PL116437B1 - Process for preparing novel phthalazine derivatives - Google Patents
Process for preparing novel phthalazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- PL116437B1 PL116437B1 PL1978217897A PL21789778A PL116437B1 PL 116437 B1 PL116437 B1 PL 116437B1 PL 1978217897 A PL1978217897 A PL 1978217897A PL 21789778 A PL21789778 A PL 21789778A PL 116437 B1 PL116437 B1 PL 116437B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- group
- hydrogen atom
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- VVZNYMSMDNYBQQ-UHFFFAOYSA-N phthalazin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NN=CC2=CC=CC=C21 VVZNYMSMDNYBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ftalazyny z podstawnikiem piperydynowym w polozeniu 1, o dzialaniu tera¬ peutycznym. Zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku sa inhibitorami fosfodiesterazy i stymulatorami serca, a korzystna ich klasa wy¬ biórcza zwieksza sile skurczu miesnia sercowego, bez znaczniejszego zwiekszenia czestotliwosci skur¬ czów. Zwiazki sa uzyteczne w leczeniu i zapobie¬ ganiu chorobom serca, jak niewydolnosc zastoino- wa i ostra, arytmia i dusznica bolesna.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe al- koksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasia¬ dujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, ta¬ ki jak grupa o wzorze NR4CONHR6 lub OCONHR6, w których to wzorach R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwia¬ zane, tworza nasycony jednopierscieniowy rodnik 2 heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, he- teroarylowa; nizszy rodnik alkenylometylowy lub nizszy alkinylometylowy; grupe arylowa lub hete- 5 roarylowa, a R6 ma znaczenie podane dla R4 poza atomem wodoru, oraz dopuszczalne w farmacji addycyjne sole tych zwiazków z kwasami.Termin „nizszy" uzyty dla okreslenia rodnika alkilowego, alkoksylowego, alkenylowego, alkihy- 10 lowego lub alkanoilowego oznacza, ze taki rodnik ma do 6, korzystnie do 4 atomów wegla w lan¬ cuchu prostym lub odpowiednio rozgalezionym, z tym, ze w przypadku podstawienia nizszego rod¬ nika alkilowego lub nizszej grupy alkoksylowej 15 grupa aminowa o wzorze 5, nizsza grupa alkoksy¬ lowa lub grupa wodorotlenowa, atomy tlenu lub azotu w takim podstawniku sa przedzielone co najmniej dwoma atomami wegla.' Terminy „rodnik arylowy i „rodnik heteroary- 20 Iowy" oznaczaja rodniki niepodstawione lub- pod¬ stawione jednym lub dwoma podstawnikami, jak nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, - grupa wodorotlenowa i atomy chlorowców. Ko¬ rzystnymi rodnikami arylowymi sa fenylowy lub 25 dwu(C1-C4alkoksy)fenylowe, a korzystnymi rod¬ nikami heterocyklicznymi rodniki 2-, 3- lub 4- -pirydylowe.Korzystna grupa aryloksylowa jest grupa feno- ksylowa. Korzystnymi rodnikami alkenylowymi i al- 30 kinylowymi sa odpowiednio —CH=CH2 i —C=CH, 116 4373 116 437 4 a korzystnym rodnikiem alkanoilowym jest acety- lowy.„Chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki majace jedno lub wieksza liczbe centrów asy¬ metrii moga wystepowac w~ postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów. Takie pary lub indywidualne izomery moga byc wydzielane me¬ todami fizycznymi, np. frakcjonowana krystalizacja wolnych zasad lub odpowiednich soli lub chroma¬ tografia wolnych zasad. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wydzielonych par i ich mieszanin, w postaci mieszanin racemicznych lub optycznie* czynnych form izomerycznych D- i L-.Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku''sa sole z dopuszczalnym w farmacji anio¬ nem, jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowo- dorki, siarczany, wodorosiarczany, fosforany obo¬ jetne lub kwasne, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany, glukoniany, cu¬ krzany i p-toluenosulfoniany.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na dzialaniu na ftalazyne o wzorze 3 albo 4, w których R1, R2, R4 i n maja wyzej podane znaczenia, izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 oznacza podstawnik R4 rózny od atomu wodoru.W typowym postepowaniu, ftalazyne i izocyjanian ogrzewa sie, np. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku organicznym, np. chloroformie, w ciagu 12 do 24 godzin. Reakcje zwiazku o wzorze 4 z izocy¬ janianem prowadzi sie w obecnosci zasady, takiej jak trójetyloamina. Produkt wyodrebnia sie i oczy¬ szcza konwencjonalnymi sposobami.Grupy mogace reagowac z izocyjanianem lub cyjanianem, inne niz grupy -NH-, -NHR4 lub OH w pierscieniu piperydynowym, nalezy przed reakcja przeprowadzac w postac chroniona, a po reakcji konwencjonalnymi sposobami usuwa sie te grupy Do grup, które naiezy ochraniac naleza wodoro¬ tlenowa i pierwszo- i drugorzedowe grupy amino¬ we. Grupy takie moga wystepowac w podstawni¬ kach R2, R4 i R6.Stymulowanie czynnosci serca przez zwiazki o wzorze 1 mozna wykazac w nastepujacych próbach: (a) sily skurczu na izolowanym, sponta¬ nicznie bijacym preparacie podwójnego przedsion¬ ka serca swinki morskiej, (b) kurczliwosci -miesnia sercowego (dP/dtmax lewej komory) u anastetyzo- wanego psa z wszczepiona w lewa komore sonda i (c) kurczliwosci miesnia sercowego u przytomne¬ go psa z wszczepionym w lewa komore przetwor¬ nikiem.W próbie (a), mierzy sie pozytywna reakcje ino- tropowa i chronotropowa przedsionków na badany zwiazek w kilku dawkach i porównuje z reakcja na izoprenaline. Porównanie uzyskanych krzywych zaleznosci reakcji od dawki daje miare wybiór¬ czosci badanego zwiazku w sensie stosunku efek¬ tów zwiekszenia sily i czestotliwosci skurczu.W próbie inotropowa badanego zwiazku po dozylnym poda¬ niu anastetyzowanemu psu. Uzyskuje sie dane dotyczace aktywnosci czynnika inotropowego, wy¬ biórczosci efektu zwiekszenia sily skurczu w sto¬ sunku do zmiany czestotliwosci, czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów obwodowych, tj. wplywu na cisnienie krwi.W próbie (ej mierzy sie dodatnia czynnosc ino¬ tropowa badanego zwiazku po dozylnym lub do¬ ustnym podaniu przytomnemu psu z wszczepionym w lewa komore przetwornikiem. Uzyskuje sie dane dotyczace aktywnosci czynnika inotropowego, wy¬ biórczosci efektu zwiekszenia sily skurczu w sto¬ sunku do zmiany czestotliwosci, czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów obwodowych, czyli wplywu na cisnienie krwi.Korzystne wlasciwosci w powyzszych próbach wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w których R1 jest atomem wodoru, (R2)n oznacza dwie grupy CA—C4 alkoksylowe w polozeniach 6 i 7, najkorzystniej dwie grupy metoksylowe w tych polozeniach, a podstawnik Y znajduje sie w polozeniu 4 pier¬ scienia piperydynowego.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 2, w którym Y ma znaczenie podane powyzej, a korzystnie oznacza grupe o wzo¬ rze _N/R4/CONHR6, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik Q—C4 alkilowy, R6 oznacza rodnik C4—C4 alkilowy, benzylowy lub 2-, 3- lub 4-pirydylowy lub grupe o wzorze -OCONHR6, w którym R6 oznacza rodnik Ci—C4 alkilowy, fenylowy, benzylowy lub 2-, 3- lub 4-pi¬ rydylowy.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki mozna podawac w postaci czystej lecz zwykle podaje sie je w mieszaninie z farmaceutycznym nosnikiem, dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podania i standardowej praktyki farmaceu¬ tycznej. Przykladowo, mozna je podawac w postaci doustnych tabletek, zawierajacych takie nosniki jak skrobia lub laktoza lub w kapsulkach, zawie¬ rajacych zwiazek czynny w postaci czystej lub zmieszany z nosnikiem lub, równiez doustnie, w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych czynniki smakowo-zapachowe i barwniki. Mozna je równiez podawac pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Pozajelitowo najle¬ piej podaje sie je w postaci sterylnych roztworów wodnych, ewentualnie zawierajacych inne sklad¬ niki rozpuszczone, jak sole lub glukoze w stezeniu czyniacym roztwór izotonicznym.W przypadku leczenia lub profilaktyki takich stanów sercowych jak niewydolnosc zastoinowa, zwiazek winien byc stosowany doustnie w dawce 20 mg do 1 g dziennie, podzielonej na 2 do 4 da¬ wek indywidualnych, w przypadku doroslego pacjenta o przecietnej wadze (70 kg)! Jednorazowa dawka dozylna, np. przy leczeniu niewydolnosci ostrej, winna* wynosic 1 do 300 mg zwiazku czyn¬ nego. W przypadku typowego doroslego pacjenta indywidualne tabletki lub kapsulki moga zawierac 5 do 500 mg zwiazku czynnego w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nosniku.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. Temperature podano w °C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 J116 437 6 Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 6,7- dwumetoksy-1-M-^-benzylo-1' -metyloureido/pipe- rydyno ftalazyny (schemat 1). 6,7-dwumetoksy-l-/4-/N-metyloamino/piperydyno/ /ftalazyne otrzymana z 1,5 g szczawianu w 30 ml suchego chloroformu zadaje sie 1,5 g izocyjanianu benzylu, a otrzymana mieszanine w ciagu 16 godzin utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna.Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie chloro¬ form, a pozostalosc rozpuszcza w 5 ml octanu etylu i podaje na szklana kolumne wypelniona 100 g nosnika „Florisil" (nazwa handlowa).Elucje prowadzi sie 1000 ml chloroformu, zbie¬ rajac frakcje objetosci 100 ml. Frakcje, które w chromatografii cienkowarstwowej wykazuja obec¬ nosc wlasciwego produktu laczy sie i odparowuje.Otrzymany surowy produkt rozpuszcza sie w 5 ml etanolu i przepuszczajac przez roztwór gazo¬ wy chlorowodór wytraca w postaci chlorowodorku.Krystalizacja z mieszaniny metanol/eter (1 : 5) daje 0,35 g chlorowodorku 6,7-dwumetoksy-l-/4-/3'-ben- zylo-T-metyloureido ftalazyny o temperaturze top¬ nienia 221°. Widmo H^NMR (w deuterowanym kwasie trójfluorooctowym z czterometylosilanem jako standardem wewnetrznym) d ppm: singlet singlety (po 3H) 4,25 i 4,29 (2H) 4,66 (metylen benzylowy) (protony fenylu benzylowego); (protony ftalazynowe i singlet ftalazynowe).Przyklad II. W sposób analogiczny do opisa¬ nego w przykladzie I z 6,7-dwumetoksy-l-/4-N- metyloaminopiperydyno/ftalazyny i 3-izocyjaniano- pirydyny otrzymuje sie 6,7-dwumetoksy-l-/4-/3'-{3- pirydylo-/-l'-metyloureido} piperydyno/ftalazyne o temperaturze topnienia 75—77°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C22H26N60334CHC13: C 53,4%, H 5,3%, N 16,4%, wartosci znalezione: C 53,2%, H 5,2%, N 16,7%.Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 6,7-dwumetoksy-l-/4-/N-n-propylokarbamyloksy/pi- perydyno/ftalazyny (schemat 2). (3H) 3,15 (NCH3); (2XOCH3); singlet singlet (5H) 7,35 singlet (2H) 7,74 (1H) 9,26 (protony 0,83 g 6,7-dwumetoksy-l-/4-hydroksypiperydyno/ /ftalazyny, 0,83 g izocyjanianu n-propylu, 0,4 ml trójetyloaminy i 20 ml suchego chloroformu ogrze¬ wa sie w ciagu 10 godzin do wrzenia pod chlodni- 5 ca zwrotna. Mieszanine oziebia sie, zadaje 15 ml wody i rozdziela warstwy. Warstwe chloroformowa wytrzasa sie z 10 ml IN roztworu wodorotlenku sodu, suszy nad MgS04 i pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowuje do sucha, otrzymujac zólto za- 10 barwiony olej. Powyzszy olej rozpuszcza sie w naj¬ mniejszej objetosci chloroformu i poddaje chroma¬ tografii na krzemionce (wielkosc zloza 3 X 27 cm).Elucje rozpoczyna sie chloroformem, zwiekszajac w nim zawartosc metanolu do 10%. Pierwsze 15 800 ml wycieku odrzuca sie, a nastepnie zbiera 14 frakcji pojemnosci po 70 ml. Za pomoca chro¬ matografii cienkowarstwowej wybiera sie odpo¬ wiednie frakcje, laczy je i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac zólto zabarwiony 20 olej, który rozpuszcza sie w najmniejszej objetosci octanu etylu, rozciencza 30 ml eteru i zakwasza do pH 3 nasyconym etanolowym roztworem chlo¬ rowodoru. Wytracony osad odsacza sie i przekry- stalizowuje, otrzymujac 0,32 g chlorowodorku 6,7- 25 dwumetoksy-l-/4-/N-n-propylokarbamyloksy/pipe- rydyno/ftalazyny o temperaturze topnienia 175— 180°.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C19H26N404 • HCL: C 55,5%, H 6,6%, N 13,6%, war- so tosci znalezione: C 55,3%, N 6,5%, N 13,8%.Przyklady IV—VIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III z 1-/3- lub 4-hydro- ksypiperydyno/-6,7-dwumetoksyftalazyny i odpo¬ wiedniego izocyjanianu otrzymuje sie nastepujace 35 ftalazyny o wzorze 2a: Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta¬ lazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo- Przyklad nr IV V VI VII VIII Podstawnik Y i jego polozenie w pierscie¬ niu piperydynowym -OCONHCH3, polozenie 4 -OCONHCH2.fenyl polozenie 4 -OCONH.fenyl polozenie 4 -OCONH./3-pirydyl/ polozenie 4 -OCONHCH2CH3 polozenie 3 Postac izolowana i temperatura topnienia (°C) pólwodzian chlo¬ rowodorku 160—7° wolna zasada 160—162° V4 wodzian wolnej zasady, 186—9°C wolna zasada 213—215° wolna zasada 167—169° Analiza elementarna (wartosci obliczone w nawiasach) • C | H | N 51,8 (52,1 65,6 (65,4 63,9 (64,0 61,0 (61,6 60,8 (60,0 6,0 6,2 6,3 6,2 5,9 6,0 5,7 5,7 6,9 6,7 13,9 14,3) 13,4 13,3) 13,7 13,6) 17,2 17,1) 15,5 15,6)116 437 8 wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przyla¬ czona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze NR4CONHR6, w którym R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem ary- lowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopier- scieniowy rodnik heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroarylowa; nizszy rodnik alkenylo- metylowy lub nizszy alkinylometylowy, grupe ary¬ lowa lub heteroarylowa oraz dopuszczalnych w far¬ macji soli -tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzorze 3, w którym R1, R2, R4 i n maja wyzej podane znaczenie dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma znaczenie po¬ dane wyzej dla R4, poza atomem wodoru a nastep¬ nie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji ad¬ dycyjna sól z kwasem, w reakcji z nietoksycznym kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo¬ wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc 5 grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczo¬ na do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze OCONHR6, w którym R6 oznacza nizszy io rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacz- 15 nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza nasycony jednopierscieniowy rodnik hetero¬ cykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroary¬ lowa; nizszy rodnik alkenylometylowy lub nizszy 20 alkinylometylowy, grupe arylowa lub heteroarylo¬ wa oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzo¬ rze 4, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól z kwasem, w reakcji i z nietoksycz- 30 nym kwasem. 25116 437 CH2NCO CH3°N^'\r/^N NCONHCH^f 7 Me X=/ Schemat 1 CH-,0 N PrnNC0 N CHCl Et3N CH30 OCONHPr Schemat 2116 437 Wzór 1 Wzor 2 NHR^ Wzór 3 Wzór 4 Wztfr 2a WzOr 5 Druk WZKart. 1-5149.Cena 100 zl. PL PL PL
Claims (2)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych fta¬ lazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo- Przyklad nr IV V VI VII VIII Podstawnik Y i jego polozenie w pierscie¬ niu piperydynowym -OCONHCH3, polozenie 4 -OCONHCH2.fenyl polozenie 4 -OCONH.fenyl polozenie 4 -OCONH./3-pirydyl/ polozenie 4 -OCONHCH2CH3 polozenie 3 Postac izolowana i temperatura topnienia (°C) pólwodzian chlo¬ rowodorku 160—7° wolna zasada 160—162° V4 wodzian wolnej zasady, 186—9°C wolna zasada 213—215° wolna zasada 167—169° Analiza elementarna (wartosci obliczone w nawiasach) • C | H | N 51,8 (52,1 65,6 (65,4 63,9 (64,0 61,0 (61,6 60,8 (60,0 6,0 6,2 6,3 6,2 5,9 6,0 5,7 5,7 6,9 6,7 13,9 14,3) 13,4 13,3) 13,7 13,6) 17,2 17,1) 15,5 15,6)116 437 8 wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przyla¬ czona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze NR4CONHR6, w którym R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilo¬ wy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem ary- lowym lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopier- scieniowy rodnik heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroarylowa; nizszy rodnik alkenylo- metylowy lub nizszy alkinylometylowy, grupe ary¬ lowa lub heteroarylowa oraz dopuszczalnych w far¬ macji soli -tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzorze 3, w którym R1, R2, R4 i n maja wyzej podane znaczenie dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma znaczenie po¬ dane wyzej dla R4, poza atomem wodoru a nastep¬ nie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji ad¬ dycyjna sól z kwasem, w reakcji z nietoksycznym kwasem.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza grupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylo¬ wa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc 5 grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczo¬ na do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze OCONHR6, w którym R6 oznacza nizszy io rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym lub R8 i R9 lacz- 15 nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza nasycony jednopierscieniowy rodnik hetero¬ cykliczny o 5 do 7 atomach wegla, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroary¬ lowa; nizszy rodnik alkenylometylowy lub nizszy 20 alkinylometylowy, grupe arylowa lub heteroarylo¬ wa oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na ftalazyne o wzo¬ rze 4, w którym R1, R2 i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie izocyjanianem o wzorze R6NCO, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól z kwasem, w reakcji i z nietoksycz- 30 nym kwasem. 25116 437 CH2NCO CH3°N^'\r/^N NCONHCH^f 7 Me X=/ Schemat 1 CH-,0 N PrnNC0 N CHCl Et3N CH30 OCONHPr Schemat 2116 437 Wzór 1 Wzor 2 NHR^ Wzór 3 Wzór 4 Wztfr 2a WzOr 5 Druk WZKart. 1-5149. Cena 100 zl. PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB2358277 | 1977-06-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL116437B1 true PL116437B1 (en) | 1981-06-30 |
Family
ID=10198020
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978217897A PL116437B1 (en) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Process for preparing novel phthalazine derivatives |
PL1978217896A PL116420B1 (en) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Process for preparing novel phthalazine derivatives |
PL1978207337A PL113208B1 (en) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Process for preparing novel phthalazine derivatives |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1978217896A PL116420B1 (en) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Process for preparing novel phthalazine derivatives |
PL1978207337A PL113208B1 (en) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Process for preparing novel phthalazine derivatives |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4289772A (pl) |
JP (1) | JPS5416488A (pl) |
AR (2) | AR222013A1 (pl) |
AT (2) | AT362792B (pl) |
AU (1) | AU505373B1 (pl) |
BE (1) | BE867727A (pl) |
CA (1) | CA1111850A (pl) |
DD (1) | DD137355A5 (pl) |
DE (1) | DE2824064A1 (pl) |
DK (1) | DK248078A (pl) |
EG (1) | EG13527A (pl) |
ES (4) | ES470470A1 (pl) |
FI (1) | FI781753A (pl) |
FR (1) | FR2392986A1 (pl) |
GB (1) | GB2000136B (pl) |
GR (1) | GR74402B (pl) |
HU (1) | HU179745B (pl) |
IL (1) | IL54842A (pl) |
IN (3) | IN148482B (pl) |
IT (1) | IT1094944B (pl) |
LU (1) | LU79761A1 (pl) |
NL (1) | NL7806016A (pl) |
NO (1) | NO781935L (pl) |
NZ (1) | NZ187453A (pl) |
PL (3) | PL116437B1 (pl) |
PT (1) | PT68126A (pl) |
SE (1) | SE7806519L (pl) |
SU (2) | SU856383A3 (pl) |
ZA (1) | ZA783183B (pl) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4370328A (en) * | 1977-11-03 | 1983-01-25 | Pfizer Inc. | Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines |
IL59619A0 (en) * | 1979-03-28 | 1980-06-30 | Pfizer | Phthalazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
PL128510B1 (en) * | 1980-03-01 | 1984-02-29 | Wyeth John & Brother Ltd | Method of obtaining new piperidine derivatives |
GB8320958D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Pfizer Ltd | Quinazoline cardiac stimulants |
US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
JP3169188B2 (ja) * | 1991-01-31 | 2001-05-21 | 杏林製薬株式会社 | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 |
US5300515A (en) * | 1991-01-31 | 1994-04-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamic acid derivatives and method for preparing the same |
EP0621267A1 (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-26 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Spiropiperidine derivatives and their use as fungicides |
AU5772196A (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-29 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
CN1121220C (zh) * | 1996-08-20 | 2003-09-17 | 卫材株式会社 | 稠合哒嗪系化合物的勃起机能不全症治疗剂 |
US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
US20040224986A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
DK1539739T3 (da) * | 2002-08-16 | 2011-03-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piperidinylforbindelser, der selektivt binder integriner |
US20060019975A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
EP2314289A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-04-27 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100222353A1 (en) * | 2006-01-27 | 2010-09-02 | Pfizer Products Inc. | Aminophthalazine derivative compounds |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US8247442B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
TW200812963A (en) | 2006-04-13 | 2008-03-16 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
CA2651813A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
WO2007134077A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
EP1903037A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
EP1900731A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren |
AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US8399486B2 (en) | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
CN101778837A (zh) | 2007-08-07 | 2010-07-14 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为nk3受体拮抗剂的吡咯烷芳基-醚 |
KR101194467B1 (ko) | 2007-08-22 | 2012-10-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Nk3 수용체 길항제로서의 피롤리딘 아릴-에터 |
ES2382415T3 (es) * | 2007-09-14 | 2012-06-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de piperidina como antagonistas de receptores de NK3 |
WO2009040659A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
AR077014A1 (es) * | 2009-06-19 | 2011-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
CN113087654B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-12-23 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 哌啶-4-丁胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1094044A (en) * | 1965-07-12 | 1967-12-06 | Vantorex Ltd | Phthalazine derivatives |
GB1199768A (en) | 1966-10-31 | 1970-07-22 | Pfizer & Co C | Nitrogen Heterocycles and process for their preparation |
GB1293565A (en) * | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
GB1460389A (en) | 1974-07-25 | 1977-01-06 | Pfizer Ltd | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
-
1978
- 1978-05-15 IN IN364/DEL/78A patent/IN148482B/en unknown
- 1978-06-01 FI FI781753A patent/FI781753A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-06-01 IT IT24106/78A patent/IT1094944B/it active
- 1978-06-01 PT PT68126A patent/PT68126A/pt unknown
- 1978-06-01 DE DE19782824064 patent/DE2824064A1/de not_active Ceased
- 1978-06-01 GB GB7826202A patent/GB2000136B/en not_active Expired
- 1978-06-01 GR GR56414A patent/GR74402B/el unknown
- 1978-06-01 NZ NZ187453A patent/NZ187453A/xx unknown
- 1978-06-01 BE BE188257A patent/BE867727A/xx unknown
- 1978-06-01 JP JP6627978A patent/JPS5416488A/ja active Granted
- 1978-06-01 IL IL54842A patent/IL54842A/xx unknown
- 1978-06-02 AT AT0400878A patent/AT362792B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-02 AU AU36839/78A patent/AU505373B1/en not_active Expired
- 1978-06-02 NL NL7806016A patent/NL7806016A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-02 NO NO781935A patent/NO781935L/no unknown
- 1978-06-02 AR AR272434A patent/AR222013A1/es active
- 1978-06-02 ES ES470470A patent/ES470470A1/es not_active Expired
- 1978-06-02 FR FR7816545A patent/FR2392986A1/fr active Granted
- 1978-06-02 SE SE7806519A patent/SE7806519L/xx unknown
- 1978-06-02 PL PL1978217897A patent/PL116437B1/pl unknown
- 1978-06-02 CA CA304,700A patent/CA1111850A/en not_active Expired
- 1978-06-02 SU SU782624349A patent/SU856383A3/ru active
- 1978-06-02 PL PL1978217896A patent/PL116420B1/pl unknown
- 1978-06-02 DD DD78205751A patent/DD137355A5/xx unknown
- 1978-06-02 HU HU78PI629A patent/HU179745B/hu unknown
- 1978-06-02 LU LU79761A patent/LU79761A1/fr unknown
- 1978-06-02 DK DK248078A patent/DK248078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-02 ZA ZA00783183A patent/ZA783183B/xx unknown
- 1978-06-02 PL PL1978207337A patent/PL113208B1/pl unknown
- 1978-06-03 EG EG354/78A patent/EG13527A/xx active
-
1979
- 1979-03-01 ES ES478200A patent/ES478200A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478201A patent/ES478201A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478199A patent/ES478199A1/es not_active Expired
- 1979-06-18 SU SU792777649A patent/SU862826A3/ru active
- 1979-12-13 US US06/103,342 patent/US4289772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-12 AR AR279935A patent/AR223999A1/es active
- 1980-05-20 IN IN368/DEL/80A patent/IN149550B/en unknown
- 1980-06-10 AT AT0305080A patent/AT363096B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-13 IN IN19/DEL/81A patent/IN149973B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL116437B1 (en) | Process for preparing novel phthalazine derivatives | |
US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
US4593042A (en) | Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives | |
IE51179B1 (en) | Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics | |
US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
JPH037263A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体 | |
US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
SU1223843A3 (ru) | Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей | |
US4818772A (en) | Derivatives of 4-aminoethoxy-5-isopropyl-2-methylbenzenes: methods of synthesis and utilization as medicines | |
US4826850A (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
US4189484A (en) | Antihypertensive quinazoline derivatives | |
US4727072A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropylamines compositions and use as cardiovascular agents | |
DE3248957C2 (pl) | ||
KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
US4616023A (en) | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods | |
US5053409A (en) | Aminobenzenesulfonic acid derivatives | |
US4603019A (en) | N-(methoxyphenacyl)-amine derivatives | |
EP0116628B1 (en) | 1-acyl-3-pyridylmethylguanidines and their use as antihypertensive agents | |
GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
US4758563A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyamines, cardiovascular compositions and use | |
US4735943A (en) | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same | |
PL135878B1 (en) | Process for preparing novel bicyclic compounds | |
RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions |