JPH0696593B2 - 合成ペプチドの製造方法 - Google Patents
合成ペプチドの製造方法Info
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- JPH0696593B2 JPH0696593B2 JP63104385A JP10438588A JPH0696593B2 JP H0696593 B2 JPH0696593 B2 JP H0696593B2 JP 63104385 A JP63104385 A JP 63104385A JP 10438588 A JP10438588 A JP 10438588A JP H0696593 B2 JPH0696593 B2 JP H0696593B2
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- JP
- Japan
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- peptide
- group
- amino acid
- silylated
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
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- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、合成ペプチドの調製方法に関するものであ
る。さらに詳しくは、本発明は、新しいラセミ化しない
ペプチド合成方法に関するものである。
る。さらに詳しくは、本発明は、新しいラセミ化しない
ペプチド合成方法に関するものである。
例えばThe Peptides, Vol1, Academic Press,1979又はP
riciples of peptides synthesis, Springer, 1984のよ
うな専門的著書に従って、多くの場合において以下の反
応に従って、酸である生成基EOHを中和させることので
きる有機塩基の存在する中で、その酸性末端が活性化さ
れ（Ｅ）アミン末端が保護されている（Ｐ）ようなペプ
チド鎖を、その酸性末端のみがエステル化されるような
もう一つのペプチド鎖と縮合させることによりペプチド
合成を実現することは周知のことである： いかなるものである使用される塩基は、活性化の段階又
は結合の段階の間にペプチドの重大なラセミ化を誘発す
る。
riciples of peptides synthesis, Springer, 1984のよ
うな専門的著書に従って、多くの場合において以下の反
応に従って、酸である生成基EOHを中和させることので
きる有機塩基の存在する中で、その酸性末端が活性化さ
れ（Ｅ）アミン末端が保護されている（Ｐ）ようなペプ
チド鎖を、その酸性末端のみがエステル化されるような
もう一つのペプチド鎖と縮合させることによりペプチド
合成を実現することは周知のことである： いかなるものである使用される塩基は、活性化の段階又
は結合の段階の間にペプチドの重大なラセミ化を誘発す
る。
ところが、ペプチド合成においては、大部分のペプチド
がジアステレオアイソマーの形でのみ活性状態にあると
いうことは良く知られている。ラセミ化は、縮合の後得
られた生成物の活性損失をひきおこし、このことは、キ
ラル的に活性状態の原料が往々にしてきわめて高価格で
あるために非常に大きな障害となる。ペプチドは、厳し
い分析規格を要求する薬品業界で使用されており、その
合成に際してジアステレオアイソマーの混合物の形で得
られた場合精製されなくてはならない。この精製が非常
に費用のかかる作業なのである。
がジアステレオアイソマーの形でのみ活性状態にあると
いうことは良く知られている。ラセミ化は、縮合の後得
られた生成物の活性損失をひきおこし、このことは、キ
ラル的に活性状態の原料が往々にしてきわめて高価格で
あるために非常に大きな障害となる。ペプチドは、厳し
い分析規格を要求する薬品業界で使用されており、その
合成に際してジアステレオアイソマーの混合物の形で得
られた場合精製されなくてはならない。この精製が非常
に費用のかかる作業なのである。
従って、業界はずいぶん以前から、一定の明確なキラル
純度をもつ活性ペプチドを抽出方法と競競できるような
コストで得ることができるようにする、天然生成物に基
づく抽出方法と競合する化学的方法を探し求めてきた。
純度をもつ活性ペプチドを抽出方法と競競できるような
コストで得ることができるようにする、天然生成物に基
づく抽出方法と競合する化学的方法を探し求めてきた。
例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）のよう
な活性剤及び下記のような添加剤を用いることにより最
大限にラセミ化を抑止してペプチドを調製することが知
られている： Ｎ−ヒドロキシサクシニミド、 ヒドロキシ−１ベンゾトリアゾル、 Ｎ−ヒドロキシノルボルネーン−５ジカルゴキシミド−
2,3、 一般に、ペプチドに対してアミノ酸を１つずつ加えるこ
とのできる合成技法によりウレタン基によりＮ保護され
たアミノ酸をあまりラセミ化することなく縮合させるこ
とが知られている。これに対して、アミノ官能基がアシ
ル基と置換された場合（宮沢、山田及び桑田著、Peptid
e Chemistry,1982年、69）又は、ペプチド鎖の１部を成
す場合、ラセミ化率はもはや無視できないものとなり、
25％にも達しうる。
な活性剤及び下記のような添加剤を用いることにより最
大限にラセミ化を抑止してペプチドを調製することが知
られている： Ｎ−ヒドロキシサクシニミド、 ヒドロキシ−１ベンゾトリアゾル、 Ｎ−ヒドロキシノルボルネーン−５ジカルゴキシミド−
2,3、 一般に、ペプチドに対してアミノ酸を１つずつ加えるこ
とのできる合成技法によりウレタン基によりＮ保護され
たアミノ酸をあまりラセミ化することなく縮合させるこ
とが知られている。これに対して、アミノ官能基がアシ
ル基と置換された場合（宮沢、山田及び桑田著、Peptid
e Chemistry,1982年、69）又は、ペプチド鎖の１部を成
す場合、ラセミ化率はもはや無視できないものとなり、
25％にも達しうる。
ラセミ化率は、活性アミノ酸、保護基、活性試薬及び活
性化反応条件により変わり、特にアシルタイプの保護基
を用いる場合100％になりうる。
性化反応条件により変わり、特にアシルタイプの保護基
を用いる場合100％になりうる。
本発明は、先行技術において残された問題点を解決する
ことを可能にする。本発明は、安価な原料から、他の実
験条件（DCCと添加剤又は塩化ピバロイル及び第三アミ
ン又はBOPClと第三アミン）では無視できないラセミ化
に導くようなバリンのその他のバリンに対する結合の際
99％以上のキラル純度を呈するペプチド合成を、化学的
方法で達成することを可能にする。
ことを可能にする。本発明は、安価な原料から、他の実
験条件（DCCと添加剤又は塩化ピバロイル及び第三アミ
ン又はBOPClと第三アミン）では無視できないラセミ化
に導くようなバリンのその他のバリンに対する結合の際
99％以上のキラル純度を呈するペプチド合成を、化学的
方法で達成することを可能にする。
本発明の目的は、以下のことを特徴とする光学的に活性
な合成ペプチドの調製方法にある： −第１の工程において、その窒素官能基が保護されてい
るペプチド又はアミノ酸のＯ−シリル化された誘導体
（Ｉ）を調製すること。
な合成ペプチドの調製方法にある： −第１の工程において、その窒素官能基が保護されてい
るペプチド又はアミノ酸のＯ−シリル化された誘導体
（Ｉ）を調製すること。
−第２の工程において、Ｏ−シリル化されたペプチド又
はアミノ酸をリンのハロゲン化誘導体（II）により活性
化すること。
はアミノ酸をリンのハロゲン化誘導体（II）により活性
化すること。
−第３の工程において、該活性化されたペプチド又はア
ミノ酸（III）を、酸性官能基を保護されアミン官能基
がＮ−シリル化されたものであるようなペプチド又はア
ミノ酸と、縮合せしめること。
ミノ酸（III）を、酸性官能基を保護されアミン官能基
がＮ−シリル化されたものであるようなペプチド又はア
ミノ酸と、縮合せしめること。
従って、本発明によると、特に活性化工程（Ｂ）及び結
合工程（Ｃ）においてあらゆる塩基の介入を避けること
ができる。本発明は、特にシリル化された成分が１つ以
上のアミノ酸を含んでいる場合に興味深いものである。
合工程（Ｃ）においてあらゆる塩基の介入を避けること
ができる。本発明は、特にシリル化された成分が１つ以
上のアミノ酸を含んでいる場合に興味深いものである。
ヨーロッパ特許第184243号により、トリアルキルシアノ
シランを用いてペプチド又はアミノ酸のシリル化された
誘導体を調製し、その後これらのシリル化された誘導体
を活性化されたペプチド又はアミノ酸と結合させるとい
う方法も知られている。シリル化に際してシアン化水素
酸の遊離がみられ、この水素酸の毒性はひじょうに高い
ため、業界の計画全てからこの方法は除外されている。
一方、当該特許において用いられる活性剤は、多大なラ
セミ化が現われることなくペプチドフラグメントに対し
用いることができないものである。
シランを用いてペプチド又はアミノ酸のシリル化された
誘導体を調製し、その後これらのシリル化された誘導体
を活性化されたペプチド又はアミノ酸と結合させるとい
う方法も知られている。シリル化に際してシアン化水素
酸の遊離がみられ、この水素酸の毒性はひじょうに高い
ため、業界の計画全てからこの方法は除外されている。
一方、当該特許において用いられる活性剤は、多大なラ
セミ化が現われることなくペプチドフラグメントに対し
用いることができないものである。
本発明の反応は、以下の等式により概略的に表わすこと
ができる： ここで式中： ・Ａは塩素又は を表わし、ここで ☆Ｒ′は水素、又はｎを１〜４までの数とするアルキル
基CnH2n+1を表わし、 ☆Ｒ″はｎを１〜４までの数とするアルキル基C
nH2n+1、又はアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むト
リアルキルシリル基を表し、あるいは ☆Ｒ′及びＲ″はアルキルシリルオキシアルキリデン特
に を形成することもでき、 −Ｒは、メチル又はトリフルオロメチル基であってもよ
い。
ができる： ここで式中： ・Ａは塩素又は を表わし、ここで ☆Ｒ′は水素、又はｎを１〜４までの数とするアルキル
基CnH2n+1を表わし、 ☆Ｒ″はｎを１〜４までの数とするアルキル基C
nH2n+1、又はアルキル基が１〜４個の炭素原子を含むト
リアルキルシリル基を表し、あるいは ☆Ｒ′及びＲ″はアルキルシリルオキシアルキリデン特
に を形成することもでき、 −Ｒは、メチル又はトリフルオロメチル基であってもよ
い。
・Ｑは、先行技術で知られている方法において用いられ
ているアミン基、Ｎ末端の保護基の１つである（Gross
及びMeienhofer共著、The peptides,Vo13, Academic Pr
ess,1981年）。
ているアミン基、Ｎ末端の保護基の１つである（Gross
及びMeienhofer共著、The peptides,Vo13, Academic Pr
ess,1981年）。
制限的な意味をもたない例として、Ｑはｔ−ブチルオキ
シカルボニル（BOC）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmo
c）、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ホルミル基
であってよい； ・R1及びR7は、水素であるか又はメチル基である。
シカルボニル（BOC）、ベンジルオキシカルボニル
（Ｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Fmo
c）、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ホルミル基
であってよい； ・R1及びR7は、水素であるか又はメチル基である。
・R2及びR6は、以下の置換基の中から選ぶことができ
る：水素、線形又は枝分れしたアルケニル又はアルキル
基CnH2n+1（なおｎは１から４までの整数値である）、
ベンジル基又は以下に制限的でないリストが示されてい
る基（原子団）のうちの１つ： Q3SCH2‐，CH3S-CH2-CH2‐，Q8HN‐CO-CH2，Q8HN‐CO-C
H2-CH2‐，R10O2C-CH2‐，R10O2C-CH2-CH2‐， なおここにおいて、Q1，Q2，Q3，Q4，Q5，Q6，Q7及びQ8
は、先行技術（Gross及びMeienhofer著、The peptides,
Vol.3,Academic Perss、1981年）において知られている
方法で用いられている側鎖の保護基である。制限的な意
味をもたない例として、Q1はベンジル基、ブロモ−２ベ
ンジル又はジクロロ−2,6ベンジル基であってよく、Q2
はベンジル又はｔ−ブチル基、Q3はベンジル、ｔ−ブチ
ル、トリチル、アセトアミドメチル又はベンザミドメチ
ル基、Q4はトリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル又はベンジルオキシカルボニル基であることが
でき、Q6がＨである場合Q5はニトロ、Ｐ−メトキシベン
ゼンスルフォニル又はメシチレンスルフォニルであるか
或いはQ5及びQ6が同時にアダマンチルオキシカルボニル
基で構成されていてもよい。Q7はフェナシル、ベンジル
オキシメチル又はｔ−ブトキシメチル基、Q8はベンツヒ
ドリル、ジメトキシベンツヒドリル又はキサントヒドリ
ル基であることができる。
る：水素、線形又は枝分れしたアルケニル又はアルキル
基CnH2n+1（なおｎは１から４までの整数値である）、
ベンジル基又は以下に制限的でないリストが示されてい
る基（原子団）のうちの１つ： Q3SCH2‐，CH3S-CH2-CH2‐，Q8HN‐CO-CH2，Q8HN‐CO-C
H2-CH2‐，R10O2C-CH2‐，R10O2C-CH2-CH2‐， なおここにおいて、Q1，Q2，Q3，Q4，Q5，Q6，Q7及びQ8
は、先行技術（Gross及びMeienhofer著、The peptides,
Vol.3,Academic Perss、1981年）において知られている
方法で用いられている側鎖の保護基である。制限的な意
味をもたない例として、Q1はベンジル基、ブロモ−２ベ
ンジル又はジクロロ−2,6ベンジル基であってよく、Q2
はベンジル又はｔ−ブチル基、Q3はベンジル、ｔ−ブチ
ル、トリチル、アセトアミドメチル又はベンザミドメチ
ル基、Q4はトリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル又はベンジルオキシカルボニル基であることが
でき、Q6がＨである場合Q5はニトロ、Ｐ−メトキシベン
ゼンスルフォニル又はメシチレンスルフォニルであるか
或いはQ5及びQ6が同時にアダマンチルオキシカルボニル
基で構成されていてもよい。Q7はフェナシル、ベンジル
オキシメチル又はｔ−ブトキシメチル基、Q8はベンツヒ
ドリル、ジメトキシベンツヒドリル又はキサントヒドリ
ル基であることができる。
・R3及びR9は、以下の置換基の中から選ばれる：水素又
はｎを１〜４までの数としてアルキル基CnH2n+1。
はｎを１〜４までの数としてアルキル基CnH2n+1。
・R1はR2と、又R7はR8と２〜５個の炭素原子を含むシク
ロポリメチレン鎖を形成することもできる。
ロポリメチレン鎖を形成することもできる。
置換基R2及びR8が結合している炭素原子は、Ｌ又はＤの
立体配置を有し、R2＝R3及びR8＝R9である場合を除き非
対称(★)である。
立体配置を有し、R2＝R3及びR8＝R9である場合を除き非
対称(★)である。
・ｘ及びｙは１〜15までの整数である。
・R4，R5及びR6は、水素、ｎを１〜４の数としたアルキ
ル基CnH2n+1の中から選ばれる。ただしこの場合これら
３つの項が同時に水素でないことを条件とする。
ル基CnH2n+1の中から選ばれる。ただしこの場合これら
３つの項が同時に水素でないことを条件とする。
・R10は、先行技術（Gross及びMeienhofer著The Peptid
es,Vol.3,Academic Press、1981）内で知られている方
法において用いられている側鎖の酸性官能基及び酸性官
能基Ｃ末端の保護基のうちの１つである。制限的でない
例として、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はｔ
−ブチル基を挙げることができる。
es,Vol.3,Academic Press、1981）内で知られている方
法において用いられている側鎖の酸性官能基及び酸性官
能基Ｃ末端の保護基のうちの１つである。制限的でない
例として、メチル、エチル、フェニル、ベンジル又はｔ
−ブチル基を挙げることができる。
リン試薬XPIIIまたはＶは、酸化状態III又はＶのリンの
誘導体、特に以下のものの中から選ばれる： なお式中： Ｘは、塩素又は臭素である。
誘導体、特に以下のものの中から選ばれる： なお式中： Ｘは、塩素又は臭素である。
Ｒは、ｎを１〜４の数とするアルキル基CnH2n+1、フェ
ニル基又はオキソ−２オキサゾリジニル−３基である。
ニル基又はオキソ−２オキサゾリジニル−３基である。
Ｚ及びＹは、酸素又は硫黄の原子である。
特に限定的に言うと、塩化ビフェニルホスホニル（Dpp
−Cl）（Ｒ＝C6H5、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Clとする化学式IV）及
び塩化N,N′−ビス−オキソ−２オキサゾリジニル−３
ホスフェニル（BOP−Cl） Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Clとす化学式Ｖ）を用いる。
−Cl）（Ｒ＝C6H5、Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Clとする化学式IV）及
び塩化N,N′−ビス−オキソ−２オキサゾリジニル−３
ホスフェニル（BOP−Cl） Ｙ＝Ｏ、Ｘ＝Clとす化学式Ｖ）を用いる。
これらの条件の下で、活性化された誘導体（III）は、
Ｕ＝Ｒ、−ZR又は−NR、Ｒ、Ｚ及びＹは前述の値を有す
るものとして下記の一般式の混合無水物である： 酸性官能基のシリル化反応は、A,R4，R5及びR6の各項が
前記のものと同じ意味をもつものとして式ASiR4R5R6の
シリル化試薬との反応により、Ｎ保護されたペプチド又
はアミノ酸を用いて行なうことが望ましい。
Ｕ＝Ｒ、−ZR又は−NR、Ｒ、Ｚ及びＹは前述の値を有す
るものとして下記の一般式の混合無水物である： 酸性官能基のシリル化反応は、A,R4，R5及びR6の各項が
前記のものと同じ意味をもつものとして式ASiR4R5R6の
シリル化試薬との反応により、Ｎ保護されたペプチド又
はアミノ酸を用いて行なうことが望ましい。
アミン官能基のシリル化反応はできれば、A,R4，R5及び
R6の各項が前記のものと同じ意味をもつものとして式AS
iR4R5R6のシリル化試薬と対応するエステルの間の反応
により、ペプチド又はアミノ酸を用いて行なうことが望
ましい。
R6の各項が前記のものと同じ意味をもつものとして式AS
iR4R5R6のシリル化試薬と対応するエステルの間の反応
により、ペプチド又はアミノ酸を用いて行なうことが望
ましい。
これらのシリル化反応は、先行技術により知られている
条件の下で行なわれる。
条件の下で行なわれる。
アミノ酸又はペプチドの誘導体は、例えばエーテル（テ
トラヒドロフラン）、ハロゲン化された脂肪族溶剤、エ
ステル、ニトリル（アセトニトリル）又はアミド（DM
F）といった溶剤の中にシリル化剤と共に導入される。
トラヒドロフラン）、ハロゲン化された脂肪族溶剤、エ
ステル、ニトリル（アセトニトリル）又はアミド（DM
F）といった溶剤の中にシリル化剤と共に導入される。
一実施態様によると、特に、１リットルあたり0.1モル
から１モルの溶剤中アミノ酸又はペプチド濃度が用いら
れる。
から１モルの溶剤中アミノ酸又はペプチド濃度が用いら
れる。
アミノ酸又はペプチドに対するシリル化剤の濃度として
は１〜３モルを用いると有利である。
は１〜３モルを用いると有利である。
本発明をよりうまく利用するためには、アミン官能基が
保護されそして酸性官能基がＯ−シリル化されているよ
うなペプチド又はアミノ酸をリンの有機誘導体と接触さ
せることから成る第２の工程の間に、脂肪族又は芳香族
の溶剤中に窒素又はアルゴンのような不活性ガス流の下
で第１の方法に従って作業することが好ましい。
保護されそして酸性官能基がＯ−シリル化されているよ
うなペプチド又はアミノ酸をリンの有機誘導体と接触さ
せることから成る第２の工程の間に、脂肪族又は芳香族
の溶剤中に窒素又はアルゴンのような不活性ガス流の下
で第１の方法に従って作業することが好ましい。
活性化されたペプチド又はアミノ酸を溶解することがで
き、かつこれともリン誘導体とも反応しないようなあら
ゆる溶剤を用いることができる。溶剤は、特に塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロ−1,2エタン、クロロベ
ンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフランの中から
選ばれる。
き、かつこれともリン誘導体とも反応しないようなあら
ゆる溶剤を用いることができる。溶剤は、特に塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロ−1,2エタン、クロロベ
ンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフランの中から
選ばれる。
本発明に従った方法の第二の実施態様に従うと、リン誘
導体によるペプチド又はアミノ酸の活性化の際に溶液中
にエポキシ−1,2アルカン又は−シクロアルカンの中か
ら選ばれたエポキシドを付加することもできる。エポキ
シ−1,2シクロペンタン及びエポキシ−1,2プロパンを用
いることが好まれる。この第二の実施態様においては、
溶剤としてクロロホルム又は塩化メチレンを用いること
が好ましい。反応温度は特に−10℃から30℃までの間で
変化しうる。
導体によるペプチド又はアミノ酸の活性化の際に溶液中
にエポキシ−1,2アルカン又は−シクロアルカンの中か
ら選ばれたエポキシドを付加することもできる。エポキ
シ−1,2シクロペンタン及びエポキシ−1,2プロパンを用
いることが好まれる。この第二の実施態様においては、
溶剤としてクロロホルム又は塩化メチレンを用いること
が好ましい。反応温度は特に−10℃から30℃までの間で
変化しうる。
アミノ酸又はペプチドに対する前記試薬のモル比が0.8
から0.95までであるようなリン化試薬の量を用いること
が望ましい。
から0.95までであるようなリン化試薬の量を用いること
が望ましい。
リン誘導体とアミノ酸又はペプチドの間の反応は、でき
れば−15℃と30℃の間の温度で行なわれることが望まし
い。溶剤中のリン誘導体又はアミノ酸又はペプチドのモ
ル濃度は、溶剤１リットルあたり0.01モルから0.1モル
であることが好まれる。
れば−15℃と30℃の間の温度で行なわれることが望まし
い。溶剤中のリン誘導体又はアミノ酸又はペプチドのモ
ル濃度は、溶剤１リットルあたり0.01モルから0.1モル
であることが好まれる。
活性化反応の時間は、本発明の第２の工程の第一の実施
態様に従うと30分から２時間、第二の実施態様によると
10分から１時間の間で変化することが有利である。
態様に従うと30分から２時間、第二の実施態様によると
10分から１時間の間で変化することが有利である。
結合反応（Ｃ）に関しては、ヨーロッパ特許第184243号
にあるような先行技術においては、カルボキシル官能基
及びアミノ官能基に対しシリル化誘導体を結合させるこ
とが知られているが、これらの方法のいずれにおいても
窒素官能基に対しシリル化された誘導体とリン基により
活性化された誘導体の間の結合は記されていない。とこ
ろが、この明確に規定された結合が、ラセミ化の不在に
関し全く予期せぬ結果をもたらすのである。
にあるような先行技術においては、カルボキシル官能基
及びアミノ官能基に対しシリル化誘導体を結合させるこ
とが知られているが、これらの方法のいずれにおいても
窒素官能基に対しシリル化された誘導体とリン基により
活性化された誘導体の間の結合は記されていない。とこ
ろが、この明確に規定された結合が、ラセミ化の不在に
関し全く予期せぬ結果をもたらすのである。
本発明に基づく方法の第３段階又は結合反応は、不活性
ガスの大気の下でできれば−10℃と20℃の間の温度で活
性化されたアミノ酸又はペプチドの溶液に対してシリル
化されたアミノ化合物を付加することにより行なわれ
る。亜鉛又は銅のハロゲン化物の中から選ばれた金属触
媒を付加すると有利である。
ガスの大気の下でできれば−10℃と20℃の間の温度で活
性化されたアミノ酸又はペプチドの溶液に対してシリル
化されたアミノ化合物を付加することにより行なわれ
る。亜鉛又は銅のハロゲン化物の中から選ばれた金属触
媒を付加すると有利である。
結合反応の時間は２時間〜24時間の間で変化する。
もう一つの方法は、アミノ化合物の付加の前に反応媒質
内に、制限的な意味のない例としてＮ−ヒドロキシスク
シニミド、Ｎ−ヒドロキシノルボルネーン−５ジカルボ
キシミド−2,3、ヒドロキシ−１ベンゾトリアゾール、
ジヒドロ−3,4ヒドロキシ−３ケト−４ベンゾトリアジ
ン−1,2,3の中から選ばれる添加剤を導入することから
成る。この試薬は、セシウム塩、テトラアルキルアンモ
ニウム塩又はテトラアルキルフォスフォニウム塩の形で
用いることができる。
内に、制限的な意味のない例としてＮ−ヒドロキシスク
シニミド、Ｎ−ヒドロキシノルボルネーン−５ジカルボ
キシミド−2,3、ヒドロキシ−１ベンゾトリアゾール、
ジヒドロ−3,4ヒドロキシ−３ケト−４ベンゾトリアジ
ン−1,2,3の中から選ばれる添加剤を導入することから
成る。この試薬は、セシウム塩、テトラアルキルアンモ
ニウム塩又はテトラアルキルフォスフォニウム塩の形で
用いることができる。
本発明は、いかなる場合であれ本発明を制限するものと
考えられてはならない以下の例を用いて、以下により完
全に記述されている。
考えられてはならない以下の例を用いて、以下により完
全に記述されている。
例１ 無水塩化メチレン（アミレンにより安定化されたもの）
20ml中のジメチルシリルジエチルアミン0.5g（3.8mM）
及びベンゾイル−Ｌ−バリン0.43g（1.94mM）を周囲温
度で５時間、窒素下で攪拌する。次に加熱せずに真空下
で濃縮させる。ベンゾイル−Ｌ−バリンのジメチルシリ
ルエステルの粗残渣を70mlの塩化メチレンに加える。0.
46g（1.81mM）のBOP−Clを加える。これは、懸濁状態に
とどまっている。２分間、わずかな真空を加え、次に反
応媒質の中で45分間強い窒素流を吹き込む。塩化ジメチ
ルシリルは溶剤の一部と共に運びさられ、こうして温度
は−15℃にまで低下する。補足的な量の溶剤を付加する
ことにより（0.05Mの溶液となるよう）最終的な量を35m
lに調整する。活性化試薬はこのとき完全に溶解してい
る。無水塩化亜鉛を0.25g（1.81mM）加え、さらに２分
間窒素を吹き込む。最後にＮ−トリメチルシリル−Ｌ−
バリンのメチルエステル0.36g（1.81mM）、エポキシ−
1,2シクロペンタン0.304g（3.62mM）、メタノール73μ
ｌ（1.81mM）を加え、16時間周囲温度で窒素下で攪拌す
る。
20ml中のジメチルシリルジエチルアミン0.5g（3.8mM）
及びベンゾイル−Ｌ−バリン0.43g（1.94mM）を周囲温
度で５時間、窒素下で攪拌する。次に加熱せずに真空下
で濃縮させる。ベンゾイル−Ｌ−バリンのジメチルシリ
ルエステルの粗残渣を70mlの塩化メチレンに加える。0.
46g（1.81mM）のBOP−Clを加える。これは、懸濁状態に
とどまっている。２分間、わずかな真空を加え、次に反
応媒質の中で45分間強い窒素流を吹き込む。塩化ジメチ
ルシリルは溶剤の一部と共に運びさられ、こうして温度
は−15℃にまで低下する。補足的な量の溶剤を付加する
ことにより（0.05Mの溶液となるよう）最終的な量を35m
lに調整する。活性化試薬はこのとき完全に溶解してい
る。無水塩化亜鉛を0.25g（1.81mM）加え、さらに２分
間窒素を吹き込む。最後にＮ−トリメチルシリル−Ｌ−
バリンのメチルエステル0.36g（1.81mM）、エポキシ−
1,2シクロペンタン0.304g（3.62mM）、メタノール73μ
ｌ（1.81mM）を加え、16時間周囲温度で窒素下で攪拌す
る。
このとき、高性能液体クロマトグラフィーでの収量の決
定のためのテストをして用いられるジペプチドBz−Val
−Gly−OMe0.53g（1.81mM）を加える。クエン酸の規定
液で３回、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回そし
て水で１回洗浄する。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥
させられ、溶剤は真空下で追出される。
定のためのテストをして用いられるジペプチドBz−Val
−Gly−OMe0.53g（1.81mM）を加える。クエン酸の規定
液で３回、次に重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回そし
て水で１回洗浄する。有機相は硫酸マグネシウムで乾燥
させられ、溶剤は真空下で追出される。
Bz−Val−Val−OMeの収量及びラセミ化率（％DL単位で
表わされたもの）は、MeOH52％−H2O48％の混合物を溶
離液とし1ml/分の流量で（254nmでの検出）C18Ultrashe
re Altexカラム上での逆相高性能液体クロマトグラフィ
ーにより粗残渣から決定される。
表わされたもの）は、MeOH52％−H2O48％の混合物を溶
離液とし1ml/分の流量で（254nmでの検出）C18Ultrashe
re Altexカラム上での逆相高性能液体クロマトグラフィ
ーにより粗残渣から決定される。
収量 64％ DL％０ 例２ 例１と同様に作業を進めるが、この場合結合時間は24時
間である。
間である。
収量 64％ DL％１ 例３ 例１と同様に作業を進めるが、0.2Mの溶液とする。
収量 68％ DL％2.5 例４ 例１と同様に作業を進めるが、塩化亜鉛は付加しない。
収量 50％ DL％11.7 例５ 塩化メチレン20ml中のジメチルシリルジエチルアミン0.
5g（3.8mM）及びベンゾイル−Ｌ−バリン0.43g（1.94m
M）を窒素下で５時間周囲温度にて攪拌する。次に加熱
することなく真空下で濃縮させる。粗残渣を70mlのCH2C
l2に入れる。BOP−Clを0.46g（1.81mM）加え、２分間軽
く真空を加え、次に45分間強い窒素流を吹き込む。塩化
ジメチルシリルは溶剤の一部と共に運び去られ、こうし
て−15℃まで温度が低下する。溶剤を付加することによ
り最終量を35ml（0.05Mの溶液）に調整する。このとき
無水塩化亜鉛0.25g（1.8mM）を付加しさらに２分間窒素
を吹き込む。最後にＮ−トリメチルシリル−Ｌ−プロリ
ンのメチルエステル0.36g（1.81mM）、エポキシ−1,2−
シクロペンタン0.304g（3.62mM）、メタノール73・10-3
ml（1.81mM）を加え、窒素下で16時間攪拌する。
5g（3.8mM）及びベンゾイル−Ｌ−バリン0.43g（1.94m
M）を窒素下で５時間周囲温度にて攪拌する。次に加熱
することなく真空下で濃縮させる。粗残渣を70mlのCH2C
l2に入れる。BOP−Clを0.46g（1.81mM）加え、２分間軽
く真空を加え、次に45分間強い窒素流を吹き込む。塩化
ジメチルシリルは溶剤の一部と共に運び去られ、こうし
て−15℃まで温度が低下する。溶剤を付加することによ
り最終量を35ml（0.05Mの溶液）に調整する。このとき
無水塩化亜鉛0.25g（1.8mM）を付加しさらに２分間窒素
を吹き込む。最後にＮ−トリメチルシリル−Ｌ−プロリ
ンのメチルエステル0.36g（1.81mM）、エポキシ−1,2−
シクロペンタン0.304g（3.62mM）、メタノール73・10-3
ml（1.81mM）を加え、窒素下で16時間攪拌する。
次にテスト用ジペプチドBz−Val−Gly−OMeを0.53g（1.
81mM）加え、クエン酸規定液で３度、飽和重炭酸ナトリ
ウムで３度、水で１度洗う。硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で溶剤を追い出す。
81mM）加え、クエン酸規定液で３度、飽和重炭酸ナトリ
ウムで３度、水で１度洗う。硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で溶剤を追い出す。
Bz−Val−Pro−OMeの収量及びラセミ化率（DL％で表わ
されたもの）は、MeOH48％−H2O52％の混合物を溶離液
として1ml/分の流量で（254nmで検出）C18Ultrashere A
letxカラム上での逆相高性能液体クロマトグラフィによ
り粗残渣から決定される。
されたもの）は、MeOH48％−H2O52％の混合物を溶離液
として1ml/分の流量で（254nmで検出）C18Ultrashere A
letxカラム上での逆相高性能液体クロマトグラフィによ
り粗残渣から決定される。
収量 68％ DL0.2％ 例６ 塩化メチレン20ml中のヘキサメチルジシラザン1mlとゼ
ンゾイル−Ｌ−バリン0.43g（1.94mM）を、窒素下で２
時間周囲温度で攪拌する。このとき、加熱せずに真空下
で濃縮（縮合させる）。ベンゾイル−Ｌ−バリンのトリ
メチルシリルエステルの粗残渣を、35mlの塩化メチレン
中に入れる。連続的に0.304g（3.62mM）のエポキシ−1,
2シクロペンタンと0.46g（1.81mM）のBOP−Clを添加す
る。窒素下、周囲温度で20分攪拌した後、溶液中に0.25
g（1.81mM）の無水塩化亜鉛、次に５分の攪拌後0.37g
（1.81mM）のＮ−トリメチルシリル−Ｌ−ヴァリンのメ
チルエステル及び73・10-3ml（1.81mM）のメタノールを
導入する。反応は、窒素下周囲温度で16時間攪拌され
る。
ンゾイル−Ｌ−バリン0.43g（1.94mM）を、窒素下で２
時間周囲温度で攪拌する。このとき、加熱せずに真空下
で濃縮（縮合させる）。ベンゾイル−Ｌ−バリンのトリ
メチルシリルエステルの粗残渣を、35mlの塩化メチレン
中に入れる。連続的に0.304g（3.62mM）のエポキシ−1,
2シクロペンタンと0.46g（1.81mM）のBOP−Clを添加す
る。窒素下、周囲温度で20分攪拌した後、溶液中に0.25
g（1.81mM）の無水塩化亜鉛、次に５分の攪拌後0.37g
（1.81mM）のＮ−トリメチルシリル−Ｌ−ヴァリンのメ
チルエステル及び73・10-3ml（1.81mM）のメタノールを
導入する。反応は、窒素下周囲温度で16時間攪拌され
る。
高性能液体クロマトグラフィによる処理及び分析は例１
のとおりに行なわれる。
のとおりに行なわれる。
収量 74％ DL％０ 比較例６ 無水塩化メチレン20ml中に溶解したベンゾイル−Ｌ−バ
リン40mg（1.81mM）に連続的に0.46mg（1.81mM）のBOP
−Clと0.25ml（1.81mM）のトリエチルアミンを−30℃で
加える。15分間この温度で攪拌した後、0.37g（1.81m
M）のベンゾイル−Ｌ−バリンのメチルエステルと0.25m
l（1.81mM）のトリエチルアミンを加える。周囲温度ま
で戻して15時間攪拌を続行する。次に、クエン酸規定液
で３回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回そして最終
的に水で洗う。有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥させ
られ、溶剤は真空下で追出される。
リン40mg（1.81mM）に連続的に0.46mg（1.81mM）のBOP
−Clと0.25ml（1.81mM）のトリエチルアミンを−30℃で
加える。15分間この温度で攪拌した後、0.37g（1.81m
M）のベンゾイル−Ｌ−バリンのメチルエステルと0.25m
l（1.81mM）のトリエチルアミンを加える。周囲温度ま
で戻して15時間攪拌を続行する。次に、クエン酸規定液
で３回、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回そして最終
的に水で洗う。有機相は硫酸マグネシウム上で乾燥させ
られ、溶剤は真空下で追出される。
収量 60％ ラセミ化：完全 例７ CH2Cl220ml中のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニルＬ−ア
スパラギン酸のβ−ベンジルエステル0.63g（1.94mM）
及び過剰のヘキサメチルジシラザンを窒素下周囲温度で
２時間攪拌する。加熱せずに真空下で濃縮（縮合）さ
せ、塩化メチレン36mlに残渣を入れる。このとき0.304g
（3.62mM）のエポキシ−1,2シクロペンタン、次に0.46g
（1.81mM）のBOP−Clを加える。窒素下周囲温度で20分
間攪拌した後、0.25g（1.81mM）の塩化亜鉛を導入す
る。周囲温度での５分間の攪拌後、0.46g（1.81mM）の
Ｎ−トリメチルシリルＬ−フェニルアラニン、73・10-3
ml（1.81mM）のメタノールを加え、窒素下周囲温度で16
時間攪拌する。
スパラギン酸のβ−ベンジルエステル0.63g（1.94mM）
及び過剰のヘキサメチルジシラザンを窒素下周囲温度で
２時間攪拌する。加熱せずに真空下で濃縮（縮合）さ
せ、塩化メチレン36mlに残渣を入れる。このとき0.304g
（3.62mM）のエポキシ−1,2シクロペンタン、次に0.46g
（1.81mM）のBOP−Clを加える。窒素下周囲温度で20分
間攪拌した後、0.25g（1.81mM）の塩化亜鉛を導入す
る。周囲温度での５分間の攪拌後、0.46g（1.81mM）の
Ｎ−トリメチルシリルＬ−フェニルアラニン、73・10-3
ml（1.81mM）のメタノールを加え、窒素下周囲温度で16
時間攪拌する。
連続的にクエン酸規定液で３回、重炭酸ナトリウムの飽
和溶液で３回、水で１回洗浄を行ない、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空下で溶剤を追い出す。
和溶液で３回、水で１回洗浄を行ない、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空下で溶剤を追い出す。
Boc−Asp（OBzl）−Phe−OMeの収量は50％である。油状
物は、そのRMNスペクトル及びその質量スペクトルで特
徴づけられている。
物は、そのRMNスペクトル及びその質量スペクトルで特
徴づけられている。
Aspartameの保護除去は最終的に先行技術に従って行な
われる。
われる。
例８ 20mlの塩化メチレン中の1mlのヘキサメチルジシラザン
及び0.43gのベンゾイル−Ｌ−バリン（1.94mM）を窒素
下周囲温度で２時間攪拌する。次に加熱せず真空下で濃
縮させる。ベンゾイル−Ｌ−バリンのトリメチルシリル
エステルの粗残渣を塩化メチレン35ml中に入れる。連続
的に0.304g（3.62mM）のエポキシ−1,2シクロペンタン
及びジフェニルフォスフィン酸を２％含む市販のDpp−C
l0.43g（1.81mM）を加える。窒素下周囲温度で20分間攪
拌した後、溶液中に0.41g（1.81mM）の乾燥臭化第二
銅、次に５分の攪拌後0.36g（1.81mM）のＮ−トリメチ
ルシリルＬ−プロリンのメチルエステル及び0.304g（3.
62mM）のエポキシ−1,2シクロペンタンを加える。最終
的に、窒素下周囲温度で16時間攪拌する。
及び0.43gのベンゾイル−Ｌ−バリン（1.94mM）を窒素
下周囲温度で２時間攪拌する。次に加熱せず真空下で濃
縮させる。ベンゾイル−Ｌ−バリンのトリメチルシリル
エステルの粗残渣を塩化メチレン35ml中に入れる。連続
的に0.304g（3.62mM）のエポキシ−1,2シクロペンタン
及びジフェニルフォスフィン酸を２％含む市販のDpp−C
l0.43g（1.81mM）を加える。窒素下周囲温度で20分間攪
拌した後、溶液中に0.41g（1.81mM）の乾燥臭化第二
銅、次に５分の攪拌後0.36g（1.81mM）のＮ−トリメチ
ルシリルＬ−プロリンのメチルエステル及び0.304g（3.
62mM）のエポキシ−1,2シクロペンタンを加える。最終
的に、窒素下周囲温度で16時間攪拌する。
収量 70％ DL1.3％ 例９ 例８と同様に作業を進めるが、臭化第二銅の代りに臭化
亜鉛（1.81mM）を用いる。
亜鉛（1.81mM）を用いる。
収量 67％ DL0.7％ 例10 例８と同様に作業を進めるが、乾燥ヨウ化第二銅（1.81
mM）を用いる。
mM）を用いる。
収量 82％ DL0.9％ 例11 精製水20ml中エタノール20ml中3gのジヒドロ−3,4−ヒ
ドロキシ−３ケト−４ベンゾトリアジン−1,2,3の溶液
に、炭酸セシウム3g（9.2mM）の水溶液を徐々に加え
る。次に真空下で乾燥するまで濃縮させ、黄色の残渣は
共沸エントレインメントにより乾燥させる。収量90％。
ドロキシ−３ケト−４ベンゾトリアジン−1,2,3の溶液
に、炭酸セシウム3g（9.2mM）の水溶液を徐々に加え
る。次に真空下で乾燥するまで濃縮させ、黄色の残渣は
共沸エントレインメントにより乾燥させる。収量90％。
例１と同様に0.43g（1.94mM）のベンゾイル−Ｌ−ヴァ
リンと0.43gのDppCl（1.81mM）を用いて作業を進める
が、塩化亜鉛の添加はジヒドロ−3,4ヒドロキシ−３ケ
ト−４ベンゾトリアジン−1,2,3のセシウム塩0.53g（1.
81mM）の添加で置き換えられる。窒素下で15分間、温度
を０℃まで戻しながら、攪拌する。ここで0.36g（1.81m
M）のＮ−トリメチルシリル−Ｌ−バリンのメチルエス
テル0.36g（1.81mM）を添加し、窒素下大気温で２時間
攪拌する。
リンと0.43gのDppCl（1.81mM）を用いて作業を進める
が、塩化亜鉛の添加はジヒドロ−3,4ヒドロキシ−３ケ
ト−４ベンゾトリアジン−1,2,3のセシウム塩0.53g（1.
81mM）の添加で置き換えられる。窒素下で15分間、温度
を０℃まで戻しながら、攪拌する。ここで0.36g（1.81m
M）のＮ−トリメチルシリル−Ｌ−バリンのメチルエス
テル0.36g（1.81mM）を添加し、窒素下大気温で２時間
攪拌する。
収量 定量的 DL0.2％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ 94（５），1263−1267（1961)
Claims (3)
- 【請求項１】第１の工程において、窒素官能基が保護さ
れているペプチド又はアミノ酸のＣ−末端のカルボキシ
ル基がＯ−シリル化された誘導体を調製し； 第２の工程において、Ｃ−末端のカルボキシル基がＯ−
シリル化されたペプチド又はアミノ酸の該カルボキシル
基を、次の式： （式中、 Ｘは、塩素又は臭素を表わし； Ｒは、ｎが１から４までの数としてアルキル基C
nH2n+1、フェニル基、又はオキソ−２−オキサゾリジニ
ル−３基を表わし； Ｚ及びＹは、酸素又は硫黄の原子である）により表わさ
れるリン誘導体により活性化し；そして 第３の工程において、該活性化されたペプチド又はアミ
ノ酸を、酸性官能基が保護されそしてＮ−末端のアミン
官能基がＮ−シリル化されたペプチド又はアミノ酸と縮
合せしめることを特徴とする、光学的に純粋な合成ペプ
チドの調製方法。 - 【請求項２】前記リン誘導体により活性化された合成ペ
プチドが１より多くのアミノ酸を含んでいることを特徴
とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】前記第２の工程及び第３の工程を塩基の非
存在下で行うことを特徴とする、請求項１に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8715398A FR2622890B1 (fr) | 1987-11-06 | 1987-11-06 | Procede de preparation de synthons peptidiques |
| FR8715398 | 1987-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01135796A JPH01135796A (ja) | 1989-05-29 |
| JPH0696593B2 true JPH0696593B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=9356556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63104385A Expired - Lifetime JPH0696593B2 (ja) | 1987-11-06 | 1988-04-28 | 合成ペプチドの製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5138037A (ja) |
| EP (1) | EP0315494B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0696593B2 (ja) |
| AT (1) | ATE98255T1 (ja) |
| DE (1) | DE3886172T2 (ja) |
| DK (1) | DK224288A (ja) |
| ES (1) | ES2059548T3 (ja) |
| FR (1) | FR2622890B1 (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| FR2573765B1 (fr) * | 1984-11-23 | 1988-06-10 | Solvay | Procede pour la synthese de peptides |
| JPS6259295A (ja) * | 1985-09-09 | 1987-03-14 | Suntory Ltd | ペプチドの新規製造法 |
| JPS63104386A (ja) * | 1986-10-20 | 1988-05-09 | Onkyo Corp | 高分子圧電素子 |
| US4888385A (en) * | 1987-04-30 | 1989-12-19 | Millipore Corporation | BOP reagent for solid phase peptide synthesis |
-
1987
- 1987-11-06 FR FR8715398A patent/FR2622890B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-04-25 DK DK224288A patent/DK224288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-04-28 JP JP63104385A patent/JPH0696593B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 DE DE3886172T patent/DE3886172T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-29 ES ES88401050T patent/ES2059548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-29 AT AT88401050T patent/ATE98255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-29 EP EP88401050A patent/EP0315494B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-05 US US07/664,519 patent/US5138037A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｓｃｈｅＢｅｒｉｃｈｔｅ９４（５），１２６３−１２６７（１９６１） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE98255T1 (de) | 1993-12-15 |
| US5138037A (en) | 1992-08-11 |
| DK224288A (da) | 1989-05-07 |
| FR2622890B1 (fr) | 1990-05-18 |
| JPH01135796A (ja) | 1989-05-29 |
| EP0315494B1 (fr) | 1993-12-08 |
| DE3886172D1 (de) | 1994-01-20 |
| EP0315494A1 (fr) | 1989-05-10 |
| FR2622890A1 (fr) | 1989-05-12 |
| DE3886172T2 (de) | 1994-06-09 |
| DK224288D0 (da) | 1988-04-25 |
| ES2059548T3 (es) | 1994-11-16 |
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