HU179745B - Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds - Google Patents
Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU179745B HU179745B HU78PI629A HUPI000629A HU179745B HU 179745 B HU179745 B HU 179745B HU 78PI629 A HU78PI629 A HU 78PI629A HU PI000629 A HUPI000629 A HU PI000629A HU 179745 B HU179745 B HU 179745B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- hydrogen
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- -1 alkanoyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YSKBWCJNIRPTNF-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylphthalazine Chemical class C1CCCCN1C1=NN=CC2=CC=CC=C12 YSKBWCJNIRPTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 4
- LPORTKWESYXMFA-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1C1=NN=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LPORTKWESYXMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RHWBUMRTQMEJGG-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(O)CC1 RHWBUMRTQMEJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZINBTZGUSUGEU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-yl]propan-2-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(CC(C)O)CC1 MZINBTZGUSUGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFHWDYFAGROWLT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-yl]propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(CC(C)=O)CC1 ZFHWDYFAGROWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSFKIBHRGIYRNZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6,7-dimethoxyphthalazine Chemical compound N1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 DSFKIBHRGIYRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- JIYLLYLKTJCEEL-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC1CCNCC1 JIYLLYLKTJCEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 3-isocyanatopyridine Chemical compound O=C=NC1=CC=CN=C1 SHVVSKCXWMEDRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXJCXGJKJZARAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1OC RXJCXGJKJZARAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- XFJPSAGQMJUQIU-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(N(C)C(C)=O)CC1 Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(N(C)C(C)=O)CC1 XFJPSAGQMJUQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- QJGVXJYGDBSPSJ-UHFFFAOYSA-N [1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound C1CC(OC(=O)NCC)CCN1C1=NN=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 QJGVXJYGDBSPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYUUEPMZJUSGOM-UHFFFAOYSA-N [1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-yl] n-propylcarbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(OC(=O)NCCC)CCN1C1=NN=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 KYUUEPMZJUSGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- DHQCYXIOLBXVDE-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene;hydrate Chemical compound O.ClC1=CC=CC=C1 DHQCYXIOLBXVDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- INMLTQVOICLUNE-UHFFFAOYSA-N n-[1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(N(C)C(C)=O)CC1 INMLTQVOICLUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O ZDYUUBIMAGBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRQELJIWICWJX-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;phthalazine Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=NN=CC2=CC=CC=C21 UBRQELJIWICWJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- VVZNYMSMDNYBQQ-UHFFFAOYSA-N phthalazin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=NN=CC2=CC=CC=C21 VVZNYMSMDNYBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új ftalazin-származékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelyek az 1-helyzetben piperidincsoporttal vannak helyettesítve.
A találmány szerinti vegyületek a foszfordiészteráz inhibitorai, és a szívműködést serkentő anyagok egy előnyös csoportja, melyek a szívizomösszehúzódás erejét szelektív növelik anélkül, hogy a pulzusszám jellemzően emelkedne. A vegyületek a szívbetegségek, mirit pangásos szívgyengeség, angina pektorisz, szívaritmia és akut szívelégtelenség gyógyításában és megelőző kezelésében használhatók.
Az 1.383.409. számú brit szabadalmi leírás olyan kinazofin-származékokat ismertet, amelyek a heterociklusos rendszeren két szubsztituenst, azaz egy aminocsöportot és egy benzollal kondenzált heterociklusos csoportot, például l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-csoportot tartalmaznak, a benzollal kondenzált heterociklusos csoport rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet szubsztituálva. Ezen vegyületek a véredényrendszer szabályozására, főleg hipertenzió szabályozására alkalmasak.
Az 1.417.029. számú brit szabadalmi leírás 4-helyzetben alkilamino-csoportot tartalmazó kinazolinokat ismertet, melyek az aminocsoporton az alkilcsoport terminális szénatomján bizonyos nitrogéntartalmú heterociklusos csoportokat, például piridilcsoportot tartalmaznak. E vegyületek kardiális stimuláló hatásúak.
Az 1.199.768. számú brit szabadalmi leírás olyan kinazolinokat ismertet, amelyek a 4-helyzetben például 179745 piperidincsoporttal szubsztituáltak, a piperidinocsoport azonban nincsen szubsztituálva poláros csoportokkal, mint találmányunk esetében. E vegyületek hörgőtágító és antihipertenzív hatásúak.
Az 1.364.294. számú brit szabadalmi leírás 4-helyzetben 5- vagy 7-tagú nitrogéntartalmú monociklusos gyökkel, például piperidinocsoporttal szubsztituált kinazolinokat ismertet. A kinazolingyűrű ugyanakkor a 2-helyzetben kötelezően sztirilcsoportot tartalmaz. E vegyületek gyulladásgátló hatásúak.
A találmány szerint előállított I általános képletű új ftálazinvegyületekben
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és
Y a piperidingyűrű 3- vagy 4-heIyzetében kapcsolódik és jelentése —CH2COR3 általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
—N(R4)COR3' általános képletű csoport, ahol R3' 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport vagy benziloxicsoport és R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénátomos alkilcsoport;
—N(R4)SO2R5 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R5 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, di-(í—4 szénatomos)-alkoxi-fenil-, benzil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport; vagy —N(R4)CONR6R7 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcso-1179745 port, R6 1—4 szénatomos alkil-, benzil- vagy 2-, 3vagy 4-piridilcsoport, és R7 hidrogénatom vagy 1- -4 szénatomos alkilcsoport; vagy —OCONHR6’ általános képletű csoport, ahol R6' 1—4 szénatomos alkil-, fenil-, benzil- vagy 2-, 3- 5 vagy 4-piridilcsoport; vagy hidroxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport;
hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy —CONR6''R7 általános képletű csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, ahol R6” és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy l- -4 szénatomos alkilcsoport; vagy
2—4 szénatomos alkoxicsoport, mely az a-szénatorijától eltérő helyzetben hidroxil- vagy 1—4 szénát >mos alkoxicsoporttal szubsztituált, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadhat savaddíciós sóinak előállítására.
A „rövidszénláncú” kifejezést olyan alkil-, alkoxi-vagy alkanoilcsoportra használjuk, melyek legfeljebb 6 szé í- 20 atomot, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak egyenes, vagy kívánt esetben elágazó láncban.
A „halogén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jóilatomra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszim- 25 metriacentrummal rendelkeznek, következésképp, ezek egy vagy több enantiomerpárként léteznek, és ezek az enantiomerpárok, vagy egyedi izomerek, fizikai módszerekkel, például a szabad bázis vagy megfelelő só frakciónál kristályosításával, vagy a szabad bázis kroma- 30 tografálásával, szétválaszthatok. A jelen találmány magába foglalja az elválasztott enantiomerpárokat, valamint ezek elegyeit, a racém elegyeket, vagy az elválasztott optikailag aktív izomer D- és L-formákat.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói olyan savakból képződnek, melyek gyógyászatilag elfogadható aniont tartalmazó nem toxikus savaddíciós sókat képeznek, mint amelyek a hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok vagy hidrogén-szulfátok, foszfátok vagy savas fos/.- 40 fátok, acetátok, malcátok, fumarátok, laktátok, tartarátok, cifrátok, glukonátok, szacharátok és a p-toluclszulfonát-sók.
A találmány szerinti vegyületek szívműködést serkentő aktivitását a vegyületek hatásossága mutatja a következő egy vagy több tesztben:
a) az izolált, spontán szívveréssel működő, tengerimalac kétoldali szívpitvar-preparátum összehúzódásának erejét növelik;
b) implantált baloldali ventrikuláris katéterrel ellátó t altatott kutya miokardiális kontraktilitását növelik (bal ventrikuláris dP/dt max.);
c) bal ventrikuláris transzduktorral implantált éber kutya miokardiális kontraktilitását növelik.
Az a) tesztben a szívpitvar pozitív inotróp és kronc- 55 tróp reagálását a tesztvegyületre különböző dózisba i mértük, és az izoprenalinnal előidézett reakcióval hasonlítottuk össze. A dózishatás-görbék összehasonlítási alapján megkapjuk annak a mértékét, hogy a tesztvegyület, a kontrakció erejével szemben, mennyire szelektív az érverésre.
A b) tesztben a tesztvegyület pozitív inotróp hatását intravénás adagolást követően altatott kutyán mértük. Az inotróp szer hatóképességét, vagyis a kontrakció gyakoriságával szemben, a kontrakció erejének növekedésére a szelektivitást, és a tesztvegyület pozitív inotróp hatásának tartósságát, továbbá a perifériás hatást, például a vérnyomást befolyásoló hatást, is megkaptuk.
A c) tesztben a tesztvegyület pozitív inotróp hatását intravénás vagy orális adagolást követően, bal ventrikuláris transzduktorral inplantált éber kutyán mértük. Az inotróp szer hatóképességét, vagyis a kontrakció gyakoriságával szemben a kontrakció erejének növekedésére a szelektivitást, és a tesztvegyület inotróp hatásának 10 tartósságát, valamint annak perifériás hatását, például a vérnyomást befolyásoló hatást, együtt megkaptuk.
A találmány szerinti vegyületekre, az előző tesztekben kapott hatékonyságuk alapján, a következő csoportokat találtuk előnyösnek:
R1 jelentése hidrogénatom, és Y a piperidincsoport 4-helyzetében áll.
Legelőnyösebbek azok a II általános képletű vegyületek, melyekben Yjelentése:
—oconhc2h5 —OCH2C(CH3)2OH
- CH2CH2OCH(CH3)2 —N(CH3)CON(CH3)2 —N(CH3)SO2CH3 —N(CH3)SO2. (CH^CHj -N(CH3)SO2. benzil —N(CH3)SO2.3-piridil —N(CH3)SO2. fenil —N(CH3)CO(CH2)2CH3 —CH2COCH3 vagy CH2CH2CON(CH3)2 csoport.
A találmány szerinti vegyületek általában, a kívánt adagolás módjára és a standard gyógyászati gyakorlatra való tekintettel, gyógyászati hordozóanyagokkal keverve adagolhatok. A vegyületek például orálisan kötő35 anyagot, mint keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában, vagy csak a vegyületet tartalmazó, vagy kötőanyaggal keverve kapszula formájában, vagy ízesítő- és színezőanyagot tartalmazó elixír vagy szuszpenzió formájában adagolhatok. A vegyületek parenterálisan, például intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekcióval adagolhatok. Parenterális adagolásra legjobban használható a steril vizes oldat, mely más oldott anyagot, például izotóniás oldat készítéséhez elegendő sót vagy glukózt tartalmaz.
Szívbetegségek, mint pangásos szivgyengeség gyógyítására, vagy megelőző kezelésére a találmány szerinti legaktívabb vegyületből embernek adagolható orális dózis naponta 20 mg és 1 g közötti mennyiség, naponta 2—4 osztott dózisban, átlagos felnőtt paciensnek (70 kg).
Akut szívgyengeség kezelésére például, az intravénás adagolás dózisa 1—300 mg közötti mennyiség per egyszeri dózis. Ilyen formán, egy átlag felnőtt beteg részére egy tabletta vagy kapszula 5—500 mg aktív vegyületet tartalmaz erre alkalmas gyógyászatilag elfogadható vivővagy hordozóanyagban.
A jelen találmány gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik, mely az előbbiekben meghatározott valamely I általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját gyógyászatilag 60 elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal együtt tartalmazza.
A jelen találmány állat, beleértve az ember, szívének stimulálására szolgál oly módon, hogy az állatnak az I általános képletű vegyületet, vagy sóját vagy az előb65 biekben meghatározott gyógyászati készítményt az
-25 .... 6 álját szívének ^tirntflájására <3l,cgeijdq n^ennyjségbeq adagoljuk.
A taláJrpápy szerinti vegyületek tö^bfpl^ nj^d^prrel állíthatók elő:
a) módszpr
Az I áhaJáiifiS képlejű vegyületek glp^llíthatpk y^Jarpely megfeleljen helyettesített fjálazin, mely képletben Q1 jelentése klpr-, bróm- vagy jódatom, rövidszénláncú alk.oxi: vagy (röyidszénlgncú alkil)-tio-csoport, és valamely jy általános k?P|gjíí mpip reakciójával, és a keletkezett HQ1 eliminálásával. Q‘ előnyösen klór- vagy bróniatpm. A reakció előnyösen valamely inért szeryes oldószerben, mint izoamil-ulkpholban melegítéssel, például visszafolyatás közben 75 °C és 15Q °C közötti hőfoktartományban, 24 óráig terjedő idő alatt, folytatható le. Amennyiben Q1 klór-, bróm- vagy jódatom, előnyös valamely bázis, mint trietil-arnin, vagy a IV általános képletű reagens feleslegének jelenléte.
A IV általános képletű vegyület /N—H csoportján kívül a reagensekben jelenlevő bármely más helyettesítő csoportot, vagyis a hidrofil-, primer és szekunder aminocsoportot, melyek a Q1 csoport kicserélésére képesek, általában a reakció előtt szokásos módszerekkel meg kell védeni, majd a reakció befejezése után a védőcsoportot standard eljárásokkal el kell távolítani. Bármely jelenlevő hidroxilcsoport, ha szükséges, például benzilcsoporttal megvédhető, mely a reakció után hidrogenolízissel eltávolítható. Bármely primer vagy szekunder aminocsoport, ha szükséges, például benzil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal megvédhető, melyek a reakció után hidrogénezéssel, illetve enyhe savas híd- 3 rolízissel, el távolíthatók.
A termék szokásos módszerekkel kinyerhető és tisztítható.
ba) módszer
Az olyan I általános képletű vegyületek, melyek képletében
Y jelentése —NR4CONHR6 általános képletű csoport, ahol R4 és R6 a bevezetőben megadott, előállíthatok az V általános képletű ftálazin és valamely R6NCO általános képletű izocianát, mely képletben R6 jelentése a megadott, reakciójával.
Egy jellemző eljárásban a ftálazint az izocianáttal megfelelő szeryes oldószerben, például kloroformban, 12—24 óra hosszat, például visszafolyatás közben melegítjük. A termék szokásos módszerekkel elkülöníthető és tisztítható.
bb) és be) módszer
Az olyan I általános képletű vegyületek, melyekben
Y jelentése —NR4COR3’ csoport, ahol R4 a bevezetőben megadott, s R3’ 1—4 C atomos alkil-, aíkoxivagy benziloxi-csoport, előállíthatok az előzőekben meghatározott Y általános képletű vegyületből, és valamely Q2COR3’ általános képletű halogén-formiátból, illetve savhalogenidből, mely képletben Q2 jelentése ^lóf: v^gy brprqatqm $ R3’ jelejijése vagy όβηζϊΐρχί-^ορόρΐ, illetve aj^ilcspport, vagy valamely (p.3’CQ)2Q általános képletű gnhidrid vagy pirpkaj-hpnát — ahol R3’ jelentése az előző — reakciójával.
) Á reagenseket együtt szobahőmérsékleten, 72 óráig terjedő ideig, ifiért s?prves pldpszerben, például kloroforrnbap, valamely bázis jelenlétében, mint trietil-arnin jelenlétében, állni hagyjuk;.
A termék szokásos' mpcjszerekkel elkülöní(hetp és > tisztítható.
Az a) módszerre] előállított I általános képletű vegyületek utólag egymásba alakíthatók az alábbi módszerekkel:
' i) módszer
Az olyan I általános képletű vegyületek, melyek képletében
Y jelentése —OCONHR6’ általános képletű csoport, 1 előállíthatok valamely, az I általános képletű vegyületek körébe tartozó V| általános képletű ftálazin és valamely R6’NCQ általános képletű izocianát, mely képletben R6’ jelentése a megadott, reakciójával.
i Egy jellemző eljárásban, a ftálazint és az izocianátot megfelelő szerves oldószerben, például klorpformbap, valamely bázis, mint trietilamin, jelenlétében, mintegy 12 órán át, például visszafolyatás közben, melegítjük.
ii) módszer
Az olyan I általános képletű vegyületek, melyek képletében
Y jelentése rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, előállíthatok a megfelelő vegyületek, melyek képletében
Y jelentése hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkánsavak anhidridjeivel, vagy rövidláncú alkanoil-kloridokkal, vagy alkanoil-bromidokkal 5 történő acilezésévcl. A reakció szokásos módon folytatható le. Például, a hidroxil-tartalmú kiindulási anyag megfelelő anhidriddel, például ecetsavanhidriddel, megfelelő szabad sav, például ecetsay, jelenlétében, 24 óráig terjedő ideig, 50—100 °C hőmérsékleten melegíthető. 0 A termék szokásos módon elkülöníthető és tisztítható.
iii) módszer
Lehetséges az Y szubsztituens átalakítása egy másik
Y szubsztituenssé, ha
Y jelentése a kívánt vegyületben —CH2CO. (rövidszénláncú alkil)-csoport.
Előállíthatok ezek a megfelelő vegyületekből, melyekben 0 Yjelentése—CH2CH. (rövidszénláncú alkilj-csoport,
OH króm(VI)-oxiddal történő oxidációval. (Ez utóbbi vegyületek viszont előállíthatok a megfelelő vegyületek, 5 melyekben
-3179745
Y jelentése —CH2CH. (rövidszénláncú alkil)-csoport,
I
OAc alkálikus, például nátrium-hidroxidos hidrolízisével.)
Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sói a nyers vagy tiszta bázisból szokásos eljárásokkal, a bázis és a sav reakciójával inért oldószerben, például a két vegyület alkoholos oldatának összekeverésével, és a képződött csapadék szűrésével, állíthatók elő. A termék ezután átkristályosítással tisztítható.
Az előző módszerekben alkalmazott ftálazin- és piperidin-kiindulási anyagok az irodalmakból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Ilyen vegyületek előállítását ismerteti például a 174 961 számú mrgyar szabadalmi leírás.
A következő példák a találmány szemléltetésére szo’gálnak.
1. példa
6,7-Dimetoxi-l-[4-(N-etil-karbamoiloxi)-piperidino]· -ftálazin (1. reakcióvázlat)
2,69 g l-klór-6,7-dimetoxi-ftálazint és 4,3 g 4-(etil-karbamoiloxi)-piperidint 60 ml izoamil-alkoholban 18 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten melegítünk. A reakcióelegyet ezután még melegen leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra bepároljuk, majd a kapott barna olajos anyagot 30 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, és a képződött szilárd anyagot leszűrjük.
Ezt a szilárd anyagot kevés forró acetonitrilben oldjuk, melyből hűtésre 1,8 g nem reagált 4-(etil-karbamo iloxi)-piperidin kristályosodik ki. Szűrés után a szűrletet az etil-acetátos kezelés folyadékával egyesítjük és vákuumban szárazra bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 50 ml vízben elszuszpendáljuk, 5 N nátrium5 -hidroxid-oldattal 10 pH-ra meglúgosítjuk és 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes nátrium-karbonáton szárítjuk, az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk, és a kapott barna olajos anyagot szilikagéllel töltött oszlopon (töl10 tét 30 x 25 cm) kloroform és 2,5% metanolt tartalmazó kloroform eluálószer alkalmazásával frakcionáltan tisztítjuk. A megfelelő tizennyolc 40 ml-es frakciót egyesítjük (vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva), és szárazra pároljuk, így üvegszerű szilárd anyagot kapunk. A szi15 Járd anyagot 25 ml meleg etil-acetátban oldjuk, lehűtjük, feleslegben éterrel hígítjuk, és a csapadékot szűrjük. Acetonitrilből átkristályosítva halványsárga kristályos anyag formájában 1,6 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-etil-karbamoiloxi)-piperidino]-ftálazint kapunk, olvadás20 pont: 182—186 °C.
Elemzési eredmény C18H24N4O4 képletre:
számított: C=60,0%; H=6,7%; N=15,6%; mért: C=59,6%; H=6,8%; N=15,8%.
Az eljárást felesleges piperidín helyett trietil-amin alkalmazásával megismételve, azonos eredményt kapunk.
2—36. példák
Az 1. példa eljárása szerint a következő ftálazinokat állítjuk elő l-klór-6,7-dimetoxi-ftálazinból és megfelelő 4-helyettesített piperidinből kiindulva.
II általános képlet
| Példaszám | Y | Izolált forma és op. (°C) | Elemzési eredmény % | |
| mért | számített | |||
| 2. | —OH | szabad bázis | C=61,9 | C=62,3 |
| 184—8 | H= 6,9 | H= 6,6 | ||
| N=14,6 | N=14,5 | |||
| 3. | —NHCONH(CH2)3CH3 | szabad bázis | C=61,9 | C=62,0 |
| 192—195 | H= 7,5 | H= 7,5 | ||
| N=I8,3 | N=18,l | |||
| 4. | —NCONH.(CH2)CH3 | szabad bázis | C=62,6 | C=62,6 |
| 204—207 | H= 7,8 | H= 7,5 | ||
| ch3 | N=18,l | N=18,l | ||
| 5. | —ch2ch2oh | szabad bázis | C=64,0 | C=64,3 |
| 168—171 | H= 7,4 | H= 7,3 | ||
| N=13,7 | N=13,2 | |||
| 6. | -och3 | víz (1/1) | C=60,2 | C=59,8 |
| 137 | H= 7,3 | H= 7,2 | ||
| N=12,9 | N=13,l | |||
| 7. | —CH2CH2O(CH2)3CH3 | oxalát | C=60,0 | C=59,6 |
| 164 | H=6,8 | ' H=7,2 | ||
| N=9,l | N=9,l | |||
| 8. | —ch2cooch2ch3 | hidroklorid | C=57,7 | C=57,7 |
| 200—203 | H=6,6 | H= 6,6 | ||
| N=10,9 | N=10,6 | |||
| 9. | —NHCO(CH2)2CH3 | szabad bázis | C=63,4 | C=63,7 |
| 181—183 | H= 7,5 | H= 7,3 | ||
| N=15,3 | N=15,6 |
-4Í79 '45
| Példaszám | Υ | Izolált forma és op. CC) | Elemzési eredmény % | |
| mért | számított | |||
| 10. | —OCH2CH(CH3)OCH2CH3 | oxalát | C=56,5 | C=56,8 |
| 151—152 | H= 6,6 | H= 6,7 | ||
| N= 8,7 | N= 9,0 | |||
| 11. | —OCH2CH(OH)CH3 | szabad bázis | C=62,l | C=62,2 |
| 132—134 | H= 7,2 | H= 7,3 | ||
| N—12,2 | N=12,l | |||
| 12. | —ch2ch2och3 | oxalát | C=56,8 | C=57,0 |
| 170—173 | H= 6,3 | H= 6,5 | ||
| N=10,Ö | N=10,0 | |||
| 13. | —OCH2C(CH3)2OH | víz (1/1) | C=59,2 | C=60,l |
| 123—125 | H= 7,1 | H= 7,7 | ||
| N=ll,0 | N=ll,l | |||
| 14. | —nhso2ch3 | szabad bázis | C=53,O | C=52,5 |
| 219—220 | H= 6,0 | H= 6,1 | ||
| N = 16,0 | N=15,3 | |||
| 15. | —CH2CH2OCH(CH3)2 | hidroklorid-víz (1/2) | C=55,4 | C=55,6 |
| 190 | H= 7,5 | H= 7,9 | ||
| N= 9,6 | N= 9,7 | |||
| 16. | —N(CH3)SO2CH3 | szabad bázis | C=53,4 | C=53,7 |
| 183—184 | H= 6,5 | H= 6,4 | ||
| N=14,6 | N=14,7 | |||
| 17. | —N(CH3)SO2(CH2)2CH3 | szabad bázis | C=55,7 | C=55,9 |
| 204—205 | H= 6,7 | H= 6,9 | ||
| N=13,7 | N=13,7 | |||
| 18. | —CH2CONH(CH2)2CH3 | dihidroklorid | C=53,8 | C=53,9 |
| 125 | H= 6,7 | H= 6,8 | ||
| N=12,9 | N=12,6 | |||
| 19. | —CH2C(CH3)2OH | hidroklorid | C=59,8 | C=59,8 |
| 210 | H= 7,5 | H= 7,4 | ||
| N=ll,0 | N=ll,0 | |||
| 20. | —N(CH3)SO2CH2. fenil | víz (1/1) | C=58,l | C=58,2 |
| 133—135 | H= 5,9 | H= 6,4 | ||
| N=ll,9 | N=ll,8 | |||
| 21. | —(CH2)3OH | szabad bázis | C=65,0 | C=65,2 |
| 170—174 | H= 7,6 | H= 7,6 | ||
| N=13,0 | N=12,7 | |||
| 22. | —(CH^jCONHz | dihidroklorid | C=53,6 | C=52,9 |
| 200—202 | H= 7,4 | H= 6,5 | ||
| N=12,7 | N=13,0 | |||
| 23. | —CH2CONHCH3 | dihidroklorid | C=51,3 | C=51,8 |
| 200 (bomlik) | H= 6,5 | H= 6,3 | ||
| N=13,l | N=13,4 | |||
| 24. | —N(CH3)SO2. (3,4-dimetoxi-fenil) | hidroklorid | C=53,3 | C=53,5 |
| 220 (bomlik) | H= 5,9 | H= 5,8 | ||
| N= 9,8 | N = 10,4 | |||
| 25. | —OCH2CH2OH | szabad bázis | C=61,2 | C=61,2 |
| 171—173 | H= 6,8 | H= 7,0 | ||
| N=12,7 | N=12,6 | |||
| 26. | —N(CH3)SO2. (3-piridil) | víz (2/1) | C=55,8 | C=55,7 |
| 188—189 | H= 5,6 | H= 5,8 | ||
| N=15,6 | N=15,5 | |||
| 27. | —CH2CH2CONHCH3 | szabad bázis | C=63,9 | C=63,7 |
| 185—186 | H= 7,6 | H= 7,3 | ||
| N=16,0 | N=15,6 | |||
| 28. | —N(CH3)SO2. (fenil) | szabad bázis | C=59,2 | C=59,7 |
| 187—189 | H= 6,0 | H= 5,9 | ||
| N=12,5 | N=12,7 | |||
| 29. | —N(CH3)CON(CH3)2 | hidroklorid | C=55,5 | C=55,6 |
| 228—230 | H= 6,9 | H= 6,9 | ||
| N = 16,7 | N=17,l |
-511
| Pcldaszám | Y | Izolált forma és op. CQ | Elemzési ereúmény °/0 | |
| mért | számított | |||
| 30. | —CH2CH2CON(CH3)2 | szabad bázis | C=64,l | C=64,5 |
| 133—134,5 | H= 7,5 | H= 7,6 | ||
| N=14,8 | N=14,0 | |||
| 31. | —N(CH3)CO. fenil | hidroklorid—víz (4/1) | C=61,6 | C=61,7 |
| 247—249 | H= 6,2 | H= 6,2 | ||
| N=12,5 | N=12,5 | |||
| 32. | —CH2CH2C(CH3)2OH | szabad bázis | C=66,8 | C=66,8 |
| 148—149 | H= 8,2 | H= 8,1 | ||
| N=ll,5 | N=ll,7 | |||
| 33. | —CH2CH2CONH(CH2)2CH3 | szabad bázis | C=65,l | C=65,3 |
| 177—179 | H= 7,8 | H= 7,8 | ||
| N=14,5 | N=14,5 | |||
| 34. | —ch2oh | szabad bázis | C=63,7 | C=63,4 |
| 162—165 | H= 6,9 | H= 7,0 | ||
| N=13,7 | N=13,9 | |||
| 35. | —OH | szabad bázis | C=62,4 | C=62,3 |
| 179—182 | H= 6,7 | H= 6,6 | ||
| N=14,6 | N=14,5 | |||
| 36. | —(CH2)3OH | oxalát | C=57,0 | C=57,0 |
| 138—142 | H= 6,2 | H= 6,5 | ||
| N=10,3 | N=10,0 | |||
| 37. | —(CH2)3C(CH3)2OH | oxalát—víz (2/1) | C=58,4 | C=58,5 |
| 155—156 | H= 6,8 | H= 7,3 | ||
| N= 8,7 | N= 8,9 |
38. példa
6,7-Dimetoxi-l-[4-(3'-benzil-l'-metil-ureido)-piperidin]-ftálazin-hidroklorid (2. reakció vázlat)
Oxalátsóbol előállított 1,5 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-mctil-amino)-piperidino]-ftálazint 30 ml szárított kloroformban 1,5 g benzil-izocianáttal visszafolyatás közbe t 13 óra hosszat forralva reagáltatunk. A reakció befejezése után a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 5 ml etil-acetátban oldjuk, és 100 g „Florisil”-lf l 45 (márkanév) töltött üvegkolonnára öntjük. Az eluálást 1000 ml kloroformmal végezzük és 100 ml-es frankcickat veszünk. A vékonyrétegkromatográfiával azonosított megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Λ kapott nyers terméket 5 ml etanolban oldjuk, és az oi- 50 daton hidrogén-klorid-gáz átbuborékoltatásával a hidrckloridsót kicsapjuk. Metanol és éter elegyből (1: 5) á1kristályosítva 0,35 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(3'-benzil-l' -metil-ureido)-piperidino]-f tálazin-hidrokloridot ka púnk, olvadáspont: 221 °C.55
NMR-spektrum (deuterált trifluor-ecetsavban, tetrametil-szilán vonatkozási anyaggal) kémiai eltolódás (8, ppm):
szingulett (3H) 3,15 (—NCH3);60 szingulett (3H mind) 4,25 és 4,29 (2x—OCH3); szingulett (2H) 4,66 (benziles metilén);
szingulett (5H) 7,35 (benziles fenil protonjai); szingulett (2H) 7,74 (ftálazin-protonok) és szingulett (1H) 9,26 (ftálazin-proton).65
39. példa
A 6,7-dinietoxi-l-{4-[3'-(3-piridil)-l'-metil-ureido]-piperidin}-ftálazint, olvadáspont: 75—77 °C, a 38. példával azonos módon 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-amino)-piperidinoj-ftálazinból és 3-izocianáto-piridinből állítjuk elő.
Elemzési eredmény C22H26N6O3.—CHC13 képletre:
számított: C=53,4%; H=5,3%; N=16,4%; mért: C=53,2%; H=5,2%; N=16,7%.
40. példa
6,7-Dimetoxi-l-[4-(N-metií-acetamido)-piperidino]-ftálazin (3. reakció vázlat)
1,0 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-amino)-piperidino]-ftáiazin, 0,8 ml trietil-amin és 20 ml szárított kloroform oldatához keverés és hűtés közben 0,4 g ecetsavanhidridet csepegtetünk. Az oldatot ezután szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük, a koncentrátumot 50 ml vízzel összerázzuk és 2x50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 50 ml híg nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott barna olajos anyagot 70 ml petroléterrel 30—40 °C hőmérsékleten eldörzsöljük, és a szuszpenziót ülepítjük.
-6179745
Az oxalátsó előállításához a maradékot meleg etil-acetátban oldjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra bepárpljuk. A maradékot kevés etil-acetátban újból feloldjuk és az oldatot etil-acetátban oldott oxálsavval 4 pH-ra megsavanyítjuk. A képződött szilárd anyagot szűrjük, és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk, így 1,0 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-acetamido)-piperidino]-ftálazin-monooxalát-víz^jj-et kapunk, olvadáspont: 211—214 °C.
Elemzési eredmény: C18H24N4O3: C2H2O4: -H2O képletre:
számított: C=54,7%; H=5,l%; N=12,7%; mért: C=54,8%; H=6,l%; N=12,9%.
41. példa
Elemzési eredmény C19H2i,N4O.C2H2O4 képletre:
számított: C=54,3%; H=6,l%; N=12,l%;
mért: C=54,5%; H=6,5%; N=12,5%.
43. példa
A 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-benziloxikarbonil-N-metil(21
-amino)-piperidino]-ftálazin-hidroklorid-víz j -et, olvadáspont 235 °C, az előző példához hasonlóan, benzil-(klór-formiát) és 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-amino)-pi15 peridinoj-ftálazin, majd éteres hidrogén-klorid alkalmazásával állítjuk elő.
Elemzési eredmény C24H28N4O4. HCI. - H2O képletre:
20 számított: C=59,8%; H=6,3°/; N=ll,6%;
mért: C=59,5%; H=6,2%; N=ll,2%.
A 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-n-butiramido)-piperidino]-ftálazin-hidroklorid-víz^j-j-et az előző példához hasonló módon, ecetsav helyett n-vajsavanhidrid alkalmazásával állítjuk elő. Olvadáspont: 110—111 °C.
Elemzési eredmény C20H28N4O3.HCl.— H2O képlet
3C re:
számított: C=57,5%; H=7,2%; N=13,4%; mért: C=57,3%; H=7,0%; N=13,7%.
42. példa
6,7-Dimetoxi-l-[4-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)- 4C -piperidinoj-ftálazin-oxalát (4. reakcióvázlat)
1,0 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(N-metil-amino)-piperidino]-ftálazin, 0,9 ml trietil-amin és 20 ml szárított kloroform 45 oldatához keverés közben, 5 °C hőmérsékleten, lassan, 0,36 g etil-(klór-formiát)-ot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakció nem ment teljesen végbe, ezért a reakció- 5C elegyhez további 0,45 ml trietil-amint és 200 mg etil-(klór-formiát)-ot adunk szobahőmérsékleten, és a keverést további 72 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután 15 ml 2 N sósavval kirázzuk, a kloroformos fázist 20 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, 55 magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Λ maradék sárga olajos anyagot kevés éterben oldjuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük, majd a maradékot újból kevés etil-acetátban oldjuk és etil-acetátban oldott oxálsavval 4 pH-ra megsavanyítjuk. A hal- 6C ványsárga oxalátsót leszűrjük, és előbb etanolból, majd acetonitrilből átkristályositjuk. Az eljárással 540 mg
6,7-dimetoxi-l-[4-(N-etoxikarbonil-N-metil-amino)-piperidinoj-ftálazin-monooxalátot kapunk, olvadáspont: 206—209 °C. 6.‘
44. példa
6,7-Dimetoxi-l-{4-[N-(n-propil)-karbamoiloxiJ-piperidinoj-ftálazin-hidroklorid (5. reakcióvázlat)
0,81 g 6,7-dimetoxi-l-[4-hidroxi-piperidino]-ftálazint, 0,83 g n-propil-izocianátot, 0,4 ml trietil-amint és 20 ml vízmentes kloroformot visszafolyatás közben 10 óra hosszat melegítünk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 15 ml vízzel kirázzuk és elválasztjuk. A kloroformos fázist 10 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajos anyagot kevés kloroformban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk (töltet 3 x 27 cm). Az eluálást fokozatosan növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó (10%-ig) kloroformmal végezzük. Az első 800 ml eluátumot elöntjük, majd 14x70 ml-es frakciókat veszünk le. A megfelelő frakciókat vékonyréteg-kromatográfia szerint külön vesszük, egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajos anyagot kevés etil-acetátban oldjuk, 30 ml éterrel hígítjuk, és hidrogén-kloriddal telített etanollal 3 pH-ra megsavanyítjuk. A csapadékot szűrjük, és acetonitrilról átkristályosítjuk, így 0,32 g 6,7-dimetoxi-l-{4-[N-(n-propil)-karbamoiloxi]-piperidino}-ftálazin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 175—180 °C.
Elemzési eredmény C19H26N4O4.HC1 képletre:
számított: C=55,5%; H=6,6%; N=i3,6%; mérf: C=55,3%; H=6,5%; N=13,8%.
45—49. példák
A 44. példához hasonlóan, l-(3- vagy 4-hidroxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-ftálazinból és megfelelő izocianátból kiindulva a következő ftálazinokat állítjuk elő.
XII általános képlet
| Példaszám | Y és a kapcsolási hely a piperidinocsoporthoz | Izolált forma op. CC) | Elemzési eredmény % | |
| számított | mért | |||
| 45. | —oconhch3 4-helyzet | hidroklorid—víz (2/1) 184—187 | C=52,l H= 6,2 N=14,3 | C=51,8 H= 6,0 N=13,9 |
| 46. | —OCONHCH2. (fenil) 4-helyzet | szabad bázis 160—162 | C=65,4 H= 6,2 N=13,3 | C=65,6 H= 6,3 N=13,4 |
| 47. | —OCONH. (fenil) 4-helyzet | szabad bázis—víz (4/1) 186—189 | C=64,0 H= 6,0 N=13,6 | C=63,9 H= 5,9 N=13,7 |
| 48. | —OCONH. (3-piridil) 4-helyzet | szabad bázis 213—215 | C=61,6 H= 5,7 N=17,l | C=61,0 H= 5,7 N=17,2 |
| 49. | —OCONHCH2CH3 3-helyzet | szabad bázis 167—169 | C=60,0 H= 6,7 N=15,6 | C=6O,8 H= 6,9 N=15,5 |
50. példa
-(4-Acetoxi-piperidino)-6,7-dimet oxi-f tálazin-oxalá t (6. reakcióvázlat)
A 2. példa eljárása szerint előállított 1,45 g l-(4-hidroxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-ftálazint, 1,5 g ccttsavanhidridet és 12 ml ecetsavat 90 °C hőmérsékleten 17 óra hosszat melegítünk. A lehűtött oldatot ezután 20 ml vízzel hígítjuk, nátrium-karbonáttal 10 pH-ra meglúgosítjuk és 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott sötét olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk (töltet 30x2,0 cm), és növekvő százalékban (30%-ig) metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az oszlopról 15 (egyenként 100 ml-es) frakciót veszünk le, a 11 — 13. frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot 60 ml éterrel eldörzsöljük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a szűrletet éterben oldott oxálsawal 4 pH-ra beállítjuk. A kicsapódott géles oxalátsót etanolból átkristályosítva, 120 mg rózsaszínű kristályos 1 -(4-acetoxi-piperidino)-6,7-dimetoxi-f tálaz m-monooxalátot kapunk, olvadáspont: 212—213 °C.
Elemzési eredmény C17H21N3O4.C2H2O4 képletre: számított: C=54,2%; H=5,5%; N=10,0%; mért: C=54,l%; H=5,5%; N= 9,9%.
51. példa
6,7-Dimetoxi-l-[4-(2-hidroxi-propil)-piperidino]-ftálazin (7. reakcióvázlat) g 6,7-dimetoxi-l-[4-(2-acetoxi-propil)-piperidiro]-ftálazint 5 mi 5 N nátrium-hidroxid-oldattal és 5 ml etanollal 90 °C hőmérsékleten 30 óra hosszat melegí8 tünk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 25 ml vízben szuszpendáljuk, és 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot 20 ml vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk és a nyers olajos terméket 20 ml éterrel eldörzsöljük, mely megszilárdul. A szilárd anyagot acetonitrilből átkristályosítva 400 mg 6,7-dimetoxi-l-[4-(2-hidroxi-propil)-piperidinoj-ftálazint kapunk, olvadáspont: 154— 156 °C.
Elemzési eredmény ClgH25N3O3 képletre:
számított: C=65,2%; H=7,6%; N=12,7%; mért: C=65,2%; H=7,6%; N=12,6%.
52. példa
6,7-Dimetoxi-l-[4-acetonil-piperidino]-ftálazin-hidroklorid (8. reakcióvázlat)
1,7 g 6,7-dimetoxi-l-[4-(2-hidroxi-propil)-piperidino]-ftálazint keverés közben 3,5 g króm(VI)-oxid (50 mesh), 90 ml szárított metilén-klorid és 5,5 g szárított piridin elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat nitrogénáramban keverjük, majd nagy feleslegben tömény ammóniaoldatot adunk hozzá és további 2 óra hosszat keverjük. A szuszpendált krómsó eltávolítása céljából a szerves fázist szilikagéllel töltött'rövid oszlopon átengedjük, majd 0,5 cm szénréteggel bevont „Hyflo” (márkanév) tölteten leszűrjük. A tiszta oldatot vákuumban bepárolva, az oxidált terméket szalmasárga olajként kapjuk, melyet kevés etil-acetátban oldunk, és a hidrokloridsó kicsapására, éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A sót etanolból átkristályosítva 0,5 g 6,7-dimetoxi-l-[4-acetonil-piperidino]-ftálazin-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 213—214 °C.
Elemzési eredmény CJ8H23N3O3.HC1 képlettel: számított: C=59,l%; H=6,6%; N=ll,5%; mért: C=58,4%; H=6,7%; N=ll,2%.
-8179745
53—59. példa
Az 1. példa szerinti eljárással az alábbi I általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol Y 4-helyzetű —CONHR6csoport:
| R1 | Re* | op. °C | Analízis | Só | |||
| ΐ C | H | ||||||
| —CHj | —NHCHj | 187—188 | ; számított: | 60.0. | 6,7 | 15,6 | |
| j mért: | 59,9 | 6,8 | 15,4 | ||||
| —CHj | —nhc2h5 | 182—185 | j számított: | 52,7 | 6,9 | 12,9 | .chi.V4h2o |
| j mért: | 52,9 | 6,5 | 13,2 | ||||
| —CHj | —NH(CH2)2CH3 | 208 | számított: | 56,5 | 6,9 | 13,2 | .HCl |
| 1 mért: | 56,1 | 6,8 | 12,9 | ||||
| -CHj | —NH(CH2)3CHj | 173—175 | : számított: | 56,3 | 7,2 | 12,5 | .HC1.‘/2H2O |
| | mért: | 56,4 | 7,0 | 12,6 | ||||
| —CHj | —NHCH(CH3)2 | 210 | számított: | 55,4 | 7,0 | 12,9 | .Ηα.ν2Η2ο |
| | mért: | 55,0 | 6,9 | 13,2 | ||||
| -c2h5 | —nhc2h5 | 178—180 | számított: | 56,5 | 6,9 | 13,2 | .HCl |
| 1 mért: | 56,1 | 6,8 | 13,2 | ||||
| —CH(CHj)2 | —nhc2h5 | 60—65 | számított: | 55,2 | 7,3 | 12,3 | .HC1.H2O |
| | mért: | 55,1 | 7,2 | 12,1 |
Szabadalmi igénypontok
Claims (3)
1. Eljárás az I általános képletű ftálazin-származékok — mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és
Y a piperidingyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik és jelentése —CH2COR3 általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport ; vagy —N(R4)COR3' általános képletű csoport, ahol R3' 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenilcsoport — vagy benzil-oxicsoport és R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy —N(R4)SO2R3 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és R5 1—4 szénatomos alkil-, feni!-, di-(l—4 szénatomosj-alkoxi-fenil-, benzil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridiícsoport; vagy —N(R4)CONR6R7 általános képletű csoport, ahol R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 1—4 szénatomos alkil-, benzil- vagy 2-, 3- vagy 4-piridiIcsoport, és R7 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy —OCONHR6' általános képletű csoport, ahol R6' 1—4 szénatomos alkil-, fenii-, benzil- vagy 2-, 3vagy 4-piridilcsoport; vagy hidroxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; vagy hidroxi-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy —CONR6R7 általános képletű csoporttal szubsztituált 1—5 szénatomos alkilcsoport, ahol R6 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy 2—4 szénatomos alkoxicsoport, mely az α-szénatomjától eltérő helyzetben hidroxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, valamint ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely III általános képletű ftálazint, mely képletben
R1 jelentése az előbbiekben megadott, és
Q1 jelentése klór-, bróm-, jódatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkil-tio-csoport, valamely IV általános képletű aminnal, mely képletben
Y a piperidingyűrű 3- vagy 4-helyzetében áll, és jelentése az előzőekben megadott, reagáltatunk oly módon, hogy a kilépő, fent meghatározott Q1 csoporttal reagálni képes Y csoportot, amennyiben szükséges, a reakció előtt megvédjük, majd a védőcsoportot a reakció után eltávolítjuk, és ezt követően, kívánt esetben,
i) az Y jelentésű hidroxilcsoportot valamely R6'NCO általános képletű izocianáttal, mely képletben
R6' jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatva —OCONHR6' csoporttá alakítjuk, melyben R6' jelentése az előbbiekben megadott, vagy ii) az Y jelentésű hidroxilcsoportot valamely rövidszénláncú alkánsavanhidriddel vagy rövidszénláncú alkanoil-kloriddal vagy -bromiddal acilezve valamely rövidszénláncú alkanoiloxi-csoporttá alakítjuk, vagy iii) az Y jelentésű —CH2CH. (rövidszénláncú alkil)
I
OH általános képletű csoportot króm(VI)-oxiddal oxidálva —CH2CO-(rövidszénláncú alkil) általános képletű csoporttá alakítjuk, és/vagy az előzőekben előállított valamely I általános képletű vegyületet valamely nemtoxikus savval reagáltatva savaddíciós sóvá alakítjuk; vagy
b) az olyan I általános képletű ftálazinok előállítására, melyek képletében
Y jelentése —NR4CONR6R7, illetve —NR4COR3' általános képletű csoport, ahol R3'jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy benziloxicsoport és R4, valamint R6 a tárgyi körben megadott, R7 hidrogénatom, s
R* ugyancsak a tárgyi körben megadott,
-9179745 valamely V általános képletű ftálazint, mely képletben R1 és R4 a fent megadott, ba) valamely R6NCO általános képletű izocianáttal, mely képletben
R6 jelentése az I általános képletnél fent megadott, reagáltatunk, vagy bb) valamely Q2COR3' általános képletű halogén-formiáttal, illetve alkánkarbonsavhalogeníddel, mely képletben Q2 jelentése klór- vagy brómatom, és R3' jelentése 1—4 szénatomos alkoxi- vagy benziloxicsoport, illetve 1—4 szénatomos alkilcsoport, reagáltatunk, vagy be) valamely (R3 CO)2O általános képletű anhidrid del vagy pirokarbonáttal, mely képletben 15
R3 jelentése az I általános képletnél fent megadott, reagáltatunk, és ezt követően, kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületet valamely nem-toxikus savval reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási mód5 ja olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, és az
Y csoport a piperidingyűrű 4-helyzetében áll, azzal jellemezve, hogy olyan III és IV általános képletű
10 vegyületekből indulunk ki, ahol R1 hidrogénatom, Q1 és
Y az 1. igénypontban megadott, és Y a piperidingyűrű 4-helyzetében áll.
3. Az 1. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan V általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 jelentése hidrogénatom, és az —NHR4 csoport az V általános képletű piperidinocsoport 4-helyzetében van.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2358277 | 1977-06-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179745B true HU179745B (en) | 1982-12-28 |
Family
ID=10198020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78PI629A HU179745B (en) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289772A (hu) |
| JP (1) | JPS5416488A (hu) |
| AR (2) | AR222013A1 (hu) |
| AT (2) | AT362792B (hu) |
| AU (1) | AU505373B1 (hu) |
| BE (1) | BE867727A (hu) |
| CA (1) | CA1111850A (hu) |
| DD (1) | DD137355A5 (hu) |
| DE (1) | DE2824064A1 (hu) |
| DK (1) | DK248078A (hu) |
| EG (1) | EG13527A (hu) |
| ES (4) | ES470470A1 (hu) |
| FI (1) | FI781753A (hu) |
| FR (1) | FR2392986A1 (hu) |
| GB (1) | GB2000136B (hu) |
| GR (1) | GR74402B (hu) |
| HU (1) | HU179745B (hu) |
| IL (1) | IL54842A (hu) |
| IN (3) | IN148482B (hu) |
| IT (1) | IT1094944B (hu) |
| LU (1) | LU79761A1 (hu) |
| NL (1) | NL7806016A (hu) |
| NO (1) | NO781935L (hu) |
| NZ (1) | NZ187453A (hu) |
| PL (3) | PL116437B1 (hu) |
| PT (1) | PT68126A (hu) |
| SE (1) | SE7806519L (hu) |
| SU (2) | SU856383A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA783183B (hu) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370328A (en) * | 1977-11-03 | 1983-01-25 | Pfizer Inc. | Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines |
| IL59619A0 (en) * | 1979-03-28 | 1980-06-30 | Pfizer | Phthalazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ196324A (en) * | 1980-03-01 | 1983-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions piperidine and pyridinium intermediates |
| GB8320958D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Pfizer Ltd | Quinazoline cardiac stimulants |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| JP3169188B2 (ja) * | 1991-01-31 | 2001-05-21 | 杏林製薬株式会社 | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 |
| US5300515A (en) * | 1991-01-31 | 1994-04-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamic acid derivatives and method for preparing the same |
| EP0621267A1 (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-26 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Spiropiperidine derivatives and their use as fungicides |
| US5728712A (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-17 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
| US6288064B1 (en) * | 1996-08-20 | 2001-09-11 | Eisai Co., Ltd. | Remedy for erection failure comprising fused pyridazine compound |
| US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
| PT1539739E (pt) * | 2002-08-16 | 2011-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos de piperidinilo que ligam selectivamente integrinas |
| US20040224986A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
| US20060019975A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| BRPI0707223A2 (pt) * | 2006-01-27 | 2011-04-26 | Pfizer Prod Inc | compostos de derivados de aminoftalazina |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007110449A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| WO2007118854A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP1903037A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP1900731A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren |
| MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
| BRPI0815658A2 (pt) | 2007-08-07 | 2015-02-18 | Hoffmann La Roche | Aril-éter pirrolidina como antagonistas do receptor nk3 |
| JP2010536818A (ja) | 2007-08-22 | 2010-12-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリール−エーテル |
| JP2010539126A (ja) * | 2007-09-14 | 2010-12-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 |
| US8765736B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| AR077014A1 (es) * | 2009-06-19 | 2011-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| CN113087654B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-12-23 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 哌啶-4-丁胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1094044A (en) * | 1965-07-12 | 1967-12-06 | Vantorex Ltd | Phthalazine derivatives |
| GB1199768A (en) | 1966-10-31 | 1970-07-22 | Pfizer & Co C | Nitrogen Heterocycles and process for their preparation |
| GB1293565A (en) | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| GB1460389A (en) | 1974-07-25 | 1977-01-06 | Pfizer Ltd | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
-
1978
- 1978-05-15 IN IN364/DEL/78A patent/IN148482B/en unknown
- 1978-06-01 BE BE188257A patent/BE867727A/xx unknown
- 1978-06-01 JP JP6627978A patent/JPS5416488A/ja active Granted
- 1978-06-01 NZ NZ187453A patent/NZ187453A/xx unknown
- 1978-06-01 PT PT68126A patent/PT68126A/pt unknown
- 1978-06-01 GR GR56414A patent/GR74402B/el unknown
- 1978-06-01 DE DE19782824064 patent/DE2824064A1/de not_active Ceased
- 1978-06-01 IT IT24106/78A patent/IT1094944B/it active
- 1978-06-01 GB GB7826202A patent/GB2000136B/en not_active Expired
- 1978-06-01 FI FI781753A patent/FI781753A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-06-01 IL IL54842A patent/IL54842A/xx unknown
- 1978-06-02 DK DK248078A patent/DK248078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-02 PL PL1978217897A patent/PL116437B1/pl unknown
- 1978-06-02 AR AR272434A patent/AR222013A1/es active
- 1978-06-02 AT AT0400878A patent/AT362792B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-02 LU LU79761A patent/LU79761A1/fr unknown
- 1978-06-02 SU SU782624349A patent/SU856383A3/ru active
- 1978-06-02 FR FR7816545A patent/FR2392986A1/fr active Granted
- 1978-06-02 NO NO781935A patent/NO781935L/no unknown
- 1978-06-02 AU AU36839/78A patent/AU505373B1/en not_active Expired
- 1978-06-02 PL PL1978217896A patent/PL116420B1/pl unknown
- 1978-06-02 HU HU78PI629A patent/HU179745B/hu unknown
- 1978-06-02 ZA ZA00783183A patent/ZA783183B/xx unknown
- 1978-06-02 PL PL1978207337A patent/PL113208B1/pl unknown
- 1978-06-02 ES ES470470A patent/ES470470A1/es not_active Expired
- 1978-06-02 DD DD78205751A patent/DD137355A5/xx unknown
- 1978-06-02 CA CA304,700A patent/CA1111850A/en not_active Expired
- 1978-06-02 SE SE7806519A patent/SE7806519L/xx unknown
- 1978-06-02 NL NL7806016A patent/NL7806016A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-03 EG EG354/78A patent/EG13527A/xx active
-
1979
- 1979-03-01 ES ES478201A patent/ES478201A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478200A patent/ES478200A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478199A patent/ES478199A1/es not_active Expired
- 1979-06-18 SU SU792777649A patent/SU862826A3/ru active
- 1979-12-13 US US06/103,342 patent/US4289772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-12 AR AR279935A patent/AR223999A1/es active
- 1980-05-20 IN IN368/DEL/80A patent/IN149550B/en unknown
- 1980-06-10 AT AT0305080A patent/AT363096B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-13 IN IN19/DEL/81A patent/IN149973B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU179745B (en) | Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US4001422A (en) | 4-aminoquinazoline cardiac stimulants | |
| US4686228A (en) | Quinoline therapeutic agents | |
| US4361562A (en) | 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| BG107460A (bg) | Производни на бензимидазола, тяхното получаване иприложението им в терапията | |
| DE3200304A1 (de) | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| EP0198456B1 (en) | 1,7-naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| US4518712A (en) | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same | |
| EP0325406B1 (en) | Diamine compounds | |
| US4478837A (en) | 3-Hydrazino cycloalkyl[c]pyridazines as antihypertensive agents | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| US5576327A (en) | Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| US4868175A (en) | 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazineone derivatives having an amino acid radical | |
| JPH033669B2 (hu) | ||
| US3847923A (en) | N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide | |
| KR20030043970A (ko) | 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| CH663616A5 (de) | 1,4-dihydropyridin-derivate und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. | |
| CS255877B2 (en) | Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
| CS229692B2 (en) | Manufacturing process of derivate 4-phenylquinazoline | |
| JPH0441149B2 (hu) | ||
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| US3426017A (en) | Sulfonylurea compounds |