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Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten Es wurde ein Verfahren
zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest
mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Ri ein Wasserstoffatom,
eine Acetylgruppe oder einen Alkylrest mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, R2 ein
Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder Methylgruppe und Ra ein Wasserstoffatom oder
einen Methylrest darstellt, sowie von deren Salzen gefunden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen
Formel
in der Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen
Formel
oder dessen Hydrochlorid kondensiert und ge. gebenenfalls anschließend erhaltene
Verbindun. gen, in denen R, eine Acetylgruppe darstellt mittels Salzsäure verseift
oder b) eine Hydroxysäure der allgemeinen Formel
mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
worin R' einen gegebenenfalls durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit höchstens 5
Kohlenstöffatomen substituierten Phenylrest bedeutet, in Gegenwart von Formaldehyd
kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Carbonsäure durch Behandlung mit Methanol
in Gegenwart von Schwefelsäure in den Methylester überführt und gegebenenfalls anschließend
die so erhaltene Base mit einer Säure in ein Salz überführt.
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Die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel 1I mit dem
Piperazinderivat der allgemeinen Formel III führt man in einem Lösungsmittel, wie
beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol mit niedrigem
Molekulargewicht, bei der Siedetemperatur - des gewählten Lösungsmittels (60 bis
135°C) in Gegenwart eines säurebindenden, alkalischen Mittels, wie beispielsweise
Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder eines Uberschusses des N-monosubstituierten Piperazins,
durch.
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Zur Umsetzung der Hydroxysäure der allgemeinen Formel IV mit dem Piperazinderivat
der allgemeinen Formel V in Gegenwart von Formaldehyd löst man das Piperazinderivat
in einem polaren Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht,
und gibt eine wäßrige Formaldehydlösung in äquimolarer Menge und die substituierte
Salicylsäure,
vorzugsweise in großem Uberschuß (50 bis 200%), um Nebenreaktionen, insbesondere
eine Disubstitution des Rings der verwendeten Säure, auf ein Minimum herabzusetzen,
zu.
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Die Umsetzung wird 1 bis 5 Tage bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt,
doch kann sie in gewissen Fällen durch schwaches Erwärmen auf höchstens 50°C beschleunigt
werden.
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Bei den gemäß der Verfahrensweise b) hergestellten Verbindungen hängt
die Stellung des Restes
in der oben angegebenen allgemeinen Formel I von der Stellung und der Art des Substituenten
R2 im Benzolring ab.
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Wenn R2 ein Wasserstoffatom ist, erfolgt die Substitution des Benzolrings
der Salicylsäure durch den Rest
in den Stellungen 3, 4, 5 oder 6 (Numerierung nach B e i 1 s t e i n); wenn R2 eine
Methylgruppe ist, wie es bei o- oder m-Kresotinsäure und 6-Methylsalicylsäure der
Fall ist, erfolgt die Substitution des Benzolrings nur in 3- oder 5-Stellung; wenn
R2 eine Hydroxygruppe ist, wie es bei den 2,3-, 2,4-, 2,5- und 2,6-Dihydroxybenzoesäuren
der Fall ist, erfolgt die Substitution des Benzolrings nur in 3-oder 5-Stellung.
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Die neuen Basen können beispielsweise durch Kristallisation, Destillation
oder Chromatographie oder durch Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und
Zersetzung in alkalischem Medium gereinigt werden.
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Die Salze der erfindungsgemäß herstellbaren starken Basen können durch
Umsetzung der Basen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden.
Als organische Lösungsmittel kann man Alkohole, -Äther oder Ketone verwenden. Als
anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorteilhafterweise Wasser. Als zur Bildung
der Salze verwendbare Säuren kann man in der Reihe der anorganischen Säuren Salzsäure,
Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und in der Reihe der organischen
Säuren Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Methansulfonsäure und Benzoesäure nennen.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen haben bemerkenswerte
pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Insbesondere ist ihre antiinflammatorische
und analgetische Wirksamkeit beträchtlich; sie sind bei ihrer Anwendung als entzündungshemmende
bzw. analgetische Mittel dem 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin überlegen,
wie aus folgender Tabelle hervorgeht
| Tabelle der Versuchsergebnisse |
| COOR3 |
| R- N N-CH2 |
| ORt |
| R2 |
| Verbindung Index der entzündungs- Index der analgetischen |
| gemäß R ORi R2 R3 hemmenden Wirkung* Wirkung** |
| Beispiel |
| 1 a 3"-OCH3-phenyl 4'-0H H CH3 6@ = 2 - |
| 1 c 4"-OCH3-phenyl 4'-0H H CH3 6 = 1,2 i00 = 5 |
| 1 e 2"-OCH3-phenyl 4'-0H H CH3 @# = 4 66 = 7,3 |
| 1 f 2"-OCH3-phenyl 4'-0H H H - 1@ = 15 |
| 1 g 2"-CH3-phenyl 4'-0H H CH3 8# = 1,17 i = 3,77 |
| 1 h Phenyl 4'-0H H CH3 - 67 = 6,7 |
| 1 n 2"-OCH3-phenyl 2'-0H H CH3 # = 8,4 20 = 12 |
| 1 o 2"-OCH3-phenyl 3'-0H H CH3 - 6@ = 15 |
| 1 r 2"-OCH3-phenyl 4'-0H 2'-CH3 CH3 2 |
| 600 = 4,96 6 0 = 12 |
| 4 e 2"-OCH3-phenyl 4'-0H 2'-CH3 H i23 = 3,11 > # _ >
5 |
| Fortsetzung |
| Verbindung Index der entzündungs- Index der analgetischen |
| gemäß R 0R1 R2 R3 hemmenden Wirkung* Wirkung** |
| Beispiel |
| 4 h 2"-OCH3-phenyl 4'-0H 2'-0H H 1 = 3,3 33
375 3 = 11,2 |
| 440 |
| 4 i 2"-OCHs-phenyl 4'-0H 2'-0H H 200 = 4 53 219
3 - 4,10 |
| 2 a H 4'-0H H C113 - 116'4 = 10,9 |
| 2 b H 4'-0H H H 2 = 5,34 788 0 7
= 15,77 |
| 400 |
| 2 d H 2'-O11 H C113 - 110,7 = 8,8 |
| 2 g H 4'-0C2115 H C113 - 5 = 6,9 |
| 3 H 4'-O - COCHs H C113 - 123,5 |
| 33,3 - 3,7 |
| 3,5-Dioxo-1,2-diphenyl-4-n-butylpyrazolidin 3p5 = 1,77
11 120 - 2,8 |
| * Index der entzündungshemmenden Wirkung ** Index der analgetischen
Wirkung |
| _ DLso |
| DLm analgetische Dosis |
| entzündungshemmende Dosis beide Mengen sind angegeben in mg/kg
Maus bei intraperitonealer |
| Gabe. Die analgetische Wirksamkeit wurde an der erhitzten Platte |
| beide Mengen sind angegeben in mg(kg Ratte bei oraler Gabe.
bestimmt; es wurde die Erhöhung der Zeit bis zum Ablecken der |
| Die entzündungshemmende Dosis ist diejenige Dosis, die erforder-
Pfoten gegenüber unbehandelten Kontrollen gemessen. Die |
| lich ist, um eine 40%ige Hemmung des an der Rattenpfote durch
analgetische Dosis ist diejenige Dosis, die erforderlich ist, um die |
| Kaolin erzeugten Odems zu bewirken. Wahrnehmungsschwelle des
Schmerzes um 50% zu erhöhen. |
Die in den folgenden Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden auf der Mikrokoflerbank
bestimmt. Beispiel 1 a) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(3"-methoxyphenyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 33,7 g 4-(3'-Methoxyphenyl)-piperazin in 300 cm3 wasserfreiem
Toluol mit einem Gehalt von 55 g Kaliumcarbonat setzt man innerhalb von 5 Minuten
bei 60°C 36,8 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid (F.
60'C) zu. Dann
erhitzt man das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß.
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Anschließend kühlt man ab und setzt 700 cm3 Wasser zu, um das gebildete
Kaliumchlorid zu lösen. Man dekantiert und extrahiert die Toluollösung mehrere Male
mit 10%iger Methansulfonsäure. Die sauren Lösungen werden vereinigt und mit Äther
gewaschen. Anschließend macht man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die
ölige Base mit Chloroform. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat und
Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in 80 cm3 Äthanol. Man gewinnt
36,5 g Base mit einem Schmelzpunkt von 82°C, dessen in Äthanol hergestelltes Dihydrochlorid
bei 166 bis 168°C schmilzt.
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Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt: b) 1-(4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(3"-methoxyphenyl)-piperazin
Ausbeute 76%. Das Dihydrochlorid schmil2t bei 155 bis 163'C (Zersetzung).
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c) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(4"-methoxyphenyl)-piperazin
aus p-Methoxyphenylpiperazin; Ausbeute: 80%. Die Base schmilzt bei 85 bis 89°C.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 160 bis 165°C (Zersetzung).
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d) 1-(4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(4"-methoxyphenyl)-piperazin
Ausbeute: 50%- Das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 150 bis 153'C (Zersetzung).
e)
1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxvphenvl)-biperazin
aus o-Methoxyphenyl-piperazin; Ausbeute: 420%. Die Base schmilzt bei 110 bis 118°C.
Das entsprechende Dihydroehlorid schmilzt bei 165 bis 171'C (Zersetzung).
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f) 1-(4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
Ausbeute: 430%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 169 bis 172°C (Zersetzung).
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g) 1-(4'-Hydroxy-3-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methylphenyl)-piperazin
aus o-Tolyl-piperazin; Ausbeute: 58%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 174 bis 184°C
(Zersetzung).
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h) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-phenylpiperazin
aus Phenylpiperazin; Ausbeute: 90%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 165 bis 170°C
(Zersetzung).
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i) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-äthoxyphenyl)-piperazin
aus o-Äthoxyphenyl-piperazin (Kp.o,9 130°C); Ausbeute: 70%. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 169 bis 172°C (Zersetzung).
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j) 1-(4'-Athoxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
aus o-Methoxyphenyl-piperazin und 4-Athoxy-3-carbomethoxy-benzylbromid (Kp.o,® 140
bis 146°C; n' = 1,5645). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 201 bis 203'C (Zersetzung).
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k) 1-(4'-Athoxy-3'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphen.yl)-piperazin
Ausbeute: 40%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 143 bis 146°C (Zersetzung).
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1) 1-(3'-Acetoxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
aus o-Methoxyphenyl-piperazin und 3-Acetoxy-4-carbomethoxy-benzylbromid. Ausbeute:
540%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 130°C.
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Das als Ausgangssubstanz verwendete Bromderivat wurde durch Bromierung
von 2-Acetoxy-4-methylbenzoesäuremethylester (Kp.o,01 92 bis 102°C) mittels N-Bromsuccinimid
in Tetrachlorkohlenstof in Gegenwart von Benzoylperoxyd hergestellt. Der genannte
Benzoesäureester wurde seinerseits durch Acetylierung von m-Kresotinsäuremethylester
mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure bei 70°C in Gegenwart einer Spur Schwefelsäure
hergestellt.
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m) 1-(2'-Acetoxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
F. 142 bis 145°C (Zersetzung).
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-Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Acetoxy-3-carbomethoxy-benzylbromid
(F. 100°C) wurde analog dem im Beispiel 1, 1) beschriebenen Verfahren aus 3-Methyl-2-acetoxybenzoesäuremethylester
(Kp.o,ol 90 bis 95°C, nö° = 1,5115) hergestellt.
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n) 1-(2'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
durch Hydrolyse der Verbindung m) mit Salzsäure. Hierzu erhitzt man die Lösung von
17,5g der Verbindung m) in 54 cm3 4%iger Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß. Nach
Abkühlen und Filtrieren engt man das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert
den Rückstand aus Äthanol um. Ausbeute: 310%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 151
bis 156°C (Zersetzung). Die Base schmilzt bei 114 bis 117°C.
o)
1-(3'-Hydroxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid
durch 1stündiges Erhitzen von 7,8 g 1-(2"-Methoxyphenyl)-4-(3'-acetoxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-piperazin
in 37 cm3 4%iger Salzsäure zum Sieden unter Rückfluß und Kristallisieren aus Wasser;
Ausbeute: 80%; F.215 bis 217°C.
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p) 1-(3'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
aus 3-Methyl-4-hydroxy-5-carbomethoxy-benzylchlorid. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 140 bis 150°C (Zersetzung).
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q) 1-(3'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
Ausbeute: 50%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 164 bis 167°C (Zersetzung).
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r) 1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-ca.rbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
aus 2-Methyl-4-hydroxy-5-carbomethoxy-benzylchlorid in einer Ausbeute von 30%. Das
Dihydrochlorid schmilzt bei 167 bis 177°C (Zersetzung).
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s) 1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
wurde mit analoger Ausbeute erhalten. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 154 bis 162°C
(Zersetzung). Beispiel 2 a) 1-(3'-Carbomethoxy-4'-hydroxybenzyl)-piperazin
Zu einer Suspension von 17 g Piperazin-hexahydrat in 100 cm3 Methanol setzt man
7,4 cm3 konzentrierte Salzsäure (d = 1,19) zu, um das Piperazin-monohydrochlorid
zu bilden. Diese Bildung ist von der Lösung der Substanz begleitet. Zu der erhaltenen
Lösung setzt man bei 70°C 9 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid innerhalb von
5 Minuten zu und erhitzt dann das Gemisch 1 Stunde lang bei 70°C. Es bildet sich
ein reichlicher Niederschlag von Piperazin-dihydrochlorid.
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Anschließend kühlt man ab, filtriert das Salz ab und entfernt das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der erhaltene ölige Rückstand wird bis zu
dem pH-Wert 2 mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mehrere Male mit
Äther extrahiert und mit Kaliumcarbonat stark alkalisch gemacht. Die alkalische
gesättigte Lösung wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert und das Chloroform
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck erhält man 8,75g ölige rohe Base, deren in Isopropanol
hergestelltes Dihydrochlorid in hydratisierter Form kristallisiert; Ausbeute: 62%.
Das mit 0,5 Mol Wasser kristallisierende Salz schmilzt bei 165 bis 171'C
(Zersetzung), das mit 1 Mol Wasser kristallisierende Salz schmilzt bei 180 bis 185°C
(Zersetzung).
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b) 1-(3'-Carboxy-4'-hydroxybenzyl)-piperazin
wurde in einer Ausbeute von 61% hergestellt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 205
bis 210°C (Zersetzung).
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Nach dem gleichen Verfahren wurden hergestellt: c) 1-(2'-Acetoxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-piperazin
aus 3-Carbomethoxy-2-acetoxy-benzylbromid und Piperazinhexahydrat nach der Verfahrensweise
des Beispiels 2, a); Ausbeute: 50%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei ungefähr 250°C
(Zersetzung).
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d) 1-(2'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-piperazin
durch Hydrolyse der Verbindung c) mit Salzsäure nach der Verfahrensweise von Absatz
n) des Beispiels
1; Ausbeute: 300%. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 173 bis _ 183'C (Zersetzung).
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e) 1-(3'-Acetoxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-piperazin
aus 4-Carbomethoxy-3-acetoxy-benzylbromid und Piperazinhexahydrat nach der Verfahrensweise
des Beispiels 2, a); Ausbeute 60%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 190 bis 196°C
(Zersetzung).
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f) 1-(3'-Hydroxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-piperazin
durch Hydrolyse der Verbindung e) mit Salzsäure nach der Verfahrensweise von Absatz
n) des Beispiels 1; Ausbeute: 27%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 180 bis 185°C
(Zersetzung).
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g) 1-(3'-Carbomethoxy-4'-äthoxybenzyl)-piperazin
aus Piperazin-hexahydrat und 4-Äthoxy-3-carbomethoxy-benzylbromid; Ausbeute: 42%.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 180 bis 192°C (Zersetzung). Beispiel 3 1-(3'-Carbomethoxy-4'-acetoxybenzyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 25 g wasserfreiem Piperazin in 750 cm3 trockenem Benzol setzt
man innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von 16°C eine Lösung von 23,5
g 3-Carbomethoxy-4-acetoxybenzylchlorid in 100 cm3 trockenem Benzol zu. Es bildet
sich ein reichlicher Niederschlag. Man läßt 3 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur
reagieren. Anschließend filtriert man das gebildete Piperazinhydrochlorid ab, wäscht
die Benzollösung mit Wasser und extrahiert dann mehrere Male bei einer Temperatur
von 10°C mit 10%iger Methansulfonsäure. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen
und anschließend mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird
mehrere Male mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen des Äthers über Kaliumcarbonat
und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 11 g rohe,
ölige Base, deren in Äthanol hergestelltes Dihydrochlorid bei 212°C unter Zersetzung
schmilzt.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete Chlorid (Kp.o,a 140 bis 146°C;
nös = 1,5292) wurde durch Acetylierung von 3-Carbomethoxy-4-hydroxy-benzylchlorid
mittels Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure bei 70°C hergestellt.
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Beispiel 4 a) 1-(2"-Methoxyphenyl)-4-(2',5'-dihydroxy-3'-carboxybenzyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 5,82 g 1-(2'-Methoxyphenyl)-piperazin und 14 g Gentisinsäure
in 100 cm3 Äthanol setzt man 2,5 cm3 40%igen Formaldehyd zu und läßt das Gemisch
5 Tage unter Ausschluß von Licht stehen. Nach dieser Zeitspanne saugt man die gebildeten
Kristalle ab. Man isoliert so 21,1 g rohe Base; F.217 bis 225°C.
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Durch Bildung des Dihydrochlorids in Isopropanol gewinnt man schließlich
8,8 g 1-(2"-Methoxyphenyl)-4- (2',5'-dihydroxy- 3'- carboxybenzyl) -piperazin -dihydrochlorid
in Form weißer Kristalle; F.200 bis 205°C (Zersetzung); Ausbeute: 67%.
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b) Der entsprechende Methylester
wird durch Veresterung des obigen Produkts mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure
erhalten. Sein Dihydrochlorid schmilzt bei 250 bis 255'C (aus 90%igem Äthanol).
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In analoger Weise wurden hergestellt: c) 1-(3'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
unter Verwendung von o-Kresotinsäure; Ausbeute: 610/0. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 164 bis 167°C (Zersetzung).
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d) Der Methylester der Verbindung c) der Formel
wurde durch Veresterung der Verbindung c) mit Methanol in Gegenwart von Schwefelsäure
hergestellt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 140 bis 150°C (Zersetzung).
e)
1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
unter Verwendung von m-Kresotinsäure. Ausbeute: 2901o. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 154 bis 162°C (Zersetzung).
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f) Der Methylester der Verbindung e) der Formel
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 167 bis 177°C (Zersetzung).
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g) 1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
unter Verwendung von 6-Methylsalicylsäure; Ausbeute: 7701o. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 193 bis 195°C (Zersetzung).
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h) 1-(2',4'-Dihydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
unter Verwendung von y-Resorcylsäure; Ausbeute: 4501o. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 158 bis 164°C (Zersetzung).
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i) 1-(2',4'-Dihydroxy-5'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
unter Verwendung von f3-Resorcylsäure; Ausbeute: 20%. Das Dihydrochlorid schmilzt
bei 170 bis 176'C (Zersetzung).