JPH08502258A

JPH08502258A - ペプチド連結用の新規な試薬

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Publication number: JPH08502258A
Application number: JP6509258A
Authority: JP
Inventors: カーピノ、ルイス・エー
Original assignee: リサーチ・コーポレイション・テクノロジーズ・インコーポレイテッド
Priority date: 1992-09-28
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 1996-03-12
Anticipated expiration: 2022-01-10
Also published as: AU690083B2; EP0662078A1; DE69332928T2; CA2145407A1; US5644029A; DE69332928D1; US5698675A; EP0662078B1; JP3866279B2; CA2145407C; USRE38073E1; US5580981A; AU5166493A; WO1994007910A1

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】ペプチド連結用の新規な試薬本発明はアミド形成、特にペプチド合成におけるアシル化工程を行うための新規方法に関する。より詳しくは、本発明は下記式を有する化合物およびそのＮ− オキシド、ならびにそれらの塩の使用に関する。上記式中、Ｒ₁とＲ₂はそれらの基が結合している炭素原子と共に、ヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は３〜合計１３までの環炭素原子を含有する酸素、イオウまたは窒素含有ヘテロ芳香族であり、該ヘテロアリールは非置換であるか、または低級アルキルもしくは電子供与性基で置換されていてもよく；ＹはＯ、ＮＲ₄、ＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆またはＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ₆とＲ₇が一緒になってオキソ基を形成するか、ｎ＝０の場合はＲ₄とＲ₆が一緒になってＹの窒素または炭素原子とＸの窒素または炭素原子との間に結合を形成してもよく；Ｑは（ＣＲ₈Ｒ₉）または（ＮＲ₈）であり；ｎが１の場合、Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、Ｑの環炭素原子または窒素原子とＲ₈ の環炭素原子または窒素原子との間の結合を形成してもよく；ｎは０、１または２であり；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアＲ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキル；ｑは０〜３；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ₇とＲ₈がそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成してもよく、ＡＡ₁ はアミノ酸であり、ＢＬＫはアミノ保護基、そしてｍは０または１である。本発明はまた、上記式に含まれる新規化合物に関する。ポリペプチドは薬剤として有用である。近年、ペプチドは種々の病気、例えば癌、糖尿病、植物毒などとたたかう際に有用であることが見いだされた。さらにペプチドは成長促進剤、抑制剤、抗生物質、殺虫剤、避妊薬、抗高血圧薬、就眠薬、抗うつ薬、鎮痛薬などとして特異的な活性を示してきた。その種類は多く、様々である。ポリペプチドが薬剤として重要になるにつれ、それを合成する方法を改良しようとする動機が増しつつある。現在、ペプチドの合成は古典的、即ち種々の繰り返し方法により溶液中で行われる。あるいは固体坦体上でペプチドを製造してもよい（メリフィールド法）。これらはすべて、２またはそれ以上のアミノ酸の連結によりペプチドを合成する際、アミノ酸と短いペプチドの連結によりより長いペプチドを合成する際、または短いペプチド同士を連結する際に、一般的な手法である。液相法は監視が容易であり、必要であればどの工程ででも中間体の精製ができるという利点を有する。しかし、主な欠点は、合成の速度が比較的遅く、各工程は手動で行われることである。メリフイールド法の主な利点は、その自動化が容易で、人手によらずにコンピューター制御された機械合成が可能となることである。あいにく、この方法は、その上で合成が進行する担体が不溶性であることによる固有の欠点を有する。各アシル化工程が約100％の効率で生じないと、混合物がポリマー上に蓄積することが避けられない。鎖が長くなればなる程、望ましくない副反応による混入が増える。このような反応で生じる副反応生成物は、サイクルの最後にポリマー基体から目的の生成物を離す際に、目的生成物中に混入しつづける。これらの現在の技術は、20〜30残基より長いペプチドを合成するには有用でない；所望の生成物からの副反応生成物の分離は、より長いペチドを合成する場合にはますます困難になる。従って、非常に長い断片（50またはそれ以上のアミノ酸）には現在の方法では十分でない。目的のペプチドを分離することが困難であるか、あるいは不可能であるような非常に複雑な混合物が得られることかしばしばある。上記に挙げた問題点は、基礎となるアミノ酸の適切な誘導体および／または連結（カップリング）反応の適切な条件を見いだすことができれば解消されるかもしれない。ｔ−ブチルオキシ−カルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）またはＮ−α−（９− フルオレニルメチル）オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のような保護基が副反応を最少にするのに使用されてきた。しかし、さらに連結反応の他の面、例えば連結反応中で使用されるべきペプチド連結剤なども考慮されなければならない。一般に添加剤は副反応を阻害し、ラセミ化を減少させる。これまで、液相および固相合成でペプチド連結の間に用いられた最も普通のペプチド連結剤は、１− ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）である。この試薬はカルボジイミドまたはその他の連結剤との組み合わせで、あるいは１−ベンゾ−トリアゾリオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフエート（ＢＯＰ）や類似のウロニウム塩などの独立の試薬として使用されてきた。ＨＯＢｔは逐次法（ステップワイズ法）にも断片縮合法にも適用できる。しかし、おそらくは立体効果またはアミノ成分の低い塩基性のために、ＨＯＢｔが有効でない多くの場合があった。特に、ラセミ化の問題が大きいため、グリシンまたはブロリン以外のアミノ酸単位での断片連結が問題である。類似のＮ−ヒドロキシベンゾトリアジノン（ＨＯＯＢｔ）がラセミ化に対してはより防止できるかししれないが、開環を含む競合する副反応によりめったに使用されない。しかし、本発明者らは、式Ｉの化含物がペプチド合成のためのステップワイズ結合（バッチおよび連続流動）においても断片縮合においても、ペプチド連結剤として有用であることを見いだした。式Ｉの化合物は、従来の添加剤の欠点を解消した。ペプチド連結剤としての本発明の化合物は、反応を促進する力を有するか、またはより巧みな方法、より高い収率を提供し、そしてラセミ化を減らす。本発明の化合物を使用して形成された生成物は、従来使用されてきた方法によるものより純度が高い傾向がある。また、反応条件は非常に穏やかであり、そして使用する試薬は市販されているか容易に製造できる。さらに、本発明の範囲内の化合物は、さらに利点を有し、目に見える反応の終点の指標を提供する。例えば、アミノ酸またはペプチドエステルの存在下でのＨＯＡｔ、すなわち１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールは着色されたアニオンに変換される。連結が進むにつれ、色は褪色し、次いで連結反応が完了すると完全に消失する。研究者は色の消失を監視することにより、連結反応の完了時を知る。研究者は連結反応の完了時を決定するために反応を監視する必要がない。いつ反応が完了するか定まらない時間待つ必要がない。このように、本発明の化合物を使用することにより、結果として、研究者は時間をより有効に使える。本発明は、ペプチド結合の形成によるペプチド合成において、式Ｉの化合物を使用することに関する。より詳しくは、本発明は、各々が遊離アミノノ基をもつ第１のアミノ酸または第１のペプチドを、各々が遊離カルポキシル基またはアシル化用のその誘導体をもつ第２のアミノ酸または第２のペプチドと、アミド形成条件下、式Ｉを有する化合物の有効量の存在下で反応させることからなる、ペプチド結合を生成させる方法に関する。さらに、本発明は式Ｉの新規化合物に関する。上記したように、本発明の１態様は、式Ｉの化合物、およびペプチド連結におけるその使用に関する。即ち、各々が遊離アミノ基を有する第１のアミノ酸または第１のペプチドを、アミド形成条件下、式Ｉを有する化合物の存在下で第２のアミノ酸または第２のペプチドのアシル化用誘導体と連結し、ペプチド結合を形成し、こうしてより長いペプチドを形成するものである。本明細書で使用する「ヘテロアリール」の用語は、窒素、イオウおよび酸素から選ばれた少なくとも１つのヘテロ原子の環原子および最大４つまでの環ヘテロ原子を含むヘテロ芳香族を意味する。ヘテロアリールは５〜14個の環原子、合計 13個までの環炭素原子および合計18個までの炭素原子を含む。ヘテロアリール基は単環でも二環でも三環でもよい。また、この中にはペンゾヘテロ環も含まれる。ヘテロアリール基は好ましくは２個以下の環ヘテロ原子を含み、最も好ましくは１個の環ヘテロ原子を含む。最も好ましい環ヘテロ原子は酸素および窒素であり、窒素が最も好ましい。窒素が環原子である場合、Ｎ−オキシドも形成されうる。本発明は窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシドも意図している。ヘテロアリールの例には、チエニル、ベンゾチエニル、１−ナフトチエニル、チアンスレニル、フリル、ヘンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリルなどがある。ヘテロアリール基はピリジル、ビロリル、フリル、インドリル、キノリル、イソキノリルまたはペンゾフリルであるのが好ましい。特に好ましくはピリジルである。Ｒ₁とＲ₂が、それらが結合している炭素原子と一緒になって三環のヘテロアリール基を形成する場合、式Ｉの化合物は四環であり、Ｒ₁とＲ₂が、それらが結合している炭素原子と一緒になって二環のヘテロアリール基を形成する場合、式Ｉの化合物は三環である。最後にＲ₁とＲ₂が一緒になって単環ヘテロアリール基を形成する場合、式Ｉの化合物は二環である。式Ｉの化合物は三環であるのが好ましく、特に二環であるのが好ましい。「アルキルＪの用語は、単独であるいは他の基と組み合わせて使われる場合、１〜６個の炭素原子を含有する炭素鎖を意味する。これは、直鎖でも分岐鎖でもよく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｃｃ− ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、アミル、ヘキシルなどの基を含む。好ましいアルキル基は１〜３個の炭素原子を含み、最も好ましくはメチルである。ここで用いる「アリール」の用語は、単独であるいは他の基と組み合わせて用いられ、６〜10個の環炭素原子および合計15個までの炭素原子を含有する芳香族環系を意昧する。これは、フエニル、α−ナフチル、β−ナフチル等の基を含む。アラルキル基は、アルキレンの橋かけを介して主鎖に結合されるアリール基である。このような基にはペンジル、フエネチル等がある。アルキルカルボニルは、カルボニルを介して主鎖に結合されるアルキル基を意昧する。同様に、アリールカルボニルはカルボニル基を介して主鎖に結合されるアリール基をいう。本明細書で用いる「電子供与性基」は、分子中で同じ位置を占めたときに、水素よりも電子を放出、即ち供与する基を指す。J．March，Advanced Oraganic Ch emisty，３版，John Wiley & Sons，238頁（1985）参照のこと。これらの種類の基は当分野でよく知られている。例示すると、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ、ハロ、アリール、低級アルコキシ、低級アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ等がある。好ましい電子供与性基はアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノである。本明細書で定義する「電子求引性基」の用語は、分子中で同じ位置を占めたときに、水素原子よりも電子をそれ自身に求引する基を指す。J，March， Advance dOraganic Chemistry，３版，John Wiley & Sons，17頁（1985）参照のこと、これらにはニトロ、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル（例えばＣＦ₃）、ハロ、ホルミル、低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル等の基がある。正に荷電した電子求引性基は、正の電荷を有し、Ｎ−ヒドロキシド（Ｎ−Ｏ）へ安定な結合を形成する電子求引性基である。これらの種類の基は当分野でよく知られている。具体例としてはウロニウム基、立に水素または低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルであるか、あるいはＲ₁₀とＲ₁₂が、それらが結合している原子と一緒になって６個までの環原子および合計５個までの環炭素原子を含む環を形成するか、あるいはＲ₁₂とＲ₁₁がそれらが結合している窒素原子と一緒になって合計５個までの環炭素原子を含む５または６員環ヘテロ環を形成してもよい。Ｒ₁₀とＲ₁₁、Ｒ₁₂とＲ₁₁は両者とも存在する場合同じであるのが好ましい。Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃が存在する場合、同じであるのが特に好ましい。好ましい環状ウロニウムおよびイミノ基はそれぞれ下記式を有する。式中、Ｒ₁₁とＲ₁₂は前記と同じであり、ｎは０または１である。上記式において、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃の好ましい価は、メチル、エチル．ｎ−ブチル、ペンチルおよび−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ₃である。Ｒ₁₁とＲ₁₂が同じであるのが好ましい。Ｒ₁₂とＲ₁₃の好ましい価は低級アルキル、特にメチルである。Ｒ₁₂とＲ₁₁の両者が同じであるのが好ましい。さらに、両方ともメチルであるのが好ましい。Ｒ₁₂とＲ₁₃が一緒になって環を形成する場合、下記式の複素環部分を形成してもよい：式中、Ｕ＝ＣＨ₂、ＯまたはＮ−Ａｌｋであり、Ａｌｋは低級アルキル、特にメチルである。Ｒ₇とＲ₈は水素または低級アルキルであるのが好ましく、最も好ましくは水素である。Ｙの好ましい価はＳ、Ｏ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり、ここでＲ₄とＲ₅は独立に水素またはメチルである、特に好ましいＹの価はＯ、ＣＨ₂またはＮＨである。ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であるのが好ましい。Ｒ₆とＲ₇の好ましい価は水素または低級アルキルである。Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソ基を形成する場合、ＸはＣ＝Ｏとなる。ＸがＣ＝Ｏ、ＣＨ₂またはＮＨまたはＮ（ＣＨ₃）であるのが最も好ましい。しかし、ｎが０である場合は、Ｒ₄とＲ₆は一緒になってＸとＹの間の結合、即ちＸの環炭素原子とＹの環炭素原子との間の結合、Ｘの環窒素原子とＹの環窒素原子との間の結合、Ｘの環窒素原子とＹの環炭素原子の間の結合、あるいはＸの環炭素原子とＹの環窒素原子の間の結合を形成してもよい。即ち、この場合、式Ｉの化合物は以下の通りである。式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｙ、ＸおよびＲ₃は前記と同じ意味である。このような場合、ＹがＣＨまたはＮで、ＸがＣＨまたはＮであるのが好ましい。ＹとＸがＮであるのが最も好ましい。ｎが１の場合、式Ｉの化合物は以下の通りである。式中、Ｑ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｙ、Ｒ₈、Ｒ₉、ＸおよびＲ₃は前記の通りである。Ｒ₈とＲ₉ が水素であるのが好ましい。前述したように、ｎが１の場合、Ｒ₄とＲ₈は一緒になってＱとＹと間の結合を形成してもよい、即ちＲ₄の環炭素原子とＲ₈の環炭素原子が結合を形成するか、Ｒ₄の環炭素原子とＲ₈の環窒素原子が結合を形成するか、Ｒ₄の環窒素原子とＲ₈ の環炭素原子が結合を形成するか、あるいはＲ₄の環窒素原子とＲ₈の環窒素原子が結合を形成してもよい。即ち、このような場合、式は以下のようになる。この式中のＹの好ましい価は、Ｓ、Ｏ、ＣＨ₂、Ｎ−ＨまたはＮ−（ＣＨ₃）である。これらの場合ＹはＳ、ＯまたはＮ（ＣＨ₃）であるのが最も好ましい。この式中、Ｘの好ましい価はＣ＝Ｏ、ＮＨまたはＣＨ₂である。Ｑの好ましい価はＣＨ₂またはＮＨである。しかし、上記化合物は次式を有す式中ＱはＣＲ₉またはＮである。Ｒ₉は水素または低級アルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｘ、ＯＲ₃は前記の通り式Ｉの化合物は次式を有するのも好ましい。式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ＹおよびＸは前記の通りである。式Ｉの好ましい化合物は次式を有する：またはそのオキシド。式中Ｑ、Ｙ、Ｘ、Ｒ₃、ｎ、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₄は前記の通りであり、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＣはＣＲ₁₆またはＮ；ＥはＣＲ₁₇またはＮ；ＧはＣＲ₁₈またはＮ；そしてＲ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であるか、Ｒ₁₆とＲ₁₇が一緒になってアリール環を形成するが、但しＡ、Ｄ、Ｅ、Ｇの少なくとも１つはＮである。Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中の２個以下がＮであるのが好ましい。Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇの中の１個のみがＮであるのが最も好ましい。さらに、Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈ は水素または本明細書で規定する電子供与性基であるのが好ましい。好ましい電子供与性基は低級ジアルキルアミノ、特にＮ，Ｎ−ジメチル−アミノおよび低級アルコキシ、例えばメトキシである。式IIの好ましい化合物は以下の式を有する化合物またはそのＮ−オキシドである：式中、Ｙ、Ｘ、ｎ、ＱおよびＲ₃は前記の通りであり、Ｒ₁₅とＲ₁₇は独立に低級アルキルであり、より好ましくは水素または電子供与性基である。式III〜VIの化合物の中で最も好ましい化合物は式IIIａを有する化合物またはそのＮ−オキシドである。式中、Ｑ、Ｙ、ＸおよびＲ₃は前記の通りであり、Ｒ₁₅とＲ₁₇は低級アルキルまたは水素または電子求引性基である。式Ｉの好ましい化合物はまた、以下の式を有する化合物またはそのＮ−オキシドでもよい。式中、Ｒ₈、Ｒ₉、ｎ、Ｑ、Ｄ、Ｅ、ＸおよびＹは前記の通りであり、ＪはＮＲ₁₅ 、Ｏ、ＣＲ₁₅Ｒ₁₉またはＳ（Ｏ）ｐであり、ｐは０、１、２である。Ｒ₁₅は前記の通りであり、Ｒ₁₉は水素または低級アルキルである。Ｒ₁₉は水素であるのが好ましくは、Ｒ₁₅の好ましい価は電子供与性基または水素である。Ｊの好ましい価はＯまたはＳ（Ｏ）ｐであり、ｐの好ましい値は１である。式中VIIの好ましい化合物は次式を有する化合物またはそのＮ−オキシドである：式中Ｊ、Ｙ、Ｒ₈、Ｒ₉、ｎおよびＲ₃は前記の通りであり、ＸはＣ＝Ｏである。前に例示した化合物VII、VIIIまたはVIIａにおいて、Ｄ、ＥまたはＪの少なくとも１つがヘテロ原子であるのが好ましい。さらに、Ｊ、ＥおよびＤの中の２つまでがヘテロ原子であるのが最も好ましい。Ｊ、ＥおよびＤの中の１つのみがヘテロ原子であるのが最も好ましい。このように本発明は次式の化合物またはそのＮ−オキシドを含む：式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｙ、Ｘ、Ｒ₃およびＪは前記の通りである。さらに、本発明は以下式の化合物またはそのＮ−オキシドの使用を含む。上記式において、環がＹ＝Ｘを含むとき、これはＹのＲ₄とＸのＲ₆が一緒になってＹの環原子とＸの環原子の間に環結合を形成し、上記したように、Ｙの環原子とＸの環原子の間に二重結合を生じることを意昧する。さらに上記式において環がＹ＝Ｎ¹を含む場合、ＹのＲ₄とＱのＮＲ₈のＲ₈が一緒になって環結合を形成し、窒素環原子とＹ原子間に二重結合を生じる。このようにこれらの場合にはＹがＣＲ₅またはＮである。式Ｉの化合物の好ましい具体例には次の化合物またはそのＮ−オキシドがある。Ｒ₁₀とＲ₁₂は独立にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ −ＣＨ₂ＣＨ₃であり、Ｒ₁₅はＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｉＰｒ₂ＮまたはＣＭｅ₃、ＪはＯまたはＳ（Ｏ）ｐ、そしてｐは０、１または２である。もちろん、本発明にはここで記載した式の種々の組み合わせと変更も含まれる。さらに、上記全要素より少ない場合も含むマーカッシュグループおよびその種々の変更もまた本発明では意図している。本明細書で記載したように、上記化合物はペプチド連結、即ち第１のアミノ酸または第１のペプチドの遊離アミノ基と、第２のアミノ酸または第２のペプチドの遊離カルボキシル基またはアシル化用の基との間の反応を促進するのに有用である。本発明の方法は一般的であり、ジペプチドとアミノ酸、トリペプチドとアミノ酸、テトラペプチドとアミノ酸、ジペプチド、ペンタペプチド、より高次のペプチド、ポリペプチドなどの連結を行うのに使用できる。式Ｉの化合物がアミノ化合物、例えば式ＢＬＫ−ＡＡ₂のアミノ封鎖アミノ酸または蛋白質と反応する場合、次式の対応するアミノ酸エステルが生成する。即ち、式中、ＡＡ₁はここで定義するアミノ酸または蛋白質、ＢＬＫ₁はここで定義する封鎖（ブロッキング）基であり、Ｙ、Ｑ、ｎ、Ｘ、Ｒ₁およびＲ₂は前記の通りである。このアミノ酸エステルは次いで、遊離アミノ基、例えばアリールアミノ、アルキルアミノ、低級アリールアミノ等を有する化合物、Ｒ₂₁Ｒ₂₂ＮＨ（式中Ｒ₂₁とＲ₂₂は独立に水素、低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである）と反応して次式の化合物を形成することができる。当業者に既知の技術により封鎖基を除去すると、次の生成物が得られる：ＡＡ₁ＮＲ₂₁Ｒ₂₂ この方法は、第２のアミノ化合物が、ＡＡ₂で示される、遊離アミノ基を有するアミノ酸またはペプチドである場合に非常に有用である。この場合ペプチドはＡＡ₁とＡＡ₂の間に形成され、例えば式中ＡＡ₁、ＡＡ₂、ＢＬＫ₁、Ｒ₁、Ｒ、Ｙ、Ｑ、ｎおよびＸは前記の通りである。ほとんどのペプチド連結反応について、ＥＤＣやＤＣＣのような脱水剤を存在させうる。封鎖基はここに記載するいずれの封鎖基でもよいが、好ましい封鎖基はＦＭＯＣ、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニル、ＢＳＭＯＣおよびＢｓｐｏｃである。本明細書で用いる「アミノ酸Ｊ、即ちＡＡ、ＡＡ₁またはＡＡ₂は塩基性アミノ基（ＮＨ₂）および酸性カルボキシル基（ＣＯＯＨ）の両方を有する有機酸である。従って、この分子は両性であり、双極子イオンとして水溶液中に存在する（ “The Condensod Chemical Dictionary”，10版，Gessner G．Hawley，Van Nost rand Reinhold Company 編、英国ロンドン、48頁（1981）参照。好ましいアミノ酸はα−アミノ酸である。これらは蛋白質の成分として確立された25種のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。これらは少なくとも１つのカルボキシル基と１つの第１または第２アミノ基をアミノ酸分子中に含まなければならない。この用語はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、フエニルアラニン、トリプトファン、アミノイソ酪酸、メチオニン、グリシン、セリン、トレオニン、システイン、シスチン、グルタミン酸、リシン、ヒドロキシリシン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジン、ペニシルアミン、ナフチルアミン、α−フェニルグリシン等の蛋白質を構成するアミノ酸を含む。本明細書で用いる「ペプチド」の用語は、アミド結合で化学的に結合されたアミノ酸単位からなる種類の化合物をいう。ペプチドは、２個のアミノ酸残基を含むものでも、アミノ酸残基のポリマー（ポリペプチド）を含んでもよい。ここで用いる「アミノ酸」および「ペプチド」の用語は、それぞれ封鎖（保護）基を含有するアミノ酸およびペプチドも含む。これらの保護「基」は、望まない副反応を防止するために、連結には含まれない、即ち関係しないアミノ酸またはペプチド中のアミノ基またはカルボキシル基を封鎖する。これらの保護基はまた、側鎖上の反応性基を保護する。多くのアミノ基封鎖剤が当分野では知られており、ペプチドの合成に利用されてきた。これらの封鎖基は米国特許第3,835,175、4,508,657、3,839,396、4,581 ,167、4.394,519、4,460,501および4,108,846に説明されており、これらの内容は参考文献として含まれる。その他の保護基は米国特許出願第364,662号に記載され、その内容もまた参考文献として含まれる。その他のアミノ保護基は、THE PEPTIDES，vol 2，E．Gross & J．Meienhoffer編，Acedemic Press，N.Y..N.Y. 100-118 （1980）おけるG．BaranyとR．B．Merrifieldによる「固相ペプチド合成」と題した論文中、およびT.W.Green，John Wiley & Sons，ニューヨーク、「有機合成における保護基」と題する本に記載され、これらのすべての内容は参考文献として含まれている。ここで用いる、アミノ酸保護基（ＢＬＫ，ＢＬＫ₁）の用語は当分野で既知であり、アミノ酸のアミノ基（ＮＨ₂）を封鎖するために利用されてきた封鎖基をいう。９−低級アルキル−９−フルオレニルオキシカルボニル、２−クロロ−１ −インダニルメトキシ−カルボニル（ＣＬＩＭＯＣ）およびベンズ〔ｆ〕インデン−３−メチルオキシカルボニル（ＢＩＯＭＯＣ）およびｄｂｄ−ＴＭＯＣのような封鎖基は上記で言及した米国特許第3,835,175、4,508,657、3,839,396、4,5 81,167、4,394,519、4,460,501および4,108,846に説明されている。さらに、２ −（ｔ−ブチルスルホニル）−２−プロペニルオキシカルボニル（Ｂｓｐｏｃ）やベンゾチオフェンスルホン−２−メトキシカルボニル（Ｂｓｍｏｃ）のうようなその他のアミノ保護基は同時係属出願の米国特許出願第364,662号に述べられ、その内容は参考文献としてここに含まれる。他のＮ−アミノ保護基にはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−アミロキシ−カルボニル（Ａｏｃ）、β −トリメチルシリル−エチルオキシカルボニル（ＴＥＯＣ）、アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、１−メチル−シクロブチルオキシカルボニル（Ｍｃｂ）、２−〔ｐ−ビフェニルイル）プロピル−２−オキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−（ｐ−フェニルアゾフェニル）プロピル−２−オキシカルボニル（Ａｚｏｃ）、２，２−ジメチル−３，５−ジメチルオキシベンジル−オキシカルボニル（Ｄｄｚ）、２−フェニルプロピル−２−オキシカルボニル（Ｐｏｃ）、ペンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル（Ｔａｃ）、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）、ジチアスクシノイル（Ｄｔｓ）、フタロイル、ピペリジン−オキシカルボニル、ホルミル、トリフルオロアセチル等の基がある。こられの保護基は４つの範疇に分けられる。１）ＦＭＯＣなどの塩基不安定Ｎα−アミノ酸保護基。２）酸により除去される保護基、例えばＢｏｃ，ＴＥＯＣ，Ａｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｍｃｂ、Ｂｐｏｃ、Ａｚｏｃ、Ｄｄｚ、Ｐｏｃ、Ｃｂｚ、２−フランメチルオキシカルボニル（Ｆｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、Ｎｐｓなど。３）Ｄｔｚ、Ｃｂｚなどの、水素化により除去される保護基。４）求核性物質により除去され保護基、例えばＢｓｐｏｃ、ＢｓｍｏｃおよびＮｐｓなど。５）カルボン酸から誘導される保護基、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなど、これらは酸、塩基または求核性物質により除去される。当分野で既知の種々のカルボキシル保護基を用いることができる。これらの可能な基の多くの例は、T.W. Green, John Wiley & Sons, 1981「有機合成における保護基」に見いだされ、この内容は参考文献として含まれる。これらの例にはメチルエステル、ｔ−ブチルエステル、β−トリメチルシリルエチルエステル、ベンジルエステル等の基がある。さらに、蛋白質合成の過程の間、望まない副作用を防止するためアミノ酸の側鎖を保護することが必要であるかもしれない。種々の保護基が、同時係属米国特許出願第426,121号−この内容は参考文献としてここに含まれる−に説明されている。「アミノ酸またはペプチドのアシル化基（acylating group）」の用語は、アシル化反応、即ちアシル炭素における求核的置換を容易にする、アミノ酸またはペプチドの遊離カルボキシ末端上の基を意味する。これらの例には、遊離酸、酸ハライド、エステル類（例えば低級アルキルエステル類、非置換あるいはここで定義した１〜５の電子求引性基で置換されていてもよいフェノキシエステル類）または無水物等ある。好ましいアシル化誘導体は酸、酸ハロゲン化物特に酸塩化物もしくはふっ化物）およびフェノキシエステルである。好ましいアシル化用アミノ酸（acy1ating amino acid）は、次式のアミノ酸基である。但しＲ₂₀は独立にハロ、低級アルキル、ニトロ、シアノまたはその他の電子求引性基であり、ｎは０〜５である。ｎが０の場合、フエノキシエステルは非置換である。最も好ましいアミノ酸のアシル化基はアミノ酸塩化物またはふっ化物である。アシル化誘導体としてのアミノ酸塩化物の調製および使用は、J. Org．Chem.，1 986，51，3734-3736におけるCarpinoらの論文に説明され、この論文の内容は参考文献としてここに含まれる。簡単にいうと、アミノ酸塩化物はアミノ酸を塩化チオニルと反応させ、ＣＨ₂Ｃｌ₂−ヘキサンのような再結晶化試薬から生成物を再結晶させることにより製造できる。ペプチド合成におけるアミノ酸ふっ化物の調製と使用は、同時係属米国特許出願第426,121号−この内容は参考文献として含まれる−に説明されている。そこに記載されているように、アミノ酸ふっ化物は、Ｎ−保護アミノ酸とふっ化シアヌリルとを反応させることにより製造できる。この反応は０℃のような低い温度で、および溶剤の還流温度までの温度で行いうるが、反応を室温で行うのが好ましい。反応はピリジン／ＣＨ₂Ｃｌ₂などの不活性溶剤中でも行うことができる。ふっ化シアヌリルはふっ化カリウムの存在下、150℃〜250℃の範囲の高温で対応する塩化物から次式のようにして製造できる。当分野で既知のその他のふっ素化試薬−例えばふっ化チオニル、２，４，６− トリニトロフルオロベンゼン、Ｎ−メチル−２−フルオロピリジニウム塩等−をＫＦの代わりに用いてふっ化シアリルを生成させてもよい。本発明によるペプチドの典型的製造法には次の工程が含まれる。１）アミノ酸またはペプチドが固体担体に結合されない場合は、第１のアミノ酸または第１のペプチドにおいて遊離カルボキシル基を保護する。２）第２のアミノ酸またはペプチドの遊離アミノ基の保護。３）必要に応じ、側鎖の保護。４）式Ｉの化合物の存在下での第１のアミノ酸またはペプチドと第２のアミノ酸またはペプチドとの連結。５）保護基の除去。工程１〜３の操作は任意の順で行えばよい。連結工程において、式１の化合物は有効量存在すべきである。通當、第１のアミノ酸またはペプチドは、第２のアミノ酸またはペプチドのおよそ等モル量存在するが、前者と後者のモル比が１：３〜３：１の範囲内であれば反応は生じる。さらに、使用される式Ｉを有する化合物の量は、最少量で存在する（即ち限界試薬）ペプチドまたはアミノ酸の量による。このように、最小のモル量で存在するアミノ酸またはペプチドに対して、式Ｉの化合物とアミノ酸またはペプチドのモル比は１：３〜３：１の範囲内であるが、およそ等モル量の式Ｉの化合物、第１のアミノ酸またはペプチドおよび第２のアミノ酸またはペプチドを用いるのが好ましい。上記した連結反応は、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）またはＥＤＣ（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの脱水剤がさらに存在する条件下で行ってもよい。連結反応は通常、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やエーテル類（例えばエチルエーテル、ＴＨＦまたはジオキサン）のような不活性有機溶剤中で生じる。事実、ＤＭＦはその好ましい溶媒和の性質のために、固相合成においで好ましい溶媒である。反応は、通常約０℃〜約30℃の範囲の穏やかな条件下で生じる。ペプチドが生成した後、封鎖基を当業者に既知の方法で除去する。以下の一連の式は連結反応を説明するものである；操作はアミノ酸および／またはペプチドに共通だが以下の例においてはアミノ酸（ＡＡ）を用いる。上記系においてＢＬＫはアミノ酸封鎖基であり、ＡＡ₁、ＡＡ₂およびＡＡ₃はそれぞれ第１、第２および第３のアミノ酸であり、Ｐはカルボキシ保護基である。上記系で示されるように、Ｎ−αアミノ保護アミノ酸をカルボキシル基が保護された第２のアミノ酸と反応させる。第１のアミノ酸と第２のアミノ酸の間にペプチドが形成される。ペプチド鎖は当業者に既知の方法によりアルファアミノ保護基を除去し、次いで式Ｉの化合物の存在下で対応するジペプチドを別のＮ−αアミノ保護アミノ酸と反応させることにより伸長させ対応するトリペプチドを形成することができる。トリペプチドのＮ−αアミノ保護基を除去し、所望のペプチドが得られるまで上記サイクルを繰り返す。本発明は固相ペプチド合成において容易に利用できる。固相ペプチド合成は、固体担体または固相ペプチド樹脂の一端に付着させておき、ペプチド鎖を逐次組み立てることに基づく。当分野では一般に２つの方法がよく知られている。１つはメリフィールド法であり、アミノ酸またはペプチド残基の付着に固体担体を用いるもののである。この方法は分子のアシル（酸）末端で固体担体に結合しているアミノ酸またはペプチド残基に加える基礎単としてＮ−保護アミノ酸を用いる。ペプチド結合が形成された後、保護基を除去、サイクルを繰り返す。所望の配列を有するペプチドが合成されると、次に担体からそれを除去する。第２の方法、逆メリフィールド法は、一連のカラムにおいて固体担体に結合した試薬を用いる。アミノ酸またはペプチド残基をこれらの一連のカラムを通過させ、望ましいアミノ酸配列を形成させる。これらの方法は当分野ではよく知られ、米国特許第4,108,846、3,839,396、3, 835,175、4,508,657、4,623,484、4,575,541、4,581,167、4,394,519またAdvanc es in Enzvmology ，32，221 （1969）およびPEPTIDES，vol．2，Erhard Gross a nd Johannes Meinhoffer編、Academic Press，ニューヨーク、3-255頁（1980）に開示され、これらの内容はすべて本明細書に示されているのと同じように参考文献として含まれる。限定はされないが、式１の化合物の効果は隣接基効果によると考えられる。より具体的には、Ｎ−ヒドロキシ基（Ｎ−Ｏ）の大きい求核性は、隣接縮合環上のヘテロ原子の隣接基効果により高まるかもしれない。例えば、ＨＯＡｔ、１−ヒドロキシ−７−アゾペンゾトリアゾールにおいては、Ｎ−ヒドロキシ基の大きい求核性はピリジン窒素原子の隣接基効果により高まるかもしれない。式Ｉの化合物は当分野で周知の方法で製造することができる。次の例は典型的なものである：次式の化合物は、ヒドラジンをそれぞれ以下の化合物と反応させることにより製造できる。式中Ｒ’はハロゲン、ＮＨ−ＮＨ₂またはＯＲ”である。Ｒ”はメチルのような低級アルキルである。この反応は70〜100℃のようなやや高い温度で行うが、室温から溶媒の沸点までの温度であれば反応を行うことができる。反応は通常、室温では反応物質が不溶性であるが、やや高い温度では反応物質および生成物が可溶性となるような有機溶媒中で行う。溶媒の例にはエタノール、ＤＭＦ等がある。多くの場合、反応混合液中では生成物の形成を示す色の変化がある。溶媒の除去とその後の酸性化のような操作により所望の生成物が得られる。１および２のヒドラジノ誘導体（Ｒ’＝ＮＨ−ＮＨ₂）は対応するハロゲン化物（例えば塩化物や臭化物）をヒドラジンと、置換反応条件下で反応させることにより製造できる。１および２のエーテル誘導体（Ｒ’＝ＯＲ”）は、対応するアルコールをＭｅ₂ＳＯ₄／Ｎａ₂ＣＯ₃のようなアルキル化剤とエーテル形成条件下で反応させることにより製造できる。Ｒ₃が水素である式中Ｉの化合物は、またＲ₃が水素以外である化合物を製造するのにも有用である。これら後者の化合物は当分野で周知の技術によっても製造できる。例えば、以下に示すように、Ｒ₃がＯＨである式Ｉの化合物を置換条件下でＲ₃Ｌと反応させる。上記の系においてＱ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｙ、Ｘ、Ｒ₈、Ｒ₉、ｎおよびＲ₃は前述の通りであり、Ｌはハロ（例えばクロロまたはブロモ）のような離脱基である。不活性極性有機溶媒中で反応を行い、反応物質は室温でそれに可溶性であるのが好ましい。また、生成物は室温で溶媒に不活性であるのが好ましい。溶媒の例にはクロロホルム、四塩化炭素、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび二塩化メチレンなどがある。反応は、溶媒の融点から還流温度までの範囲の有効温度で行うことができるが、室温または溶媒の還流温度以下のやや高温で行うのが望ましい。特に望ましいのは、反応を室温または60℃以下のようなやや高い温度で行うことである。ヘテロアリール基中に窒素環ヘテロ原子を有する式中Ｉの化合物からＮ−オキシドが製造できる。これらのＮ−オキシドは過酢酸やｍ−クロロ過安息香酸のような過酸での酸化により当分野で周知の方法で製造する。以下の実施例は本発明をさらに説明するものである。実施例１１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール２−ニトロ−３−メトキシピリジン13.58 ｇに95％ヒドラジン26.4ml、水10.4 mlおよびＤＭＦ15.3mlを加えた。混合物をホットプレート上で約70℃に注意深く温めた。次いで自発的に発熱し始め、固体が溶解するにつれ温度が約80℃まで上昇した。溶液を24時間静置し、次にアスピレーターにより水浴から蒸発させて、過剰なヒドラジンと水を除去した。暗緑色の残渣を氷浴中で冷却し、水50mlで希釈し、濃塩酸（ｃａ．17ml）でコンゴーレッドまで酸性化した。分離した淡黄色の固体を濾過し、少量の冷水で洗浄して、6.25ｇ（52.1％）のＨＯＡｔを得た。水75mlから再結晶させて、ほとんど無色の結晶5.46ｇ（45.5％）を得た。濾液の蒸発により、さらに0.14ｇの純粋なヒドロキシ化合物を得て、合計収量は 5.6ｇ（46.7％）となった。実施例２２−（７−アザベンゾトリアゾリル−１−オキシ）−1,1,3,3− テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸塩２−クロロ−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸塩0.88ｇの二塩化メチレン30ml中への懸濁液へ、0.43ｇのＨＯＡｔ、次いで0.44mlのＥｔ₃Ｎを添加した。透明溶液が生成し、次いで粒状の固体が沈殿した。室温で30分攪拌した後、固体を濾別し、二塩化メチレン10mlずつで２回洗浄し、空気中で乾燥すると、0.79ｇ（66.4％）のウロニウム塩が得られた。室温で、5mlのアセトニトリル溶液から再結晶させることより、多少の不溶性結晶性固体を除去し、瀘液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈して合計量25mlとすると、0.51ｇ（44.6％）の純粋なウロニウム塩が明白色の結晶として得られた。180℃溶融物で暗色化、190−194’で分Ｃ₁₀Ｈ₁₅Ｆ₆Ｎ₆ＯＰとしての計算値：Ｃ，31.58、Ａ，3.97，Ｎ，22.09 測定値：：Ｃ，31.47、Ａ，3.94，Ｎ，22.12 実施例３１−ヒドロキシ−４−アザ−ベンゾトリアゾール２−クロロ−３−ニトロピリジン14.3ｇの無水エタノール90ml中の懸濁液へ、２〜３分かけて攪拌しながら95％ヒドラジン18mlをゆつくり添加した。自然に発熱するにつれ新しい固体がクロロ化合物の代わりに生じた。室温で20分後に，濾過およびエタノールでの洗浄を行うと、15ｇの２−ヒドラジノ−３−ニトロピリジンが淡黄色の固体として得られた。無水エタノール24mlに懸濁した粗ヒドラジン４ｇへ、95％ヒドラジン16mlを加え、固体が溶解して深赤色の溶液となり，自発的反応が発泡しながら生じるまで、混合物をホットプレート上で温めた。混合物を熱源から離し、反応を進めた。５分後、混合物を沸点まで再び加熱して、５分間ホットプレートから離した。混合物をこの方法でさらに２回処理すると、その後濃い着色溶液は色が薄くなった（赤みがかった黄色）。この溶液を温浴中でアスピレーターを用いて蒸発させると、褐色の油状物質となり、これを12mlの水に溶かし、濃ＨＣｌで酸性化（コンゴーレッド）した。水（Ｎｏｒｉｔｅ）から再結晶させると、1.10ｇ（31％）のヒドロキシトリアゾールが黄色結晶、mp203- 211゜ｄｅｃ．として得られた実施例４７−アザベンゾトリアゾリル−１−オキシ−トリスピロリジン− ホスホニウム六フッ化リン酸塩トリス−ピロリジノホスフィン（〜0.05モル）のテトラヒドロフラン溶液へ、ＨＯＡｔ（〜0.05モル）、トリエチルアミン（〜0.05モル）および四塩化炭素（〜0.1モル）を加える。約−３０゜で攪拌後、六フッ化リン酸カリウム（〜0.1モル）水溶液を添加し、上記生成物を生成させる。あるいはトリスピロリドンホスフィンオキシドとオキシ塩化リンとの等モル混合物を、上記操作におけるトリスピロリジノホスフィンと四塩化炭素の代わりに用いて、上記化合物を得ることもできた。実施例５１−ヒドロキシ−４−メトキシ−７−アザベンゾトリアゾール上記化合物を実施例１に記載の操作に従って、３，４−ジメトキシ−２−ニトロピリジンおよびヒドラジンから製造する。あるいは４−メトキシ−３−ハロ−２−ニトロピリジン（ここでハロはクロロ、ブロモまたはフルオロである）を上記のようにヒドラジンと反応させ、上記化合物を得てもよい。実施例６４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ− ７−アザベンゾトリアゾール上記化合物を実施例１に記載の操作に従って、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ− ３−メトキシ−２−ニトロピリジンとヒドラジンとを反応させることにより製造する。あるいは実施例１に記載の操作に従って、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−３− ハロ−２−ニトロピリジンとヒドラジンとを反応させることにより上記化合物を得る。実施例７１−ヒドロキシ−６−アザベンゾトリアゾール実施例１に記載の操作に従って、３−ニトロ−４−メトキシピリジンをヒドラジンと反応させることにより上記化合物を製造する。あるいは３−ニトロ−４−ハロピリジン（ここでハロはクロロ、フルオロまたはブロモである）をヒドラジンと反応させて上記化合物を得てもよい。実施例８１−ヒドロキシ−５−アザベンゾトリアゾール実施例１に記載の操作に従って、３−メトキシ−４−ニトロピリジンあるいは３−ハロ−４−ニトロピリジン（ここでハロはクロロ、ブロモまたはフルオロである）とヒドラジンとを反応させることにより表題の化合物を製造する。実施例９１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−インダゾールＮａ₂ＣＯ₃・10Ｈ₂Ｏ（7.3 m mol）のＨ₂Ｏ（10ml）溶液を激しく攪拌しながらほぼ室温またはやや高い温度において、２−ニトロ−３−メトキシピリジン（ 4.25 m mol）溶液と相転換触媒としての臭化テトラブチルアンモニウム（10.06 m mol）の塩化メチレン（〜20ml）溶液を用いて乳化する。２−フエニル−５（4 H）-オキサゾロン（〜60m mol）を１時間の間に数回に分けて添加する。層を分離し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄する。有機溶液を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、減圧下で蒸発させる。残渣をシリカゲル中でのクロマトグラフイーにかけ、石油エーテルからはじめ塩化メチレンを除々に添加する。再結晶化後、複合体を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えた還流メタノール中に入れる。試料を一晩還流する。冷却および溶媒の蒸発後、上記生成物を単離する。実施例10 １−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−１Ｈ−イミダゾール２−ニトロ−３−ホルムアミドピリジンのエーテル温溶液へ、ａｌｃ．（ＮＨ₄ ）₂Ｓを加え、上記化合物を得る。実施例11 １−ヒドロキシ−１−Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ〕ピリジン Svntheis 1983，537-38に記載の方法を用いて上記生成物を製造する。テトラヒドロフラン中のポリ−４−ビニルピリジン混合物を共沸蒸留により乾燥する。１−Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジンを導入し、次いで過酸化ジベンゾイルのテトラヒドロフラン溶液を１滴ずつ加える。室温で24時間後、混合物を数時間還流下で加熱する。冷却した混合液を濾過し、ポリマーをジクロロメタンで洗浄する。合わせた有機相を減圧下で蒸発させ、残渣を残し、これをＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、10％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し．再結晶して固体を得て、これをエーテルに溶かす。固体を含有するエーテル溶液へ、カリウムメトキシドのメタノール溶液を加える。混合物を室温で少なくとも24時間攪拌を続け、次いで減圧下で濃縮し、残留した白色ペーストを、水とエーテルの間で分配処理する。有機相を分離し、５％ＨＣｌを加え、生成した沈殿を分離し、エーテルで洗浄する。固体を５％の炭酸ナトリウム溶液に溶かし、新しいエーテルで抽出する。乾燥およびエーテル層の濃縮により上記化合物を得る。実施例12 実施例11に記載の操作を用い、出発アミンとしてを用い、上記化合物を製造することができる。実施例13 ３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジンを水酸化カリウムで処理して、次にその生成物をウィリアムソン（Williamson）エーテル条件下で２−ブロモ酢酸エチルと反応させ、以下を生成させ、次いでこれを硫化アンモニウムまたはＮａＢＨ₄／Ｐｄ−Ｃと反応させ、上記化合物を得る。実施例14 １−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−アザインドール２−ニトロ−３−メトキシピリジンのテトラヒドロフランの温溶液をｔ−ブチルエチルマロネートと反応させた。次いで得られた生成物を、濃塩酸によって酸性化し、加熱して脱炭酸して３−（３−〔２−ニトロピリジル〕）−プロパン酸エチルを生成させる。このプロパン酸エステルを木炭上のパラジウムまたは硫化アンモニウム上で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、上記化合物を得る。実施例15 ３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジンを水酸化カリウムで処理して、次にその生成物をウィリアムソン（Williamson）エーテル条件下で２−ブロモ酢酸エチルと反応させ、以下を生成させ、次いでこれを硫化アンモニウム次のＮａＢＨ₄／Ｐｄ−Ｃと反応させ、上記化合物を得る。実施例16 実施例15の操作を用い、３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジンに代え、３−メルカプト−２−ニトロピリジンを用い、上記化合物を製造する。実施例17 ３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジンに代え、３−メチルアミノ−２−ニトロピリジンを用い、実施例15の操作を用い、上記化合物を製造する。実施例18 １−ヒドロキシ−４−ｔ−ブチル−７−アザベンゾトリアゾール実施例１に記載の操作に従い、２−ニトロ−３−メトキシ−４−ｔ−ブチルピリジンをヒドラジンと反応させることにより上記化合物を製造する。実施例19 実施例１の操作に従って、２−ニトロ−３−メトキシフランをヒドラジンと反応させることにより表題の化合物を製造する。実施例20 実施例18に記載の操作を用いて、実施例18のピリジン化合物に代え３−メトキシ−２−ニトロ−チオフエンを用いて表題の化合物を製造する。実施例21 式中、ｎは１または２である。上記化合物を、実施例１に記載の操作に従って、をヒドラジンと結合させることにより製造する。実施例22 式中、ｎ＝０、１または２である。表題の化合物を、実施例１に記載の操作に従って、ヒドラジンをと反応させることにより製造する。実施例23 上記化合物を、実施例２に記載の操作に従って、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾリニウム・パーフルオロボレートをＨＯＡｔと反応させることにより製造する。実施例24 １−フェニルスルホニルオキシ−７−アザベンゾトリアゾール実施例２に記載の操作に従って、ＨＯＡｔをフェニルスルホニル・クロリドと反応させやことにより表題の化合物を得る。実施例25 ビス−（７−アザベンゾトリアゾリル）カーボネート２当量のＨＯＡｔをホスゲンと反応させること以外は実施例２に記載の操作に従って、表題の化合物を製造する。実施例26 ビス（７−アザベンゾトリアゾリル）オキサレートヘキサフルオロホスフェートの代わりに塩化オキサリルを用い、２当量のＨＯＡｔを用いること以外は実施例２に記載の操作に従って、表題の化合物を製造する。実施例27 実施例１〜26の化合物のＮ−オキシドまたはＳ−オキシド実施例１〜22の化合物のＮ−オキシドを、前記各化合物を単純に過酸酸化（例えば、ｍ−クロロ−過安息香酸）により製造する。実施例23〜26の化合物のＮ−オキシドは、まずＨＯＡｔをｍ−クロロ−過安息香酸と反応させ、次いでＨＯＡｔの代わりにＨＯＡｔのＮ−オキシドを用い、実施例23〜26の操作を行うことにより製造する。。Ｓ−オキシドは、チオフェン誘導体をｍ−クロロ−過安息香酸のような過酸酸化と反応させることにより製造する。実施例28 Ａ．約１当量の化合物10をＤＭＦに溶かし、ＤＭＦ中で水素化ナトリウム（〜１当量）とゆっくり反応させる。生成物の化合物11が得られ、これを反応混合物から分離する。次に化合物11を塩化メチレンに溶かし、少し温めながら過剰のトリフルオロー酢酸を添加し、上記化合物を得る。Ｂ．あるいは、化合物12のエーテルの温溶液へ、硫化アンモニウムのアルコールを加えて、表題の化合物を得る。実施例29 Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂ＯＣＯＮＨＣ（ＣＨ₃）₂ＣＯＯＡｔ（Ｚ−Ａｉｂ−ＯＡｔ） α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ；0.71ｇ、３m mol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル誘導体を10mlの乾燥ＴＨＦに溶かし、この溶液を氷浴中で冷却し、0.411 ｇ（３m mol）のＨＯＡｔ、次いで0.618ｇのＤＣＣで処理した。氷浴中で１時間、室温で２時間の後、20mlのＥｔＯＡｃを加え、ＤＣＵを濾過して除いた。有機濾液を５％くえん酸、ＩＭのＮａＨＣＯ₃および飽和ＮａＣｌ（それぞれ２×15 −mlで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そしてロトバップで溶剤を除去し、油状物を得て、これをエーテルの添加により固化させた。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサンからの再結晶により有効なエステルを白色固体として0.78ｇ（73％）得た。Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₅Ｏ₄としての計算値：Ｃ，57.46：Ｈ，4.79；Ｎ，19.72 測定値：Ｃ，57.84：Ｈ，4.94；Ｎ，19.46 Ｚ−Ａｉｂ−ＯＡｔをアミド形成条件下でｐ−クロロアニリンと反応させ、アミド、Ｚ−Ａｉｂ−ＮＨＣ₆ＨＣｌ−ｐを得た。実施例30 Ｚ−Ｐｈｃ−ＯＡｔＺ−フェニルアラニンから出発して、Ｚ−Ａｉｂ−ＯＡｔで行った調製法により、エステルを76.5％の収率で白色固体として得た。Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₅Ｏ₄としての計算値：Ｃ，63.31：Ｈ，4.56 測定値：Ｃ，63.59；Ｈ，4.78 実施例31 ｚ−Ｐｈｇ−ＯＡｔＺ−α−フェニルグリシンから出発して、Ｚ−Ａｉｂ−ＯＡｔで行った調製法により、有効なエステルを84.2％の収率で泡状固体として得た。実施例32 ＨＯＢｔ、７−ＨＯＡｔおよび４−ＨＯＡｔのＯ−ベンゾイル誘導体の反応性の比較１当量のＨＯＸｔ（ここでＸはＡまたはＢ）を１当量の塩化ベンゾイルと１当量のＮＥｔ₃（例えば５mlのＣＨ₂−Ｃｌ₂中の68mgの４−ＨＯＡｔ、70mgＣ₆Ｈ₅ ＣＯＣｌ、50.5mgのＮＥｔ₃）と反応させることにより３種類のＯ−ベンゾイル誘導体を得た。すばやく水洗した後、蒸発により固体を得て、これをトルエン／ヘキサンから再結晶させて有効なエステルを白色結晶として得た。ＣＤＣｌ₃0.8 ｇ中の12.9mgのｔ−オクチルアミンに、３つの別々の容器中で３種類のＯ−ベンゾイルエステル１２ｍｇを加えた。Ｏ−ベンゾイル−７−ＨＯＡＴおよびＯ−ベンゾイル−４−ＨＯＡｔの場合は２分以内にアシル化が完了し、一方Ｏ−ベンゾイル−ＨＯＢｔでは反応に約１時間要した。より反応性の低い求核性物質（ｐ−クロロアニリンなど）を用い、実施例33に記載の連結（カップリング）操作によりさらに実験すると、この種類の７−アザエステルは４−アザ類似体の約２倍の反応性を有することとが分かった。これら両方のエステルは、10−20の要因によりＨＯＢｔエステルの反応性より大きい。実施例33 連結試験の一般的操作保護されたアミノ酸0.37m molの溶液、0.33m molのＨＯＢｔまたは式Ｉの化合物（例えば、ＨＯＡｔまたは他の添加剤）、氷浴で冷却した１mlのＤＭＦ中の0. 33m molのアミノ酸エステル（または0.33m molの対応する塩酸塩＋当量の第３アミン）へ、0.37m molのＤＣＣもしくはＥＤＣまたは他の縮合剤を加えた。ＨＯＡｔを含む反応では、黄色の消失が連結工程の終点を示し、その後ずぐに処理を行った。その他の添加剤では処理の時間は任意である。処理は10mlのＣＨ₂Ｃｌ₂ 、次いで200 mlの水で希釈し、有機層を集め、ＣＨ₂Ｃｌ₂の８〜10ml×４〜５で抽出することであった。抽出物を合わせ、10％ＨＣｌの10ml×２、水10ml×１および0.5MのＮａＨＣＯ₃の10ml×２で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）と溶剤の蒸発により、保護ペプチドエステルを得て、これを′ＮＭＲでジアステレオマー混入の存在を調べた。いくつかの連結の結果を表１に示す。実施例34 実施例33に記載の操作に従って、Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＡｔをＤＭＦ中のバリンのメチルエステルと反応させ、Ｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌを生成させる。 ^a：0.37m molの保護アミノ酸またはジペプチド酸、0.33m molのＨＯＡｔまたはＨＯＢｔ、0.33m molのアミノ酸エステル（またはその塩酸塩＋１当量の第３アミン）を１mlのＤＭＦに溶かした溶液を調製することにより、連結試験を行った。この混合液を氷浴中で冷却し、0.37m molのＤＣＣまたはＥＤＣで処理した。ウロニウム塩を含む反応では、0.74m molの第３アミンをＨＯＡｔまたはＨＯＢｔの代わりに用いた。過剰アミノ成分または第３塩基の不存在下でのＨＯＡｔ反応では、黄色の消失が連結工程の完了を示し、その後直ちに処理を行った。他の場合では処理時間は任意である。一般に、攪拌を氷浴中で1.5〜２時問、次いで室温において記載の時間続けた。15mlのＣＨ₂Ｃｌ₂と200 mlの水での希釈を行い、ＣＨ₂Ｃｌ₂の10ml×４〜５で抽出を行い、順に10mlの10％ＨＣｌ（２回）、Ｈ₂ Ｏ（１回）および0.5 ＭのＮａＨＣＯ₃（２回）で洗浄した。乾燥および溶媒除去により組ペプチドが得られ、これを¹ＨＮＭＲによりジアステレオマーの混入の存在を調べた（ＯＭｅおよび／またはＭｅ₂ＣＨ−）。^b 略字：ＰＧ＝保護基、ＡＡ₁、ＡＡ₂＝アミノ酸またはジペプチド断片、ＰＳ＝プロトンスポンジ（1,8−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ナフタレン）、ＥＤＣ＝Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン、ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｚ＝ペンジルオキシカルボニル、Ｂｚ＝ベンゾイル、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル。^c ：反応は特に記載する以外はすべてＤＭＦ中で行った。表１はペプチド連結の促進における本発明化合物の効果を説明する。これは、ＨＯＡｔのような代表的例を用いて示されている。さらに、この表はラセミ化の減少における、ＨＯＡｔのような本発明化合物の効果を示している。使用された１つの典型的な系は、蛋白質構成成分ではない反応を示しやすいアミノ酸、α−フェニルグリシンのウレタン保護誘導体の連結、およびＨＯＢＴと本発明の具体的化合物（例えばＨＯＡｔ）を添加剤として用いた場合のラセミ化の程度の比較に関する。例えば、ベンジルオギシカルボニル誘導体を、ＨＯＢｔおよび１当量のプロトンスポンジの存在下でバリンメチルエステル塩酸塩で、あるいはＨＢＴＵおよび２当量のＯＩＥＡで処理するとＤＬ−ジアステレオマーが 3.7〜3.8％生成する（試験No.２および５）。これは、これらの反応においてＨＯＢｔに代えてＨＯＡｔを用いることにより１％未満に減少する（試験No.１および４）。断片結合に関与する点でより有望である第２の例では、Ｚ−Ｐｈｃ−Ｖａｌ− ＯＨとアラニンメチルエステルとの反応に関する。この系ではＮＭＭまたはＤＩＥＡの存在ＦでのＨＯＢｔ−またはＨＢＴＵ−連結（試験No.７および９）によりＬＤＬ−異性体が3.6〜4.1％生じる。この場合は再び、本発明化合物、例えばＨＯＡｔまたはＨＡＴＵの使用によりラセミ化の程度を１％末満に低下させる（試験No.６および８）。最後に、ベンゾイルバリンとバリンメチルエステルの非常に高い反応性の連結は、ＨＯＡｔが、比較しうるＨＯＢ反応でみられるレベルのおよそ1/4または1/2までラセミ化を減らすことを示す（試験No.10-17）。この系では、ＨＯＡｔを用いてもジクロロメタンのような非極性溶媒中でのみラセミ化を検出することなく連結を行うことが可能であった。本発明の化合物の存在下で促進される反応性の例を以下の例において説明する：この例は、ヒンダートアミノ酸、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）のカップリングに関する。ＨＯＢｔの存在下、この反応は24時間後も完了せず（ＨＯＢｔエステルの25〜35％が未反応のまま）、一方１ＨＯＡｔではカツプリングの完了が観察された。本発明の化合物はアミンとカルボン酸またはそのアシル化用誘導体とのカップリング（連結）を促進するのにも有用である。例えばヒンダート第２アミン23とＢＯＣ−Ｐｒｏ−ＯＨの反応はＨＯＡｔの存在下では3.5時間以内に終わり、一方、ＨＯＢｔでは24時間後も完了しないままである。同様にＨＯＢｔまたはＨＯＡｔと共にＥＤＣを介したヒンダ−トトランス−アミン24のベンゾイル化では、ＨＯＢｔの場合は約48時間、ＨＯＡｔでは約５時間しか要しない。エステル−およびアミド結合形成は、これらの試薬により行うことができる。この研究では、ＨＯＢｔおよび触媒量のプロトンスポンジの存在下でのジベプチドＦＭＯＣ−Ｐｈｇ−Ｐｈｅ−ＯＨのメチルエステルの形成は、Ｄ，Ｉ，−形が 20.5％混入して生じ、一方同じ条件下でのＨＯＡｔを用いた場合では7.5％に減少するが、ラセミ化は除去されないことが分かった。他方、ＨＯＡｔを用いた場合は、塩基は必要ではなく、その場合ラセミ化はあまり生じないことが判明した。ＨＯＢｔ単独での並行した反応では同じ条件下でわずかのエステルが生じるだけであった。上記のように、本発明の化合物、例えばＨＯＡｔはまた適当な条件下では、連結反応の完了を示す内蔵インディケーターの効果も発揮する。例えば、ＨＯＡｔのアニオンは黄色である。アミノ酸またはペプチドエステルの存在下ではＨＯＡｔは濃い黄色のアニオンとなる。連結が進行すると着色は褪色し、完全に消失する。非立体障害性のアミノ酸残基間の連結では、これはＤＭＦ溶液中で15〜20分以内に生じる。一方、添加剤としてＨＯＢｔを使用する現在の処方では、多くは10〜24時間の反応時間である。隣接する縮合環中のヘテロ原子が（Ｎ−Ｏ）結合に対して隣接基の位置にある場合、最大の隣接基効果（反応性促進およびラセミ化減少）がみられることは注目すべきである。例えば、隣接基効果はＨＯＡｔ、即ちにおいて、１−ヒドロキシ−４−アゾベンゾトリアゾール、即ちにおいてより大きい。しかし、後者のような場合、反応性は依然促進されるが、ラセミ化低下はみられない。しかし、促進のみが必要な、例えばラセミ化のおそれのない逐次固相合成におけるような場合がある。ヘテロ原子がＮ−Ｏ結合について隣接基上にない化合物はこの要求を満たす。上記好ましい態様と例は、本発明の範囲と思想を説明するために示される。これらの態様および例は当業者にとって他の態様および例を明らかにするものである。これらのその他の態様はまた、本発明の予測範囲内の例でもある。従って、本発明は添付の請求の範囲によってのみ制限されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 471/04 １２０ 7602−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 495/04 １０３ 9165−4Ｃ 513/04 ３４３ 9360−4ＣＣ０７Ｋ 1/10 8318−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】１．アミノ化合物とアシル化用カルボン酸誘導体との間の反応からペプチド結合を形成する方法であり、該アミノ化合物がアミノ酸またはペプチドであり、該カルボン酸がＮ−末端アミノ保護アミノ酸またはＮ−末端アミノ保護ペプチドである方法において、前記反応へ、有効量の下記式を有する化合物もしくはそのＮ− オキシド、またはそれらの塩を添加することを含む改良方法であり、上記式中、Ｒ₁とＲ₂はそれらの基が結合している炭素原子と共に、ヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は３〜１３個の環炭素原子を含有する酸素、イオウまたは窒素含有ヘテロ芳香族であり、該ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくは電子供与性基で置換されていてもよく；ＹはＯ、ＮＲ₄、ＣＲ₄ Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ₆とＲ₇が一緒になってオキソ基を形成するか、ｎ＝０の場合はＲ₄とＲ₆が一緒になってＸとＹの間の結合を形成してもよく、該結合はＹの窒素または炭素の環原子とＸの窒素または炭素の環原子との間の結合であり；Ｑは（ＣＲ₈Ｒ₉）または（ＮＲ₈）であり；ｎが１の場合、Ｒ₄とＲ₅が一緒になって、ＹとＱの間に結合を形成してもよく、該結合はＹの窒素または炭素の環原子とＱの窒素または炭素の環原子との間の結合であり；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、ＳＯ₂Ｒ₁₄、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルまたはＲ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキル；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ₇とＲ₈がそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成してもよく；ｍは０または１であり；ｎは０、１または２であり；ｑは０〜３である。２．さらに脱水性アミド連結剤を存在させる請求の範囲第１項記載の方法。３．脱水剤がＤＣＣまたはＥＤＣである請求の範囲第２項記載の方法。４．アシル化用カルボン酸誘導体が、ＢＬＫ−ＡＡ−Ｍであり、式中、ＢＬＫはアミノ保護基であり、ＡＡはアミノ酸であり、ＭはＯＨ、ハロ、または但しＲ₂₀は独立にハロ、低級アルキル、水素、または電子求引性基であり；ｎは０〜５である請求の範囲第１項記載の方法。５．ＢＬＫがＦｍｏｃ、ＢＯＣ、ＴＥＯＣ、Ａｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｂｐｏｃ、Ａｚｏｃ、Ｄｄｚ、Ｐｏｃ、Ｆｏｃ、Ｍｏｚ、Ｎｐｓ、Ｄｔｓ、Ｃｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓｍｏｃ、Ｎｐｓ、ホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである請求の範囲第４項記載の方法。６．ＢＬＫがＣｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、ＢｓｍｏｃまたはＢＯＣである請求の範囲第５項記載の方法。７．電子求引性基がニトロまたはシアノである請求の範囲第４項記載の方法、８．電子供与性基が低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ、低級アルコキシ、低級アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオまたは水酸基である請求の範囲第１項記載の方法。９．電子供与性基がジ低級アルキルアミノまたは低級アルコキシである請求の範囲第８項記載の方法。 10．電子供与性基がＯＭｅまたはＭ_ｅ2Ｎである請求の範囲第９項記載の方法。 11．陽イオン性電子求引性基が以下のものである請求の範囲第１項記戦の方法：式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は独立に水素または低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルであるか、あるいはＲ₁₀とＲ₁₁が、それらが結合している原子と一緒になって６個までの環原子および合計５個までの環炭素原子を含む環を形成するか、あるいはＲ₁₂とＲ₁₃がそれらが結合している窒素原子と一緒になって合計５個までの環炭素原子を含む５または６員環窒素含有ヘテロ環を形成してもよい。 12．陽イオン性電子求引性基が以下のものであり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は独立に水素または低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルであり、ｍは０または１である請求の範囲第11項記載の方法。 13．Ｒ₁₁とＲ₁₂が同じであり、Ｒ₁₀とＲ₁₁が同じである請求の範囲第12項記載の方法。 14．Ｒ₃がＨ、であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピルブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第１項記載の方法。 15．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第14項記載の方法。ルカルボニル、アリールカルボニル、 17．化合物が下記式を有するものであり、式中、ＹはＣＲ₅またはＮであり、ＸはＮまたはＣＲ₇である請求の範囲第１項記載の力法。 18．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法。 19．化合物が以下式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法。 20．化合物が以下式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子供与性基であり；ｐは０〜２であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成してもよく；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニルまたはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである；但しＪ、Ｄ，Ｅの少なくとも１つはヘテロ原子であり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、Ｑの炭素または窒素原子とＹの炭素または窒素原子との間に結合を形成してもよい。 21．Ｊ、ＤまたはＥの１つのみがヘテロ原子である請求の範囲第20項記載の方法。 22．ＪがＯ、ＮＲ₁₅または（ＳＯ）ｐである請求の範囲第20項記載の方法。 23．ＹがＯであり、ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第20項記載の方法。 24．Ｒ₃がＨ、であり式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第20項記載の方法。 25．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第24項記載の方法。 26．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第24項記載の方法。ルボニル、アリールカルボニル、 28．化合物が以下の式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＣＲ₁₇またはＮ；ＧはＣＲ₁₆またはＮ；そしてＲ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子求引性基であり；ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、ＱとＹとの間に結合を形成してもよく；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成してもよく；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキルアリールまたは低級アリールアルキルである、但しＡ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 29．Ａ、Ｅ、Ｄ、またはＧの１つがＮである請求の範囲第28項記載の方法。 30．ＹがＯであり、ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第28項記載の方法。式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第28項記載の方法。 32．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第31項記載の方法。 33．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第32項記載の方法。ルボニル、低級アルキルカルボニル、 35．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり、Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子供与性基であり；Ｐは０〜２であり：ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆がＲ₄と一緒になってＸとＹの間の結合を形成し；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アラルキルカルボニル、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである、但しＪ、Ｄ、Ｅの少なくとも１つはヘテロ原子である。 36．Ｊ、Ｄ、Ｅのうちの１つがヘテロ原子である請求の範囲第35項記載の方法。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第34項記戟の方法。 38．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第37項記載の方法。 39．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第37項記載の方法。 41．化合物が以下の式を有するものである請求の範囲第35項記載の方法であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり、Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子求引性基であり；Ｐは０〜２であり；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アラルキルカルボニル、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである、但しＪ、Ｄ、Ｅの少なくとも１つはヘテロ原子である。 42．Ｊ、Ｄ、Ｅのうちの１つのみがヘテロ原子である請求の範囲第41項記載の方法。 43．ＪがＳ（Ｏ）ｐ、ＯまたはＮＲ₁₅である請求の範囲第41項頂記載の方法。 44．ＪがＳ（Ｏ）ｐ、ＯまたはＮＨである請求の範囲第43項記載の方法。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第41項記載の方法。 46．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第45項記載の方法。 47．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第45項記載の方法。 49．化合物が以下の式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＮまたはＣＲ₁₇；ＧはＮまたはＣＲ₁₈；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆がＲ₄と一緒になってＸとＹとの間の結合を形成し；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルである、但しＡ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 50．Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの２つがＮである請求の範囲第49項記載の方法。 51．Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの１つのみがＮである請求の範囲第49項記載の方法。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第49項記載の方法。 53．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第49項記載の方法。 54．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第49項記載の方法。カルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、 56．化合物が以下の式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＮまたはＣＲ₁₇；ＧはＮまたはＣＲ₁₈；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、およびＲ₁₇は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であり；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アラルキルカルボニル、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである；但しＡ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 57．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧのうち２つがＮである情求の範囲第56項記載の方法。 58．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つがＮである請求の範囲第57項記載の方法。 59．Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈の少なくとも１つが電子求引性基である請求の範囲第56項記載の方法。 60．Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈の１つが電子求引性基である精求の範囲第59項記載の方法。ニル、低級アラルキルカルボニル、であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第56項記載の方法。 62．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第56項記載の方法。 63．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第56項記載の方法。カルボニル、低級アルキルカルボニル、 65．化合物が以下の式を有するものである請求の範囲第56項記載の方法であり、式中、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の１つが水素、低級アルキル、または電子供与性基であり、その他が水素であり；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである。 66．Ｒ₁₆が電子供与性基である請求の範囲第65項記載の方法。 67．Ｒ₁₆が低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ、水酸基、低級アルコキシ、低級アラルコキシ、アリールオキシ、アリール、低級アラルキル、メルカブトまたは低級アルキルチオである請求の範囲第66項記載の方法。 68．電子供与性基がジ低級アルキルアミノ、または低級アルコキシである請求の範囲第67項記載の方法。 69．電子供与性基がＯＣＨ₃またはＭｅ₂Ｎである請求の範囲第68項記載の方法。 70．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第65項記載の方法。 71．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第56項記載の方法。ニル、低級アラルキルカルボニル、であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第65項記載の方法。 73．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第65項記載の方法。 74．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第65項記載の方法。ニル、低級アラルキルカルボニル、 76．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法。 77．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法。 78．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第１項記載の方法。 79．化合物が下記の式を有するものまたはそのＮ−オキシドである請求の範囲第１項記載の方法。 80．有機アミンとアシル化用カルボン酸誘導体との間の反応からアミドを形成する方法において、前記反応へ、有効量の下記式を有する化合物およびそのＮ−オキシド、およびそれらの塩を添加することを含む改良方法であり、上記式中、Ｒ₁とＲ₂はそれらの基が結合している炭素原子と共に、ヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は３〜１３の環炭素原子を含有する酸素、イオウまたは窒素含有ヘテロ芳香族であり、該ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくは電子供与性基で置換されていてもよく；ＹはＯ、ＮＲ₄、ＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆またはＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ₆とＲ₇が一緒になってオキソ基を形成するか、あるいはｎ＝０の場合はＲ₄とＲ₆が一緒になってＹの窒素または炭素の環原子とＸの窒素または炭素の環原子との間の結合を形成してもよく；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であるが、ｎが１の場合は、Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、Ｙの炭素または窒素の環原子とＱの炭素または窒素の環原子との間の結合を形成してもよく；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、ＳＯ₂Ｒ₁₄またはであり、Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキル；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ₇とＲ₈がそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成してもよく；ｍは０または１であり；ｎは０または１であり；ｑは０〜３である。 81．第１のＮα−アミノ保護アミノ酸を固相ペプチド合成樹脂に共有結合し、Ｎ −α−アミノ保護基を切り離し、そして得られた遊離アミノ基を第２のＮα−アミノ保護アミノ酸のカルボキシル基へペプチド結合を介して連結し、このサイクルを所望のペプチドが得られるまで繰り返し、次いでペプチドを前記樹脂から切り離す、ペプチドの合成において、連結工程へ、有効量の下記式を有する化合物およびそのＮ−オキシド、およびそれらの塩を添加することを含む改良方法であり、上記式中、Ｒ₁とＲ₂はそれらの基が結合している炭素原子と共に、ヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は３〜１３の環炭素原子を含有する酸素、イオウまたは窒素含有ヘテロ芳香族であり、該ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくは電子供与性基で置換されていてもよく；ＹはＯ、ＮＲ₄、ＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆またはＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ₆とＲ₇が一緒になってオキソ基を形成するか、あるいはｎ＝０の場合はＲ₄とＲ₆が一緒になってＸの炭素または窒素の環原子とＹの炭素または窒素の環原子との間の結合を形成してもよく；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈あるが、ｎが１の場合は、Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、Ｙの炭素または窒素の環原子とＸの炭素または窒素の環原子との間の結合を形成してもよく；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、ＳＯ₂Ｒ₁₄、アリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、またはＲ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキル；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ₇とＲ₈がそれらが結合している炭素と一緒になってアリール環を形成してもよく；ｎは０または１であり；ｑは０〜３である。 82．下記式を有する化合物であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐまたはＮＲ₁₅からなるヘテロ原子であり、Ｒ₁₅とＲ₁₉は独立に水素または低級アルキルであり；ＹはＯ、ＮＲ₄、ＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であるか、ｎが１の場合、Ｒ₈とＲ₄が一緒になって、Ｙの窒素または炭素の環原子とＱの窒素または炭素の環原子との間に結合を形成してもよく；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成してもよく、あるいはｎ＝０の場合はＲ₄とＲ₆が一緒になってＸとＹとの間の結合を形成してもよく；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子供与性基、ＳＯ₂Ｒ₁₄、低級アルキルカルボニル、低級アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルまたはＲ₁₄は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキル；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ₇とＲ₈がそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成してもよく；ｎは０、１または２であり；ｐは０〜２であり；ｑは０〜３であり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素もしくは低級アルキルであるか、Ｒ₁₆とＲ₁₇が、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基を形成し、Ｊ、ＤまたはＥの１つがヘテロ原子である。 83．下記式を有する化合物であり、式中、ＹはＯ、ＮＲ₄またはＮＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり：ｎが１の場合、Ｒ₈とＲ₄が一緒になって、Ｙの窒素または炭素の環原子とＱの窒素または炭素の環原子との間に結合を形成してもよく；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成し；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子供与性基、ＯＳＯ₂Ｒ₁₄、低級アリールアルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたは、Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₇とＲ₈が、それらが結合している炭素と一緒になってアリール環を形成し；ｑは０〜３であり；ＤはＣＲ₁₆またはＮであり；ＥはＣＲ₁₇またはＮであり、そしてＤまたはＥの少なくとも１つはＮであり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルであるか、Ｒ₁₆とＲ₁₇が、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基を形成する。 84．下記式を有する化合物であり、式中、ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であるか、ｎ＝１の場合、Ｒ₈とＲ₄が一緒になって、Ｙの窒素または炭素の環原子とＱの窒素または炭素の環原子との間に結合を形成してもよく；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成し；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子供与性基、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ＯＳＯ₂Ｒ₁₄または、Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₇とＲ₈が、それらが結合している炭素と一緒になってアリール環を形成し；ｎは０または１であり；ｑは０〜３であり；ＤはＣＲ₁₆またはＮであり；ＥはＣＲ₁₇またはＮであり；ＡはＣＲ₁₅またはＮであり；ＧはＣＲ₁₈またはＮであり；そしてＡ、Ｅ、ＤまたはＧの１つがＮであり；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₁₆ とＲ₁₇が、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基を形成する。 85．下記式を有する化合物であり、式中、ＸとＹは独立にＮまたはＣＲ₄であり、そしてＸとＹの少なくとも１つがＣＲ₄であり；Ｒ₄は水素もしくは低級アルキルであり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであり；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子供与性基、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、ＯＳＯ₂Ｒ₁₄または、Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルであり；ｑは０〜３であり；ＡはＣＲ₁₅またはＮであり；ＤはＣＲ₁₆またはＮであり；ＥはＣＲ₁₇またはＮであり；ＧはＣＲ₁₈またはＮであり；そしてＡ、Ｄ、ＥまたはＧの１つがＮであり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₁₆とＲ₁₇が、それらが結合している炭素原子と一緒になってアリール基を形成する。 86．電子供与性基が低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ、低級アルコキシ、低級アラルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオまたは水酸基である請求の範囲第82〜85項のいずれかの項記載の方法。 87．電子供与性基がジ低級アルキルアミノまたは低級アルコキシである情求の範囲第86項記載の方法。 88．電子供与性基がＯＭｅ₃またはＭｅ₂Ｎである請求の範囲第87項記載の方法。 89．陽イオン性電子求引性基が以下のものである請求の範囲第82〜85項いずれかの項記載の化合物であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は独立に水素または低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルであるか、あるいはＲ₁₀とＲ₁₁が、それらが結合している原子と一緒になって６個までの環原子および合計５個までの炭素環原子を含む環を形成する。 90．陽イオン性電子求引性基が以下のものである請求の範囲第89項記載の化合物であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は独立に水素または低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルであり、ｍは０または１である。 91．Ｒ₁₁とＲ₁₂が同じであり、Ｒ₁₀とＲ₁₁が同じである請求の範囲第90項記載の化合物。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第82〜85のいずれかの項記載の化合物。 93．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第92項記載の方法。 94．Ｒ₃がＨ、 95．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第82項記載の化合物であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅Ｒ₁₉は氷素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子供与性基であり；ｐは０〜２であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり、ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成し；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、アリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルまたはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ１４は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルであり、但しＪ、Ｄ、Ｅの少なくとも１つはヘテロ原子である。 96．ＤおよびＥの両者がＣＨである請求の範囲第95項記載の化合物。 97．ＹがＯであり、ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第95項記載の化合物。 98．Ｒ₃がＨ、であり式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第95項記載の化合物。 99Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第95項記載の化合物。 100．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第95項記載の化合物。 102．化合物が下記式を有する請求の範囲第84項記載の化合物であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＣＲ₁₇またはＮ；ＧはＣＲ₁₈またはＮ；そしてＡ、Ｄ、ＥおよびＧの１つがＮであり；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成し；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである。 103．ＹがＯであり、ｘがｃ＝ｏである請求の範囲第102項記載の化合物。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第102頂記戟の化合物。 105．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロビル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第102頂記載の化合物。 106．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第105項記載の方法。 108．下記の式を有する請求の範囲第82項記載の化合物であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素または低級アルキルであり；ｐは０〜２であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ｘはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆がＲ₄と一緒になってＸとＹの間の結合を形成し；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルであり、Ｊ、Ｄ、Ｅの１つがヘテロ原子である。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第108項記載の化合物。 110．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロビル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第109項記戟の化合物。 111．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第109項記載の方法。 113．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第82項記載の化合物であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子求引性基であり；ｐは０〜２であり；Ｒ₃は水素、陽イオン性電子求引性基、アリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルであり、Ｊ、ＤまたはＥの１つがヘテロ原子である。 114．ＤおよびＥの両者がＣＨである請求の範囲第113項記載の化合物。 115．ＪがＳ（Ｏ）ｐ、ＯまたはＮＨである請求の範囲第113項記載の化合物。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第113項記載の化合物。 117．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第116項記載の化合物。 118．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第116項記載の化合物。 120．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第83項記載の化合物であり、式中、ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＮまたはＣＲ₁₇；そしてＤまたはＥの１つはＮであり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であり；Ｒ₃は水素、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、陽イオン性電子求引性基、またはＯＳＯ₂Ｒ₁₄であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたは低級アリールアルキルである。であり、式中、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルである請求の範囲第120項記載の化合物。 122．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は独立に水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₃である請求の範囲第121項記載の化合物。 123．Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂が同じである請求の範囲第121項記載の化合物。 125．ＤがＮである請求の範囲第120項記載の化合物。 126．ＥがＮである請求の範囲第120項記載の化合物。 127．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第83項記載の化合物。 128．下記の式を有する請求の範囲第85項記載の化合物。 129．下記の式を有する請求の範囲第128項記載の化合物。 130．下記の式を有する請求の範囲第128項記載の化合物。 131．下記の式を有する請求の範囲第128項記載の化合物。 132．下記の式を有する化合物またはそのＮ−オキシド。 133．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第20項記載の方法。 134．ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第133項記載の方法。 135．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第28項記載の方法。 136．ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第135項記載の方法。 137．下記の式を有する請求の範囲第82項記載の化合物。 138．ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第137項記載の化合物。 139．化合物が下記の式を有する請求の範囲第84項記載の化合物。 140．ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第139項記載の化合物。 141．下記の式を有する請求の範囲第84項記載の化合物。 142．第１のアミノ化合物とアシル化用アミノ酸誘導体との間のペプチド結合を形成する方法であり、該アミノ酸化合物がアミノ酸またはペプチドであり、核カルボン酸がＮ−末端アミノ保護アミノ酸またはＮ−末端保護ペプチドである方法において、アシル化用誘導体として、下記式を有する化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの塩を用いることを含む改良方法であり、上記式中、Ｒ₁とＲ₂はそれらの基が結合している炭素原子と共に、ヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は３〜１３の環炭素原子を含有する酸素、イオウまたは窒素含有ヘテロ芳香族であり、該ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくは電子供与性基で置換されていてもよく；ＹはＯ、ＮＲ₄、ＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆またはＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ₆とＲ₇が一緒になってオキソ基を形成するか、ｎ＝０の場合はＲ₄とＲ₆が一緒になってＸとＹの間の結合を形成してもよく、該結合はＹの窒素または炭素の環原子とＸの窒素または炭素の環原子との間の結合であり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；ｎが１の場合、Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、ＹとＱの間に結合を形成してもよく、該結合はＹの窒素または炭素の環原子とＱの窒素または炭素の環原子との間の結合であり；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ₇とＲ₈がそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成してもよく；ｎは０または１であり；ｑは０〜３であり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり、ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端のＯＨを除いたアミノ酸またはペプチドである。 143．さらに脱水性アミド連結剤を含む請求の範囲第142項記載の方法。 144．脱水剤がＤＣＣまたはＥＤＣである請求の範囲第143項記載の方法。 145．ＢＬＫがＦｍｏｃ、ＢＯＣ、ＴＥＯＣ、Ａｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｂｐｏｃ、Ａｚｏｃ、Ｄｄｚ、Ｐｏｃ、Ｆｏｃ、Ｍｏｚ、Ｎｐｓ、Ｄｔｓ、Ｃｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓｍｏｃ、Ｎｐｓ、ホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである請求の範囲第142項記載の方法。 146．ＢＬＫがＣｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、ＢｓｍｏｃまたはＢＯＣである請求の範囲第145項記載の方法。 147．ＡＡ₁がα−アミノ酸である請求の範囲第142項記載の方法。 148．ＡＡ₁が天然アミノ酸である請求の範囲第147項記載の方法。 149．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、ＹはＣＲ₅またはＮであり、ＸはＮまたはＣＲ₇である。 150．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法。 151．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法。 152．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子供与性基であり；ｐは０〜２であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成し；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、アリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり、ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端のＯＨを除いたアミノ酸またはペプチドであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、Ｑの窒素または炭素の環原子とＹの窒素または炭素の環原子との間に結合を形成してもよい。 153．Ｊ、ＤまたはＥの１つのみがヘテロ原子である請求の範囲第152項記載の方法。 154．ＪがＯ、ＮＲ₁₅または（ＳＯ）ｐである請求の範囲第152項記載の方法。 155．ＹがＯであり、ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第152項記載の方法。 156．ＡＡ₁がα−アミノ基である請求の範囲第152項記載の方法。 157．ＢＬＫがＦＭＯＣ、ＢＳＭＯＣ、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルまたはＢＳＰＯＣである請求の範囲第152項記載の方法。 158．ＡＡ₁が天然アミノ酸である請求の範囲第152項記載の方法。 159．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142頂記載の方法であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＣＲ₁₇またはＮ；ＧはＣＲ₁₈またはＮ；そしてＲ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子求引性基であり；ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、ＱとＹとの間に結合を形成してもよく；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成してもよく；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁−、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルであり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端の氷酸基を除いたアミノ酸またはペプチドであり；但し、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 160．Ａ、Ｅ、Ｄ、またはＧの１つがＮである請求の範囲第159項記載の方法。 161．ＹがＯであり、ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第159項記載の方法。 162．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子供与性基であり；ｐは０〜２であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆がＲ₄と一緒になってＸとＹの間の結合を形成し；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルまたはアリールカルボニルであり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端の水酸基を除いたアミノ酸またはペプチドであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；但し、Ｊ、ＤまたはＥの少なくとも１つがヘテロ原子である。 163．Ｊ、ＤまたはＥのうちの１つがヘテロ原子である請求の範囲第162項記載の方法。 164．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐｂからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子求引性基であり；ｐは０〜２であり；Ｒ₃はＢＬＫ−ＡＡ₁、低級アリールアルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニルであり；ＡＡ₁はアミノ末端およびカルボキシルの水酸基から水素を除いたアミノ酸であり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；但し、Ｊ、ＤまたはＥの少なくとも１つがヘテロ原子である。 165．Ｊ、ＤまたはＥのうちの１つのみがヘテロ原子である請求の範囲第164項記載の方法。 166．ＪがＳ（Ｏ）ｐ、ＯまたはＮＲ₁₅である請求の範囲第164項記載の方法。 167．ＪがＳ（Ｏ）ｐ、ＯまたはＮＨである請求の範囲第166項記載の方法。 168．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＮまたはＣＲ₁₇；ＧはＮまたはＣＲ₁₈；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆がＲ₄と一緒になってＸとＹとの間の結合を形成し；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニルまたは低級アリールアルキルカルボニルであり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素原子、Ｃ−末端のＯＨ基を除いたアミノ酸またはペプチドであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルである、但しＡ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 169．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧの２つがＮである請求の範囲第168項記載の方法。 170．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つのみがＮである請求の範囲第168項記載の方法。 171．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＮまたはＣＲ₁₇；ＧはＮまたはＣＲ₁₈；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であり；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、アリールカルボニル、低級アルキルカルボニルまたは低級アリールアルキルカルボニルであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素原子、Ｃ−末端の水酸基を除いたアミノ酸またはペプチドであり；但し、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 172．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧのうち２つがＮである請求の範囲第171項記載の方法。 173．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つがＮである請求の範囲第171項記載の方法。 174．Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈の少なくとも１つが電子求引性基である請求の範囲第171項記載の方法。 175．Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の１つが電子求引性基である請求の範囲第174 項記載の方法。 176．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の１つが水素、低級アルキル、または電子供与性基り、その他が水素であり；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端のＯＨを除いたアミノ酸またはペプチドである。 177．Ｒ₁₆が電子供与性基である請求の範囲第176項記載の方法。 178 Ｒ₁₆が低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ、水酸基、低級アルコキシ、低級アラルコキシ、アリールオキシ、アリール、低級アラルキル、メルカプトまたは低級アルキルチオである請求の範囲第176項記載の方法。 179．電子供与性基がジ低級アルキルアミノまたは低級アルコキシである請求の範囲第177項記載の方法。 180．電子供与性基がＯＣＨ₃またはＭｅ₂Ｎである請求の範囲第177項記載の方法。 181．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法。 182．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法。 183．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法。Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルであり；ここでＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端の水酸基を除いたアミノ酸またはペプチドである。 184．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第142項記載の方法であり、式中、Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、アリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＡＡ₁はアミノ末端およびカルボキシル末端の水酸基から水素を除いたアミノ酸またはペプチドである。 185．ＢＬＫがＦｍｏｃ、ＢＯＣ、ＴＥＯＣ、Ａｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｂｐｏｃ、Ａｚｏｃ、Ｄｄｚ、ｐｏｃ、Ｆｏｃ、Ｍｏｚ、Ｎｐｓ、Ｄｔｓ、Ｃｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓｍｏｃ、Ｎｐｓ、ホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである請求の範囲第159、162、164、168、171、176、181、182、183または184項のいずれかの項記載の方法。 186．ＢＬＫがＦＭＯＣ、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニル、ＢｓｐｏｃまたはＢｓｍｏｃである請求の範囲第159、162、164、168、171、176、181、182、18 3または184項のいずれかの項記載の方法。 187．ＡＡ₁がα−アミノ酸である請求の範囲第159、162、164、168、171、176、 181、182、183−184項のいずれかの項記載の方法。 188．下記式を有する化合物もしくはそのＮ−オキシド、またはそれらの塩であり、上記式中、Ｒ₁とＲ₂はそれらの基が結合している炭素原子と共に、ヘテロアリール環を形成し、該ヘテロアリール環は３〜１３の環炭素原子を含有する酸素、イオウまたは窒素含有ヘテロ芳香族であり、該ヘテロアリール環は非置換であるかまたは低級アルキルもしくは電子供与性基で置換されていてもよく；ＹはＯ、ＮＲ₄、ＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆またはＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか；あるいはＲ₆とＲ₇が一緒になってオキソ基を形成するか、ｎ＝０の場合はＲ₄とＲ₆が一緒になってＸとＹの間の結合を形成してもよく、該結合はＹの窒素または炭素の環原子とＸの窒素または炭素の環原子との間の結合であり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；ｎが１の場合、Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、ＹとＱの間に結合を形成してもよく、該結合はＹの窒素または炭素の環原子とＱの窒素または炭素の環原子との間の結合であり；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；Ｒ₈とＲ₉は独立に水素または低級アルキルであるか、あるいはＲ₇とＲ₈がそれらが結合している炭素原子と一緒になってアリール環を形成してもよく；ｎは０または１であり；そしてｑは０〜３であり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり、ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端のＯＨを除いたアミノ酸またはペプチドである。 189．ＢＬＫがＦｍｏｃ、ＢＯＣ、ＴＥＯＣ、Ａｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｂｐｏｃ、Ａｚｏｃ、Ｄｄｚ、Ｐｏｃ、Ｆｏｃ、Ｍｏｚ、Ｎｐｓ、Ｄｔｓ、Ｃｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓｍｏｃ、Ｎｐｓ、ホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである請求の範囲第188項記載の化合物。 190．ＢＬＫがＣｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、ＢｓｍｏｃまたはＢＯＣである請求の範囲第186項記載の化合物。 191．ＡＡ₁がα−アミノ酸である請求の範囲第188項記載の化合物。 192．ＡＡ₁が天然アミノ酸である請求の範囲第188項記載の化合物。 193．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第188項記載の化合物であり、式中、ＹはＣＲ₅またはＮであり、ＸはＮまたはＣＲ₇である。 194．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第188項記載の化合物。 195．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第188項記載の化合物。 196．化合物が下記式を有するものである請求の範囲第188項記載の化合物であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子供与性基であり；ｐは０〜２であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成してもよく；Ｒ₃はＢＬＫ−ＡＡ₁であり、ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端のＯＨを除いたアミノ酸またはペプチドであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、Ｑの窒素または炭素の原子とＹの窒素または炭素の原子との間に結合を形成してもよい。 197．Ｊ、ＤまたはＥの１つのみがヘテロ原子である請求の範囲第196項記載の化合物。 198．ＪがＯ、ＮＲ₁₅または（ＳＯ）ｐである請求の範囲第197項記載の化合物。 199．ＹがＯであり、ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第196項記載の化合物。 200．ＡＡ₁がα−アミノ基である請求の範囲第196項記載の化合物。 201．ＢＬＫがＦＭＯＣ、ＢＳＭＯＣ、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニルまたはＢＳＰＯＣである請求の範囲第196項記載の化合物。 202．ＡＡ₁が天然アミノ酸である請求の範囲第196項記載の化合物。 203．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第188項記載の化合物であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＣＲ₁₇またはＮ；ＧはＣＲ₁₈またはＮ；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子求引性基であり；ＹはＯ、Ｓ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＱはＣＲ₈Ｒ₉またはＮＲ₈であり；Ｒ₄とＲ₈が一緒になって、Ｑの窒素または炭素の環原子とＹの窒素または炭素の環原子との間に結合を形成してもよく；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆とＲ₇が一緒になってオキソを形成してもよく；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；ＡＡ₁はＮ−末端のアミノ水素、Ｃ−末端の水酸基を除いたアミノ酸またはペプチドであり；但し、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 204．Ａ、Ｅ、Ｄ、またはＧの１つがＮである請求の範囲第203項記載の化合物。 205．ＹがＯであり、ＸがＣ＝Ｏである請求の範囲第203項記載の化合物。 206．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第188項記載の化合物であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子供与性基であり；ｐは０〜２であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＣＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素または低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆がＲ₄と一緒になってＸとＹの間の結合を形成し；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端のＯＨを除いたアミノ酸またはペプチドであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；但し、Ｊ、ＤまたはＥの少なくとも１つはヘテロ原子である。 207．Ｊ、ＤまたはＥのうちの１つがヘテロ原子である請求の範囲第206項記載の化合物。 208．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第206項記載の化合物であり、式中、ＪはＣＲ₁₅Ｒ₁₉であるか、ＮＲ₁₅、Ｏおよび（ＳＯ）ｐからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₅とＲ₁₉は水素または低級アルキルであり；ＤはＣＲ₁₆であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；ＥはＣＲ₁₇であるか、Ｎからなるヘテロ原子であり；Ｒ₁₆とＲ₁₇は独立に水素、低級アルキルまたは電子求引性基であり；ｐは０〜２であり；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アリールアルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニルであり；ＡＡ₁はアミノ末端及びカルボキシル上の水酸基から水素を除いたアミノ酸またはペブチドであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；但し、Ｊ、ＤまたはＥの少なくとも１つはヘテロ原子である。 209．Ｊ、ＤまたはＥのうちの１つのみがヘテロ原子である請求の範囲第208項記載の化合物。 210．ＪがＳ（Ｏ）ｐ、ＯまたはＮＲ₁₅である請求の範囲第208項記載の化合物。 211．ＪがＳ（Ｏ）ｐ、ＯまたはＮＨである請求の範囲第210項記裁の化合物。 212．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第188項記載の化合物であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＮまたはＣＲ₁₇；ＧはＮまたはＣＲ₁₈；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であり；ＹはＯ、ＮＲ₄またはＮＲ₄Ｒ₅であり；Ｒ₄とＲ₅は独立に水素もしくは低級アルキルであり；ＸはＣＲ₆Ｒ₇またはＮＲ₆であり；Ｒ₆とＲ₇は独立に水素または低級アルキルであるか、Ｒ₆がＲ₄と一緒になってＸとＹとの間の結合を形成し；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁−、アリールカルボニル、低級アリールアルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルであり；ＢＬＫはアミノ保護基であり；ＡＡ₁はアミノ末端及びカルボキシル末端上の水酸基から水素を除いたアミノ酸またはペプチドであり；Ｒ₁₄は低級アルキル、アリールまたはアリール低級アルキルである、但しＡ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 213．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧの２つがＮである請求の範囲第212項記載の化合物。 214．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つのみがＮである請求の範囲第212項記載の化合物。 215．化合物が下記の式を有する請求の範囲第188項記載の化合物であり、式中、ＡはＮまたはＣＲ₁₅；ＤはＮまたはＣＲ₁₆；ＥはＮまたはＣＲ₁₇；ＧはＮまたはＣＲ₁₈；Ｒ₁₅、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は独立に水素もしくは低級アルキル、または電子供与性基であり；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁−、アリールカルボニル、低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＡＡ₁はアミノ末端及びカルボキシルの水酸基からの水素を除いたアミノ酸であり；但し、Ａ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つはＮである。 216．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧのうち２つがＮである請求の範囲第215項記載の化合物。 217．Ａ、Ｄ、Ｅ、またはＧの１つがＮである請求の範囲第215項記載の化合物。 218．Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈の少なくとも１つが電子求引性基である請求の範囲第215項記載の化合物。 219．Ｒ₁₅、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇またはＲ₁₈の１つが電子求引性基である請求の範囲第218 項記載の化合物。 220．化合物が下記の式を有するものである請求の範囲第１８８項記載の化合物であり、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇およびＲ₁₈の１つが水素、低級アルキル、または電子供与性基であり、その他が水素であり；Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁−、アリールカルボニル低級アルキルカルボニル、低級アリールアルキルカルボニルであり；ＢＬＫ₁はアミノ封鎖基であり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端のＯＨを除いたアミノ酸である。 221．Ｒ₁₆が電子供与性基である請求の範囲第220項記載の化合物。 222．Ｒ₁₆が低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、アミノ、水酸基、低級アルコキシ、低級アラルコキシ、アリールオキシ、アリール、低級アラルキル、メルカブトまたは低級アルキルチオである請求の範囲第220項記載の化合物。 223．電子供与性基がジ低級アルキルアミノまたは低級アルコキシである請求の範囲第222項記載の化合物。 224．電子供与性基がＯＣＨ₃またはＭｅ₂Ｎである請求の範囲第220項記載の化合物。 225．化合物が下記の式を有する請求の範囲第188項記載の化合物。 226．化合物が下記の式を有する請求の範囲第188項記載の化合物。 227．化合物が下記の式を有する請求の範囲第188項記載の化合物であり、Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁−、低級アリールアルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルであり；ここでＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＡＡ₁はＮ−末端の水素、Ｃ−末端の水酸基を除いたアミノ酸またはペプチドである。 228．化合物が下記の式を有する請求の範囲第188項記載の化合物であり、式中、Ｒ₃はＢＬＫ₁−ＡＡ₁、低級アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニル、または低級アリールアルキルカルボニルであり；ＢＬＫ₁はアミノ保護基であり；ＡＡ₁はアミノ末端及びカルボキシルの水酸基から水素を除いたアミノ酸である。 229．ＢＬＫがＦｍｏｃ、ＢＯＣ、ＴＥＯＣ、Ａｏｃ、Ａｄｏｃ、Ｂｐｏｃ、Ａｚｏｃ、Ｄｄｚ、Ｐｏｃ、Ｆｏｃ、Ｍｏｚ、Ｎｐｓ、Ｄｔｓ、Ｃｂｚ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓｍｏｃ、Ｎｐｓ、ホルミル、アセチルまたはトリフルオロアセチルである請求の範囲第203、205、208、212、215、220、225、226、227または228項のいずれかの項記載の化合物。 230．ＢＬＫがＦＭＯＣ、ＢＯＣ、ベンジルオキシカルボニル、ＢｓｐｏｃまたはＢｓｍｏｃである請求の範囲第203、205、208、212、215、220、225、226、22 7または228項のいずれかの項記載の化合物。 231．ＡＡ₁がα−アミノ酸である請求の範囲第203、205、208、212、215、220、 225、226、227または228項のいずれかの項記載の方法。