eine Bedeutung für A, E, D und G N ist; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten oder R₁₆ und R₁₇ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Arylgruppe bilden; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet und AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1–6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37–48, worin BLK₁ FMOC, BOC, TEOC, AOC, ADOC, BPOC, AZOC, DDZ, POC, FOC, MOZ, NPS, DTS, BSPOC, BSMOC, Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37 bis 49, worin BLK₁ CBZ, BSPOC, BSMOC oder BOC bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37–50, worin AA₁ eine α-Aminosäure ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37–51, worin die Elektronendonorgruppe Alkylamino, Dialkylamino, Amino, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio oder Hydroxy bedeutet, worin Alkyl allein oder in Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Aralkoxy und Alkylthio eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37–40, 42, 43, 44, 45, 46 oder 48, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
bedeutet, worin R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl bedeuten oder R₁₀ und R₁₁ zusammen genommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring, der bis zu 6 Ringatome und bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatorne enthält, bilden und worin Alkyl und Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 53, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
Wasserstoff oder Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten und m 0 oder 1 ist; und worin Alkyl allein und Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 53 oder 54, worin R₃
ist, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ voneinander unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder CH₂CH₂OCH₂CH₃ bedeuten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 53–55, worin R₁₁ und R₁₂ gleich sind oder R₁₀, R₁₁ gleich sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 53–56, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₃ gleich sind.
Verbindung nach Ansprüche 53, worin R₃
worin U
CH₂ oder O ist, bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37, 40, 41, 43, 44, 45, 46 oder 47 oder 48, worin R₃ H bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37, 44, 46 oder 47, worin J S(O)_p, O oder NH bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37–60, worin D N bedeutet.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37–61, worin E N ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 37–60, worin D und E beide CH bedeuten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 38, 39, 40, 42, 43, 45 oder 48, worin G N bedeutet.
Verbindung mit der Formel:

oder die N-Oxide davon.
7-Azabenzotriazolyl-1-oxytrispyrrolidinphosphoniumhexafluorphosphat oder das Produkt, das durch die Umsetzung von 2-Chlor-1,3,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat mit 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol in Gegenwart von Triethylamin unter effektiven Reaktionsbedingungen hergestellt ist.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Peptidbindung aus der Umsetzung zwischen einer Aminoverbindung und einem acylierenden Derivat einer Carbonsäure, wobei die Aminoverbindung eine Aminosäure oder ein Peptid ist und die Carbonsäure eine an der N-terminalen Aminogruppe geschützte Aminosäure oder ein an der N-terminalen Aminogruppe geschütztes Peptid ist, wobei bei diesem Verfahren in diese Umsetzung eine wirksame Menge einer Verbindung, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus 2-(7-Azabenzotriazo-lyl-1-oxy)-1,2,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat und 7-Azabenzotriazolyl-1-oxytrispyrrolidinphosphonium-hexafluorphosphat gewählt ist, hinzugegeben wird.
Verbindung nach Anspruch 38, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin R₃ ein Arylcarbonyl, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, SO₂R₁₄ oder BLK-AA₁ bedeutet; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet; AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; A, D, E und G voneinander unabhängig CH oder N bedeuten und mindestens eine Bedeutung für A, D, E und G N ist; und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 38, worin die Verbindung die Formel aufweist:
worin R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe, Arylcarbonyl, Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl, SO₂R₁₄ oder BLK-AA₁ bedeutet; BLK₁ eine Aminoschutzgruppe bedeutet; AA₁ eine Aminosäure oder ein Peptid weniger einem Wasserstoff am N-Terminus und einem OH am C-Terminus bedeutet; R₁₄ Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet; A, D, E und G voneinander unabhängig CH oder N bedeuten und mindestens eine Bedeutung für A, D, E und G N ist; und worin Alkyl allein oder in Alkylcarbonyl, Arylalkylcarbonyl und Arylalkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren zur Herstellung einer Peptidbindung aus der Umsetzung zwischen einem Amin und einer Carbonsäure oder einem acylierenden Derivat davon, wobei das Amin eine Aminosäure oder ein Peptid ist und die Carbonsäure eine an der N-terminalen Aminogruppe geschützte Aminosäure oder ein an der N-terminalen Aminogruppe geschütztes Peptid ist, wobei bei diesem Verfahren in die Umsetzung eine effektive Menge eines Kupplungsmittels, das aus der Umsetzung von R₃L mit einer Verbindung der Formel:
oder Salzen davon gebildet ist, worin L eine Abgangsgruppe bedeutet; R₁ und R₂ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, wobei dieser Heteroarylring ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltender Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeutet und dieser Heteroarylring unsubstituiert oder mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe substituiert sein kann; Y NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₅ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y in der Weise bilden, dass sich eine Bindung zwischen dem Stickstoff und dem Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von X bildet; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, worin Alkyl allein eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, gegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 70, worin ein Dehydratisierungsmittel zusätzlich vorhanden ist.
Verfahren nach Anspruch 71, worin das Dehydratisierungsmittel DCC oder EDC ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–72, worin das acylierende Derivat der Carbonsäure BLK-AA-M bedeutet, worin BLK eine Aminoschutzgruppe bedeutet; AA eine Aminogruppe bedeutet; M OH, Halogen oder
bedeutet, worin R₂₀ voneinander unabhängig Halogen, Alkyl, Wasserstoff oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeutet; m' 0–5 bedeutet, und worin Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 73, worin BLK FMOC, BOC, TEOC, AOC, ADOC, BPOC, AEOC, DDE, POC, FOC, MOZ, NPS, DTS, CBZ, BSPOC, BSMOC, NPS, Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 73 oder 74, worin BLK CBZ, BSPOC, BSMOC oder BOC bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 73–75, worin die Elektronen ziehende Gruppe Nitro oder Cyano bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–76, worin die Elektronendonorgruppe Alkylamino, Dialkylamino, Amino, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Mercapto, Alkylthio oder Hydroxy bedeutet und worin Alkyl allein oder in Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Aralkoxy und Alkylthio eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 77, worin die Elektronendonorgruppe Dialkylamino oder Alkoxy bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 78, worin die Elektronendonorgruppe OMe oder Me₂N bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–79, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus NR₁₈, O und (SO)_p besteht, bedeutet; R₁₅ und R₁₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; Y N bedeutet; X CR₇ oder N bedeutet; R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Bedeutung für J, D oder E ein Heteroatom ist; und worin Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70 bis 80, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus NR₁₈, O und (SO)_p besteht, bedeutet: R₁₅ und R₁₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronen ziehende Gruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens eine Bedeutung für J, D oder E ein Heteroatom ist; und worin Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–79, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E N oder CR₁₇ bedeutet; G N oder CR₁₈ bedeutet; CR₁₅, CR₁₆, CR₁₇ und CR₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; Y N bedeutet; X CR₇ oder N bedeutet; R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, wobei Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 82, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E N oder CR₁₇ bedeutet; G N oder CR₁₈ bedeutet; CR₁₅, CR₁₆, und CR₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, wobei Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin eine Bedeutung für R₁₆, R₁₇ und R₁₈ Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe ist und die verbleibenden Gruppen Wasserstoff bedeuten und R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, wobei Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–84, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
ist, worin R₁₀, R₁₁, R₁₂ und R₁₃ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl bedeuten oder R₁₀ und R₁₁ zusammen genommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring, der bis zu 6 Ringatome und bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatome enthält, bilden, oder R₁₂ und R₁₃ zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, der bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatome enthält, bilden und worin Alkyl allein oder in Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–85, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
ist, worin R₁₀, R₁₁, R₁₂ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten und m 0 oder 1 ist; und worin Alkyl allein oder in Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 85 oder 86, worin R₁₁ und R₁₂ gleich sind oder R₁₀ und R₁₁ gleich sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–87, worin R₃
ist, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ voneinander unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder CH₂CH₂OCH₂CH₃ bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 85–88, worin R₁₀ und R₁₁ und R₁₂ gleich sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 70–89, worin

lein eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 80 oder 81, worin nur ein Atom von J, D oder E ein Heteroatom ist.
Verfahren nach Anspruch 91, worin , O, NH oder (SO)_p bedeutet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 82 oder 83, worin ein Atom von A, E, D oder G N ist.
Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin R₁₆ und R₁₈ Wasserstoff, Alkyl oder eine Elktronendonorgruppe bedeuten, wobei Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 70, worin das Kupplungsmittel durch Umsetzen von 1-Hydroxy-7-aza-benzotrialzol mit R₃L, worin R₃ 1,1,3,3,-Tetramethyluroniumsalz ist und L eine Abgangsgruppe darstellt, hergestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 95, worin L ein Halogenid ist.
Verfahren nach Anspruch 83, worin das Kupplungsmittel die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E N oder CR₁₇ bedeutet; G N oder CR₁₈ bedeutet; CR₁₅, CR₁₆, und CR₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe sind; R₃
bedeutet; R₁₀ und R₁₁ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten oder R₁₀ oder R₁₁ zusammen genommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring, der bis zu 6 Ringatome und bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatome enthält, bilden und Alkyl und Alkoxy allein oder in Kombination jeweils eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 97, worin R₁₀ und R₁₁ voneinander unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder CH₃CH₂OCH₂CH₃ bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 97, worin
worin U NH, CH₂ oder O bedeutet, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 97, worin das Kupplungsmittel ein 7-Azabenzotriazolyl-1-oxytrispyrrolidinphosphoniumsalz bedeutet.
Kupplungsmittel, das aus der Umsetzung von R₃L mit einer Verbindung der Formel:
oder Salzen davon, hergestellt ist, worin L eine Abgangsgruppe; R₁ und R₂ zusammen genommen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heteroarylring bilden, worin dieser Heteroarylring ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthaltender Heteroaromat, der 3 bis 13 Ringkohlenstoffatome enthält, bedeutet, wobei dieser Heteroarylring unsubstituiert oder mit Alkyl oder einer Elektronendonorgruppe substituiert sein kann; Y NR₄ oder CR₄R₅ bedeutet; R₅ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; X CR₆R₇ oder NR₆ bedeutet; R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; R₄ und R₆ zusammen genommen eine Bindung zwischen X und Y in der Weise bilden, dass sich eine Bindung zwischen dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von Y und dem Stickstoff oder Kohlenstoffringatom von X bildet und R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, wobei Alkyl allein eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Kupplungsmittel nach Anspruch 101, worin die Elektronendonorgruppe Dialkylamino oder Alkoxy bedeutet.
Kupplungsmittel nach Anspruch 102, worin die Elektronendonorgruppe OMe oder Me₂N bedeutet.
Kupplungsmittel nach Anspruch 101, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin J CR₁₅R₁₉ oder ein Heteroatom, das aus NR₁₈, O und (SO)_p besteht, bedeutet; R₁₅ und R₁₉ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl bedeuten; D CR₁₆ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; E CR₁₇ oder ein Heteroatom, das aus N besteht, bedeutet; R₁₆ und R₁₇ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; p 0–2 bedeutet; R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Atom von J, D, E ein Heteroatom ist und wobei Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Kupplungsmittel nach Anspruch 104, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
Kupplungsmittel nach Anspruch 101, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin A N oder CR₁₅ bedeutet; D N oder CR₁₆ bedeutet; E CR₁₇ oder N bedeutet; G CR₁₈ oder N bedeutet; R₁₅, R₁₆, R₁₇ und R₁₈ voneinander unabhängig Wasserstoff oder Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeuten; Y N bedeutet; X CR₇ oder N bedeutet; R₇ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und R₃ eine positiv geladene Eleketronen ziehende Gruppe bedeutet, wobei Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Kupplungsmittel nach Anspruch 106, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
Kupplungsmittel nach einem der Ansprüche 101, 106 oder 107, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
worin eine Bedeutung für R₁₆, R₁₇ und R₁₈ Wasserstoff, Alkyl oder eine Elektronendonorgruppe bedeutet und die verbleibenden Gruppen Wasserstoff bedeuten und R₃ eine positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe bedeutet, wobei Alkyl eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Kupplungsmittel nach einem der Ansprüche 101–108, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
ist, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ und R₁₃ voneinander unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl bedeuten oder R₁₀ und R₁₁ zusammen genommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Ring, der bis zu 6 Ringatome und bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatome enthält, bilden, oder R₁₂ und R₁₃ zusammen genommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring, der bis zu insgesamt 5 Kohlenstoffringatome enthält, bilden und worin Alkyl allein oder in Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Kupplungsmittel nach einem der Ansprüche 101–109, worin die positiv geladene Elektronen ziehende Gruppe
Wasserstoff oder Alkyl oder Alkoxyalkyl bedeuten und m 0 oder 1 ist; und worin Alkyl allein oder in Alkoxy eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Kupplungsmittel nach Anspruch 109, worin R₁₁ und R₁₂ gleich sind oder R₁₀ und R₁₁ gleich sind.
Kupplungsmittel nach einem der Ansprüche 101–111, worin R₃
ist, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ voneinander unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder CH₂CH₂OCH₂CH₃ bedeuten.
Kupplungsmittel nach einem der Ansprüche 109–112, worin R₁₀, R₁₁ und R₁₂ gleich sind.
Verfahren nach einem der Ansprüche 101–113, worin

lein eine Kohlenstoffkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 104 oder 105, worin nur ein Atom von J, D oder E ein Heteroatom ist.
Verfahren nach Anspruch 115, worin J, O, NH oder (SO)_p bedeutet.
Verfahren nach Anspruch 106 oder 107, worin ein Atom von A, E, D oder G N ist.
Kupplungsmittel nach Anspruch 101, worin die Verbindung, die mit R₃L reagiert, die Formel aufweist:
Kupplungsmittel nach Anspruch 101, worin das Kupplungsmittel durch Umsetzen von 1-Hydroxy-7-aza-benzotriazol mit R₃L, worin R₃ ein 1,1,3,3,-Tetramethyluroniumsalz bedeutet und L eine Abgangsgruppe bedeutet, hergestellt wird.
Kupplungsmittel nach Anspruch 119, worin L ein Halogenid ist.
Kupplungsmittel nach Anspruch 97, worin das Kupplungsmittel ein 7-Azabenzotriazolyl-1-oxytrispyrrolidinphosphoniumsalz bedeutet.