SU856383A3 - Способ получени производных 1-(N-пиперидино)фталазина или их солей - Google Patents
Способ получени производных 1-(N-пиперидино)фталазина или их солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU856383A3 SU856383A3 SU782624349A SU2624349A SU856383A3 SU 856383 A3 SU856383 A3 SU 856383A3 SU 782624349 A SU782624349 A SU 782624349A SU 2624349 A SU2624349 A SU 2624349A SU 856383 A3 SU856383 A3 SU 856383A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- alkyl
- general formula
- hydrogen atom
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000005542 phthalazyl group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- -1 alkanoyl chloride Chemical compound 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims 1
- YSKBWCJNIRPTNF-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylphthalazine Chemical class C1CCCCN1C1=NN=CC2=CC=CC=C12 YSKBWCJNIRPTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- DSFKIBHRGIYRNZ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-6,7-dimethoxyphthalazine Chemical compound N1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 DSFKIBHRGIYRNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- JIYLLYLKTJCEEL-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl n-ethylcarbamate Chemical compound CCNC(=O)OC1CCNCC1 JIYLLYLKTJCEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHWBUMRTQMEJGG-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-ol Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(O)CC1 RHWBUMRTQMEJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFHWDYFAGROWLT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(6,7-dimethoxyphthalazin-1-yl)piperidin-4-yl]propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=NC=1N1CCC(CC(C)=O)CC1 ZFHWDYFAGROWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YEAFLGYXLHUXSX-UHFFFAOYSA-L disodium chloroform carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.ClC(Cl)Cl YEAFLGYXLHUXSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных 1-(М-пиперидино )фталазина общей формулы в которой к - атом водорода; Y - находитс S 3 или 4 положении лилеридинового кольца и обозначает , где С -С4-алкил ил алкокси, -M-COR, где R - С -С4-алкил, С.-Сд-алкоксифенил или бензилокои RA - атом водорода или С -Сд-алкил -M-SOftR5, где атом водорода или С -Сд-алкил и R - С,-Сд-алкил, фенил, ди С,-С4 алкокси/фенил, бей зил или 2-. Ъ- или 4-лиридил -N-CONJ R где R - атом водород или С-,-С4-алкил; R - С -Сд-алкил, бензил или 2-, 3- или 4-пиридил, и R - атом водородаили .алкил. -OCONHR , где. С -Сд-алкил, феНИЛ , бензил или 2-, 3- или 4-пиридил. - окси, .-алканоилокси или С.,-Сф ал ко кси, С -Су-алкил, замещенный окси-группой , .-алкокси или группой формулы где R каждый независимо друг от друга обозначают атом водорода или С -Сдгалкил, Сл-С.-алкокси, замещенный в любом положении, кромеoL-углеродного атома, окси-грушюй или С,-С -апкоксигруппой , или их солей, которые могут найти применение 6 химико-фармацевтической промышленности. Известно взаимодействие пилеридииа с галогенпроизводными tlJ. Цель изобретени - разработка способа шэлучени новых соединений проиэводн&ЕХ фталазина, обладающих свойством стиладглировать сердечную де тельность . Поставленна цель достигаетс способом получени соединений приведенной общей формулы I, которые получаJOT путем взаимодействи фталазищей .формулы
RI HjCO -.,
JTjdO.
ч
где ft - атомы хлора, брома или с пиперидином общей формулы Н
Q,
где Y имеет значени , указанные вьзше причем если У - группа, способна заместить группу ly , Y перед реакцией защищают защитной группой, которую удал ют после реакции, полученные целевые продукты выдел ют в свобедном виде или, если необходимо, соединение общей формулы I, в котором Y - окси, превращают в соединение общей формулы Т, в котором У OCONHR , где значени R приведены выше, путем взаимодействи с изоцианатом ,где R отлично от атома водорода, или, чтобы получить соединение общей формулы I, в которой R атом водорода, с цианатом натри или кали в присутствии кислоты ; или превращают соединение общей формулы I, где Y - ОН, в соединение, в котором Y - низша алканоилокси-группа, путем ацилировани ангидридом низшей алкановой кислоты или низшим алканоилхлоридом или бромидом; или превращают соединение общей формулы I, где Y - -{низший алкил) , в
ОН
соединение общей формулы I, в которой . Y - группа формулы -{низший алкил), окислением трехокисью хрома, и целевой продукт выдел ют.
Соединени предложенного способа, содержащие один или более асимметричных центров, могут существовать в виде смеси энантиомеров, и они могут быть разделены на отдельные изомеры физическими методами, например при помощи фракционной кристаллизации свободных оснований или соответствующих солей, или при помощи хроматографии свободных оснований. Под приемледалми с фармацевтической точки зрени сол ми подразумевают соли,содержащие анионы, такие как гидрохлорид , гидробромид, гидройодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат,лактат , тартрат, цитрат, глюконат, сахарат и пара-толуол-сульфонат. стимулирующа активность сердечной де тельности соединений общей формулы Т измер етс по эффективности при использовании в одном или нескольких из следующих тестов.
1. Увеличение степени сокращени удаленной, самопроизвольно пульсирующей системы из двух предсердий морской свинки;
2.Увеличение степени сокращений миокарда {dp/dt левом желудочке) у анестезированной собаки с имплантированным катетером левого желудочка;
3.Увеличение степени сокращени миокарда у бодрствующей собаки с имплантированным датчиком в левом желудочке .
В тесте 1 положительна инотропна и хронотропна реакци предсерди измер етс относительно нескольких доз и сравниваетс с соответствующими реакци ми, полученными при применении изопреналина,
В тесте 2 положительна инотропна реакци на применение исследуемого соединени после его внутривен1ного введени измер етс на анестезированной собаке. Эффективность инотропного агента при применении с целью определени воздействи на частоту сокращени и продолжительности воздействи дл получени положительного инотропного эффекта определ лась по косвенным показател м, например , при помощи измерени кров ного давлени .
В тесте 3 положительное инотроп-. ное воздействие провер емого соединени измер етс после его введени внутривенным или стоматическим способом бодрствующей собаке с имплантированным датчиком в левом желудочле . Эффективность инотропного агента при применении с целью определени воздействи на частоту сокращени и определени продолжительности воздействи дл получени положительного инотропного эффекта дл провер емого соединени определ етс по косвенньпЛ показател м, например при помощи измерени кров ного давлени .
Пример 1. Получение 6,7-диметокси-1- Г4-{N-этилкарбамоилокси)пиперидино -фталазина .
1-Хлор-6,7-диметоксифталазин {2,69 г) и 4-{этилкарбамоилокси)пиперидин (4,3 г) вьщерживают в изоамиловом спирте (60 мл) 90С 18 ч. Гор ча смесь фильтруетс и фильтрат выпариваетс досуха под вакуумом, в результате чего получаетс коричнева масл ниста жидкость, котора при растирании с этилацетатом (30 мл дает кристаллы, которые фильтруют. Полученный твердый продукт раствор ют в минимальном объеме кип щего ацетонитрила и после охлаждени раствора образуютс кристаллы неизменившегос 4-{этилкарбамоилокси)пиперидина (1,8 г). Их фильтруют, фильтрат выпариваетс под вакуумом досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт суспендируетс в воде (50 мл нейтрализуетс при помощи 5 Н раствора гидрата окиси натри до рН 10, экстрагируетс хлороформом 2х50 4л) После сушки комбинированных экстрактов хлороформа над беэгодным карбонатснй натри хлороформ выпариваетс до суха по вакуумом, в результате чего образуетс коричнева масл шкгта жидкость, очищаетс разделением на колоний с порошкообразной двуокисью кремни (размер сло ЗОН 25 см) с использованием хлороформа и 2%-ого раствора метанола в хлороформе в качестве элюирующего растворител , восемнадцать фракций офъемом в 40 мл собирают; затем соответ ствующие фракции (которые пдентифици руютс при г(омсш}И т.с.х.) соедин ют и сушат j в результате получаетс стекловидный продукт. Его раствор ют в теплом этилацетате (25 мл) ох ажДсШ )Т, разбавл ют избыточным количеством простого эфира, и выпавший осаа док фильтруют. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 6,7-днметокси-1-Г4- (Ы-этилкарбамоилокси)пиперидин фталазина (1,6 г) в внде бледно-желтых кристаллов с точкой плавлени 182-186 с. Найдено, % : С 59,6; Н 6,8 ;N 15,8 CjgHj 4° Л Рассчитано,%:С 60,0; Н 6,7;N 15,6 Эта процедура повтор етс с использованием триэтиламина вместо избытка упомйнутого пиперидина; при этом получен ангшогичный результат. Примеры 2-37 (табл.1 и 2). Следуюцие фталазины получены в соответствии с примером 1, в качестве исходных материалов используютс 1-хлор-6,7-диметоксифталазин и соответствующий ЗГ-или 4-замещенный пиперидин , Таблица 1
Продолжение табл. 1
В скобках - теоретическое значение
в скобках - теоретическое значение
Пример 38. Получение 1 {4-ацетоксипипврнд мо )-б,7-диме1Оксиьталаэин снссалата.1- 4-Окснпипер1|ДКно )-6,Тдиметокс фталаэмн (1,4 5 г) (полученный 8 соответствии с npmteром .2), уксусный ангидрид (1г5 г) и уксусна кислота (12 мл) ВЁщержива
Таблица 2
.
вКз«Чх Ч
а
ютс при 17 ч. ОхлаазденнсШ раствор затем кмзоавл етс водой (ДО-мл), нейтрал эуетс карбонатом натри до « экстрагируетс хлороформом 2Х50 М . Экстракт хлороформа про«швавфс сушатс над сульфатом магни и тш фиваетс псд вгисуумом , в результате чего образуетс тёмна масл ниста жидкость, котора подвергаетс хроматографии на колонне с порошкообразной двуокисью кремни (размер сло 30X2,0 см) и элюируетс хлороформом, содержащим постепенно растущее количество (до 30% метанола..Из 15 собранных фракций, по 100 мл кажда , фракции 11-13 соедин ютс и выпариваютс под вакуумом в результате чего образуетс масл нистый продукт, который растираетс с простым эфиром (60 мл). После удалени нерастворимого материала при помощи фильтровани эфирный раствор обрабатываетс эфирным раствором щавелевой кислоты, при этом рН равно 4 в результате выпадает осадок оксалата .- После перекристаллизовывани из этанола получают розовые кристаллы 1-(4-ацетоксипиперидино)-б,7-диметОксифталазин моно-оксалата (120 мг) с точкой плавлени 212-213°С.
Найдено, % : С 54,1; Н 5,5;N 9,7
Ci-7H,j.,N Рд- СлН.04
Рассчитано,%:С 54,2; Н 5,5;N 10,0
Пример 39. Получение 6,7-диметокси-1-С4- (2-оксипропил)пиперидине фталазина. 6,7-Диметокси-1U4- (2-ацетоксипропил)пиперидино фталазин (1 г) нагреваетс до 90°С в смеси 5 н, раствора гидрата окиси натри (5 мл) и этанола (5 мл) 30 ч. Далее смесь выпариваетс под вакуумом , а остаток суспендируетс в воде (25 мл), из которой он экстрагируетс хлороформом ( мл). Экстракты хлороформа соедин ютс , промываютс водой (20 мл) и выпариваютс под вакуумом, в результате че:цо образуетс неочищенный масл нистый продукт , который затвердевает при растирании с простым эфиром (20 мл). Перекристсшлизовывание из ацетонитрила дает б, 7-диметокси-1-Г4-(2-оксипропил )пиперидино фталазин (400 мг с точкой плавлени 154-156°С.
Найдено, % : С 65,2; Н 7,6;N 12,6
c eHjsN 0,03
Рассчитано,%:С 65,2; Н 7,6;N 12,7 . Пример 40. Получение 6,7-диметокси-1- (4-ацетонилпиперидино)фталазин гидрохлорида. б,7-Диметокси-1- 4- (2-оксипропрл)пиперидино фталазин (1,7 г) добавл етс в перемешиваемую смесь трехокиси хрома (3,5 г), сухого метиленхлорида (90 мл) и сухого пиридина 5,5 г. Смесь перемешиваетс в атмосфере азота в течение 3ч, а затем добавл етс с большим избытком аммиак, далее реакционна смесь перемешиваетс еще 2 ч. Суспендированные соли хрома удал ютс путем прохождени через короткую колонну двуокиси кремни , а затем при помощи фильтрации через Хифло (Hiflo, фирменна марка), покрытый слоем, растительного угл 0,5 см. В
результате выпаривани прозрачного раствора под вакуумом получаетс продукт окислени в виде желтоватой масл нистой жидкости, который затем вновь раствор етс в минимальном ко- личестве этилацетата и обрабатывает- с избыточным количеством эфирного раствора кислого хлорида, в результате чего гидрохлорид выпадает в осадок. После перекристаллизации соли из этанола получают 6,7-диметокси-1- (4-ацетонилпиперидино)-фталазин гидрохлорид (0,5 г) с 1.пл.213214с .
Найдено, % : С 58,4; Н 6,7 ;М 11,2. НС)
Рассчитано,%:С 5,1; Н 6,6;N 11,5.
Пример 41. Получение 6,7-диметокси-1- 4- (N-нopм7Пpoпилкapбамоилокси )пиперидино фталазин гидрохлорида .
6,7-диметокси-1-(4-оксипиперидино) фталазин 0,81 г, нормгпропил изоцианат 0,83 г, триэтиламин 0,4 мл и сухой хлороформ 20 мл нагревают вместе до температуры кипени , и эта температура поддерживаетс 10 ч. Далее смесь охлаждаетс , обрабатываетс в 15 мл воды и органический слой отдел етс , промываетс 1 н. раствором гидрата окиси натри (10 мл), сушитс , над сульфатом магни и выпариваетс под вакуумом, в результате чего образуетс желта масл ниста жидкость. Она раствор етс в минимальном объеме хлороформа и подвергаетс хроматографии на двуокиси кремни (размер сло см), Элюирование осуществл етс хлороформом, содержащим постепенно возрастающие количества метанола (до 10%). Первые 800 мл элюента отбрасываютс и собираютс 14 -фрак-ЦИЙ по 7С мл, из которых при ПОМОЩ1С
тонкослойной хроматографии выбиргиотс нужные фракции. Они соедин ютс и выпариваютс под вакуумом, в результате чего образуетс желта масл ниста жидкость. Эта масл ниста жидкость раствор етс в минимальном объеме этилацетата, разбавл етс простым эфиром (30 мл) и подкисл етс до рН 3 насыщенным этайольным раствором НС1 . Выпавший в осадок твердый продукт собираетс и перекристаллизовываетс из ацетонитрила, в результате чего образуетс 6,7-диметокси-1- 4 -(N-HOpM.-пропилкарбамоилокси )пиперидино фталазин гидрохлорид (0,32 г) с т.пл. 175-180°С.
Найдено, % : С 55,3; Н 6,5;И 13,8. CfsHibNiO - HCI
Рассчитано,%:С 55,5; Н 6,6; 13,6.
Примеры 42-46. Следующие фталазиньа приготавливаютс в соответствии с примером 41, исход из 1-(3или 4-оксипиперидино)б,7-диметоксифталазина и соответствующего изоцианата (см.табл.3).
-Таблица 3
фенил, ди-/С -С4-алкокси/-фенил, бензил , или 2-, 3- или 4-пиридил
-f f:ONR R, где R - атом водорода или С,-С4-алкил, R - С -Сд-а иил, бензил или 2-, 3- или 4-пиридил и 65
а
где Y имеет значени , указанные выше, ,причем, если У - группа, способна заместить группу Q, У перед реакцией защищают защитной группой, которую улал ют после реакции, полученцые целевые продукты вьздел ют в свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение общей формулы Т, в котором Y - окси, превращают в соединение общей формулы 1, в котором Y - OCONHR, где значени R приведены выше, путем взаимодействи с изоцианатом , где R OTлично от атома водорода, или, чтобы получить соединение общей формулы Т, в которой R - атом водорода, с цианатом натри или цианатом к.али в присутствии кислоты; . или превращают соединение общей формулы I, где У - ОН, в соединение, в котором Y. - низша алканоилокси-груп па, путем ацилированй ангидридом низшей алкановой кислоты или низшим . ,алканоилхлоридом или бромидом , или превращают соединение общей формулы 1, где V - СН„-СН- низший алкил, в соединение общей формулы 1, в которой Y - группа формулы (низший алкил)., окислением трехокисью хрома, и целевой продукт выде.л Ьт . Источники .информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединени . Под ред. Р.Эльдерфильда, тЛ, М., Иностранна литература, 1953, с.515.
Claims (1)
- Формула изобретения1. способ получения производных1-(N-пиперидино)-фталазина общей формулы I ·> . ΛRT -атом водорода или С^-Сд-алкил -OCOHHR6, где R6- С^-Сд-алкил, фенил, бензил или 2-, 3- или 4-пири- в которой R*Υ- атом водорода;- находится в 3- или 4-положении пиперидинового кольца и обо— эначает-CHqCOR'2 , где R3- С^-Сд-алкил или С^-Сд-алкокси; „-N-COR®, где R’ - Cf-Сд-алкил, ээR4С4-Сд-алкоксифенил или бензилокси и R* - атом водорода или С,-С д-алкил -N^SOq-R5 , где'' R* - атом водорода *или С4-С4-алкил и R’-С^-Сд-алкил,60 фенил, ди-/С4-Сд-алкокси/-фенил, беизил, или 2-, 3- или 4-пиридил где R4 - атом водорода или С,-Сд-алкил, Rb - С^-Сд-алкил, бензил или 2-, 3- или 4-пиридил и 65 дил;-окси, С^-Сд-алканоилокси илиС4-С.-алкокси ;-С4-С5—алкил, замещенный окси-группой, С.,-С,-алкокси или группой формулы CONRsr] где R^h R7каждый независимо друг от- друга являются атомом водорода или С 1-Сд-алкилом;С^-Сд-алкокси, замещенный в любом положении, кроме d. -атома углерода, оксигруппой или С4-Сд-алкокси группой, или их солей, отличающийс я тем, что фталазин общей формулы Ιί где Q1 атомы хлора, брома или йода” подвергают .взаимодействию с пиперидином общей формулы где Y имеет значения, указанные выше, причем, если Y - группа, способная заместить группу О'1, Y перед реакци. 15 ей защищают защитной группой, кото рую удаляют после реакции, полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение общей формулы Т, в котором Y - окси, превращают в соединение общей формулы Т, в котором Y - OCONHR , где значения R” приведены выше, путем взаимодействия с изоцианатом R6NCO, где R6otлично от атома водорода, или, чтобы получить соединение общей формулы Т, в которой R6 - атом водорода, с цианатом натрия или цианатом калия в присутствии кислоты;или превращают соединение общей формулы Т, где У. - ОН, в соединение, в котором Y. - низшая алканоилокси-группа, путем ацилирования ангидридом низшей алкановой кислоты или низшим алканоилхлоридом или бромидом; или превращают соединение общей фор_ мулы I, где Y - СН.-СН- низший алкил,ОН в соединение общей формулы Т, в которой Y - группа формулы -СН^-СО(низший алкил)., окислением трехоки, сью хрома, и целевой продукт выде’ θ ляйт. .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2358277 | 1977-06-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU856383A3 true SU856383A3 (ru) | 1981-08-15 |
Family
ID=10198020
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU782624349A SU856383A3 (ru) | 1977-06-03 | 1978-06-02 | Способ получени производных 1-(N-пиперидино)фталазина или их солей |
| SU792777649A SU862826A3 (ru) | 1977-06-03 | 1979-06-18 | Способ получени производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792777649A SU862826A3 (ru) | 1977-06-03 | 1979-06-18 | Способ получени производных фталазина или их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289772A (ru) |
| JP (1) | JPS5416488A (ru) |
| AR (2) | AR222013A1 (ru) |
| AT (2) | AT362792B (ru) |
| AU (1) | AU505373B1 (ru) |
| BE (1) | BE867727A (ru) |
| CA (1) | CA1111850A (ru) |
| DD (1) | DD137355A5 (ru) |
| DE (1) | DE2824064A1 (ru) |
| DK (1) | DK248078A (ru) |
| EG (1) | EG13527A (ru) |
| ES (4) | ES470470A1 (ru) |
| FI (1) | FI781753A (ru) |
| FR (1) | FR2392986A1 (ru) |
| GB (1) | GB2000136B (ru) |
| GR (1) | GR74402B (ru) |
| HU (1) | HU179745B (ru) |
| IL (1) | IL54842A (ru) |
| IN (3) | IN148482B (ru) |
| IT (1) | IT1094944B (ru) |
| LU (1) | LU79761A1 (ru) |
| NL (1) | NL7806016A (ru) |
| NO (1) | NO781935L (ru) |
| NZ (1) | NZ187453A (ru) |
| PL (3) | PL116437B1 (ru) |
| PT (1) | PT68126A (ru) |
| SE (1) | SE7806519L (ru) |
| SU (2) | SU856383A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA783183B (ru) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370328A (en) * | 1977-11-03 | 1983-01-25 | Pfizer Inc. | Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines |
| IL59619A0 (en) * | 1979-03-28 | 1980-06-30 | Pfizer | Phthalazine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ196324A (en) * | 1980-03-01 | 1983-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions piperidine and pyridinium intermediates |
| GB8320958D0 (en) * | 1983-08-03 | 1983-09-07 | Pfizer Ltd | Quinazoline cardiac stimulants |
| US5001125A (en) * | 1984-03-26 | 1991-03-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Anti-virally active pyridazinamines |
| US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| JP3169188B2 (ja) * | 1991-01-31 | 2001-05-21 | 杏林製薬株式会社 | カルバミン酸誘導体及びその製造方法 |
| US5300515A (en) * | 1991-01-31 | 1994-04-05 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamic acid derivatives and method for preparing the same |
| EP0621267A1 (en) * | 1993-04-07 | 1994-10-26 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Spiropiperidine derivatives and their use as fungicides |
| US5728712A (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-17 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
| US6288064B1 (en) * | 1996-08-20 | 2001-09-11 | Eisai Co., Ltd. | Remedy for erection failure comprising fused pyridazine compound |
| US20030186963A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-10-02 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperidines |
| PT1539739E (pt) * | 2002-08-16 | 2011-01-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos de piperidinilo que ligam selectivamente integrinas |
| US20040224986A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-11-11 | Bart De Corte | Piperidinyl targeting compounds that selectively bind integrins |
| US20060019975A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
| TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| BRPI0707223A2 (pt) * | 2006-01-27 | 2011-04-26 | Pfizer Prod Inc | compostos de derivados de aminoftalazina |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| WO2007110449A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
| WO2007118854A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Euro-Celtique S.A. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US8791264B2 (en) | 2006-04-13 | 2014-07-29 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP1903037A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-26 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 1-(Het)aryl-3-[hetaryl-piperidin-4-yl]-thioharnstoffe als Modulatoren des EP2-Rezeptors |
| EP1900731A1 (de) * | 2006-09-07 | 2008-03-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren |
| MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2008124118A1 (en) | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use therof |
| BRPI0815658A2 (pt) | 2007-08-07 | 2015-02-18 | Hoffmann La Roche | Aril-éter pirrolidina como antagonistas do receptor nk3 |
| JP2010536818A (ja) | 2007-08-22 | 2010-12-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジンアリール−エーテル |
| JP2010539126A (ja) * | 2007-09-14 | 2010-12-16 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｎｋ３受容体アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 |
| US8765736B2 (en) | 2007-09-28 | 2014-07-01 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| AR077014A1 (es) * | 2009-06-19 | 2011-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| CN113087654B (zh) * | 2021-04-15 | 2022-12-23 | 苏州昊帆生物股份有限公司 | 哌啶-4-丁胺的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1094044A (en) * | 1965-07-12 | 1967-12-06 | Vantorex Ltd | Phthalazine derivatives |
| GB1199768A (en) | 1966-10-31 | 1970-07-22 | Pfizer & Co C | Nitrogen Heterocycles and process for their preparation |
| GB1293565A (en) | 1969-05-03 | 1972-10-18 | Aspro Nicholas Ltd | Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof |
| GB1460389A (en) | 1974-07-25 | 1977-01-06 | Pfizer Ltd | 4-substituted quinazoline cardiac stimulants |
-
1978
- 1978-05-15 IN IN364/DEL/78A patent/IN148482B/en unknown
- 1978-06-01 BE BE188257A patent/BE867727A/xx unknown
- 1978-06-01 JP JP6627978A patent/JPS5416488A/ja active Granted
- 1978-06-01 NZ NZ187453A patent/NZ187453A/xx unknown
- 1978-06-01 PT PT68126A patent/PT68126A/pt unknown
- 1978-06-01 GR GR56414A patent/GR74402B/el unknown
- 1978-06-01 DE DE19782824064 patent/DE2824064A1/de not_active Ceased
- 1978-06-01 IT IT24106/78A patent/IT1094944B/it active
- 1978-06-01 GB GB7826202A patent/GB2000136B/en not_active Expired
- 1978-06-01 FI FI781753A patent/FI781753A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-06-01 IL IL54842A patent/IL54842A/xx unknown
- 1978-06-02 DK DK248078A patent/DK248078A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-06-02 PL PL1978217897A patent/PL116437B1/pl unknown
- 1978-06-02 AR AR272434A patent/AR222013A1/es active
- 1978-06-02 AT AT0400878A patent/AT362792B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-02 LU LU79761A patent/LU79761A1/fr unknown
- 1978-06-02 SU SU782624349A patent/SU856383A3/ru active
- 1978-06-02 FR FR7816545A patent/FR2392986A1/fr active Granted
- 1978-06-02 NO NO781935A patent/NO781935L/no unknown
- 1978-06-02 AU AU36839/78A patent/AU505373B1/en not_active Expired
- 1978-06-02 PL PL1978217896A patent/PL116420B1/pl unknown
- 1978-06-02 HU HU78PI629A patent/HU179745B/hu unknown
- 1978-06-02 ZA ZA00783183A patent/ZA783183B/xx unknown
- 1978-06-02 PL PL1978207337A patent/PL113208B1/pl unknown
- 1978-06-02 ES ES470470A patent/ES470470A1/es not_active Expired
- 1978-06-02 DD DD78205751A patent/DD137355A5/xx unknown
- 1978-06-02 CA CA304,700A patent/CA1111850A/en not_active Expired
- 1978-06-02 SE SE7806519A patent/SE7806519L/xx unknown
- 1978-06-02 NL NL7806016A patent/NL7806016A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-03 EG EG354/78A patent/EG13527A/xx active
-
1979
- 1979-03-01 ES ES478201A patent/ES478201A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478200A patent/ES478200A1/es not_active Expired
- 1979-03-01 ES ES478199A patent/ES478199A1/es not_active Expired
- 1979-06-18 SU SU792777649A patent/SU862826A3/ru active
- 1979-12-13 US US06/103,342 patent/US4289772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-02-12 AR AR279935A patent/AR223999A1/es active
- 1980-05-20 IN IN368/DEL/80A patent/IN149550B/en unknown
- 1980-06-10 AT AT0305080A patent/AT363096B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-13 IN IN19/DEL/81A patent/IN149973B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU856383A3 (ru) | Способ получени производных 1-(N-пиперидино)фталазина или их солей | |
| AU599029B2 (en) | Ascorbic acid derivatives, production and use thereof | |
| US4701459A (en) | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation | |
| EP0482208A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| HU211163A9 (en) | Substituted salicylic acids | |
| US4370328A (en) | Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines | |
| US4188391A (en) | 4-[4-(Substituted)piperidino]quinazoline cardiac stimulants | |
| SU865125A3 (ru) | Способ получени производных имидазола или их солей | |
| US4670434A (en) | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors | |
| US4990509A (en) | Sulfonamide anti-arrhythmic agents | |
| JPH0466571A (ja) | 脳及び心機能障害改善剤 | |
| JPH0428269B2 (ru) | ||
| US2540218A (en) | 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same | |
| US5594144A (en) | Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases | |
| DE69333285T2 (de) | 2-heterozyklisch-5-hydroxy-1,3-pyrimidinen verwendbar als entzündungswidrigesmittel | |
| US5599813A (en) | Thiazolopyrimidine derivatives | |
| US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| JP2000198784A (ja) | 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法 | |
| JP2931986B2 (ja) | アラルキルアミン誘導体 | |
| Taylor et al. | 1, 3-Dipolar cycloaddition of nitrile oxides with 1, 4-dihydropyridines and conformational analysis of isoxazolo [5, 4-b] pyridines | |
| US4005201A (en) | 7-(Hydroxyphenyl)pyrido(3,4-d)pyridazines | |
| GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
| US4654349A (en) | Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines | |
| US4820838A (en) | Process for the preparation of depogen |