JPS6193157A - ピロリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピロリジン誘導体の製造方法Info
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- JPS6193157A JPS6193157A JP60160393A JP16039385A JPS6193157A JP S6193157 A JPS6193157 A JP S6193157A JP 60160393 A JP60160393 A JP 60160393A JP 16039385 A JP16039385 A JP 16039385A JP S6193157 A JPS6193157 A JP S6193157A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は高血圧の緩圧又は低下に有効なる下記構造式（
１）のどロリジン誘導体の製造方法に関するものである
。
１）のどロリジン誘導体の製造方法に関するものである
。
日本公開特許公報第５２−１１６４５７号によれば、メ
タクリル酸とチオ酢酸にて３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸を製造し、Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステ
ルをＬ−プロリンより３段階を介して製造した後、３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸でアシル化し、引
きつづきジシクロへキシルアミン塩とした後、アセチル
基を除いて目的物を製造するか、ジョートンバウマン反
応を利用した、即ち、Ｌ−プロリンとチオニルクロリド
を使用して製造した３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオニルクロリドと反応させた後、アセチル基を除いて
目的とする化合物を製造する方法が記載されている。
タクリル酸とチオ酢酸にて３−アセチルチオ−２−メチ
ルプロパン酸を製造し、Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステ
ルをＬ−プロリンより３段階を介して製造した後、３−
アセチルチオ−２−メチルプロパン酸でアシル化し、引
きつづきジシクロへキシルアミン塩とした後、アセチル
基を除いて目的物を製造するか、ジョートンバウマン反
応を利用した、即ち、Ｌ−プロリンとチオニルクロリド
を使用して製造した３−アセチルチオ−２−メチルプロ
ピオニルクロリドと反応させた後、アセチル基を除いて
目的とする化合物を製造する方法が記載されている。
日本公開特許公報第５６−１００７６０号によれば、公
知の方法であるメタクリル酸と臭化水素を反応させて３
−ブロモ−２−メチルプロパン酸を製造した後、チオニ
ルクロリドを使用して３−ブロモ−２−メチルプロピオ
ニルクロリドを製造し、ショトンバウマン反応を利用し
た、即ち、Ｌ−プロリンと３〜ブロモ−２−メチルプロ
ピオニルクロリドとを反応させ１−（３−ブロモ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボキシル酸を製造したのち、チオ硫酸ナトリウムで
ブンテ（Ｂｕｎｔｅ ）塩を製造した後、塩酸で加水分
解し目的化合物を製造する方法が記載されている。
知の方法であるメタクリル酸と臭化水素を反応させて３
−ブロモ−２−メチルプロパン酸を製造した後、チオニ
ルクロリドを使用して３−ブロモ−２−メチルプロピオ
ニルクロリドを製造し、ショトンバウマン反応を利用し
た、即ち、Ｌ−プロリンと３〜ブロモ−２−メチルプロ
ピオニルクロリドとを反応させ１−（３−ブロモ−（２
Ｓ）−メチルプロピオニル）−ピロリジン−（２Ｓ）−
カルボキシル酸を製造したのち、チオ硫酸ナトリウムで
ブンテ（Ｂｕｎｔｅ ）塩を製造した後、塩酸で加水分
解し目的化合物を製造する方法が記載されている。
上記の如き公知方法は共にチオニルロリドを使用するこ
とにより、反応段階中公害防止施設を必要とし、総数率
が低く、経済性が望ましくない。
とにより、反応段階中公害防止施設を必要とし、総数率
が低く、経済性が望ましくない。
本発明者は反応段階中において公害防止施設が不要であ
り、３−ハロー２−メチルプロパン酸より簡便なる反応
工程で本発明の化合物を製造することにより経済性及び
収率が著しく高い望ましい方法を発見したのである。
り、３−ハロー２−メチルプロパン酸より簡便なる反応
工程で本発明の化合物を製造することにより経済性及び
収率が著しく高い望ましい方法を発見したのである。
本発明による構造式（Ｉ）の化合物を次の如き段階を経
て製造する。
て製造する。
ｉ）次の一般式（ＩＩ）の化合物を塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、酢酸エチル、ニトロ
メタン、ジクロロエタン等で溶解し、５°Ｃ乃至−３０
℃で有機塩基存在下において一般弐〇ＩＣＯＲ’ の化
合物と反応させ一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
ロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、酢酸エチル、ニトロ
メタン、ジクロロエタン等で溶解し、５°Ｃ乃至−３０
℃で有機塩基存在下において一般弐〇ＩＣＯＲ’ の化
合物と反応させ一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
式中、Ｘは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒ′はメトキシ
、エトキシ又はｔ−ブトキシ基を表わす。
、エトキシ又はｔ−ブトキシ基を表わす。
上記反応において使用される有機塩基は、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアニ
リンである。
ン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジメチルアニ
リンである。
１ｉ）ｉ）段階において得られた化合物（ＩＩＩ）を次
の一般式（ＴＶ）の化合物と１０’Ｃ乃至−３０°Ｃで
アシル化した後、水を加えてシルリル化合物を除き、水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムでｐＨを４．０乃至６．０に調整した後、水
層を分離し、塩酸でｐＨ２，０に調整して一般式（Ｖ）
の化合物を得る。
の一般式（ＴＶ）の化合物と１０’Ｃ乃至−３０°Ｃで
アシル化した後、水を加えてシルリル化合物を除き、水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸カリウムでｐＨを４．０乃至６．０に調整した後、水
層を分離し、塩酸でｐＨ２，０に調整して一般式（Ｖ）
の化合物を得る。
式中、Ｘは塩素又は臭素原子を表わす。
上記反応において使用された構造式（ＩＶ）の化合物は
、Ｌ−プロリンを塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ベンゼン、酢酸エチル、ニトロメタン、ジクロロ
エタン等の有機溶媒中においてトリメチルシルシルクロ
リド、ヘキサメチルジシラジン又はトリメチルシルリル
アセトアミドでシルリル化して製造する。
、Ｌ−プロリンを塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ベンゼン、酢酸エチル、ニトロメタン、ジクロロ
エタン等の有機溶媒中においてトリメチルシルシルクロ
リド、ヘキサメチルジシラジン又はトリメチルシルリル
アセトアミドでシルリル化して製造する。
ｉｉｉ ）上記の段階において得られた一般式（Ｖ）の
化合物を、水、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール又はこれらの水溶液中において６０℃乃至１００℃
で１乃至２．５モル倍のチオウレアと反応させ、次の一
般式（ＶＩ）の化合物を得た後、該化合物（ＶＩ）を１
乃至２モル倍の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属の水酸
化物又は炭酸塩を加えて加水分解し、塩酸にてｐＨ０，
５乃至２．５上記一般式において、Ｘは塩素又は臭化原
子を表わす。
化合物を、水、メタノール、エタノール、イソプロパツ
ール又はこれらの水溶液中において６０℃乃至１００℃
で１乃至２．５モル倍のチオウレアと反応させ、次の一
般式（ＶＩ）の化合物を得た後、該化合物（ＶＩ）を１
乃至２モル倍の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムの如きアルカリ金属の水酸
化物又は炭酸塩を加えて加水分解し、塩酸にてｐＨ０，
５乃至２．５上記一般式において、Ｘは塩素又は臭化原
子を表わす。
下記実施例は本発明を説明したものであり、これによっ
て発明の範囲を制限しようとするものではない。ｎｍｒ
はＶ、１．Ｄ、 （νａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）製のＥＭ−３６０，６０ＭＨｚ
、ＮＭＲ分光針を使用して測定した。
て発明の範囲を制限しようとするものではない。ｎｍｒ
はＶ、１．Ｄ、 （νａｒｉａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）製のＥＭ−３６０，６０ＭＨｚ
、ＮＭＲ分光針を使用して測定した。
実験１
イ）２０ｍＡの塩化メチレンに１．０３ｇのＬ−プロリ
ンと２．２ｍ ！！のへキサメチルジシラザンを加え還
流させた後、室温まで冷却させる。
ンと２．２ｍ ！！のへキサメチルジシラザンを加え還
流させた後、室温まで冷却させる。
口）１５ｍｆｆｉの塩化メチレンに１．５０ ｇの３−
ブロモ−２−メチルプロパン酸と０．８５ ｇのメチル
クロロフオメイトを加え一１５℃まで冷却させた後、こ
の温度を保持し、５ ｍ ｌの塩化メチレンに稀釈した
０、 ８ ｍ Ｉ！のピリジンを１５分間以上に亘って
徐々に加えた後、−１５℃乃至−２０℃において９０分
間撹拌する。該温度を保持しイ）において完全に熔解さ
れて得た溶液を３０分間以上にわたり徐々に流加し、−
１５℃乃至−２０°Ｃで６０分間撹拌し、室温で６０分
間放置した後、１０ｍ１の蒸溜水を加え、２０％の水酸
化ナトリウム溶液でｐ Ｈ５，０にした後、分離する。
ブロモ−２−メチルプロパン酸と０．８５ ｇのメチル
クロロフオメイトを加え一１５℃まで冷却させた後、こ
の温度を保持し、５ ｍ ｌの塩化メチレンに稀釈した
０、 ８ ｍ Ｉ！のピリジンを１５分間以上に亘って
徐々に加えた後、−１５℃乃至−２０℃において９０分
間撹拌する。該温度を保持しイ）において完全に熔解さ
れて得た溶液を３０分間以上にわたり徐々に流加し、−
１５℃乃至−２０°Ｃで６０分間撹拌し、室温で６０分
間放置した後、１０ｍ１の蒸溜水を加え、２０％の水酸
化ナトリウム溶液でｐ Ｈ５，０にした後、分離する。
水層は濃い塩酸溶液でｐ Ｈ２，０に合わせ、０℃乃至
５℃で冷却した後、６０分間撹拌し、０℃乃至５℃で一
夜放置した後ろ過し、冷水で洗滌した後、五酸化リンで
減圧乾燥し、１．０３ ｇの白色結晶である１−〔３−
ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピロリジン
−（２ｓ）−カルボキシル酸得ることができた。
５℃で冷却した後、６０分間撹拌し、０℃乃至５℃で一
夜放置した後ろ過し、冷水で洗滌した後、五酸化リンで
減圧乾燥し、１．０３ ｇの白色結晶である１−〔３−
ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル〕−ピロリジン
−（２ｓ）−カルボキシル酸得ることができた。
融点：１１３℃
Ｔ、Ｌ、Ｃ，：ベンゼン：ｎ−ブタノール：酢酸＝２５
：３：３ Ｒｆ＝０．４ ｎｍｒ （ＣｄＣＩｇ）：第１図参照実験２ イ）１．１５ｇのし一プロリンをＩ Ｏｍｌの塩化メチ
レンに加え、Ｑ ’Ｃ乃至５°Ｃに保持し、２．５ ｍ
ｊ２のトリメチルシルシルクロリド ５ ｍ ｌのピリジンを１５分間に亘って流加し、２時
間の間５℃で撹拌する。
：３：３ Ｒｆ＝０．４ ｎｍｒ （ＣｄＣＩｇ）：第１図参照実験２ イ）１．１５ｇのし一プロリンをＩ Ｏｍｌの塩化メチ
レンに加え、Ｑ ’Ｃ乃至５°Ｃに保持し、２．５ ｍ
ｊ２のトリメチルシルシルクロリド ５ ｍ ｌのピリジンを１５分間に亘って流加し、２時
間の間５℃で撹拌する。
口）１０ｍｌの塩化メチレンに１．６７ｇの３−ブロモ
ー２−メチルプロパン酸を加え一１５℃で冷却した後、
１．１ｇのエチルクロロフオメイトを加える。０． ９
ｍ Ｉ！のピリジンを５ ｍ ｌの塩化メチレンに稀
釈して３０分にわたり流加し、−１５°Ｃ乃至−２０℃
を保持させながら９０分間撹拌する。
ー２−メチルプロパン酸を加え一１５℃で冷却した後、
１．１ｇのエチルクロロフオメイトを加える。０． ９
ｍ Ｉ！のピリジンを５ ｍ ｌの塩化メチレンに稀
釈して３０分にわたり流加し、−１５°Ｃ乃至−２０℃
を保持させながら９０分間撹拌する。
イ）の反応液を一１５゛ｃ乃至−２０℃に保持し、１５
分間にねたて流加して６０分間該温度で反応させた後、
６０分間室温に放置する。８ｍｌの蒸溜水を加え、３０
％水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ４，８に合わせ、層を
分離した後、水層をろ過する。
分間にねたて流加して６０分間該温度で反応させた後、
６０分間室温に放置する。８ｍｌの蒸溜水を加え、３０
％水酸化ナトリウム溶液にてｐＨ４，８に合わせ、層を
分離した後、水層をろ過する。
水層を濃い塩酸でｐ Ｈ２，０に合わせ、５℃で１２０
分間撹拌した後、５℃で一夜放置した後、ろ過して冷水
で洗滌した後、五酸化リンで減圧乾燥し、１、１６ ｇ
の白色結晶であるＩ−〔３−ブロモ−（２３）−メチル
プロピオニルクーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル
酸を得た。
分間撹拌した後、５℃で一夜放置した後、ろ過して冷水
で洗滌した後、五酸化リンで減圧乾燥し、１、１６ ｇ
の白色結晶であるＩ−〔３−ブロモ−（２３）−メチル
プロピオニルクーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル
酸を得た。
実験３
実施例１と同一なる方法で、但し、メチルクロロフオメ
イトの代りにエチルクロロフォメイトを使用して類似な
る収率にて１−〔３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピ
オニル〕＝ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル酸を得
た。
イトの代りにエチルクロロフォメイトを使用して類似な
る収率にて１−〔３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピ
オニル〕＝ピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル酸を得
た。
実験４
実施例１と同一なる方法で、但し、エチルクロロフオメ
イトの代りにピバロイルクロリドを使用して類似なる収
率で１−〔３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル
クーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル酸を得た。
イトの代りにピバロイルクロリドを使用して類似なる収
率で１−〔３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピオニル
クーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル酸を得た。
実験５
１５ｍ／のエタノールに０．８１ ｇのチオウレアと１
．４１ｇの１−〔３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピ
オニルクーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル酸を加
え、３時間還流後室温で冷却させ、０、３９ ｇの水酸
化ナトリウムを５ｍｊ２の蒸溜水に熔解して加え、１時
間還流させる。エタノールを減圧蒸溜して室温で冷却し
てから塩酸でＩ） Ｈ１，０を保持した後、２０ｍ１の
エチルアセテートを３度抽出した後、１０ｍｆ飽和塩水
にて洗い落してから、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過す
る。
．４１ｇの１−〔３−ブロモ−（２Ｓ）−メチルプロピ
オニルクーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキシル酸を加
え、３時間還流後室温で冷却させ、０、３９ ｇの水酸
化ナトリウムを５ｍｊ２の蒸溜水に熔解して加え、１時
間還流させる。エタノールを減圧蒸溜して室温で冷却し
てから塩酸でＩ） Ｈ１，０を保持した後、２０ｍ１の
エチルアセテートを３度抽出した後、１０ｍｆ飽和塩水
にて洗い落してから、硫酸ナトリウムで乾燥してろ過す
る。
減圧濃縮後、残りの残留物を５ ｍ ｌの酢酸エチルに
熔かした後ろ過し、ヘキサンを加えて沈澱を析出させる
。５℃で一夜放置した後ろ過し、４０℃で乾燥して０．
８５ ｇの白色結晶である１−〔３−メルカプト−（２
Ｓ）−メチルプロピオニルクーピロリジン−（２Ｓ）−
カルボキシル酸を得た。
熔かした後ろ過し、ヘキサンを加えて沈澱を析出させる
。５℃で一夜放置した後ろ過し、４０℃で乾燥して０．
８５ ｇの白色結晶である１−〔３−メルカプト−（２
Ｓ）−メチルプロピオニルクーピロリジン−（２Ｓ）−
カルボキシル酸を得た。
融点＝１０３℃
〔αぐニー１３１．７℃（Ｃ＝１．７、エタノール）ｎ
ｍｒ （ＣｄＣ１２）：第２図参照 実験６ ２０ｍ１の蒸溜水に１．５２ ｇのチオウレアと２゜８
２ｇの１−〔３−ブロモ−（２ｓ）−メチルプロピオニ
ルクーピロリジン−（２ｓ）−力ルポキシル酸を加えて
、５時間８０℃乃至８５℃で保持させた後、室温で冷却
してから０．８ｇの水酸化ナトリウムを６ｍｌの蒸溜水
で溶かして加え、１時間還流の後に室温で冷却させる。
ｍｒ （ＣｄＣ１２）：第２図参照 実験６ ２０ｍ１の蒸溜水に１．５２ ｇのチオウレアと２゜８
２ｇの１−〔３−ブロモ−（２ｓ）−メチルプロピオニ
ルクーピロリジン−（２ｓ）−力ルポキシル酸を加えて
、５時間８０℃乃至８５℃で保持させた後、室温で冷却
してから０．８ｇの水酸化ナトリウムを６ｍｌの蒸溜水
で溶かして加え、１時間還流の後に室温で冷却させる。
２Ｎ−塩酸溶液でｐ Ｈ１，０に合わせ２５ｍｊ！の酢
酸エチルにて３度抽出後、１５ｍｌの飽和塩水で洗滌し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した後、減圧濃
縮する。
酸エチルにて３度抽出後、１５ｍｌの飽和塩水で洗滌し
た後、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過した後、減圧濃
縮する。
残った残留物を８ｍｊ２の酢酸エチルで溶かした後ろ過
し、ヘキサンで沈澱を析出させる。
し、ヘキサンで沈澱を析出させる。
５℃で一夜放置後ろ過して４０℃で乾燥し、１゜７２ｇ
の白色結晶である１−〔３−メルカプト−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニルクーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキ
シル酸を得た。
の白色結晶である１−〔３−メルカプト−（２Ｓ）−メ
チルプロピオニルクーピロリジン−（２Ｓ）−カルボキ
シル酸を得た。
第１図は本発明による実験１の化合物のｎ ｍ ｒスペ
クトラムを示す図面、第２図は本発明による実験５の化
合物ｎ ｍ ｒスペク［ラムを示す図面である。 特許出願人 ポリユング ファーマシウテイカル
カンパニイ リ ミテッド
クトラムを示す図面、第２図は本発明による実験５の化
合物ｎ ｍ ｒスペク［ラムを示す図面である。 特許出願人 ポリユング ファーマシウテイカル
カンパニイ リ ミテッド
Claims (3)
- （１）下記一般式（II）の化合物を一般式ＣＩＣＯＲ′
の化合物と反応させて得られた次の一般式（III）の化
合物を次の構造式（IV）の化合物とアシル化し、次の一
般式（Ｖ）の化合物を得、該化合物をチオウレアと反応
させ、下記一般式（VI）の化合物を得た後、加水分解さ
せることを特徴とし、下記構造式（ I ）のピロリジン
誘導体を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 上記一般式において、 Ｘは塩素又は臭素原子を示し、 Ｒ′はメトキシ、エトキシ又はｔ−ブトキシ基を示す。 - （２）一般式（III）の化合物は一般式（II）の化合物
を有機塩基存在下においてメチルクロロフオメイト、エ
チルクロロフオメイト、又はピバロイルクロリドと反応
させる特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - （３）一般式（VI）の化合物の加水分解をアルカリ金属
の水酸化物又は炭酸塩存在下において遂行し、最終的に
はｐＨを０．５乃至２．５で調整する特許請求の範囲第
１項記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR84-4361 | 1984-07-23 | ||
| KR1019840004361A KR860001391B1 (ko) | 1984-07-23 | 1984-07-23 | 피롤리딘 유도체의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6193157A true JPS6193157A (ja) | 1986-05-12 |
| JPS6137263B2 JPS6137263B2 (ja) | 1986-08-22 |
Family
ID=19234716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60160393A Granted JPS6193157A (ja) | 1984-07-23 | 1985-07-22 | ピロリジン誘導体の製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6193157A (ja) |
| KR (1) | KR860001391B1 (ja) |
| DE (1) | DE3526023A1 (ja) |
| ES (1) | ES8603819A1 (ja) |
| FR (1) | FR2567881B1 (ja) |
| GB (1) | GB2162181B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU208954B (en) * | 1990-09-21 | 1994-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-1-oxo-propyl)-l-prolyn |
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