CH634541A5 - Verfahren zum schutze reaktionsfaehiger gruppen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Schutze reaktionsfähiger Gruppen von Verbindungen, nämlich zum Schutze von Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen.

Es ist bekannt, dass im Falle der Umsetzung von Verbindungen mit mehreren reaktionsfähigen Gruppen solche Umsetzungen nur dann eindeutig und mit hohen Ausbeuten ablaufen, wenn diejenigen der reaktionsfähigen Gruppen durch sogenannte Schutzgruppen blockiert werden, die nicht an der gewünschten Umsetzung beteiligt sein sollen. Wesentliche Anforderungen an derartige Schutzgruppen sind, dass sie unter den Bedingungen der durchzuführenden Umsetzung inert sind und anschliessend in einfacher Weise wieder abgespalten werden können. Die Verwendung solcher Schutzgruppen ist bekannt im Rahmen der Synthese von Peptiden und peptigartigen Verbindungen wie den ß-Lac-tam-Antibiotika, bei denen der selektive, vorübergehende Schutz von Amino-, Hydroxyl- oder Carboxylgruppen eine wichtige Voraussetzung ist (Houben-Weyl, Band 15/1, Ed. E. Wünsch, G. Thieme-Verlag, Stuttgart 1974, S. 46 ff).

Es wurde nun gefunden, dass man reaktionsfähige Gruppen erfindungsgemäss dadurch schützt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I

A-X (I)

in der

X für eine Amino-, eine Hydroxyl- oder eine Carboxyl-gruppe steht und

A den verbleibenden, zur weiteren Umsetzung bestimmten Molekülteil darstellt in eine Verbindung der allgemeinen Formel II

A-Z-COOR (II)

überführt, in der

A die oben angegebene Bedeutung besitzt,

Z für -NH-, -O- oder eine einfache C-C-Bindung steht und

R einen Rest der allgemeinen Formel III

-C-Y-C-Hal (III)

l2 <4 R R

darstellt, in der

R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Halogen-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Aryl-aminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-Rest oder einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen stehen können,

Ri und R3 gemeinsam mit der Gruppierung-C-Y-C-einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen bilden können,

Y für eine einfache C-C-Bindung, die -CH = CH-Grup-pe oder Arylen stehen kann,

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Hai für Halogen steht,

und anschliessend nach erfolgter Umsetzung am Molekülteil A die intermediär zu schützende Gruppe durch Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Alkalimetallverbindungen von Komplexen des einwertigen Kobalts freisetzt, in denen das Kobaltatom von 4 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, von denen 2 Heteroatome Stickstoffatome sind, koordiniert ist und welche Bestandteile eines vierzähnigen Liganden sind, welcher einen «inneren Makro-Heterocyclus» mit 16 Ringgliedern und durchgehend delokalisiertem u-Elektronensystem bildet.

Als Alkylreste werden dabei im allgemeinen solche mit bis zu 8 C-Atomen eingesetzt, wobei Cj- bis C4-Alkylreste bevorzugt und Cj- bis C2-Alkylreste insbesondere bevorzugt werden. Darüber hinaus können R3 und R4 und/oder Rj und R2 einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bilden. Weiterhin können R: und R3 gemeinsam mit der Gruppierung -C-Y-C- einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen ausbilden. Als einzelne bevorzugte Reste seinen beispielsweise genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclo-pentenyl und Cyclohexenyl.

Als Arylreste seien beispielsweise genannt Phenyl und Naphthyl, wobei Phenyl bevorzugt eingesetzt wird.

Als Aralkylreste werden im allgemeinen solche mit 7 bis 10 C-Atomen, bevorzugt 7 bis 8 C-Atomen eingesetzt. Beispielsweise seien genannt Benzyl und Phenäthyl.

Als Halogen seien Chlor, Brom, Jod und Fluor genannt, wobei Chlor, Brom und Jod bevorzugt, Chlor und Brom insbesondere bevorzugt eingesetzt werden.

Als Alkoxycarbonylreste kommen im allgemeinen solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest in Frage, wobei solche mit 1 bis 2 C-Atomen bevorzugt werden. Beispielsweise seien genannt Methoxy- und Äthoxycarbonyl.

Als Alkylaminocarbonylreste kommen allgemein solche mit bis zu 8 C-Atomen im Alkylrest in Frage, wobei dieser Alkylrest geradkettig oder verzweigt sein kann. Bevorzugt werden solche eingesetzt mit 3 bis 6 C-Atomen im Alkylteil. Beispielsweise seien genannt Propylaminocarbonyl, Butyl-aminocarbonyl, Isobutylaminocarbonyl, tert.-Butylamino-carbonyl und Hexylaminocarbonyl.

Als Arylaminocarbonylreste kommen im allgemeinen solche mit 6 bis 10 C-Atomen im Arylteil in Frage. Beispielsweise sei Phenylaminocarbonyl genannt.

Als Cycloalkylaminocarbonylreste kommen im allgemeinen solche mit 5 bis 6 C-Atomen im Cycloalkylteil in Frage. Beispielsweise seien genannt Cyclopentylamino-carbonyl und Cyclohexylaminocarbonyl.

Im Falle von Y = Arylen sei beispielsweise p-Phenylen genannt.

Als im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens in Frage kommende Reste der allgemeinen Formel III seien beispielsweise aufgeführt:

ß-Bromcyclohexyl, ß-Chloräthyl, ß-Jodäthyl, ß-Bromäthyl, ß,ß-Dichloräthyl, ß,ß-Dijodäthyl, ß,ß-Dibromäthyi, ß,ß,ß-Trichloräthyl, ß,ß,ß-Trijodäthyl, ß,ß,ß-Tribromäthyl, ß-Brom-ß-phenyläthyl, ß-Brom-a-methoxycarbonyläthyl, ß-Brompropyl, ß-Chlorpropyl, ß,ß-Dibrompropyl, ß,ß-Di-chlorpropyl, ß,y-Dibrompropyl, a,ß-Dichlorpropyl, ß-Tri-chlor-a,cc-dimethyläthyl, ß-Tribrom-a,a-dimethyläthyl, 2,2,2-Trichlor-tert.-butyl, y-Trichlormethylallyl, y-Tribrom-methylallyl, p-Trichlormethylbenzyl, p-Tribrommethyl-benzyl, a-tert.-Butylaminocarbonyl-ß-chloräthyl, a-tert.-Butylaminocarbonyl-ß-bromäthyl, a-tert.-Butylamino-carbonyl-ß,ß-dichloräthyl, a-tert.-Butylaminocarbonyl-ß,ß-dibromäthyl, a-tert.-Butylaminocarbonyl-ß,ß,ß-trichlor-äthyl, a-tert.Butylaminocarbonyl-ß,ß,ß-tribromäthyl, a-

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Phenylaminocarbonyl-ß-chloräthyl, a-Phenylamino-carbonyl-ß-bromäthyl, a-Phenylaminocarbonyl-ß, ß-chlor-äthyl, a-Phenylaminocarbonyl-ß,ß-dibromäthyl, a-Phenyl-aminocarbonyl-ß,ß,ß-trichloräthyl, cc-Phenylaminocarbonyl-ß,ß,ß-tribromäthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß,ß-chlor-äthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß-bromäthyl, a-Cyclo-hexylaminocarbonyl-ß,ß-dichloräthyl, a-Cyclohexylamino-carbonyl-ß,ß-dibromäthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß,ß,ß-trichloräthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß,ß,ß-tri-bromäthyl.

Bevorzugt werden davon eingesetzt:

ß-Chloräthyl, ß-Bromäthyl, ß,ß-Dichloräthyl, ß,ß-Dibrom-äthyl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, ß-Brompropyl, ß,ß-Dibrom-propyl, ß,ß-Dichlorpropyl, y-Trichlormethylallyl, ß,ß,ß-Tri-chlor-tert.-butyl.

Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt den Vorteil, dass die Schutzgruppe nach gezielter Umsetzung der geschützten Verbindung in einfacher Weise und unter besonders schonenden Bedingungen abgespalten werden kann.

Als nach dem erfmdungsgemässen Verfahren schützbare Verbindungen eignen sich grundsätzlich alle Verbindungen, die neben der intermediär zu schützenden Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppe weitere funktionelle, zur weiteren Umsetzung bestimmte Gruppen enthalten, oder aber nur die intermediär zu schützende Gruppe enthalten und intramolekularen Umwandlungen unterworfen werden. Beispielsweise sei auf solche Verbindungen hingewiesen, die im Rahmen der Chemie der Aminosäuren, Peptide und ß-Lactamantibiotika bekannt sind, wie Aminosäuren und ihre Derivate, Peptide, Penicilline, Penicillin-S-oxide, Cephalosporine sowie Aminopenicillansäure und ihre Derivate, Aminocephalosporansäure und ihre Derivate, Aminode-sacetoxycephalosporansäure und deren Derivate. Insbesondere sei auf den Schutz funktioneller Gruppen wie der Ami-nogruppe nach dem erfmdungsgemässen Verfahren hingewiesen im Rahmen der Herstellung von semi-synthetischen Penicillinen bzw. Cephalosporinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder 7-Desacetoxycephalosporansäure, wobei als zu schützende Verbindungen insbesondere Phenylglycin, p-Hydroxy-phe-nylglycin, Phenylmalonsäure, Thienylmalonsäure und Mandelsäure genannt seien.

Es sei daraufhingewiesen, dass auch solche Verbindungen im Rahmen des erfmdungsgemässen Verfahrens eingesetzt werden können, bei denen mehr als eine funktionelle Gruppe zu schützen ist.

Als Amine, die im Rahmen des erfmdungsgemässen Verfahrens als zu schützende Verbindungen eingesetzt werden können, kommen aliphatische, aromatische und hetero-cyclische Amine mit mindestens einer weiteren reaktionsfähigen funktionellen Gruppe, wie Hydroxyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Acyloxy oder Amid neben der zu schützenden Aminogruppe in Frage, wobei auch solche Amine eingesetzt werden können, die zusätzlich zu der zu schützenden Aminogruppe mehrere verschiedene funktionelle Gruppen besitzen. Beispielsweise seien genannt Aminocarbonsäuren und deren Derivate wie Salze und Ester, Peptide, Peptid-Ester und Hydroxyaminocarbonsäuren. Als Aminocarbonsäuren kommen dabei insbesondere alle natürlich vorkommenden Aminosäuren in Frage. Beispielsweise seien genannt:

Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Cystin, Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Dioxyphenylalanin, Prolin, Oxyprolin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Glutamin, Arginin, Lysin, Ornithin, Histi-din, Cystein.

Darüber hinaus kommen alle Aminocarbonsäuren in Frage, die im Rahmen der Herstellung semi-synthetischer

Penicilline oder Cephalosporine durch Acylierung von 6-APS, 7-ACS oder 7-ADCS bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Phenylglycin, p-Hydroxyphenylglycin und 1-Aminocyclohexancarbonsäure.

Im Falle des Schutzes der Aminogruppe des Phenyl-glycins und des p-Hydroxyphenylglycins kommen insbesondere solche Reste R in Frage, wie Bromäthyl, Chloräthyl, Dibromäthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, Tribromäthyl, ß, ß-Dibrompropyl.

Als dabei intermediär erhältliche Verbindungen, bei denen die Aminogruppe geschützt ist, seien beispielsweise genannt:

N-Bromäthoxycarbonyl-phenylglycin, N-Trichloräthoxy-carbonylphenylglycin, N-ß, ß-Dibrompropoxycarbonyl-phe-nylglycin, N-Dichloräthoxycarbonyl-phenylglycin, N,0-Bis-Bromäthoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin, N,0-Bis-Tri-chloräthoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin, N,0-Bis-ß,ß-Dibrompropoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin, N,0-Bis-Dichloräthoxycarbonyl-p-hydroxyphenylglycin, 1 -Brom-äthoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure, T richlor-äthoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure, ß,ß-Dibrom-propoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure, Dichlor-äthoxycarbonylaminocyclohexancarbonsäure.

Als Verbindungen, bei denen die Hydroxylgruppe nach dem erfmdungsgemässen Verfahren geschützt werden kann, kommen alle aliphatischen und aromatischen Alkohole sowie die Phenole in Frage. Beispielsweise seien die Hydroxy-amine und Hydroxycarbonsäuren erwähnt sowie die Hy-droxy-acylamino-carbonsäuren und N-acyliertes p-Hydroxyphenylglycin, Serin, Threonin und Thyroxin.

Als Verbindungen, deren Carboxylgruppe nach dem erfmdungsgemässen Verfahren geschützt werden kann, kommen alle aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren in Frage, die mindestens eine weitere reaktionsfähige funktionelle Gruppe, wie im allgemeinen die Amino-, Hydroxyl-, Acylamino-, Acyloxy-, Alkoxycarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe tragen. Beispielsweise seien genannt Aminocarbonsäuren, N-Acylaminocarbon-säuren, Hydroxycarbonsäuren, Hydroxyaminocarbonsäuren, Acyloxycarbonsäuren, Dicarbonsäurenmonoester sowie Peptide und N-acylierte Peptide. Ferner seien genannt die Penicilline, Penicillin-S-oxide, Cephalosporine und Des-acetoxycephalosporine. Bevorzugt werden dabei die Penicil-lin-S-oxide eingesetzt, wobei für R dann die folgenden Reste bevorzugt eingesetzt werden:

Bromäthyl, Dibromäthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, ß,ß-Dibrompropyl, a-tert.-Butylaminocarbonyl-ß-chloräthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß-bromäthyl, a-Cyclohexyl-aminocarbonyl-ß-chloräthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß-dichloräthyl, a-tert.-Butylaminocarbonyl-ß-dichloräthyl, a-tert.-Butylaminocarbonyl-ß-trichloräthyl.

Als dabei intermediär erhaltene Penicillin-S-oxide seien beispielsweise genannt:

Penicillin-G-S-oxid-ß-bromäthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß-chloräthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß,ß-dibromäthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß, ß-dichloräthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß,ß,ß-trichloräthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß, ß,ß-tri-bromäthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß-brom-a-tert.-butyl-aminocarbonyl-äthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß-chlor-a-tert.-butylaminocarbonyl-äthylester, Penicillin-G-S-oxid-di-chlor-a-tert.butylaminocarbonyl-äthylester, Penicillin-G-S-oxid-ß-trichlor-ce-tert.butylaminocarbonyl-äthylester, Peni-cillin-V-S-oxid-ß-bromäthylester, Penicillin-V-S-oxid-ß-chloräthylester, Penicillin-V-S-oxid-ß,ß-dibromäthylester, Penicillin-V-S-oxid-ß,ß-dichloräthylester, Penicillin-V-ß,ß,ß-Trichloräthylester, Penicillin-V-S-oxid-ß, ß,ß-tribromäthyl-ester, Penicillin-V-S-oxid-ß-brom-a-tert.butylamino-carbonyl-äthylester, Penicillin-V-S-oxid-ß-chlor-a-tert.butyl-

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aminocarbonyl-äthylester, Penicillin-V-S-oxid-ß-dichlor-a-tert.butylaminocarbonyl-äthylester, Penicillin-V-S-oxid-ß-trichlor-a-tert.butylaminocarbonyl-äthylester.

Die Überführung von Amino- oder Hydroxylgruppen in die geschützte Form nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens erfolgt durch Umsetzung der diese Amino- oder Hydroxylgruppe tragenden Verbindung mit Halogenameisensäureestern der allgemeinen Formel

Hal-CO-OR

in der Hai und R die oben genannte Bedeutung besitzen. Die Umsetzung von Halogenameisensäureestern mit Amino-oder Hydroxylgruppen ist an sich bekannt und braucht daher hier nicht näher erläutert zu werden. Die Herstellung der im erfmdungsgemässen Verfahren bevorzugt verwendeten Halogenameisensäureester kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung von Alkoholen R-OH, in denen R die obige Bedeutung besitzt, mit Phosgen (s. hierzu Wagner und Zook. Synthetic Organic Chemistry, Wiley, New York, 1953, S. 483).

Als in Frage kommende Halogenameisensäureester seien beispielsweise genannt:

ß-Chloräthoxycarbonylchlorid, ß-Bromäthoxycarbonyl-chlorid, ß-Jodäthoxycarbonylchlorid, ß-Chloräthoxy-carbonylbromid, ß-Bromäthoxycarbonylbromid, ß,ß-Di-chloräthoxycarbonylchlorid, ß, ß-Dibromäthoxycarbonyl-chlorid, ß,ß-Dichloräthoxycarbonylbromid, ß,ß-Dibrom-äthoxycarbonylbromid, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-chlorid, ß,ß,ß-Tribromäthoxycarbonylchlorid, ß,ß,ß-Tri-chloräthoxycarbonylbromid, ß-Brom-ß-phenyläthoxy-carbonylchlorid, ß-Brom-a-methoxycarbonyläthoxy-carbonylchlorid, ß-Brompropoxycarbonylchlorid, ß,ß-Di-brompropoxycarbonylchlorid, ß,ß-Dichlorpropoxy-carbonylchlorid, ß,y-Dibrompropoxycarbonylchlorid, ß,y-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, ß-Trichlor-a,a-dimethyl-äthoxycarbonylchlorid, y-Trichlormethylallyloxycarbonyl-chlorid, p-Trichlormethylbenzyloxycarbonylbromid, p-Tri-brommethylbenzyloxycarbonylchlorid, ß-Bromcyclohexyl-oxycarbonylchlorid.

Davon werden bevorzugt eingesetzt: ß-Chloräthoxycarbonylchlorid, ß-Brom-äthoxycarbonyl-chlorid, ß-Bromäthoxycarbonylbromid, ß,ß,ß-Trichlor-äthoxycarbonylchlorid, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-bromid, ß-Brompropoxycarbonylchlorid, ß,ß-Dibromprop-oxycarbonylchlorid, ß,ß-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, ß,y-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, y-Trichlormethylallyl-oxycarbonylchlorid, p-Trichlormethylbenzyloxycarbonyl-bromid.

Insbesondere bevorzugt werden dabei: ß-Chloräthoxycarbonylchlorid, ß-Bromäthoxycarbonyl-chlorid, ß,ß-Dichloräthoxycarbonylchlorid, ß,ß-Dibrom-äthoxycarbonylchlorid, ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl-chlorid, ß-Brompropoxycarbonylchlorid, ß,ß-Dibromprop-oxycarbonylchlorid, ß,ß-Dichlorpropoxycarbonylchlorid, y-Trichlormethylallyloxycarbonylchlorid.

Die Überführung der Carboxylgruppe in die geschützte Form nach dem erfmdungsgemässen Verfahren erfolgt im allgemeinen in der Weise, dass man die betreffenden Carbonsäurederivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

HO-R

alkohol, ß,ß-Dichloräthylalkohol, ß,ß-Dibromäthylalkohol, ß,ß,ß-Tribromäthylalkohol, ß-Brom-ß-diphenyläthyl-alkohol, ß-Brom-a-methoxycarbonyläthylalkohol, ß-Brom-propylalkohol, ß,ß-Dibrompropylalkohol, ß,ß-Dichlor-5 propylalkohol, ß,y-Tribrompropylalkohol, ß,y-Dichlor-propylalkohol, ß-Trichlor-a,a-dimethyläthylalkohol, y-Tri-chlormethylallylalkohol, p-Trichlormethylbenzylalkohol, p-Tribrommethylbenzylalkohol, ß-Trichloräthanol.

Davon werden bevorzugt eingesetzt: io ß-Chloräthylalkohol, ß-Bromäthylalkohol, ß,ß,ß-Trichlor-äthylalkohol, ß,y-Dichlorpropylalkohol, y-Trichlormethyl-allylalkohol und p-Trichlormethylbenzylalkohol.

Insbesondere bevorzugt werden dabei: ß-Chloräthyl-alkohol, ß-Bromäthylalkohol, ß,ß-Dichloräthylalkohol, 15 ß,ß,ß-Trichloräthylalkohol, ß,ß-Dibrompropylalkohol, y-Trichlormethylallylalkohol.

Im Falle der Salze organischer Carbonsäuren lässt sich die Überführung der Carboxylgruppe in die geschützte Form auch in der Weise durchführen, dass man solche Salze 20 mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Hal-R

in der

Hai und R die oben angegebene Bedeutung haben, um-25 setzt.

Als Verbindungen der allgemeinen Formel Hal-R seien beispielsweise genannt:

1,1,1,2-Tetrachloräthan, 1,1,1,2-Tetrabromäthan, 1,2-Di-bromäthan, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2-Tribromäthan, 1,1,2-30 Trichloräthan, 1,2-Dibrompropan, 1,2,2-Trichlorpropan, 1,2,2-Tribrompropan, p-Bis-chlormethylbenzol, p-Trichlor-methylbenzylchlorid, l,4-Dibrombuten-(2), 1,4-Dichlor-buten-(2), a,ß-Dibrompropionsäuremethylester, a,ß-Di-chlorpropionsäureäthylester, a, ß-Dibrompropionsäuredi-35 methylamid, a,a,ß-Trichlorpropionsäureäthylester, a,a,ß-Trichlorpropionsäuremethylester, a,a,ß-Trichlorpropion-säuredimethylamid.

Davon werden bevorzugt eingesetzt: 1,2-Dichloräthan, 1,2-Dibrompropan, p-Bis-chlormethylbenzol, a,ß-Dibrom-40 propionsäuremethylester, a,ß-Dibrompropionsäuredi-methylamid, 1,1,1,2-Tetrachloräthan, 1,2-Dibromäthan, p-Trichlormethylbenzylchlorid, l,4-Dibrombutan-(2), 1,4-Di-chlorbuten-(2).

Insbesondere bevorzugt werden: 1,1,1,2-Tetrachlor-4säthan, 1,2-Dibromäthan, p-Trichlormethylbenzylchlorid, 1,4-Dibrombutan-(2), 1,4-Dichlorbuten-(2).

Carboxylgruppen lassen sich weiterhin in die genannten Schutzgruppen überführen, indem man Carboxylgruppen enthaltende Verbindungen mit Carbonylverbindungen der so allgemeinen Formel R5-CO-R6 und Isonitrilen der allgemeinen Formel R7-NC zu Verbindungen der allgemeinen Formel

R5 R6

\ / 7

A-COO-C-CONH-R'

in der A die oben genannte Bedeutung besitzt und R5 für 60 Wasserstoff oder einen Alkylrest und R6 für den Rest der allgemeinen Formel n3

in der

R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.

Als einsetzbare Alkohole seien beispielsweise genannt: ß-Chloräthylalkohol, ß-Bromäthylalkohol, ß-Jodäthyl-

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-Y-C-Hal R

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in der R3, R4, Y und Hai die oben angegebene Bedeutung besitzen, stehen können.

Rs steht dabei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomeiî, wobei Cj-C^Alkylreste bevorzugt und C1-C2-Alkylreste insbesondere bevorzugt werden. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, ïërt.-Bu-tyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl.

R7 steht im allgemeinen für Alkyl, geradkettig oder verzweigt, mit 3 bis 8 C-Atomen, Phenyl und Cycloalkyl mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring.

Die Herstellung der Carbonylverbindungen R5-CO-R6 ist an sich bekannt und beispielsweise in Houben-Weyl, Bd. 7/1 und 7/2a, Verlag Thieme, Stuttgart beschrieben. Die Herstellung der Isonitrile R7-NC kann ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen und ist beispielsweise in Ugi, Iso-nitriles, Academic Press, New York 1971, S. 9 beschrieben.

Die Abspaltung der im erfmdungsgemässen Verfahren eingeführten Schutzgruppe erfolgt durch Behandlung der geschützten Verbindung mit Alkalimetallverbindungen von Komplexen des einwertigen Kobalts. Im allgemeinen werden dabei solche Komplexverbindungen des einwertigen Kobalts eingesetzt, die die allgemeine Formel V besitzen:

in der

Y für ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel stehen kann,

Zu Z2, Z3, Z4 gleich oder verschieden sein können und für die Gruppierungen CH-CH, N-N oder CH-N stehen, welche mit Y bzw. N einen fünfgliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert und/oder mit einem Benzolkern, welcher seinerseits substituiert sein kann, annelliert ist,

X für ein Stickstoffatom oder die Gruppierung -CR8 steht, in der R8 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet und worin der vierzähnige Ligand um das Kobaltatom einen «inneren Makro-Heterocyclus» mit 16 Ringgliedern und einem durchgehend delokalisierten rc-Elektronensystem bildet.

Beispielsweise seien hierbei die Kobalt-Komplexe genannt, die sich von den nachfolgenden Grundgerüsten ableiten

N-Cq-N

Als im Rahmen des erfmdungsgemässen Verfahrens einsetzbare Einzelverbindungen seien beispielsweise genannt: Lithium-kobalt(I)phthalocyanin, Natrium-kobalt(I)phthalo-cyanin, Kalium-kobalt(I)phthalocyanin, Natrium-kobalt(I)-meso-tetraphenylporphyrin, Natrium-bis[2-(l '-imino-3'-iso-indolenin)-5-amino-1,3,4-thiadiazolato]-kobaltat(I).

Die vorstehend aufgeführten Kobalt-Komplexverbin-dungen sind an sich bekannt und werden beispielsweise in R. Taube, M. Zach, K.A. Stauske, S. Heidrich, Z. Chem. 3, 392 (1963), H.W. Whitlock, B.K. Bower, Tetrahedron Lett. 1965,4827; N.A. Kolesnikov, V.F. Borodkin, Izv. Vyssh. Ucheb Zaved, Khim, Tekhnol. 1972, 880 und P. Day et al., J. Chem. Soc. (A) 1968,90, beschrieben. Besonders bevorzugt eingesetzt werden die folgenden Komplexverbindungen: Lithium-kobalt(I)phthalocyanin, Natrium-kobalt(I)phthalo-cyanin und Natrium-bis[2-(r-imino-3'-isoindolenin)-5-ami-no-l,3,4-thiadiazolato]-kobaltat(I).

Die Abspaltung der Schutzgruppen wird im allgemeinen bei Temperaturen von —30 bis +50 °C, vorzugsweise bei 0 bis 30 °C, vorgenommen, wobei das Molverhältnis geschützte Gruppierung zu Alkalimetallverbindung des jeweiligen Kobalt(I)-Komplexes im allgemeinen bei Werten von 1: 4 bis 1 : 2 liegen, vorzugsweise bei 1: 3 bis 1: 2.

In einer gesonderten Ausführungsform führt man die Abspaltung der Schutzgruppe mit Hilfe von Alkalimetallverbindungen des einwertigen Kobalts in Gegenwart von Reduktionsmitteln wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumamalgam, Lithium/Benzophenon-Komplexen oder Natrium- bzw. Kalium/Naphthalin-Addulcten durch. In solchen Fällen kann mit geringeren Mengen an Komplexverbindungen des Kobalts, wie vorstehend angegeben, gearbeitet werden.

Die Entfernung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wobei als Verdünnungsmittel solche Verbindungen verwendet werden, die unter Reaktionsbedingungen inert sind. Es sind dies aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, To-luol, Xylol, Cyclohexan und Methylcyclohexan.

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Weiterhin können offenkettige und zyklische Äther als Verdünnungsmittel eingesetzt werden, wie Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylenglykoldimethyläther; Ketone wie Aceton, Methylisopropylketon, Methylisobutyl-keton und Cyclohexanon; Ester wie Essigsäureäthylester oder Essigsäureisoamylester; Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril; Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacet-amid, N-Methylpyrrolidon und Hexamethylphosphorsäure-trisamid; Tetraalkylharnstoffe wie Tetramethylharnstoff, N,N-Dimethyl-N'N'-Tetramethylenharnstoff; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Sulfone wie Tetramethylensulfon ferner Phenole wie 2,6-Di-tert.butylphenol oder 4-Chlorphenol. Weiterhin kommen als Verdünnungsmittel auch Gemische der vorstehend genannten Lösungsmittel beliebiger Art in Frage.

Die Abspaltung kann ferner gegebenenfalls in Gegenwart von Phenolen wie Phenol, 2,6-Di-tert.-butylphenol oder 4-Chlorphenol durchgeführt werden, wobei das molare Verhältnis dieser Phenole zu den Kobalt-Komplexen 4: 1 bis 1 : 1, vorzugsweise 2:1, beträgt.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

250 g (2,0 mol) 2-Bromäthanol und 140 ml (2,1 mol) kondensiertes Phosgen in 800 ml CH2C12 werden bei —20 bis — 5 °C tropfenweise mit 158 g (2,0 mol) Pyridin in 100 ml CH2C12 versetzt und 1 h lang bei 20 °C gerührt. Man wäscht mit Eiswasser, eiskalter 10%iger Schwefelsäure und Eiswasser, trocknet über Na2S04 und zieht das CH2C12 ab. Vakuumdestillation ergibt 310 g (83%) 2-Bromäthoxy-carbonylchlorid. Kp10 = 60 °C.

Beispiel 2

80,5 g (1,0 mol) 2-Chloräthanol und 70 ml (1,05 mol) kondensiertes Phosgen in 400 ml CH2C12 werden bei —20 bis — 5 °C mit 79 g (1,0 mol) Pyridin in 50 ml CH2C12 versetzt und noch 1 h bei 20 °C gerührt. Man wäscht mit Eiswasser, eiskalter 10%iger Schwefelsäure und Eiswasser, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Vakuumdestillation liefert 123 g (86%) 2-Chloräthoxycarbonylchlorid. Kp10 = 47 °C.

Beispiel 3

149 g (1,0 mol) 2,2,2-Trichloräthanol und 70 ml (1,05 mol) kondensiertes Phosgen in 400 ml CH2C12 werden bei -20 bis - 5 °C mit 79 g (1,0 mol) Pyridin in 50 ml CH2C12 versetzt und noch 1 h bei 20 °C gerührt. Man wäscht bei 0 °C mit Wasser, 10%iger Schwefelsäure und Wasser, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Nach der Vakuumsdestillation erhält man 177 g (85%) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylchlorid. Kp,0 = 65-67 °C.

Beispiel 4a

174 g (3,0 mol) Propionaldehyd in 300 ml CH2C12 werden bei 10 bis 15 °C innerhalb 4 h in eine Lösung aus 960 g (306 ml, 6,0 mol) Br2,1 ml Bromwasserstoff in Eisessig und 300 ml CH2C12 getropft. Die Lösung wird 16 h bei 20 °C gerührt und bei 0 °C abgezogen. Man nimmt in CH2C12 auf, wäscht mit NaHC03-Lösung, der etwas Na2S203 beigefügt ist (zur Zerstörung von Brom) und Wasser, trocknet (Na2S04) und zieht bei 0 °C ab. Die erste Fraktion der Vakuumdestillation des Öls ergibt 235 g farblosen 2,2-Dibrom-propionaldehyd (36%). Kp10 = 24-26 ' C.

Beispiel 4b

15 g (0,4 mol) Natriumborhydrid werden vorgelegt in 100 ml Tetrahydrofuran, dem ein paar Tropfen Triäthyl-amin beigefügt sind und unter starkem Rühren werden dazu 43,2 g (0,2 mol) 2,2-Dibrompropionaldehyd in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Danach fügt man 10 ml Aceton und ' vorsichtig unter Methanol/Trockeneis-Kühlung 100 ml 5%ige Schwefelsäure zu (Gasentwicklung). Die Reaktionsmischung wird filtriert, das Filtrat mit viel CH2C12 ex-5 trahiert, die Extrakte werden mit ges. NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen (43 g Rohprodukt, 99%). Die Vakuumdestillation ergibt 34 g (78%) reines 2,2-Dibrompropanol. Kp10 = 64-66 °C. F = 27-28°C.

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Beispiel 4c

In 33 g (0,15 mol) 2,2-Dibrompropanol in 150 ml CH2C12 kondensiert man bei —20 °C 16 ml (0,22 mol) flüssiges Phosgen und tropft langsam bei —20 bis — 5 °C 12 ml 1S(0,15 mol) Pyridin in 15 ml CH2C12 hinzu und rührt noch 2 h bei 20 °C. Die Lösung wird bei 0 °C gewaschen, 5%iger Schwefelsäure und H20, getrocknet (Na2S04) und abgezogen (46,1 g Rohprodukt). Die Vakuumdestillation liefert 36,3 g (86%) 2,2-Dibrompropyloxycarbonylchlorid als farb-20 lose Flüssigkeit. Kp12 = 81-86 °C.

Beispiel 5

8,9 g (0,1 mol) L-Alanin und 12 g (0,11 mol) Natrium-carbonat werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 20,7 g (0,11 25 mol) 2-Bromäthoxycarbonylchlorid in 50 ml Äther bei 15 bis 20 °C emulgiert. Nach etwa 4 h (kein C02 mehr) trennt man die Phasen, wäscht die wässrige Phase mit Äther, säuert mit 2n Schwefelsäure an, extrahiert mit CH2C12, trocknet die CH2C12-Extrakte mit Na2S04 und zieht ab. Behandlung am Hochvakuum ergibt 17 g (71 %) weisses Wachs von 2-Brom-äthoxycarbonyl-L-alamin. [cc]D25 = — 20,0-0°C(c = 2 in Äthanol).

Beispiel 6a

2,79 g (20 mmol) L-Alanin-methylester-hydrochlorid 35 und 4 g (21 mmol) 2-Bromäthoxycarbonylchlorid in 40 ml CH2C12 werden bei 0 bis 5 °C tropfenweise mit 3,4 g (42 mmol) Pyridin in 5 ml CH2C12 versetzt und noch 30 min bei 20 °C gerührt. Man wäscht mit 5%iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht 40;ab. Nach Umkristallisieren aus Pentan/Äther (5 :1) erhält :man 3,6 g (71 %) weisse Nadeln von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alanin-methylester. F = 47-48 °C.

Beispiel 6b

45 In eine Mischung von 10 g 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alanin und 120 ml Methanol leitet man HCl-Gas ein, verrührt 8 h bei Rückflusstemperatur, engt auf 30 ml ein und kühlt auf 0 °C. Der Farbstoff wird abgesaugt und getrocknet: 9,8 g (92%) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alanin-methyl-50 ester.

Beispiel 7

3,18 g (22 mmol) L-Alanin-tert.-butylester und 2 g (25 mmol) Pyridin in 50 ml CH2C12 werden bei 0 bis 5 °C 55 tropfenweise mit 4,15 g (22 mmol) 2-Bromäthoxycarbonylchlorid in 5 ml CH2C12 versetzt und noch 30 min bei 20 °C gerührt. Man wäscht mit Wasser, 5%iger Citronensäure, Wasser, ges. NaHC03-Lösung und Wasser, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Umkristallisieren aus Pentan/Äther 60 (10 : 1) liefert 5,6 g (86%) farblose Nadeln von 2-Brom-äthoxycarbonyl-L-alanin-tert.-butylester. F = 67 °C. [ül]d25 = —29,9 °C (c = 2,3 in Äthanol).

Beispiel 8

65 2,51 g (20 mmol) Glycin-methylester-hydrochlorid werden wie unter (6a) umgesetzt. Man erhält 1,55 g (32%) weisse Kristalle von 2-Bromäthoxycarbonyl-glycin-methylester. F = 65-66 °C.

30

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8

Beispiel 9

7,5 g (50 mmol) D-C-Phenylglycin und 16,8 g (0,2 mol) NaHC03 in 50 ml Wasser werden mit 14 g (75 mmol) 2-Bromäthoxycarbonylchlorid in 25 ml Äther bei 20 °C emul-giert. Nach 3 h (kein COz mehr) trennt man die Phasen, wäscht die wässrige Phase mit Äther, säuert mit halbkonz. Salzsäure an und extrahiert mit CH2C12. Die CH2C12-Ex-trakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen, wobei 10 g (66%) 2-Bromäthoxycarbonyl-D-C-phenylglycin als weisser Feststoff anfallen. Zweimaliges Umfallen aus CH2C12 mit Pentan liefert weisse Kristalle. F = 109-112 °C. [a]D25 = —104 °C(c = 1 in Äthanol).

Beispiel 10

3.35 g (20 mmol) L-Valin-methylester-hydrochlorid werden wie in Beispiel 6a umgesetzt. Man erhält 4,6 g (82%) weisse Nadeln von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-valin-methyl-ester. F = 79 °C. [a]D25 = -17,9 °C (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 11

26,0 g (0,15 mol) L-Valin-tert.-butylester werden wie in Beispiel 7 umgesetzt. Man erhält 40,4 g (83%) farblose Kristalle von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester. F = 59 °C. [a]D25 = -16,0 °C ( c = 3,7 in Äthanol).

Beispiel 12

4,8 g (20 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alanin und 5,05 g (44 mmol) N-Hydroxysuccinimid in 100 ml CH2C12 werden bei 0 °C mit 4,95 g (24 mmol) Dicyclohexylcarbodi-imid versetzt. Nach 1 h gibt man 4,15 g (24 mmol) L-Valin-tert.-butylester in 50 ml CH2C12 hinzu und rührt noch 4 h bei 20 °C. Man filtriert von Dicyclohexylharnstoff, wäscht das Filtrat mit Wasser, 5%iger Citronensäure, Wasser, ges. NaHC03-Lösung und Wasser, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Der Rückstand wird in 20 ml CH2C12 aufgenommen, vom restlichen Dicyclohexylharnstoff filtriert und abgezogen. Man erhält 7,3 g (92%) farbloses Öl von 2-Brom-äthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valin-tert.-butylester, welches langsam kristallisiert. F = 61-63 °C. [a]D25 = -40,6 °C (c = 1,5 in Äthanol).

Beispiel 13

4,4 g (11 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-va-lin-tert.-butylester werden in 20 ml TFE bei 20 °C gelöst und nach 10 min abgezogen. Man löst NaHC03-Lösung, filtriert und wäscht mit Äther. Nach Ansäuern mit In HCl wird mit viel CH2C12 extrahiert, die Extrakte getrocknet (Na2SÖ4) und abgezogen. Man erhält 3,2 g (86%) weisse Kristalle von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valin. F =

140-142 °C.[a]D25 = — 18,4°C(c = lin Äthanol).

Beispiel 14

1.36 g (4,0 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-alaninyl-L-valin werden mit 0,725 g (5,0 mmol) L-Alanin-tert.-butyl-ester wie in Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus CH2C12/Äther (1: 3) erhält man 1,45 g (78%) weisse Kristalle von 2-Bromäthoxycarbonyl-L-ala-ninyl-L-valinyl-L-alanin-tert.-butylester. F = 181 °C (Zers.). [a]D25 = - 58,7 °C (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 15

52 g (0,3 mol) L-Valin-tert.-butylester und 43 g (0,3 mol) 2-Chloräthoxycarbonylchlorid werden wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält 71 g (85%) weisse Kristalle von 2-Chloräthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester. F = 47 °C. [a]D25 = -18,0 °C (c = 2 in Äthanol).

Beispiel 16

3,46 g (20 mmol) L-Valin-tert.-butylester und 5,61 g (20 mmol) 2,2-Dibrompropyloxycarbonylchlorid werden wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält ohne Um-5 kristallisation 6,9 g (83%) analysenreines Öl von 2,2-Di-brompropyloxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester, welches bei 0°C auskristallisiert. F = 44-46 °C. [a]D25 = -15,3°C (c = 1,0 in Äthanol).

Beispiel 17

7,55 g (50 mmol) D-C-Phenylglycin werden in 100 ml Wasser und 55 ml In Natronlauge gelöst und mit 50 ml Äther versetzt. Zu der gut gerührten Mischung tropft man bei —5 °C 15 g (71 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-chlorid in 70 ml abs. Dioxan und gleichzeitig 70 ml In Natronlauge innerhalb 1 h und rührt noch 1 h bei 0 °C. Die Mischung (pH = 9,2) wird mit viel Äther gewaschen, mit halbkonz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen. Umfällen aus Essigester mit He-20 xan liefert 11,9 g (73%) weisse Kristalle von 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl-D-C-phenylglycin. F = 145 °C. [a]D2S = —109 °C (c = 1,1 in Äthanol).

Beispiel 18

25 1,7 g (10 mmol) p-Hydroxy-C-phenylglycin werden in 20 ml Wasser und 22 ml In Natronlauge gelöst und mit 10 ml Äther versetzt. Zu der gut gerührten Mischung tropft man bei 0 °C 6,2 g (22 mmol) 2,2-Dibrompropyloxycarbo-nylchlorid in 12,5 ml abs. Dioxan und gleichzeitig 10 ml In 30 Natronlauge innerhalb 30 min und rührt noch 4 h bei 20 °C. Die Mischung (pH = 6,5) wird mit viel Äther/Petroläther (1: 1) gewaschen, mit CH2C12 unterschichtet und mit halbkonz. Salzsäure bei 0 °C bis pH = 2,0 angesäuert. Man extrahiert die wässrige Phase mit CH2C12, wäscht die vereinig-35 ten CH2C12-Extrakte mit ges. NaCl-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Umfallen aus Methanol mit Wasser liefert 5,0 g (76%) weisse Kristalle von N,0-Di-(2,2-dibrom-propyloxycarbonyl)-D,L-p-hydroxy-C-phenylglycin. F = 109 °C (Zers.).

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Beispiel 19

15,1 g (0,1 mol) D-C-Phenylglycin und 39 g 2,2-Dibrom-propyloxycarbonylchlorid werden wie unter Beispiel 17 umgesetzt. Nach Umfällen aus Methanol mit Wasser und 45 Trocknen erhält man 35,4 g (90%) weissen Feststoff von 2,2-Dibrompropyloxycarbonyl-D-phenylglycin. [a]D25 = — 86,7 °C (c = 1,0 in Äthanol).

Beispiel 20

so 8,65 g (50 mmol) L-Valin-tert.-butylester und 10,6 g (50 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylchlorid werden wie in Beispiel 7 beschrieben umgesetzt. Man erhält ohne Umkri-stallisation 15,4 g (95%) weissen Feststoff von 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester. F = 31 °C. ss [a]D25 = — 20,0°C(c = 1 in Äthanol).

Beispiel 21

89 g (1 mol) L-Alanin werden mit 207 g (1,2 mol) 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat intensiv verrieben und in 6o 250 g (2 mol) 2-Bromäthanol und etwa 1,51 Benzol unter Auskreisen des Reaktionswassers mittels Na2S04 etwa 20 h am Rückfluss gekocht. Nach Abziehen des Lösungsmittels behält man ein braunes Öl, welches nicht zum Kristallisieren gebracht werden kann. Man nimmt in CH2C12 auf, leitet 65 Chlorwasserstoff ein, fällt mit HCl-ges. Äther aus, filtriert und wäscht mit Äther nach. Man erhält 110 g (47%) weisse, glänzende Blättchen von L-Alanin-2-bromäthylester-hydro-chlorid. F = 129 °C. [a]D25 = -1,5 °C (c = 4,8 in Wasser).

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Beispiel 22

11,6 g (50 mmol) L-Alanin-bromäthylester-hydrochlorid werden in 60 ml etwa 1 molarer ätherischer tert.-Buthyloxy-carbonylßuorid-Lösung bei 0 °C innerhalb von 30 min mit 10 g (0,1 mol) Triäthylamin in 10 ml Äther versetzt und die Mischung noch 30 min bei 20 °C gerührt. Man filtriert, wäscht das Filtrat mit 5%iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Umkristallisieren aus Pentan bei —20 °C ergibt 12,5 g (84%) weisse Kristalle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin-2-bromäthylester. F = 18-20 °C. [a]D25 = 36,9 °C(c = 1,3 in Äthanol).

Beispiel 23

10,6 g (40 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin und 9,3 g (40 mmol) L-Alanin-2-bromäthylester-hydro-chlorid werden wie in Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Hexan/Essigester (3:1) erhält man 15,4 g (87%) weisse Kristalle von tert.-Butyloxycarbo-nyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthylester. F = 109-110 °C. [ct]D25 = -17,1 °C (c = 0,8 in Äthanol).

Beispiel 24

8,87 g (20 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalani-nyl-L-alanin-2-bromäthylester werden in 20 ml Trifluor-essigsäure gelöst, letztere abgezogen und mit abs. Tetrahydrofuran weggeschleppt. Umfällen aus CH2C12 mit Pentan ergibt 8,8 g (96%) weisse Nadeln von L-Phenylalaninyl-L-alanin-2-Bromäthylester-hydrotrifluoracetat. F =

128—129 °C. [a]D25 = -8,6°C(c = 1,8 in Äthanol).

Beispiel 25

3,5 g (15,7 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin und 6,85 g (15 mmol) L-Phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthylester-hydro-trifluoracetat werden wie in Beispiel 12 beschrieben umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Hexan/Essigester (3:1) erhält man 6,4 g (78%) weisser Kristalle von Carbobenzoxy-L-alaninyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthylester. F = 153-156°C. [a]D25 = -46,8 °C(c = 0,5 in Äthanol).

Beispiel 26

3,34 g (15 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin, 1,9 ml (16,5 mmol) tert.-Butylisonitril und 2,06 g (15 mmol) 2-Brom-propionaldehyd werden wie unter Beispiel 30 umgesetzt. Man erhält 5,4 g (86%) harziges Carbobenzoxy-L-alanin-1-tert.-butylaminocarbonyl-2-brompropylester. Umkristallisation aus CH2C12 mit Pentan liefert weisse Kristalle. F =

129-130 °C. [a]D25 = -36,2 °C (c = 0,9 in Äthanol).

Beispiel 27

4,46 g (20 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin und 2,5 ml (22 mmol) tert.-Butylisonitril in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C innerhalb 10 min mit 3,5 ml 45%iger wässriger Chloracetaldehyd-Lösung in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und die Lösung noch 2 h bei 20 °C gerührt. Man zieht ab, nimmt CH2C12 auf, wäscht mit 5%iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Man erhält 5,8 g (75%) farbloses Harz von Carbobenz-oxy-L-alanin-l-tert.-butylaminocarbonyl-2-chloräthylester, welches langsam kristallisiert. F = 64 °C. [a]D25 = —15,1 °C (c = 1,0 in Äthanol).

Beispiel 28

9 g (50 mmol) C-Phenylmalonsäure und 3,8 ml (52 mmol) Thionylchlorid werden in 50 ml abs. Äther, dem 1 Tropfen Dimethylformamid zugefügt wurde, 5 h unter Rückfluss gekocht. Man zieht ab, löst in 50 ml abs. Äther, versetzt mit 11 g (50 mmol) 2,2-Dibrompropanol und kocht

2 h unter Rückfluss. Man wäscht mit Wasser und extrahiert die org. Phase mit NaHC03-Lösung bis zur alkalischen Reaktion. Die vereinigten Extrakte werden mit Äther gewaschen, mit halbkonz. Salzsäure angesäuert und mit CH2C12 extrahiert. Man wäscht die CH2C12-Extrakte mit Wasser, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Dreimaliges Umfällen aus Methanol mit Wasser liefert 9,9 g (52%) farbloses Öl von C-Phenylmalonsäuremono-2,2-dibrompropylester.

Beispiel 29

5,3 g (20 mmol) tert.Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin und 2,5 ml (22 mmol) tert.-Butylisonitril in 20 ml CH2C12 werden bei 0 °C innerhalb 10 min mit 4,32 g (20 mmol) 2,2-Dibrompropionaldehyd in 10 ml CH2C12 versetzt und die Lösung noch 4 h bei 20 °C gerührt. Man wäscht mit 5%iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Umfällen aus Methanol mit Wasser ergibt 10,7 g (95%) weisse Kristalle von tert.-Butyloxycarbo-nyl-L-phenylalanin-l-tert.-butylaminocarbonyl-2,2-dibrom-propylester. F = 119-120 °C. [a]D2 5 = —18,3 °C(c = 1,3 in Äthanol.

Beispiel 30

3,34 g (15 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin und 1,9 ml (16,5 mmol) tert.-Butylisonitril werden bei 0 °C innerhalb 5 min mit 1,6 ml (15 mmol) Bromal in 7 ml CH2C12 versetzt und noch 3 h bei 20 °C gerührt. Man wäscht mit In Salzsäure, Wasser und ges. NaHC03-Lösung, trocknet und zieht ab, wobei 8,4 g (95%) Feststoff von Carbobenzoxy-L-ala-nin-1 -tert.-butylaminocarbonyl-2,2,2-tribromäthylester anfallen. Umkristallisation aus CH2C12 mit Pentan liefert weisse Kristalle. F = 157-158 °C.[a]D2 5 = -36,4°C(c = 1,0 in Äthanol).

Beispiel 31

27 g (0,14 mol) C-Phenylmalonsäure und 22,4 g (0,15 mol) 2,2,2-Trichloräthanol werden wie in Beispiel 28 beschrieben umgesetzt. Zweimaliges Umfällen aus Methanol mit Wasser liefert 12,7 g (29%) weisse Kristalle von C-Phenylmalonsäure-mono-2,2,2-trichloräthylester. F = 80-82°C.

Beispiel 32

10,4 g (50 mmol) Carbobenzoxyglycin, 2 g (50 mmol) Natriumhydroxid, 50 g l,4-Dichlorbuten(2) und eine Spatelspitze Kaliumjodid in 125 ml Methanol werden 5 h bei 20 °C gerührt. Man zieht ab, nimmt in CH2C12 auf, filtriert und wäscht das Filtrat mit wenig NaHC03-Lösung. Nach Abziehen des CH2C12 wird das überschüssige 1,4-Dichlorbuten bei 0,4 Torr abdestilliert und der Rückstand (3,44 g) in CH2C12/Essigester (1 : 1) über Kieselgel chromatographiert. Man erhält 2,4 g Öl von Carbobenzoxyglycin-4-chlor-buten(2)ylester.

Beispiel 33

18 g (0,1 mol) C-Phenylmalonsäure und 18 g (0,1 mol) Chloreton werden wie in Beispiel 28 beschrieben umgesetzt. Zweimaliges Umfällen aus Methanol mit Wasser liefert 11,7 g (35%) weisse Kristalle von C-Phenylmalonsäure-mono-2,2,2-trichlor-tert.-butylester. F = 76-78 °C.

Beispiel 34

4,46 g (20 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin, 2,5 ml (22 mmol) tert.-Butylisonitril und 1,96 ml (20 mmol) Chloral werden wie in Beispiel 32 beschrieben umgesetzt. Umkristallisation aus CH2C12 mit Pentan liefert 6,63 g (73%) weisse Kristalle von Carbobenzoxy-L-alanin-l-tert.-butylamino-carbonyl-2,2,2-trichloräthylester. F = 114-116 °C. [cc]D25 = -24,0 °C (c = 1,0 in Äthanol).

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Beispiel 35a , • '

18,3 g (50 mmol) Penicillin-V-S-oxid werden mit 12,5 g (60 mmol) Dicyclohexyl-carbodiimid in 250 ml abs. CH2C12 bei 0 °C 1 h gerührt. Nach Zugabe von 50 ml (0,7 mol) 2-Bromäthanol rührt man 7 h bei 20 °C. Ës wird filtriert, mit 5%iger Citronensäure (bei 0 °C), HaO und ges. NaHC03-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen. Nach Chromatographieren über Kieselgel 60 in GH2C12 und Elution mit Aceton erhält man 17,2 g hellgelben Feststoff, welcher spektroskopisch (NMR, IR) als mit Dicyclohexylharnstoff verunreinigter Penicillin-V-S-oxid-2'-bromäthyl-ester identifiziert wird. Nochmaliges Chromatogräphieren brachte keinen weiteren Reinigungseffekt.

Beispiel 35b

120 g Penicillin V, 250 ml 1,2-Dibromäthan, 900 ml DMSO und 84 g wasserfreies Natriumcarbonat werden 20 h bei Raumtemperatur verrührt. Man versetzt mit 3 1 Eiswasser und 21 Toluol und schüttelt den organischen Teil mit Bi-carbonatlösung und Wasser aus. Nach dem Trocknen über Na2S04 wird die Lösung eingeengt und mit 300 ml Isopro-panol/Äther (2:1) versetzt. Nach 1 Tag kann man 125 g Pe-nicillin-V-2'-bromäthylester absaugen (Schmp. 130-132 °C). Dieser Ester (91 g) wird in 450 ml Eisessig gelöst und in 2 h bei unter 33 °C mit 29 ml 35%iger H202 versetzt. Nach 20 h engt man die Lösung am Rotationsverdampfer ein, wobei man 110 g eines öligen, noch etwas Eisessig enthaltenden PeniciHin-V-S-oxid-2'-bromäthylesters erhält, der für weitere Umsetzungen geeignet ist.

Beispiel 36

Eine Lösung von 61g Penicillin-V-bromäthylester-S-oxid in einem Gemisch von 220 ml Dimethylacetamid und 400 ml Toluol wird mit 2,4 g Zinn(II)-methansulfonat 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmt und auf Eiswasser gegossen. Man trennt den organischen Teil ab, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein. Aus dem Rückstand (58 g) erhält man durch Reinigung an Kieselgel Desacetoxy-cephalo-sporin-V-bromäthylester, Schmp. 110-112 °C.

Beispiel 37

18,3 g (50 mmol) Penicillin-V-S-oxid und 180 g (1,0 mol) Chloreton werden wie in Beispiel 35a umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 12,4 g hellgelben Feststoff, welcher spektroskopisch (NMR, IR) als mit Dicyclohexylharnstoff verunreinigter Penicillin-V-S-oxid-2',2',2'-trichlor-tert.-bu-tylester identifiziert wird. Die Substanz konnte durch nochmaliges Chromatographieren nicht weiter gereinigt werden.

Beispiel 38

18,3 g (50 mmol) Penicillin-V-S-oxid und 6,25 ml (55 mmol) tert.-Butylisonitril in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C innerhalb 10 min mit 8,75 ml 45%iger wässriger Chloracetaldehydlösung in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt und die Lösung noch 2 h bei 20 °C gerührt. Man zieht ab, nimmt in CH2C12 auf, wäscht mit 5%iger Citronensäure (bei 0 °C), H20 und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab (Rohprodukt 21,5 g). Nach Umfällen aus CH2C12 mit Pentan erhält man 15,2 g Kristalle (58%) von analysenreinem Penicillin-V-S-oxid-r-tert.-butylamino-carbonyl-2'-chloräthylester. F = 143-147 °C (Zers.). [a]D25 = +104 °C(c = 1,1 in Aceton).

Beispiel 39

3,66 g (10 mmol) Penicillin-V-S-oxid und 1,25 ml (11 mmol) tert.-Butylisonitril in 20 ml CH2C12 abs. werden bei 0 °C innerhalb 10 min mit 1,47 g (1 ml, 10 mmol) Chloral in 5 ml CH2C12 versetzt und die Mischung noch 2 h bei 20 °C

gerührt. Man wäscht die klare Lösung mit 5%iger Citronensäure (bei 0 °C), H20 und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab, wobei 5,9 g (99%) weisser Feststoff von NMR- und IR-spektroskopisch reinem Penicillin-V-S-oxid- 1 '-tert.-butyl-amino-carbonyl-2',2,,2'-trichloräthylester anfallen. Nach Umfällen aus CH2C12 mit Pentan erhält man 4,6 g Kristalle (77%) analysenreinen Produktes. F =

149-151 °C (Zers.). [a]D25 = +139 °C (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 40

Eine Lösung des nach Beispiel 39 erhaltenen Esters (10 g) in 80 ml Dimethylacetamid und 200 ml Toluol wird mit 0,4 g Silbermethansulfonat versetzt, 90 min mit Wasserabscheider auf Rückflusstemperatur erwärmt und anschliessend auf 600 ml Eiswasser gegossen. Gleiche Aufarbeitung wie in Beispiel 36 liefert ein Rohprodukt, das direkt zur Esterspaltung (s. Beispiel 73) benutzt wird.

Beispiel 41

3,66 g (10 mmol) Penicillin-V-S-oxid und 1,25 ml (11 mmol) tert.-Butylisonitril in 20 ml CH2C12 werden bei 0 °C innerhalb 5 min mit 1,37 g (10 mmol) 2-Brompropion-aldehyd in 5 ml CH2C12 versetzt und noch 4 h bei 20 °C gerührt. Man wäscht bei 0 °C mit 5%iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Umkristallisation aus CH2C12 mit Pentan liefert 4,2 g (72%) Feststoff von Penicillin-V-S-oxid-l'-tert.-butylamino-carbonyl-2'-brompropylester. F = 136-138 °C. [a]D2 5 = —100 °C (c = 1,1 in Äthanol).

Beispiel 42

3,66 g (10 mmol) Penicillin-V-S-oxid und 1,25 ml (11 mmol) tert.-Butylisonitril in 20 ml CH2C12 abs. werden bei 0 °C innerhalb von 10 min mit 2,16 g (10 mmol) 2,2-Dibrom-propionaldehyd (s. Beispiel 4a) in 5 ml CH2C12 versetzt und die Mischung noch 6 h bei 20 °C gerührt. Man wäscht die klare, gelbe Lösung mit 5%iger Citronensäure (bei 0 °C), H20, ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab, wobei 6,35 g (95%) weisser Feststoff von NMR- und IR-spektroskopisch reinem Penicillin-V-S-oxid-l'-tert.-butyl-amino-carbonyI-2',2'-dibrompropylester anfallen. Nach Umfällen aus CH2C12 mit Pentan erhält man 4,45 g Kristalle (67%) analysenreinen Produktes. F = 138-140 °C (Zers.). [a]D25 = +119°C(c = 0,6 in Äthanol).

Beispiel 43

Der nach Beispiel 42 erhaltene Ester (7,5 g) wird wie in Beispiel 40 umgelagert zu Desacetoxycephalosporin-V-1'-tert.-butylaminocarbonyl-2',2'-dibrompropylester, das als ein öliges Gemisch der beiden diasteromeren Ester (Asymmetriezentrum im Esterrest!) in 75%iger Ausbeute anfällt. Esterspaltung s. Beispiel 74.

Beispiel 44

3,66 g (10 mmol) Penicillin-V-S-oxid und 1,25 ml (11 mmol) tert.-Butylisonitril werden bei 0 °C innerhalb 5 min mit 2,8 g (10 mmol) Bromal in 5 ml CH2C12 versetzt und noch 2 h bei 20 °C gerührt. Man wäscht bei 0 °C mit 5%iger Citronensäure, Wasser und ges. NaHC03-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab, wobei 6,2 g (85%) Feststoff von Penicillin-V-S-oxid-r-tert.-butylaminocarbonyl-2',2',2'-tri-bromäthylester anfallen. Umkristallisation aus CH2C12 mit Pentan liefert weisse Kristalle. F = 138-144 °C. [a]D2 5 = 4-104°C (c = 1,1 in DMSO).

Beispiel 45

6,53 g (20 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-C-Phenylglycin und 10 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70 °C

5

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20

25

30

35

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50

55

60

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11

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erhitzt. Man zieht ab und entfernt Thonylchlorid durch 4maliges Abrotieren mit abs. Tetrahydrofuran. Das Öl wird in 100 ml abs. Aceton gelöst und bei — 5 bis 0 °C innerhalb 5 min in eine Lösung aus 4,32 g (20 mmol) 6-APS, 2,5 g (30 mmol) NaHC03, 800 mg (20 mmol) NaOH, 150 ml H20 und 50 ml Aceton zugetropft und die Mischung noch 30 min bei 0 °C gerührt. Man wäscht mit viel Äther (4 x 250 ml), unterschichtet die wässrige Phase (pH = 8,8) mit CH2C12 und säuert bei 0 °C mit 1 NHC1 auf pH = 3,5 an. Die wässrige Phase wird noch 3mal mit CH2C12 extrahiert, die vereinigten CH2C12-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, abgezogen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 9,5 g weissen Feststoff (90%), spektroskopisch (NMR, IR) charakterisiertes 2/,2',2'-Trichloräthoxycarbo-nyl-ampicillin. F = 147-150 °C (Zers.). [a]D25 = +114°C (c = 1,6 in Äthanol).

Beispiel 46

7,9 g (20 mmol) 2,2-Dibrompropyloxycarbonyl-D-C-phenylglycin und 10 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70 °C erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch fünfmaliges Abziehen mit abs. THF. Das Öl wird in 100 ml abs. Aceton gelöst und bei 0 °C innerhalb 5 min in eine Lösung aus 4,32 g (20 mmol) 6-APA, 2,5 g (30 mmol) NaHC03, 800 mg (20 mmol) Natriumhydroxid, 150 ml Wasser und 50 ml Àceton getropft und die Mischung noch 30 min bei 0 °C gerührt. Man wäscht mit Äther (4 x 300 ml), versetzt mit 40 g NaCl und überschichtet die wässrige Phase (pH 7,7) mit 200 ml Essigester. Bei 0 °C wird mit In Salzsäure auf pH = 3,5 angesäuert und die wässrige Phase mit Essigester (3 x 50 ml) extrahiert. Man wäscht die vereinigten Essigesterextrakte mit ges. NaCl-Lösung (2 x 30 ml), engt auf 50 ml ein, extrahiert mit 15 ml In NaH-C03-Lösung und dann mit 5 ml Wasser und wäscht die vereinigten wässrigen Extrakte mit Essigester (4 x 20 ml). Nach Gefriertrocknung erhält man 8,5 g (69%) weissen Feststoff von 2',2'-Dibrompropyloxycarbonyl-ampicillinnatriumsalz. Zers. ab 180 °C. [a]D25 = +133 °C (c = 1,4 in Wasser).

Beispiel 47

4,8 g (23 mmol) PC15 in 50 ml CH2C12 werden bei 0 °C mit 3,6 ml (45 mmol) Pyridin versetzt und mit 9,1 g (20 mmol) Cephalosporin-V-2'-bromäthylester 1 h bei 0 °C gerührt. Man versetzt die klare, rötliche Lösung bei 0 °C innerhalb 2 min mit 15 ml n-Propanol. Nach 30 min wird die trübe Lösung bei 0 °C mit 30 ml ges. NaCl-Lösung und 60 ml Petroläther kräftig verrührt, wobei sich Kristalle zwischen den Phasen bilden. Nach 10 min fügt man nochmals 60 ml Petroläther hinzu und rührt weitere 15 min. Nach dem Absaugen und Neutralwaschen mit ges. NaCl-Lösung erhält man ein schwach bräunliches Pulver, welches in H20 gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und gefriergetrocknet wird. Man erhält 7,3 g weisse Kristalle von NaCl-haltigem 7-ADCA-2'-bromäthylester-hydrochlorid. Zers. ab 130°C.

Beispiel 48

3,6 g (11 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-D-C-Phe-nylglycinund 1,11 g (1,55 ml, 11 mmol)Triäthylaminin 100 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei —10 °C mit 1,04 g (0,86 ml, 11 mmol) Chlorameisensäuremethylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und noch 10 min gerührt. Man gibt 3,58 g (10 mmol) 7-ADCA-2'-bromäthyl-ester-hydrochlorid hinzu, tropft 1,01 g (1,4 ml, 10 mmol) Triäthylamin in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 5 min ein und rührt noch 3 h bei —10 °C. Die Mischung wird abgezogen, in Essigester aufgenommen, bei 0 °C gewaschen mit 5%iger Citronensäure, H20 und ges. NaHC03-Lösung,

getrocknet (Na2S04) und abgezogen. Das anfallende Öl kristallisiert beim Verreiben mit Pentan. Nach Chromatographie über Kieselgel in Essigester und anschliessendem Umfällen aus Essigester mit Hexan erhält man 2,7 g weisse Kri-5 stalle (43%) von 2',2',2'-Trichloräthoxycarbonyl-cephalexin-2'-bromäthylester. F = 128-132°C. [ajD25 = +72°C(c = 0,6 in Äthanol).

Beispiel 49

10 3,12 g (10 mmol) Phenylmalonsäure-mono-trichloräthyl-ester und 5 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70 °C erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch viermaliges Abziehen mit abs. THF. Das Öl wird in 50 ml abs. Aceton gelöst und bei 0 °C innerhalb 5 min in eine 15 Lösung aus 2,16 g (10 mmol) 6-APA, 1,25 g (15 mmol) NaHCÖ3,400 mg (10 mmol) NaOH, 75 ml Wasser und 25 ml Aceton getropft und die Mischung noch 30 min bei 0 °C gerührt. Man wäscht mit Äther (4 x 100 ml), überschichtet die wässrige Phase (pH = 8,4) mit 100 ml Äther, 20 säuert bei 0 °C mit In Salzsäure auf pH = 3,5 an und extrahiert die wässrige Phase mit Äther (3 x 50 ml). Die vereinigten Ätherextrakte werden mit ges. NaCl-Lösung (2 x 30 ml) gewaschen und mit 40 ml 0,2 m NaHC03-Lö-sung extrahiert. Nach Gefriertrocknung erhält man 2,3 g 25 (43%) weissen Feststoff von 2',2',2'-Trichloräthylcarbenicil-linnatriumsalz. Zers. ab-170°C. [a]D25 = +142°C (c = 0,6 in Wasser).

3o Beispiel 50

6,79 g (20 mmol) 2,2,2-Trichlor-tert.-butyIphenyImaIon-säure und 10 ml Thionylchlorid werden 1 h auf 70 °C erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch fünfmaliges Abziehen mit abs. THF. Das Öl wird in 3J100 ml abs. Aceton gelöst und bei 0 °C innerhalb 5 min in eine Lösung aus 4,32 g (20 mmol) 6-APA, 2,5 g (30 mmol) NaHC03, 800 mg (20 mmol) Natriumhydroxid, 150 ml Wasser und 50 ml Aceton getropft und die Mischung noch 30 min bei 0 °C gerührt. Man wäscht mit Äther (4 x 300 ml), versetzt mit 40 g NaCl und überschichtet die wässrige Phase (pH = 8,2) mit 200 ml Äther. Bei 0 °C wird mit In Salzsäure auf pH = 3,5 angesäuert und die wässrige Phase mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit ges. NaCl-Lösung (2 x 30 ml), engt auf 50 ml 45 ein, extrahiert mit 15 ml Im NaHC03-Lösung und dann mit 5 ml Wasser und wäscht die vereinigten wässrigen Extrakte mit Äther (2 x 20 ml). Nach Gefriertrocknung erhält man 6,95 g (60%) weissen Feststoff von 2',2',2'-Trichlor-tert.-butyl-carbenicillinnatriumsalz. Zers. ab 150 °C.

50Md25 = +156°C(c = 1,1 in Wasser).

Beispiel 51

3,93 g (6,0 mmol) N,0-Di-(2',2'-dibrompropyloxycarbo-nyl-p-hydroxy-C-phenylglycin und 5 ml Thionylchlorid wer-55 den 1 h auf 70 °C erhitzt. Man zieht ab und entfernt das überschüssige Thionylchlorid durch viermaliges Abziehen mit abs. THF. Das Harz wird in 30 ml abs. Aceton gelöst und bei 0 °C innerhalb 5 min in eine Lösung aus 1,3 g (6,0 mmol) 6-APA, 750 mg (9 mmol) NaHC03, 240 mg (6 mmol) 60 NaOH, 45 ml Wasser und 15 ml Aceton getropft und die Mischung noch 60 min bei 0 °C gerührt. Man wäscht mit Äther/Petroläther (1 : 1) (2 x 50 ml), fügt zur Aufhebung der stabilen Emulsion 20 ml ges. NaCl-Lösung hinzu, überschichtet die wässrige Phase (aus der sich ein Öl abscheidet, 65 pH = 8,2) mit Essigester, säuert bei 0 °C mit In Salzsäure auf pH = 3,5 an und extrahiert die wässrige Phase noch 3mal mit Essigester. Man wäscht die vereinigten Essigesterextrakte (150 ml) mit 30 ml ges. NaCl-Lösung, versetzt mit

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12

150 ml Petroläther und extrahiert mit 50 ml 0,1m NaHC03-Lösung, wobei sich aus der wässrigen Phase (pH = 7,9) ein Öl abscheidet. Nach Gefriertrocknung erhält man 3,7 g (72%) weissen Feststoff von Di-(2',2'-dibrompropyloxy-carbonyl)-«hydroxyampicillin»-natriumsalz. Zers. ab 200 °C. [a]D25 = +81,5 'C (c = 1,1 in Wasser).

Beispiele 52-82

Sämtliche Arbeiten mit den sauerstoffempflindlichen Ko-balt-(I)-Komplexen werden in der Atmosphäre gereinigten Stickstoffs unter Verwendung N2-gesättigter Lösungsmittel durchgeführt. Substrate (und zusätzliche Reagenzien) spült man mit Stickstoff, bevor sie zur Abspaltungsreaktion eingesetzt werden. Nach beendeter Umsetzung und Zerstörung von überschüssigem Kobalt-(I)-Komplex wird die weitere Aufarbeitung an der Luft vorgenommen. Die quantitativ anfallenden Kobalt-(II)-Komplexe können erneut zur Darstellung von Kobalt-(I)-Komplexen wiederverwendet werden.

Beispiel 52

Lithium-Kobalt-(I)-phthalocyanin Li[PcCo] • 4,5 THF

In einer zu einem Tropftrichter ausgezogenen GO-Fritte mit Hahnansatz werden in N2-Atmosphäre 36 g (0,2 mol) Benzophenon und 10 g kleingeschnittenes Lithium in 600 ml abs. THF 4 h bei 20 °C geschüttelt. Die tiefrote Dili-thiumbenzophenon-Lösung lässt man aus der Fritte unter Rühren in eine Suspension von 171g (0,3 mol) Kobalt-phthalocyanin in 500 ml abs. THF einfliessen (innerhalb 10 min, unter Druckausgleich) und die Mischung auf 20 °C abkühlen. Die dunkelgrünen Kristalle von Li[PcCo] • 4,5 THF werden auf einer G2-Fritte abfiltriert, 3mal mit abs. THF gewaschen und bei 0,1 Torr getrocknet. Ausbeute: 245 g (91%). Das Lithium-Kobalt-(I)-phthalocyanin kann bei " Raumtemperatur gelagert werden.

NMR-Spektrum inde-DMSO (e-TMS): 5 = 1,98 (quint, THF); 3,87 (t, THF); 8,33 (quart, J = 3 Hz, Pc); 9,38 (quart, J = 3 Hz, Pc).

THF-Gehalt: 4,5 (aus NMR-Spektrum).

Li-Gehalt: ber. 0,774 gef. 0,77%

(acidimetrisch aus dem Hydrolyseprodukt von Lithium-Ko-balt-(I)-phthalocyanin).

Oxidationswert: 1,02 Reduktionsäquivalente (jodome-trisch).

Beispiel 53

Acetonische Natrium-Kobalt-(I)-phthalocyaninlösung

9,7 g l,62%iges Natriumamalgam (6,8 mmol Natrium) und 4,0 g (7,0 mmol) Kobaltphthalocyanin werden 1 h in 50 ml abs. Aceton kräftig gerührt. Man erhält eine tiefgrüne, klare Lösung, welche nach 6 h Stehenlassen bei 20 °C vom Quecksilber dekantiert und zu Abspaltungsreaktionen eingesetzt wird. Die Lösung ist 0,15 molar an Natrium-Kobalt-phthalocyanin.

Beispiel 54

Natrium-Kobaltphthalocyanin in Acetonitril

35 g (61 mmol) Kobaltphthalocyanin werden in 300 ml abs. Acetonitril mit 23 g 5%igem Natriumamalgam (50 mmol Natrium) bei 20 °C 1 h kräftig gerührt. Die tiefgrüne Lösung enthält 0,07 mol/1 Natrium-Kobaltphthalo-cyanin.

Beispiel 55

Natrium-bis-[2-(r-imono-3'-isoindolenin)-5-amino-l,3,4-thiadiazolato]-kobaltat(I) in Methanol:

10

Na

©

2 g (50 mmol) Natriumborhydrid in 40 ml Methanol werden bei 0 °C unter Rühren mit 30 mg Bis-[2-(r-imino-3'-isoindolenin)-5-amino-l,3,4-thiadiazolato]-kobalt(II) ver-20 setzt. Die grüne Lösung enthält in katalytischer Menge Na-trium-bis-[2-(r-imono-3'-isoindolenin)-5-amino-l,3,4-thia-diazolato]-kobalt(I) in Methanol.

Beispiel 56

25 6,95 g (7,7 mmol) Lithium-kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol werden mit 890 mg (3,0 mmol) 2-Bromäthoxycar-bonyl-L-alanin-tert.-butylester bei 20 °C gerührt, bis nach etwa 2 h die Äthylenentwicklung beendet ist. Man versetzt bei 0 °C mit 6 g (30 mmol) Citronensäure in 20 ml Wasser, 30 wobei innerhalb 2 min das C02 entweicht. Man lässt 20 min stehen, filtriert über eine Nutsche von PcCO, spült mit Wasser und Methanol nach, zieht das Methanol aus dem Filtrat ab und wäscht mit Äther (Abziehen der Äther-Extrakte ergibt lediglich PcCO-Spuren). Die wässrige Lösung wird mit 35 etwa 15 g NaHCÖ3 neutralisiert, mit CH2C12 3mal extrahiert, die CH2C12-Extrakte werden gerocknet (Na2SÖ4) und abgezogen, wobei 350 mg (81 %) L-Alanin-tert.-butyl-ester anfallen. Kp10 = 52°C. [a]D25 = +3,2°C(c = 1,5 in Äthanol).

40

Beispiel 57

7,7 g (8,5 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol werden mit 846 mg (3,0 mmol) 2-Bromäthoxy-carbonyl-L-valin-methylester bei 20 °C 2 h gerührt (Ende der 45 Äthylenentwicklung) und wie in Beispiel 56 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 300 mg (76%) L-Valin-methylester. Kp10 = 53 °C. [a]D25 = +42,2 °C(c = 0,7 in Äthanol).

Beispiel 58

so 12 g (13,3 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol werden bei 15-20 °C mit 1,62 g (5,0 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester gerührt, bis etwa 1 h die Äthylen-Entwicklung beendet ist. Die tiefgrün gefärbte Reaktionsmischung wird bei 0 °C mit 50 ml 5%iger 55 Citronensäure versetzt und noch 10 min gerührt (C02-Ent-wicklung). Nach einstündigem Stehenlassen filtriert man über eine G3-Fritte vom PcCO ab, spült mit Wasser nach, neutralisiert das Filtrat mitNyHC03 und extrahiert mit Äther. Die Extrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, 60 getrocknet (Na2S04) und abgezogen, wobei 770 mg (89%) L-Valin-tert.-butylester anfallen. Kpi = 45 °C. [a]D2S = +32,5 °C (c = 2, in Äthanol).

Beispiel 59

65 7,6 g (8,4 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml Methanol werden mit 1,1g (3,0 mmol) 2-Bromäthoxycarbo-nyl-L-alaninyl-L-valin-tert.-butylester bei 15-20 °C 50 min gerührt und wie in Beispiel 58 beschrieben aufgearbeitet.

13

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Man erhält 600 mg (82%) Öl von L-Alaninyl-L-valin-tert.-butylester, welches langsam kristallisiert. F = 31-33 °C. [a]D25 = -21,0 °C(c = 1,9 in Äthanol).

Beispiel 60

5,2 g (5,8 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml Methanol werden mit 700 mg (1,5 mmol) 2-Bromäthoxy-carbonyl-L-alaninyl-L-valinyl-L-alanin-tert.-butylester bei 20 °C gerührt, bis nach 1 h die Äthylen-Entwicklung (29 ml) beendet ist. Man versetzt bei 0 °C mit 3 g (15 mmol) Citronensäure in 30 ml Wasser, rührt noch 5 min (25 ml C02-Entwicklung) und lässt anschliessend 10 min stehen. Man filtriert von blauem PcCO-Nd. über eine Nutsche, spült mit Wasser und Methanol nach, zieht aus dem Filtrat das org. Lösungsmittel ab, und wäscht mit CH2C12 (Abziehen der CH2C12-Extrakte ergibt lediglich PcCO-Spuren). Die wässrige Lösung wird mit NaHC03 neutralisiert, mit viel CH2C12 extrahiert, die Extrakte werden getrocknet (Na2SO J und abgezogen, wobei ein leicht grün gefärbtes (PcCO) Ol anfallt. Zur Reinigung nimmt man dieses in 5%iger Citronensäure auf, filtriert, wäscht mit CH2C12, neutralisiert mit NaHC03, extrahiert mit viel Essigester, trocknet die Extrakte und zieht ab. Umfällen aus Essigester mit Hexan liefert 380 mg (80%) weisse Nadeln von L-Alaninyl-L-valinyl-L-alanin-tert.-butylester. F = 88°C. [a]D25 = —59,0°C (c = 1 in Äthanol).

Beispiel 61

5,25 g (5,8 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml Methanol und 834 mg (2,0 mmol) 2,2-Dibrompropyloxy-carbonyl-L-valin-tert.-butylester werden bei 20 °C 30 inin gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Reaktionsmischung bei 0 °C mit 4 g (20 mmol) Citronensäure in 20 ml Wasser, rührt noch 5 min und lässt 15 min stehen. Man filtriert vom Kobaltphthalocyanin, wäscht das Filtrat mit wenig Äther, neutralisiert mit NaHC03 und extrahiert mit CH2C12. Die vereinigten CH2C12-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen. Man erhält 267 mg (77%) L-Valin-tert.-butylester. Kp10 = 74 °C. [cc]D25 = +32,6 °C(c = 2,2 in Äthanol).

Beispiel 62

8,0 g (8,9 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 45 ml Methanol werden bei 15-20 °C mit 1,22 g (3,5 mmol) 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester gerührt (keine Gasentwicklung). Nach 5 min liegt eine farblose Lösung mit blauem Nd. von PcCO vor. Man versetzt bei 0 °C mit 4 g Citronensäure in 30 ml Wasser (C02-Entwicklung), filtriert über eine Nutsche von PcCO, spült mit Wasser und Aceton nach, zieht die organische Lösung ab und wäscht mit CH2C12 (Aufarbeitung der CH2C12-Extrakte ergibt eine Spur von 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butyl-ester). Man neutralisiert mit NaHC03, extrahiert mit CH2C12, trocknet (Na2S04) die Extrakte und zieht ab, wobei 550 mg (91%) L-Valin-tert.-butylester anfallen. Kp10 = 73 °C. [a]D25 = +32,2°C(c = 1,1 in Äthanol).

Beispiel 63

5,4 g (6,0 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml abs. Aceton, 1 g (etwa 10 mmol) Phenol und 700 mg (2,0 mmol) 2,2,2-T richloräthoxycarbonyl-L-valin-tert.-butylester werden bei 20 °C 1 h gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Lösung mit 10 ml C02-ges. Wasser, leitet in die Mischung 5 min lang C02 und Luft ein und lässt 30 min stehen. Man filtriert vom Kobaltphthalocyanin, spült mit Wasser und Aceton nach, zieht das Aceton aus dem Filtrat ab und extrahiert die verbleibende wässrige Phase mit CH2C12. Abziehen der vereinigten CH2C12-Extrakte (nach Trocknen über Na2S04)

liefert durch PcCO-Spuren verunreinigten, diacetonalkohol-haltigen L-Valin-tert.-butylester. Die Reinigung über sein Hydrocitrat ergibt 260 mg (75%) Ausbeute.

Beispiel 64

4,6 g (5,1 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 25 ml Methanol, 1 g (etwa 10 mmol) Phenol und 592 mg (2,0 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanin-2-bromäthylester werden bei 20 °C 5 min gerührt (46 ml Äthylen). Man versetzt die tiefgrüne Lösung bei 0 °C mit 20 ml C02-ges. Wasser, leitet in die Mischung 5 min lang C02 und Luft ein und lässt 30 min den Niederschlag von Kobaltphthalocyanin absitzen. Man filtriert vom PcCO, spült mit Wasser (3 x 10 ml) nach, wäscht das Filtrat (pH = 8,5) mit Äther (4 x 30 ml), unterschichtet mit 30 ml CH2C12, säuert bei 0 °C mit In HCl auf pH = 2,5 an und extrahiert die wässrige Phase mit CH2C12 (3 x 20 ml). Die vereinigten CH2C12-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung (2 x 10 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen. Umkristallisation aus Essigester mit Hexan ergibt 215 mg (57%) weisse Kristalle von tert-Butyloxycarbonyl-L-alanin. F = 80-81 °C. [a]D25 = —22 °C (c = 0,5 in Eisessig).

Beispiel 65

5,1 g (5,6 mmol) Lithiumphthalocyanin in 30 ml Methanol, 1 g (etwa 10 mmol) Phenol und 887 mg (2,0 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-brom-äthylester werden bei 20 °C 1 h gerührt (38,5 ml Äthylen). Man versetzt die tiefgrüne Lösung bei 0 °C mit 3 g KH2P04 in 20 ml Wasser und filtriert vom PcCO. Das Filtrat (pH = 6,1) wird mit CH2C12* gewaschen, mit In HCl bei 0 °C auf pH = 3,0 angesäuert und mit viel CH2C12 extrahiert. Trocknen (Na2S04) und Abziehen der CH2C12-Extrakte ergibt 460 mg weissen Feststoff (Fraktion 1).

Beispiel 66

5,3 g (5,9 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml Methanol, 1 g (etwa 10 mmol) Phenol und 1,1 g (2,0 mmol) Carbobenzoxy-L-alaninyl-L-phenylalaninyl-L-alanin-2-bromäthylester werden bei 20 °C 40 min gerührt und wie in Beispiel 64 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 740 mg (84%) weissen Feststoff von Carbobenzoxy-L-alaninyl-L-phenylalaninyl-L-alanin. Umfallen aus Methanol mit Wasser ergibt weisse Kristalle. F = 174-176 °C. [a]D2 5 = —18,3 °C (c = 1,0 in Eisessig).

Beispiel 67

8,3 g (9,2 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 50 ml Methanol, 2 g (etwa 20 mmol) Phenol und 1,69 g (3,0 mmol) tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylalanin-1-tert.-butylamino-carbonyl-2,2-dibrompropylester werden bei 20 °C 1 h gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Lösung bei 0 °C mit 1,5 g (11 mmol) KH2P04 in 10 ml Wasser und filtriert vom PcCO. Das Filtrat wird mit CH2C12 gewaschen und die CH2C12-Phase mit NaHC03-Lösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Äther gewaschen, bei 0 °C mit In HCl auf pH = 3,0 angesäuert und mit CH2C12 extrahiert. Trocknen (Na2S04) und Abziehen der Extrakte ergibt 520 mg (65%) farbloses Harz von tert.-Butyloxycarbonyl-L-

* Die phenolhaltige CH2C12-Waschphase wird abgezogen, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit NaHC03-Lösung extrahiert. Man wäscht die Extrakte mit Äther, säuert bei 0 °C mit In HCl auf pH = 2,5 an, extrahiert mit CH2C12, trocknet (Na2S04) die CH2C12-Extrakte und zieht ab, wobei 130 mg weisser Feststoff (Fraktion 2) anfallen. Umfällen der vereinigten Fraktionen (1 +2) aus CH2C12 mit Pentan liefert 570 mg (85%) weisse Kristalle von tert.-Butyloxycarbonyl-L-phenylaianinyl-L-alanin. F = 159°C. [a]D25 = l,7°C(c = 1,1 in Äthanol).

5

10

is

20

25

30

35

40

45

50

55

60:

65

634 541

Phenylalanin. Umfallen aus Essigester mit Hexan liefert weisse Kristalle. F = 84-86 °C. [a]D25 = +26,2 °G (c = 1,9 in Äthanol). „•• •

Beispiel 68

5,35 g (5,9 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml abs. Aceton, 1 g (etwa 10 mmol) Phenol und 910 mg (2,0 mmol) Carbobenzoxy-L-alanin-1 -tert.-butylaminocarbonyl-2,2,2-trichloräthylester werden bei 20 °C 30 min gerührt und wie in Beispiel 64 beschrieben aufgearbeitet. Digerieren mit Pentan liefert 265 mg (59%) weisse Nadeln von Cafbobenz-oxy-L-alanin. F = 84-85 °C. [a]D2S = —13,2°C (c = 1,3 in Äthanol).

Beispiel 69

5,5 g (6,1 mmol) Lithium-kobalt-(I)-phthalocyanin in 30 ml Acetonitril, 1,2 g (12 mmol) Phenol und 595 mg (2,0 mmol) Carbobenzoxy-glycin-4-chlorbuten(2)-ylester werden 10 min bei 20 °C gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Mischung bei 0 °C mit 30 ml C02-ges. Wasser, leitet 5 min lang C02 und Luft ein und lässt 30 min stehen. Nach Abfiltrieren des Kobalt-(II)-phthalocyanins wird das Filtrat mit Äther gewaschen, mit NaCl versetzt und mit halbkonz. Salzsäure angesäuert. Man extrahiert mit CH2C12, wäscht die Extrakte mit wenig NaCl-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab, wobei 338 mg weisser Feststoff (80%) von Carbobenzoxy-glycin anfallen. F = 118°C.

Beispiel 70

37 ml 0,07m Natrium-Kobaltphthalocyaninlösung (2,6 mmol) in Acetonitril werden mit 500 mg (etwa 5 mmol) Phenol und 457 mg (1,0 mmol) Penicillin-V-2-bromäthylester bei 20 °C 4 h gerührt (dabei 19 ml Äthylen-Entwicklung). Man versetzt die tiefgrüne Mischung bei 0 °C mit 40 ml C02-ges. Wasser und bläst 5 min lang C02 und Luft hindurch. Nach Abfiltrieren des Kobalt-(II)-phthalocyanins wird das Filtrat mit Äther gewaschen, pH = 7,4 und mit CH2C12 unterschichtet. Man säuert bei 0 °C mit In HCl auf pH = 3,5 an, extrahiert die wässrige Phase mit CH2C12, wäscht die vereinigten CH2C12-Extrakte mit wenig ges. NaCl-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Man erhält 230 mg weissen Feststoff (66%) von spektroskopisch (NMR, IR) und DC-reinem Penicillin V.[a]D2 5 = +172°C(c = 0,6 in Äthanol).

Beispiel 71

5,8 g (6,4 mmol) Lithium-Kobalt-(I)-phthalocyanin und

1 g (etwa 10 mmol) Phenol in 30 ml abs. Aceton, werden mit 1,19 g (2,0 mmol) Penicillin-V-S-oxid-l-tert.-'butylamino-carbonyl-2',2',2'-trichloräthylester bei 20 °C 1 h gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Reaktionsmischung bei 0 °C mit 30 ml C02-gesättigtem H20, bläst 5 min lang C02 und Luft durch die Mischung und lässt 1 h stehen. Man filtriert vom Kobalt-(II)-phthalocyanin, spült mit H20 nach, wäscht das Filtrat mit Äther (pH = 8,4), überschichtet die klare, farblose Lösung (50 ml) mit Essigester, säuert bei 0 °C mit In HCl auf pH = 3,0 an, extrahiert die wässrige Phase mit Essigester, wäscht die vereinigten Essigester-Extrakte mit ges. NaCl-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab. Nach Versetzen mit Hexan erhält man 450 mg weisse Kristalle (62%) von spektroskopisch (NMR, IR) reinem Penicillin-V-S-oxid. Umfallen aus Methanol/Aceton (2 : 1) mit H20 liefert ein analysenreines Produkt. F = 150 °C. [a]D25 =

+173 °C (c = 0,5 in Äthanol).

Beispiel 72

9,4 g (10,4 mmol) Lithium-Kobalt-(I)-phthalocyanin und

2 g (etwa 20 mmol) Phenol in 50 ml Methanol werden mit

14

1,82 g (4,0 mmol) Desacetoxy-cephalosporin-V-2'-brom-äthylester bei 20 °C gerührt, bis nach 30 min die Äthylenentweichung beendet ist. Man versetzt die tiefgrüne Reaktionsmischung bei 0 °C mit 6 g KH2P04 in 30 ml Wasser, 5 lässt bei 20 °C 10 min den blauen Nd. von PcCO absitzen, filtriert über eine Nutsche, spült mit Wasser nach und wäscht das Filtrat (pH = 6,0) mit CH2C12. Die wässrige Phase wird mit In HCl auf pH = 3,0 angesäuert, mit CH2C12 extrahiert, die Extrakte werden getrocknet (Na2S04), einge-io engt und mit Pentan überschichtet, wobei man weisse Kristalle von spektroskopisch (NMR, IR) reinem Desacetoxy-cephalosporin V erhält. Umkristallisation aus Wasser/Methanol (1: 1) liefert ein analysenreines Produkt. Ausbeute: 960mg(69%). F = 177°C(Zers.). [a]D25 = +170°C(c =

15 0,45 in Äthanol).

Beispiel 73

5,65 g (6,3 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml abs. Aceton, 1,3 g (13 mmol) Phenol und 1,16 g Desacetoxy-20 cephalosporin-V-r-tert.-butylaminocarbonyl-2',2',2'-tri-chloräthylester (über Kieselgel chromatographiertes, noch unreines Umlagerungsprodukt aus Penicillin-V-S-oxid-1'-tert.-butylaminocarbonyl-2', 2', 2'-trichloräthylester) werden bei 20 °C 10 min gerührt. Man versetzt bei 0 °C mit 20 ml 25 C02-ges. Wasser, bläst 5 min lang C02 und Luft durch die Mischung und filtriert nach 1 h vom PcCO. Das Filtrat (100 ml) wird mit Äther (4 x 50 ml) gewaschen, pH = 8,2, mit CH2C12 unterschichtet, bei 0 °C mit In Salzsäure auf pH = 3,5 angesäuert und nochmals mit CH2C12 extrahiert. Die 30 vereinigten CH2C12-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen. Man erhält 210 mg weissen Feststoff, welcher etwa 50% (DC-Ver-gleich) spektroskopisch (NMR, IR) charakterisiertes Des-acetoxy-cephalosporin-V enthält.

35

Beispiel 74

50 ml 0,07m Natrium-kobaltphthaloeyanin-Lösung in Acetonitril, 1 g (10 mmol) Phenol und 1,0 g Desacetoxy-ce-phalosporin-V-1 '-tert.-butylaminocarbonyl-2',2'-dibrom-40 propylester (Rohprodukt der Umlagerung aus Penicillin-V-S-oxid-r-tert.-butylaminocarbonyl-2/,2'-dibrompropylester) werden bei 20 °C 1 h gerührt. Man versetzt die grüne Mischung bei 0 °C mit 30 ml C02-ges. Wasser, leitet 5 min lang C02 und Luft ein und filtriert nach 1 h vom PcCO. Das Fil-45 trat (100 ml) wird mit Äther (4 x 50 ml) gewaschen, pH = 8,5, mit 20 g NaCl versetzt, mit CH2C12 unterschichtet, bei 0 °C mit In Salzsäure auf pH = 3,5 angesäuert und nochmals mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Ex-trakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet so (Na2S04) und abgezogen. Man erhält 280 mg bräunlichen Feststoff, welcher etwa 60% (DC-Vergleich) spektroskopisch (NMR, IR), charakterisiertes Desacetoxy-cephalo-sporinV enthält.

55 Beispiel 75

6,7 g (7,4 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 40 ml abs. Acetonitril, 1,5 g (15 mmol) Phenol und 1,06 g (2,0 mmol) 2',2', 2/-Trichloräthyl-carbenicillin-natriumsalz werden bei 20 °C 1 h gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Mi-6o schung bei 0 °C mit 30 ml C02-ges. Wasser, leitet 5 min lang C02 und Luft ein und filtriert nach 1 h vom PcCO. Das Filtrat (100 ml) wird mit Äther (4 x 50 ml) gewaschen, pH = 8,7, mit 20 g NaCl versetzt, mit CH2C12 unterschichtet, bei 0 °C mit In Salzsäure auf ph = 2,0 angesäuert und sofort 65 nochmals mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung (2 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2S04) und abgezogen. Man erhält 415 mg (62%) weissen Feststoff von spektroskopisch (NMR,

IR) charakterisiertem, phenylmalonsäurehaltigem (DC-Ver-gleich) Carbenicillin.

Beispiel 76

3,9 g (4,3 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 20 ml abs. Acetonitril, 1 g (10 mmol) Phenol und 800 mg (1,5 mmol) 2',2',2'-Trichloräthyl-cyrbenicillin-natriumsalz werden bei 20 °C 30 min gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Mischung bei 0 °C mit 20 ml C02-ges. Wasser, leitet 5 min C02 und Luft ein und filtriert nach 1 h vom PcCO. Das Filtrat (50 ml) wird mit Äther (4 x 30 ml) gewaschen, pH = 8,8, mit in Salzsäure neutralisiert (pH = 6,5) und gefriergetrocknet. Man erhält 750 mg weissen Feststoff von Carbenicillin-dina-triumsalz (NMR, IR, DC).

Beispiel 77

6.2 g (6,9 mmol) Lithium-kobalt-(I)-phthalocyanin in 35 ml Acetonitril werden mit 1,4 g (14 mmol) Phenol und 1,16 g (2,0 mmol) 2',2',2/-Trichlor-tert.-butyl-carbenicillin-natriumsalz 15 min bei 20 °C gerührt. Bei 0 °C wird die tiefgrüne Mischung mit 20 ml C02-ges. Wasser versetzt, 5 min lang C02 und Luft eingeblasen und 30 min stehengelassen. Man filtriert vom Kobalt-(II)-phthalocyanin, spült mit Wasser (2x15 ml) nach, wäscht das Filtrat (50 ml, pH = 8,8) mit Äther (4 x 30 ml), neutralisiert mit In Salzsäure (pH = 6,5) und gefriertrocknet. Nach Trocknen über K0H/P205 erhält man 1,05 g weissen Feststoff von Carbenicillin-di-natriumsalz (NMR, IR, DC).

Beispiel 78

5.3 g (5,9 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml abs. Acetonitril, 1,2 g (12 mmol) Phenol und 1,1g (2,0 mmol) 2',2',2'-Trichloräthoxycarbonyl-ampicillin-natrium-salz werden bei 20 °C 30 min gerührt. Man versetzt die tiefgrüne Mischung bei 0 °C mit 20 ml C02-ges. Wasser, leitet 5 min lang C02 und Luft ein und filtriert nach 30 min vom PcCO. Das Filtrat (100 ml) wird mit Äther (4 x 50 ml) gewaschen, pH = 9,5, mit In Salzsäure neutralisiert (pH = 6,5) und gefriergetrocknet, wobei 1,05 g grünlicher Feststoff anfallen. Man löst in 2 ml ges. NaHC03-Lösung, filtriert, löst in dem gelben Filtrat (3,5 ml, pH = 8,5) 500 mg NaCl,

säuert mit In Salzsäure auf pH = 4,5 an (7,5 ml Lösung) und lässt 4 h lang bei -20 °C auskristallisieren. Nach Filtrieren und Trocknen (P205) erhält man 150 mg grauen Feststoff von spektroskopisch (NMR, IR) und durch DC-Vergleich charakterisiertem Ampicillin. Die Mutterlauge enthält weiteres Ampicillin (DC-Vergleich).

Beispiel 79

5,8 g (6,4 mmol) Lithium-Kobalt-(I)-phthalocyanin in 30 ml Acetonitril werden mit 1,3 g (13 mmol) Phenol und 1,19 g (2,0 mmol) 2',2'-Dibrompropyloxycarbonyl-ampicil-lin-natriumsalz 15 min bei 20 °C gerührt. Bei 0 °C wird die tiefgrüne Mischung mit 20 ml C02-ges. Wasser versetzt, 5 min lang C02 und Luft eingeblasen und 30 min stehengelassen. Man filtriert vom Kobalt-(II)-phthalocyanin, spült mit Wasser (2x10 ml) nach, wäscht das Filtrat (50 ml, pH = 9,1 ) mit Essigester (2x15 ml) und Äther (2x15 ml), neutralisiert mit In Salzsäure (pH = 6,8) und gefriertrocknet, wobei 1,2 g Feststoff von Ampicillin-natriumsalz (NMR, IR, DC) anfallen.

Dieses wird in 2,0 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 500 mg NaCl versetzt, mit In Salzsäure auf pH = 4,6 gebracht und 6 h bei —20 °C stehengelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit ges. NaCl-Lösung und Trocknen über KOH/ P205 erhält man 730 mg Ampicillin (DC, IR, NMR).

15 634 541

Beispiel 80

11,85 g (13,1 mmol) Lithium-Kobalt-(I)-phthalocyanin in 100 ml Acetonitril werden mit 2,6 g (26 mmol) Phenol und 1,26 g (2,0 mmol) 2',2',2'-Trichloräthoxycarbonyl-cephal-s exin-2"-bromäthylester bei 20 °C 3 h lang gerührt (44 ml Äthylen). Bei 0 °C wird die tiefgrüne, zähe Mischung mit 40 ml C02-ges. Wasser versetzt, 5 min lang C02 und Luft eingeblasen und 1 h stehengelassen. Man filtriert vom Ko-balt-(II)-pthalocyanin, wäscht das Filtrat (100 ml, pH = io 9,2) mit Äther (4 x 50 ml), neutralisiert mit In Salzsäure (pH = 6,5) und gefriertrocknet, wobei 870 mg gelber Feststoff von Cephalexin-natriumsalz (NMR) anfallen.

Dieses wird in 2 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert, mit 500 mg NaCl versetzt, mit In Salzsäure auf pH = 4,5 ge-i5 bracht, von wenig braunem Niederschlag filtriert, mit 5 ml Acetonitril durchgeschüttelt und 20 h bei —20 °C stehengelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit ges. NaCl-Lösung und Trocknen über K0H/P205 erhält man 125 mg Cephalexin (DC, IR).

20

Beispiel 81

10,5 g (11,6 mmol) Lithium-Kobalt-(I)-phthalocyanin in 70 ml Acetonitril werden mit 2,3 g (23 mmol) Phenol und 1,75 g (2,0 mmol) N,0,Di-(2',2'-dibrompropyloxycarbonyl)-25 «Hydroxyampicillin»-natriumsalz bei 20 °C 15 min lang gerührt. Bei 0 °C wird die tiefgrüne Mischung mit 50 ml C02-ges. Wasser versetzt, 5 min lang C02 und Luft eingeblasen und 30 min stehengelassen. Man filtriert von Kobalt-(II)-phthalocyanin, spült mit Wasser (2 x 25 ml) nach, wäscht 30 das Filtrat (100 ml, pH = 9,0) mit Äther (4 x 40 ml), neutralisiert mit In Salzsäure (pH = 6,5) und gefriertrocknet, wobei 1,6 g bräunlicher Feststoff von Hydroxyampicillin-na-triumsalz (NMR, IR) anfallen.

Dieses wird in 2,5 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert, 35 mit 500 mg NaCl versetzt, mit In Salzsäure auf pH = 4,5 gebracht und 6 h bei —20 °C stehengelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit ges. NaCl-Lösung und Trocknen über KOH/ P205 erhält man 245 mg Hydroxyampicillin (DC, IR, NMR). Die Mutterlauge ist hydroxyampicillinhaltig (DC).

40

Beispiel 82

2 g (50 mmol) Natriumborhydrid in 40 ml Methanol werden bei 0 °C unter Rühren mit einer Spatelspitze von Bis[2-( 1 '-imono-3'-isoindolenin)-5-amino-1,3,4-thiadiazo-45 lato]-kobalt-(II) versetzt.

In die so erhaltene grüne Lösung gibt man ohne weitere Kühlung 1,0 g (3,9 mmol) 2-Bromäthoxycarbonyl-L-valin-65 tert.-butylester. Sofort tritt Erwärmung und heftige Gasentwicklung unter Braunfarbung der Reaktionsmischung auf. Nach 10 min wird in 100 ml Wasser gegossen, filtriert, das Filtrat mit Citronensäure angesäuert, nochmals filtriert und

634 541

16

das zweite Filtrat mit CH2C12 gewaschen. Nach Neutralisieren der wässrigen Phase mit NaHC03 extrahiert man diese mit CH2C12, trocknet (Na2S04) die Extrakte und zieht ab, wobei 420 mg (80%) L-Valin-tert.-butylester anfallen.

Beispiel 83

Man löst 2,0 g (53 mmol) Natriumborhydrid bei —35 °C in 100 ml Methanol und fügt eine Spatelspitze (30 mg) Bis[2-(r-imino-3'-isoindolenin)-5-amino-l,3,4-thiadiazolato]-ko-balt-(II)

hinzu. Nach 3 min versetzt man die blaue Lösung mit 914 mg (2,0 mmol) Penicillin-V-2'-bromäthylester in 10 ml THF. Bei —20 °C tritt eine heftige Gasentwicklung auf, welche nach 10 min unter Kühlung der Reaktionslösung auf —20 bis —10 °C beendet ist. Bei —25 °C gibt man zu der braungrünen Lösung 10 ml Aceton und anschliessend 50 ml C02-ges. Eiswasser, wobei die Temperatur auf — 5 °C ansteigt und leitet in die Lösung bei —10 °C 5 min lang C02 ein. Die klare, grüne Lösung wird 4mal mit Äther gewaschen, die gelbe wässrige Phase (100 ml, pH = 8,5) mit CH2CI2 unterschichtet und bei 0 °C mit In HCl bis pH = 3,5 angesäuert. Man extrahiert noch 3mal mit CH2C12,

wäscht die vereinigten CH2C12-Extrakte mit ges. NaCl-Lösung, trocknet (Na2S04) und zieht ab, wobei 210 mg grünstichiger Feststoff von Penicillin V (NMR, IR, DC-Ver-gleich) anfallen. [a]D25 = +151 °C (c = 0,8 in Äthanol).

Beispiel 84

178 g (1,0 mol) Chloreton werden durch Kochen in Benzol über einen Wasserabscheider getrocknet, in 400 ml trok-kenem CH2C12 gelöst, darin bei —20 °C 140 ml (2,0 mol) io Phosgen innerhalb 1 h einkondensiert und 105 ml (1,5 mol) Pyridin in 70 ml CH2C12 bei — 20 °C eingetropft. Man rührt noch 12 h bei 20 °C, wäscht die Lösung bei 0 °C mit Wasser, 2n H2S04 und Wasser, trocknet (Na2S04) und engt ein, wobei 214 g (89%) 2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonylchlorid i5 anfallen. Kp12 = 77-81 °C.

Beispiel 85

3,31 g (20 mmol) L-Valin-methylester-hydrochlorid und 5,05 g (21 mmol) 2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonyl-20 chlorid werden, wie in Beispiel 6a beschrieben, umgesetzt. Man erhält ohne Umkristallisation 6,58 g (98%) weissen Feststoff von 2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonyl-L-valin-methylester. F = 42-45 °C. [<x]D25 = — 8,13 °C (c = 1,0 in Äthanol).

25

Beispiel 86

5,5 g (6,1 mmol) Lithium-Kobaltphthalocyanin in 30 ml Methanol, 1,2 g (etwa 12 mmol) Phenol und 669 mg (2,0 mmol) 2,2,2-Trichlor-tert.-butyloxycarbonyl-L-valin-me-30 thylester werden bei 20 °C 10 min gerührt. Man versetzt das tiefgrüne Gemisch bei 0 °C mit 30 ml Wasser und 2 g Citronensäure, zentrifugiert den blauen Niederschlag ab und wäscht den Rückstand noch 2mal mit Wasser aus. Die vereinigten Überstände werden mit Äther gewaschen (3mal), 35 mit Soda alkalisiert und mit CH2 Cl2 extrahiert (4mal). Die vereinigten CH2C12-Extrakte trocknet man über Na2S04 und engt ein, wobei 227 mg (87%) L-Valinmethylester anfallen.

s

Claims (8)

1. 634 541

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zum Schutze reaktionsfähiger Gruppen von Amino-, Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen enthaltenden Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I

   A-X „ (I)

   in der

   X für eine Amino-, eine Hydroxyl- oder eine Carboxyl-gruppe steht und

   A den verbleibenden, zur weiteren Umsetzung bestimmten Molekülteil darstellt, in eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   A-Z-COOR (II)

   überführt, in der

   A die oben angegebene Bedeutung besitzt,

   Z für -NH-, -O- oder eine einfache C-C-Bindung steht und

   R einen Rest der allgemeinen Formel III

   -C-Y-C-Hal (III)

   '2 '4

   darstellt, in der

   R1 bis R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Halogen-, Alkoxycarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Aryl-aminocarbonyl-, Cycloalkylaminocarbonyl-Rest oder einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen stehen können,

   R1 und R3 gemeinsam mit der Gruppierung -C-Y-C-einen carbocyclischen Ring mit 5 oder 6 C-Atomen bilden können, wobei

   Y für eine einfache C-C-Bindung, die-CH=CH-Grup-pe oder Arylen stehen kann,

   Hai für Halogen steht,

   wobei, wenn A-X gemäss Formel (I) eine amino- oder hydroxylgruppenhaltige Verbindung darstellt, die Überführung in die Verbindung A-Z-COOR gemäss Formel (II) durch Umsetzung von (I) mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel

   Hal-COOR

   erfolgt, und wenn die Verbindung A-X gemäss Formel (I) eine carboxyl-gruppenhaltige Verbindung darstellt, die Überführung in die Verbindung A-Z-COOR gemäss Formel (II):durch Umsetzung von (I) mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

   HO-R

   erfolgt, ;

   und anschliessend nach erfolgter Umsetzung am Molekülteil A die intermediär zu schützende Gruppe durch Behandlung des Umsetzungsproduktes mit Alkalimetallverbindungen von Komplexen des einwertigen Kobalts, in denen das Kobaltatom von 4 Heteroatomen aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, von denen 2 Heteroatome Stiçk-stolfatome sind, koordiniert ist und welche Bestandteile eines vierzähnigen Liganden sind, welcher einen «inneren Ma-kro-Heterocyclus» mit 16 Ringgliedern und durchgehend delokalisiertem Ji-Elektronensystem bildet, freisetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Reste von R einsetzt, in denen R1 bis R+ für einen Cr bis C4-Alkyl-, Phenyl oder Naphthyl, Benzyl oder Phenäthyl, Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, Propylamino-carbonyl, Butylaminocarbonyl oder Hexylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl-, Cyclopentylaminocarbonyl oder einen Cyclohexylaminocarbonylrest stehen, Y eine einfache C-C-Bindung oder p-Phenylen bedeutet und Hai für Chlor, Brom und Jod steht.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Reste R ß-Chloräthyl, ß-Bromäthyl, ß,ß-Dichlor-äthyl, ß,ß-Dibromäthyl, ß,ß,ß-Trichloräthyl, ß-Brompropyl, ß,ß-Dibrompropyl, ß,ß-Dichlorpropyl oder y-Trichlor-methylallyl eingesetzt werden.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen A-X Peptide, Aminocarbon-säuren, Penicillin-S-oxide, Cephalosporine, 6-Aminopenicil-lansäure, 7-Aminocephalosporansäure oder Aminodesacet-oxycephalosporansäure einsetzt.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylglycin, Di-hydroxyphenylglycin, Phenyl-malonsäure, Thienylmalonsäure oder Mandelsäure einsetzt.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen A-X Phenylglycin oder p-Hydroxyphenylglycin und als Reste R Bromäthyl, Chloräthyl, Dibromäthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, Tribrom-äthyl oder ß,ß-Dibrompropyl einsetzt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen A-X ein Penicillin-S-oxid einsetzt und R für die Reste Bromäthyl, Dibromäthyl, Dichloräthyl, Trichloräthyl, ß,ß-Dibromäthyl, a-tert.-Butylamino-carbonyl-ß-chloräthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß-brom-äthyl, a-Cyclohexylaminocarbonyl-ß-chloräthyl, a-Cyclo-hexylaminocarbonyl-ß-dichloräthyl oder a-tert.-Butyl-aminocarbonyl-ß-dichloräthyl.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Komplexverbindungen des einwertigen Kobalts einsetzt, die die allgemeine Formel V

   Co in der

   Y für ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel stehen kann,

   Zl5 Z2, Z3, Z4 gleich oder verschieden sein können und für die Gruppierungen CH-CH, N-N oder CH-N stehen, welche mit Y bzw. N einen fünfgliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls substituiert und/oder mit einem Benzolkern, welcher seinerseits substituiert sein kann, anneliiert ist,

   X für ein Stickstoffatom oder die Gruppierung -CRa steht, in der R8 Wasserstoff, Alkyl oder Aryl bedeutet und

   2

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   worin der vierzähnige Ligand um das Kobaltatom einen «inneren Makro-Heterocyclus» mit 16 Ringgliedern und einem durchgehend delokalisierten 71-Elektronensystem bildet.