PL113208B1

PL113208B1 - Process for preparing novel phthalazine derivatives

Info

Publication number: PL113208B1
Application number: PL1978207337A
Authority: PL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1980-11-29
Also published as: AR223999A1; IN149973B; SU862826A3; LU79761A1; JPS5538351B2; SE7806519L; DE2824064A1; ES478200A1; IL54842A; IN149550B; ATA400878A; PL116420B1; US4289772A; ZA783183B; PL207337A1; AT363096B; AR222013A1; AU505373B1; BE867727A; EG13527A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ftalazyny z podstawni¬ kiem piperydynowym w polozeniu 1, o dzialaniu terapeutycznym. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa inhibitorami fosfodiesterazy i stymulatorami serca, a korzystna ich klasa wy¬ biórczo zwieksza sile skurczu miesnia sercowego, bez znaczniejszego zwiekszenia czestotliwosci skurczów. Zwiazki sa uzyteczne w leczeniu i za¬ pobieganiu chorobom serca, jak niewydolnosc zastainowa i ostra, arytmia i dusznica bolesna.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne ftalazyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza gnupe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc grupe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasia¬ dujacych polozeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, jak (a) grupa o wzorze —Z1—COR3, w którym Z1 oznacza grupe —CH2— lub —N(R4)—, R* oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem acylowym lub R8 i R» lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopierscieniowy 10 15 20 30 rodnik heterocykliczny o 5 do 7 atomach wegla; grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alkoksylowa, arylowa lub heteroarylowa; nizsza grupe alkeny- lowa lub nizsza grupe alkinilpmetylowa; nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawiona gru¬ pa aminowa o wzorze 5, arylowa, heteroarylowa, nizsza alkoksylowa lub wodoroUenowa; grupe arylowa, aryloksylowa lub heteroarylowa, a R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzo¬ rze 5, nizsza grupa alkoksylowa, wodorotlenowa, arylowa, heteroarylowa; nizszy rodnik alkenylo- wy lub nizszy alkinilometylowy; grupa ary¬ lowa lub heteroarylowa, (b) grupa o wzorze —N(R4)SC2R5, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a R5 ma takie znaczenie, jak R* lub oznacza grupe o wzorze 6, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R* ma takie znaczenie, jak R4 lub R6 i R7 lacznie z ato¬ mem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasy¬ cony jednopierscieniowy rodnik heterocykliczny; (c) grupa o wzorze 7 w którym Z* oznacza —N(R4)— lub —O—, a R4, R« i R7 maja wyzej podane znaczenia lub, gdy Z* oznacza —N{R4)—, R4 i R7 lacznie moga oznaczac grupe —(CH2)2, ^(CH2)3— lub Q-fenylenowa; lub (d) grupa wodo¬ rotlenowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkanoiloksy- lowa; nizsza grupa alkilowa lub nizsza alkoksylo¬ wa podstawione grupa wodorotlenowa, nizsza alko¬ ksylowa lub grupa o wzorze —CONR*R7, w którym 113 208113 208 R« i R7 maja wyzej podane znaczenia; oraz do¬ puszczalne w farmacji addycyjne sole tych zwiaz¬ ków z kwasami.Termin „nizszy" uzyty dla okreslenia rodnika alkilowego, alkoksylowego, alkenylowego, alkinilo- wego lub alkanoilowego oznacza, ze taki rodnik ma do 6, korzystnie do 4 atomów wegla w lancu¬ chu prostym lub odpowiednio rozgalezionym, z tym, ze w przypadku podstawienia nizszego rod¬ nika alkilowego lub nizszej grupy alkoksylowej grupa aminowa o wzorze 5, nizsza grupa alkoksy- lowa lub grupa wodorotlenowa, atomy tlenu lub azotu w takim podstawniku sa przedzielone co najmniej dwoma atomami wegla.Terminy „rodnik arylowy" i „rodnik heteroary- lowy" oznaczaja rodniki niepodstawione lub pod¬ stawione jednym lub jdwoma podstawnikami, jak nizsze rodniki alkilowe, nizsze grupy alkoksylowe, grupa wodorotlenowa i atomy chlorowców. Ko¬ rzystnymi rodnikami arylowymi sa fenylowy lub dwu (C2—C4alkoksy)-fenylowe, a korzystnymi rod¬ nikami heterocyklicznymi rodniki 2—, 3— lub 4- -pirydylowe.Korzystna grupa aryloksylowa jest grupa fe- noksylowa. Korzystnymi rodnikami alkenylowy- mi i alkinilowymi sa odpowiednio —CH=CH2 i—C—CH, a korzystnym rodnikiem alkanoilowyln jest acetylowy.„Chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom lub jod.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki majace jedno lub wieksza liczbe centrów asy¬ metrii moga wystepowac w postaci jednej lub wiekszej liczby par enancjomerów. Takie pary lub indywidualne izomery moga byc wydzielane metodami fizycznymi, np. frakcjonowana krysta¬ lizacja wolnych zasad lub odpowiednich soli lub chromatografia wolnych zasad. Przedmiotem wy¬ nalazku jest sposób wytwarzania wydzielonych par i ich mieszanin, w postaci mieszanin race- micznych lub optycznie czynnych form izomerycz¬ nych D— i L—.Dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi solami zwiazków wptwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku sa sole z dopuszczalnym w farmacji anio¬ nem, jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowo- dorki, siarczany, wodosiarczany, fosforany obojet¬ na lub kwasne, octany, maleiniany, fumarany, mleczany, winiany, cytryniany, glukoniany, cuk¬ rzany i p-toluenosulfoniany.Uzyty w opisie termin „dopuszczalny w farmacji bioprekursor" wymaga objasnienia. W chemii far¬ maceutycznej praktykowane jest przeprowadzanie leków o niepozadanych wlasciwosciach fizycznych lub chemicznych w pochodne nie majace tych nie¬ pozadanych wlasciwosci, a które po podaniu zwie¬ rzetom lub ludziom- ulegaja powrotnej przemianie w lek macierzysty. Przykladowo, moze istniec mozliwosc przemiany leku zle absorbowanego przez zwierze lub pacjenta przy podawaniu doustnym w pochodna dobrze absorbowana, która w osoczu lub tkankach ulega przemianie w lek macierzysty. Podobnie, w przypadku leku nietrwa¬ lego w roztworze, moze istniec mozliwosc przepro¬ wadzenia go w pochodna trwala, która moze byc ' podawana w roztworze, a która w ciele ulega rekonwersji do macierzystego leku. Mozliwosci modyfikacji niekorzystnych wlasciwosci leków przez przeprowadzanie ich w pochodne droga cza- 5 sowyeh modyfikacji chemicznych, odwracalnych po podaniu zwierzeciu lub pacjentowi, sa dobrze znane chemikom — specjalistom od syntezy le¬ ków.W niniejszym opisie termin „dopuszczalny 10 w farmacji bioprekursor" zwiazku o wzorze 1 oznacza zwiazek o wzorze nie mieszajacym sie w zakresie ogólnego wzoru 1, który jednak po po¬ daniu zwierzeciu lub czlowiekowi ulega przemia¬ nie w zwiazek o wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na tym, ze na odpowied¬ nio podstawiona ftalazyne o wzorze 3, w którym Q1 oznacza latwo odszczepialny podstawnik, taki jak atom chloru, bromu lub jodu, nizsza grupe alkoksylowa lub nizsza grupe alkilotio dziala sie amina o wzorze 4, przy czym nastepuje eliminacja QHX, Q1 korzystnie oznacza atom chloru lub bro¬ mu. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym 25 organicznym rozpuszczalniku, takim jak alkohol izoamylowy, z ogrzewaniem, np. do wrzenia pod chlodnica zwrotna, w zakresie temperatury 75— —150°C, w ciagu 24 godzin. Jezeli Ql oznacza atom chloru, bromu lub jodu, to korzystna jest obec- 30 nosc zasady, takiej jak trójetyloamina lub nadmiar odczynnika o wzorze 4.Ewentualnie obecne w aminie o wzorze 4 inne poza grupa —NH— podstawniki mogace ulec wy¬ mianie z podstawnikiem Q1 zwiazku o wzorze 3, 35 np. grupe wodorotlenowa lub pierwszo- lub dru- gorzedowa grupe aminowa nalezy przed reakcja konwencjonalnymi sposobami przeprowadzic w po¬ stac chroniona. Po przeprowadzeniu reakc/i, rów¬ niez w standardowy sposób, usuwa sie grupy 40 ochronne. Grupe wodorotlenowa mozna ochraniac np. grupa benzylowa, która to ochrone mozna po przeprowadzeniu reakcji usuwac wodorolitycznie.Pierwszo- i drugorzedowa grupe aminowa mozna ochraniac np. grupa benzylowa lub III—rz. buto- 45 ksykarbonylowa, które to grupy ochronne po prze¬ prowadzeniu reakcji usuwa sie odpowiednio wo¬ dorolitycznie lub lagodna hydroliza kwasowa.Produkt wyodrebnia sie i oczyszcza konwencjo¬ nalnymi sposobami.Stymulowanie czynnosci serca przez zwiazki o wzorze 1 mozna wykazac w nastepujacych pró¬ bach: (a) sily skurczu na izolowanym, spontanicz¬ nie bijacym preparacie podwójnego przedsionka 55 serca swinki morskiej, (b) kurczliwosci miesnia sercowego (dP) wanego psa z wszczepiona w lewa komore sonda i (c) kurczliwosci miesnia sercowego u przytomne¬ go psa z wszczepionym w lewa komore przetwor- 60 nikiem.W próbie (a) mierzy sie pozytywna reakcje ino- trppowa i chronotropowa przedsionków na badany zwiazek w kilku dawkach i porównuje z reakcja na izoprenaline. Porównanie uzyskanych krzywych «5 zaleznosci reakcji od dawki daje miare wybiór- 50113 208 6 czosci badanego zwiazku w sensie stosunku efek¬ tów zwiekszenia sily i czestotliwosci skurczu.W próbie (b) mierzy sie dodatnia czynnosc ino- tropowa badanego zwiazku po dozylnym podaniu anastetyzowanemu psu. Uzyskuje sie dane doty¬ czace aktywnosci czynnika inotropowego, wybiór¬ czosci efektu zwiekszenia sily skurczu w stosunku do zmiany czestotliwosci, czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów obwodowych, tj. wplywu na cisnienie krwi.W próbie (c) mierzy sie dodatnia czynnosc ino- tropowa badanego zwiazku po dozylnym lub do¬ ustnym podaniu przytomnemu psu z wszczepio¬ nym w lewa komore przetwornikiem. Uzyskuje sie dane dotyczace aktywnosci czynnika inotropo¬ wego, wybiórczosci efektu zwiekszenia sily skur¬ czu w stosunku do zmiany czestotliwosci, czasu trwania czynnosci inotropowej oraz efektów ob¬ wodowych, czyli wplywu na cisnienie krwi.Korzystne wlasciwosci w powyzszych próbach wykazuja te zwiazki o wzorze 1, w którym Rl jest atomem wodoru, (R*)n oznacza dwie grupy Ci—C4 alkoksylowe w polozeniach 6 i 7, najko¬ rzystniej dwie grupy metoksylowe w tych poloze¬ niach, a podstawnik Y znajduje sie w polozeniu 4 pierscienia piperydynowego.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 2, w którym Y ma znaczenie podane powyzej, a korzystnie oznacza grupe o wzorze —CH2COR8, w którym R8 oznacza rod¬ nik Cj—C4 alkilowy lub grupe Ci—C4 alkoksylo- wa; grupe o wzorze —N(R4)^COR3, w którym R8 oznacza rodnik Cx—C4 alkilowy, grupe Q—C4 al- koksylowa, rodnik fenylowy lub grupe benzylo- ksylowa, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik Q—C4 alkilowy; grupe o wzorze —N(R4)S02R5, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik Q—C4 alkilowy, a R5 oznacza rodnik d—C4 alki¬ lowy, fenylowy, dwu(Ci—C4alkoksy)fenylowy, ben¬ zylowy lub 2-, 3- lub 4-pirydylowy; grupe o wzo¬ rze —N(R4)CONR«R7, w którym R4 oznacza atom wodoru lub rodnik Cx—C4 alkilowy, R€ oznacza rodnik Ci—C4 alkilowy, benzylowy lub 2-, 3- lub 4-pirydylowy, a R7 oznacza atom wodoru lub rod¬ nik Ci—C4 alkilowy; grupe o wzorze —OCONHR6, w którym R* oznacza rodnik Ci—C4 alkilowy, fe¬ nylowy, benzylowy lub 2-, 3- lub 4-pirydylowy; grupe wodorotlenowa, rodnik alkanoiloksylowy o do 4 atomach wegla lub grupe Cx—C4 alkoksy- lowa; rodnik Cx—C5 alkilowy podstawiony grupa wodorotlenowa, Ci-rC4 alkoksylowa lub grupe o wzorze —CONR8R7, w którym R6 i R7 niezalez¬ nie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik Cr—C4 alkilowy; lub grupe C2—C4 alkoksylowa, podstawiona grupa wodorotlenowa lub Ci—C4 al¬ koksylowa na atomie wegla innym niz atom a.Najkorzystniejszym znaczeniem podstawnika R4 w powyzszych wzorach jest atom wodoru lub rod¬ nik metylowy.Najkorzystniejszymi podstawnikami Y zwiazków o wzorze 2 sa: —OCONHC2H5, —OCH2C/CH2OH, —CH1CH2OCH S02CH3, —N(CH3)SOa(CH2)2CH3, —N(CH3)SOibenzyl, —N(CH3)S023-pirydyl, —NCCH^SO^enyl, —N(CH3) CO(CH2)2CH3, —CH2CH2CON(CH3)2 i —CH2COCH3.Wytwarzane siposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki mozna podawac w postaci czystej lecz zwykle 5 podaje sie je w mieszaninie z farmaceutycznym nosnikiem, dobranym w zaleznosci do zamierzonej drogi podania i standardowej praktyki farmaceu¬ tycznej. Przykladowo, mozna je podawac w posta¬ ci doustnych tabletek, zawierajacych takie nosniki io jak skrobia lub laktoza lub w kapsulkach, zawie¬ rajacych zwiazek czynny w postaci czystej lub zmieszany z nosnikiem lub, równiez doustnie, w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych czynniki smakowo-zapachowe i barwniki. Mozna 15 je równiez podawac pozajelitowo, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Pozajelitowo najle¬ piej podaje sie je w postaci sterylnych roztworów wodnych, ewentualnie zawierajacych inne skladni¬ ki rozpuszczone, jak sole lub glukoze w stezeniu 20 czyniacym roztwór izotonicznym.W przypadku leczenia lub profilaktyki takich stanów sercowych jak niewydolnosc zastoinowa, zwiazek winien byc stosowany doustnie w dawce 20 mg do 1 g dziennie, podzielonej na 2 do 4 da- 25 wek indywidualnych, w przypadku doroslego pa¬ cjenta o przecietnej wadze (70 kg). Jednorazowa dawka dozylna, np. przy leczeniu niewydolnosci ostrej, winna wynosic 1 do 300 mg zwiazku czyn¬ nego. W przypadku typowego doroslego pacjenta 30 indywidualne tabletki lub kapsulki moga zawierac 5 do 500 mg zwiazku czynnego w odpowiednim, dopuszczalnym w farmacji nosniku.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, podane W ich opisie wartosci temperatury oznaczaja °C.Przyklad I. Wytwarzanie 6,7-dwumetoksy- -1-/4-/N-etylo-karbamyloksy/piperydyno/ftalazyny (schemat 1) 2,69 g l-chloro-6,7-dwumetoksyftalazyny i 4,3 4fl 4-(etylokarbamyloksy)piperydyny w 60 ml alkoho¬ lu izoajmylowego ogrzewa sie w ciagu 18 godzin w 90°C. Goraca mieszanine przesacza sie, w prze¬ sacz pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac brazowo zabarwiony olej. Po 45 roztarciu oleju z 30 ml octanu etylu otrzymuje sie cialo stale, które odsacza sie. Produkt rozpuszcza sie w najmniejszej objetosci wrzacego acetonitry- lu. Po oziebieniu roztworu wydzielaja sie kryszta¬ ly nie przereagowanej 4-(etyflokarbamyloksy)pipe- 50 rydyny (1,8 g). Przesacz po odsaczeniu krysztalów lcazy sie z octanem etylu pozostalym po roztarciu surowego produktu i pod zmniejszonym cisnieniem odiparowuje do sucha. Tak otrzymany surowy pro¬ dukt zawiesza sie w 50 ml wody, alkalizuje 5N 55 roztworem wodorotlenku sodu do pH 10 i ekstra¬ huje, chloroformem (2X50 ml). Polaczone ekstrak¬ ty chloroformowe suszy sie nad bezwodnym wegla¬ nem sodu i pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje do sucha, otrzymujac brazowo zabarwiony w olej, który oczyszcza sie frakcjonowaniem na ko¬ lumnie ze sproszkowana krzemionka (wielkosc zloza 30X25 cm), stosujac jako czynnik eluujacy chloroform i 2,5% metanol w chloroformie. Zbiera sie frakcje objetosci 40 ml, a zawierajace wlasci- 85 wy produkt (identyfikacja chromatografia cienko- 35113 208 warstwowa) laczy sie i odparowuje do sucha, otrzymujac szklista pozostalosc, która rozpuszcza sie w cieplym octanie etylu (25 ml), rozciencza duza objetoscia eteru i odsacza wytracony osad.Krystalizacja tego osadu daje 1,6 g 6,7-dwumeto- ksy-l(4-)N-etylokarbamyloksy(jpiperydyno)ftalazyny (z acetonitrylu) w postaci krysztalów barwy jas- nozóltej, o temperaturze topnienia 182—186°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C18H2«N404: C 59,61%, H 6,8%, N 15,8%, wartosci znalezione: C 60,0%, H 6,7%, N 15,6%. 10 Powtarzajac powyzsza procedure z ta zmiana, ze zamiast trójetyloaminy stosuje sie nadmiar 4-(etylokarbamyloksy)piperydyny, uzyskuje sie ta¬ kie same wyniki.Przyklady II do XXXVII. Postepujac w spo¬ sób opisany w przykladzie I, z odpowiednich 3- lub 4-piperydyn i 1-chloro-6,7-dwumetoksyftalazy- ny otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzo¬ rze 2: Przyklad 1 1 II III IV V VI VII VIII ' IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX Y 2 —PH —NHCONH(CH2)3OH3 —N(CH3)CONH(CH2)2CH3 —CHzCHzOH —OCH3 —CH2CH20(CH2)3—CH3 —CH2COOCH2CH3 —NHCO(CH2)2CH3 —OCH2CH(CH3)—OCH2CH3 —OCH2CH(CH)CH3 —CH2CH2OCH3 —OCH2C(CH3)2OH —NHS02CH3 —CH2CH2OCH(CH3)2 —N(CH3(S02CH3 —N(CH3)SOa(CH2)2CH3 —CH2CONH(CH2)2CH3 —CHjCKCH^OH Postac izolowana i temperatura topnienia (°C) 3 wolna zasada 184—8° wolna zasada 192—5° wolna zasada 204^7° wolna zasada 168—171° jednowodzian 137° szczawian 164° chlorowodorek 200—203# wolna zasada 181—183° szczawian wolna zasada 132—134° szczawian 170—173° jednowodzian 123—125° wolna zasada 219—220° dwuwodzian chloro¬ wodorku, 190° wolna zasada 183—184° wolna zasada 204—205° dwuchlorowodorek 125° chlorowodorek 210°' Analiza elementarna (wartosci obliczone w nawiasach) C 4 61,9 (62,3 61,9 (62,0 62,2 (62,0 64,0 (64,3 60,2 (59,8 60,0 (59,6 57,7 (57,7 63,4 (63,7 56,5 (56,8 62,1 (62,2" 56,8 (57,0 59,2 (60,1 53,0 (52,5 55,4 (55,6 53,4 (53,7 55,7 (55,9 53,8 ' (53,9 59,8 (59,8 H 5 6,9 6,6 7,5 7,5 7,8 7,5 7,4 7,3 7,3 7,2 6,8 7.2 6,6 6,6 7,5 7,3 6,6 6,7 7,2 7,3 6,3 6,5 7,1 7,7 6,0 6,7 7,5 7,9 6,5 6,4 6,7 6,9 6,7 6,8 7,5 7,4 N 6 14,6 14,5) | 18,3 1 18,1) 18,1 1 18,1) J 13,7 13,2) 12,9 13,1) | 9,1 9,1) 10,9 I 10,6) | 15,3 15,6) 8,7 9,0) | 12,2 12,1) 1 10,0 10,0) 11,0 1 11,1) 16,0 15,3) 1 9,6 9,7) 14,6 14,7) 13,7 1 15,7) 12,9 12,6) | 11,0 11,0)113 208 10 Zwiazki o wzorze 2a d.c. tablicy 1 l 1 2 XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII —N(CH3)S02CH. fenyl —(CH2)3OH —(CH2),CONH2 —CH2CONHCH3 —N(CH3)S02 • (3,4-dwumeto- ksyfenyl) —OCH2CH2OH —N(CH3(S02 • (3-pirydyl) —CH2CH2CONHCH3 —N(CH3)S02 • fenyl —N(CH3)CON(CH3)2 —CH2CH2CON(CH,)2 —N(CH3)CO • fenyl j —CH2CH2C(CH3)2OH —CH2CH2CONH(CH2)2—CH3 1 3 1 4 1 5 jednowodzian 133—135° wolna zasada 170—174° dwuchlorowodorek 200—202° dwuchlorowodorek 200° (z rozkladem) dwuchlorowodorek 220° (z rozkladem) wolna zasada 171—173° pólwodzian wolna zasada 185—186° wolna zasada 187—189° chlorowodorek 228—230° wolna zasada 133—134,5° 1/4 wodzian chlorowo¬ dorku 247—9° wolna zasada 148—149° wolna zasada 177—179° 58,1 (58,2 65,0 (65,2 53,6 (52,9 51,3 (51,8 53,3 (53,5 61,2 (61,2 55,8 (55,7 63,9 (63,7 59,2 (59,7 55,5 (55,6 64,1 (64,5 61,6 (61,7 66,8 (66,8 65,1 i (65,3 5,9 6,4 7,6 7,6 7,4 6,5 6,5 6,3 5,9 5,8 6,8 7,0 5,6 5,8 7,6 7,3 6,0 5,9 6,9 6,9 7,5 7,6 1 6,2 6,2 8,2 1 8,1 7,8 7,8 6 11,9 U,8 13,0 12,7) 12,7 13,0) | 13,1 13,4) 9,8 10,4) 12,7 I 12,6) 15,6 1 15,5) 16,0 1 15,6) 12,3 12,7) 1 16,7) 17,1) 14,8 15,0) 12,5 1 12,5) 11,5 1 11,7) 14,5 14,5) XXXIV XXXV XXXVI XXXVII —CH2OH — OH —(CH2)3OH —(CH2)3C(CH3)2OH wolna zasada 162—165° wolna zasada 179—182° szczawian 138—142° pólwodzian szczawia¬ nu, 155—6° 63,7 (63,4 62,4 (62,3 57,0 (57,0 58,4 (58,5 6,9 7,0 6,7 6,6 6.2 6,5 6,8 7,3 13,7 13,9) 14,6 14,5) 10,3 10,0) 8,7 8,9) Zastrzezenie patentowe Sposób wytworzania nowych pochodnych ftala- zyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza gru¬ pe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc gru¬ pe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polo¬ zeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze —Z1—COR8, w którym Z1 oznacza grupe 60 —CH2— lub —N(R4)—, a Rs oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa amino¬ wa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy, a Rfl oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem arylowym, lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopierscieniowy rodnik heterocyklicz¬ ny o 5 do 7 atomach wegla; grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alkoksylowa, arylowa lub heteroary- lowa; nizsza grupe alkenyIowa lub nizsza grupe alkinilometylowa; nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa o wzo-11 rze 5, arylowa, heteroarylowa, nizsza alkoksylowa lub wodorotlenowa; grupe arylowa. aryloksylowa lub heteroarylowa, R4 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, nizsza grupa alkoksy¬ lowa, wodorotlenowa, arylowa, heterorylowa; niz¬ szy rodnik alkenylowy lub nizszy alkinilometylo- wy, grupe arylowa lub heteroarylowa; grupa o wzorze —N(R4)S02R5, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a R5 ma takie znaczenie, jak R* lub oznacza grupe o wzorze 6, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R6 ma takie znaczenie, jak R4 lub R6 i R7 lacz¬ nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza nasycony jednopierscieniowy rodnik heterocy¬ kliczny; grupa o wzorze 7, w którym Z^ oznacza —N(R4)— lub —O—, a R4, R6 i R7 maja wyzej po¬ dane znaczenia, lub, gdy Z* oznacza —N(R4)—, R4 i R7 lacznie moga *" oznaczac grupe —(CH2)2—, —(CH^— lub o-fenylenowa; lub grupa wodoro¬ tlenowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkanoiloksy- 12 Iowa; nizsza grupa alkilowa lub nizsza alkoksylo¬ wa podstawione grupa wodorotlenowa, nizsza alkoksylowa lub grupa o wzorze —CONR«R7, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenia 5 oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze na *talazyne o wzorze 3, w którym R1, R* i n maja wyzej podane znacze¬ nia, a Q* oznacza podstawnik latwo odszczepialny, taki jak atom chloru, bromu, jodu, nizsza grupa 10 alkoksylowa lub alkilotk), dziala sie amina o wzo¬ rze 4, w którym Y oznacza podstawnik w poloze¬ niu 3r lub 4- pierscienia piperydynowego, o wyzej podanym znaczeniu, przy czym przed reakcja obecne w podstawnikach R* lub w W grupy mo- 15 gace ulec wymianie z podstawnikiem Ql ewentual¬ nie chroni sie grupami ochronnymi, które po reak¬ cji usuwa sie a nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopu¬ szczalna w farmacji addycyjna sól z kwasem, 20 w reakcji z nietoksycznym kwasem. 4taór, *, Wrir 2 — N / O Wzór k — N Wzór 5 — Z-CO -N Wzór 6 Wzór 2a Wzdr 7 * Cl ÓC0f«CH2CH3 f^s Schemat 1 OCONCH2CH3 ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz.Cena 45 zl PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytworzania nowych pochodnych ftala- zyny o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wo¬ doru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza gru¬ pe wodorotlenowa lub nizsza grupe alkoksylowa, a n oznacza liczbe calkowita 1 do 3, z tym, ze dwa sposród podstawników R2 moga tworzyc gru¬ pe metylenodioksy lub etylenodioksy, przylaczona do pierscienia benzenowego w sasiadujacych polo¬ zeniach, a Y oznacza podstawnik w polozeniu 3 lub 4 pierscienia piperydynowego, taki jak grupa o wzorze —Z1—COR8, w którym Z1 oznacza grupe 60 —CH2— lub —N(R4)—, a Rs oznacza nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa amino¬ wa o wzorze 5, w którym R8 oznacza atom wodo¬ ru lub nizszy rodnik alkilowy, a Rfl oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie pod¬ stawiony rodnikiem arylowym, lub R8 i R9 lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony jednopierscieniowy rodnik heterocyklicz¬ ny o 5 do 7 atomach wegla; grupa wodorotlenowa, nizsza grupa alkoksylowa, arylowa lub heteroary- lowa; nizsza grupe alkenyIowa lub nizsza grupe alkinilometylowa; nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa o wzo-11 rze 5, arylowa, heteroarylowa, nizsza alkoksylowa lub wodorotlenowa; grupe arylowa. aryloksylowa lub heteroarylowa, R4 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzorze 5, nizsza grupa alkoksy¬ lowa, wodorotlenowa, arylowa, heterorylowa; niz¬ szy rodnik alkenylowy lub nizszy alkinilometylo- wy, grupe arylowa lub heteroarylowa; grupa o wzorze —N(R4)S02R5, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a R5 ma takie znaczenie, jak R* lub oznacza grupe o wzorze 6, w którym R7 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R6 ma takie znaczenie, jak R4 lub R6 i R7 lacz¬ nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza nasycony jednopierscieniowy rodnik heterocy¬ kliczny; grupa o wzorze 7, w którym Z^ oznacza —N(R4)— lub —O—, a R4, R6 i R7 maja wyzej po¬ dane znaczenia, lub, gdy Z* oznacza —N(R4)—, R4 i R7 lacznie moga *" oznaczac grupe —(CH2)2—, —(CH^— lub o-fenylenowa; lub grupa wodoro¬ tlenowa, nizsza alkoksylowa, nizsza alkanoiloksy- 12 Iowa; nizsza grupa alkilowa lub nizsza alkoksylo¬ wa podstawione grupa wodorotlenowa, nizsza alkoksylowa lub grupa o wzorze —CONR«R7, w którym R6 i R7 maja wyzej podane znaczenia 5 oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiaz¬ ków, znamienny tym, ze na *talazyne o wzorze 3, w którym R1, R* i n maja wyzej podane znacze¬ nia, a Q* oznacza podstawnik latwo odszczepialny, taki jak atom chloru, bromu, jodu, nizsza grupa 10 alkoksylowa lub alkilotk), dziala sie amina o wzo¬ rze 4, w którym Y oznacza podstawnik w poloze¬ niu 3r lub 4- pierscienia piperydynowego, o wyzej podanym znaczeniu, przy czym przed reakcja obecne w podstawnikach R* lub w W grupy mo- 15 gace ulec wymianie z podstawnikiem Ql ewentual¬ nie chroni sie grupami ochronnymi, które po reak¬ cji usuwa sie a nastepnie ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w dopu¬ szczalna w farmacji addycyjna sól z kwasem, 20 w reakcji z nietoksycznym kwasem. 4taór, *, Wrir 2 — N / O Wzór k — N Wzór 5 — Z-CO -N Wzór 6 Wzór 2a Wzdr 7 * Cl ÓC0f«CH2CH3 f^s Schemat 1 OCONCH2CH3 ZGK 5, Btm. zam. 9159 — 90 egz. Cena 45 zl PL PL PL