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Verfahren zur Herstellung neuer Salicylsäurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel I :
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in der R ein Wasserstoffatom, eine Formyl-, Acetyl-, Carbäthoxy- und Carbobenzoxy- (-COO-CH2- CHg) Gruppe, einen Phenylring oder einen durch einen der folgenden Substituenten substituierten Phenylring : ein Halogenatom, einen niedrigen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, einen Trifluormethylrest, einen niedrigen Alkoxyrest bis zu 5 C-Atomen, eine Methylendioxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet ;
R'ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe, einen niedrigen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen niedrigen Alkylenrest bis zu 5 C-Atomen darstellt, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe (OH) oder einen Methylrest (-CH3) bedeutet und X eine Hydroxylgruppe (OH) oder eine niedrige Alkoxygruppe bis zu 5 C-Atomen darstellt.
Erfindungsgemäss können die neuen Verbindungen hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R', Y und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III :
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in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels (60-135 C) in Gegenwart eines säurebindenden, alkalischen Mittels, wie K, CO" Triäthylamin oder eines Überschusses des N-monosubsti-
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des Benzolringes nur in 3- oder 5-Stellung ; wenn Y = OH ist (wie es bei den 2, 3-, 2, 4-, 2, 5- und 2, 6Dihydroxybenzoesäuren der Fall ist), erfolgt die Substitution des Benzolringes nur in 3- oder 5-Stellung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Die Temperaturen sind hiebei in 0 C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf der Mikro-Kofler- bank bestimmt.
Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Destillation, Chromatographie, oder nach chemischen Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und Zersetzung in alkalischem Medium, gereinigt werden.
Die Additionssalze der Verbindungen, die starke Basen sind, können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel kann man Alkohole, Äther oder Ketone verwenden. Als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Wasser. Als zur Bildung der Additionssalze verwendbare Säuren kann man in der Reihe der Mineralsäuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Phosphorsäure und in der Reihe der organischen Säuren Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure u. dgl. nennen.
Wenn schliesslich manche der Verbindungen Ester und Säuren sind, so ist es leicht, von dem Ester durch Hydrolyse zu der entsprechenden Säure und umgekehrt von der Säure durch Veresterung zu dem entsprechenden Ester zu gelangen. So liefert beispielsweise die Hydrolyse von 7, 8 1-(2"-Methoxyphenyl)- 4- (3'-acetoxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-piperazin durch einstündiges Sieden in 37 cm3 4%iger Salzsäure nach Kristallisieren aus Wasser 6, 8 g) 1- (2/1-Methoxyphenyl) -4- (3'-hydroxy-4'-carbomethoxy-benzyl-
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Zu einer Lösung von 60 g Carbobenzoxy-piperazin in 300 cm3 wasserfreiem Toluol mit einem Gehalt von 27, 5 g Triäthylamin setzt man innerhalb von 5 min bei 60 65, 7 g 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid vom F = 60 zu.
Dann erhitzt man das Gemisch 5 h unter Rückfluss.
Anschliessend kühlt man ab und setzt 700 cm Wasser zu, um das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid zu lösen. Man dekantiert und extrahiert die Toluollösungen mehrere Male mit 10% iger Methansulfbn- säure. Die sauren Lösungen werden vereinigt und mit Äther gewaschen. Anschliessend macht man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die ölige Base mit Chloroform. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 80 g Base mit einem Gehalt von 99% der Theorie, deren in Äthanol hergestelltes saures Oxalat bei 172 0 schmilzt.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid (Kpo, 9 = l26 J, F = 63-65 ) wurde durch Chlormethylierung von Methylsalicylat in Salzsäure in Gegenwart von Methylal nach der deutschen Patentschrift Nr. 113723 hergestellt.
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unter Verwendung von 3-Carboxy-4-hydroxybenzylchlorid (F = 170 ), das durch Chlormethylierung von Salicylsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt war.
Ausbeute : 90% ; die Base schmilzt bei 141-145 (Zers. ). b) 1- (4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-formyl-piperazin
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aus 4-Formylpiperazin.
Ausbeute : 70% ; saures Maleinat : F = 151-155 .
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c) l- (4'-Hydroxy-3-carbomethoxy-benzyl)-4- (3"-methoxyphenyl)-piperazin
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aus m-Methoxyphenyl-piperazin.
Ausbeute : 70% ; die Base schmilzt bei 80-82 ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 166-168 (Zers. ).
Die entsprechende Säure, l- (4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4- (3"-methoxyphenyl)-piperazin
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Ausbeute : 76% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 155-163 (Zers. ). d) l- (4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4- (4"-methoxyphenyl)-piperazin
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aus p-Methoxyphenylpiperazin.
Ausbeute : 80% ; die Base schmilzt bei 85-89 ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 160-165 (Zers. ).
Die entsprechende Säure, 1-(4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(4"-methoxyphenyl)-piperazin
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Ausbeute : 50% ; das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 150-1530 (Zers. ). e) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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aus o-Methoxyphenyl-piperazin.
Ausbeute : 42% ; die Base schmilzt bei 110-118 ; das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 165-171 (Zers. ).
Die entsprechende Säure, 1-(4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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Ausbeute : 43% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 169-172 (Zers. ).
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f) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-chlorphenyl)-piperazin
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aus o-Chlorphenyl-piperazin.
Ausbeute : 59% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 119-122 (Zers. ). g) l- (4'-Hydroxy-3-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-methylphenyl)-piperazin
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aus o-Tolyl-piperazin.
Ausbeute : 58% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 174-184 (Zers. ). h) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-phenylpiperazin
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aus Phenylpiperazin.
Ausbeute : 90% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 165-170 (Zers. ).
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(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-äthoxyphenyl)-piperazin(n = 1, 5645). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 201-203 (Zers. ).
Die entsprechende Säure, 1-(4'-Äthoxy-3'-carboxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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Ausbeute : 40% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 143-146 (Zers. ).
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k) l- (3'-Acetoxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-methoxyphenyl)-piperazin
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aus o-Methoxyphenyl-piperazin und 3-Acetoxy-4-carbomethoxy-benzylbromid.
Ausbeute : 54% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 130 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete Bromderivat wurde durch Bromierung von Methyl-2-acetoxy-4methylbenzoat vom Kp0,01=92-102 mittels N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Benzoylperoxyd hergestellt. Das genannte Benzoat wurde seinerseits durch Acetylierung von Methylm-kresotinat mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure bei 70 in Gegenwart einer Spur Schwefelsäure hergestellt.
1) 1-(2'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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durch Hydrolyse des entsprechenden acetylierten Derivats, das seinerseits aus o-Methoxyphenyl-piperazin hergestellt wurde.
Ausbeute : 31% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 151-156 (Zers.); die Base schmilzt bei 114-117 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Acetoxy-3-carbomethoxybenzylbromid vom F = 100'wurde analog dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus Methyl-3-methyl-2-acetoxybenzoat vom Kpo m =-
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m) 1-(3'-Hydroxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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nach lielsplel 1 K.
Ausbeute : 80% ; Dihydrochlorid : F = 215-217 . (Durch Hydrolyse.)
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wurde mit analoger Ausbeute hergestellt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 250-255 .
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o) 1- (2', 5'- Dihydroxy-3'-carboxybenzyl) -4-formylpiperazin
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aus Formylpiperazin und dem entsprechenden Chlorid. p) 1- (3'-Methyl-4-hydroxy-5'-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-methoxyphenyl)-piperazin
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aus 3-Methyl-4-hydroxy-5-carbomethoxy-benzylchlorid. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 140-150 (Zers. ).
Die entsprechende Säure, 1-(3'-Methyl-4'-hydroxy-5-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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Ausbeute : 50% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 164-167 (Zers. ). q) 1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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aus 2-Methyl-4-hydroxy-5-carbomethoxy-benzylchlorid in einer Ausbeute von 30%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 167-177 (Zers. ).
Die entsprechende Säure, 1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin
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wurde mit analoger Ausbeute erhalten.
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durch Hydrolyse des entsprechenden Esters, der seinerseits aus 2-Methyl-3-carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid mit einer Ausbeute von 40% erhalten wurde. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 193-1950 (Zers. ).
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chlorid erhalten wurde.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 170-176 (Zers. ).
Beispiel 2 : l- (3'-Carbomethoxy-4'-hydroxybenzyl)-piperazin
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Zu einer Suspension von 17 g Piperazin-hexahydrat in 100 cm3 Methanol setzt man 7, 4 cm3 konz.
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benzylchlorid innerhalb von 5 min zu und erhitzt dann das Gemisch eine Stunde lang bei 70 . Es bildet sich ein reichlicher Niederschlag von Piperazin-dihydrochlorid.
Anschliessend kühlt man ab, filtriert das Salz ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der erhaltene ölige Rückstand wird bis zu pH-Wert 2 mit 20% iger Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mehrere Male mit Äther extrahiert und mit Kaliumcarbonat stark alkalisch gemacht. Die alkalische gesättigte Lösung wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert und das Chloroform über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 8, 75 g ölige rohe Base, deren in Isopropanol hergestelltes Dihydrochlorid in hydratisierter Form kristallisiert.
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(Zers. ).
Der entsprechende Butylester, 1- (3'-Carbobutoxy-4'-hydroxybenzyl)-piperazin
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wurde in einer Ausbeute von 40% hergestellt.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 160-166 (Zers. ).
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aus Piperazin-hexahydrat und 3-Acetoxy-4-carbomethoxy-benzylbromid.
Ausbeute : 27% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 180-185 (Zers. ).
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(3' -Carbomethoxy-4'-äthoxybenzyl) -piperazinAusbeute : 42% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 180-192 (Zers. ).
Beispiel3 :1-(3'-Carbomethoxy-4'-acetoxybenzyl)-piperazin
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Zu einer Lösung von 25 g wasserfreiem Piperazin in 750 cm3 trockenem Benzol setzt man innerhalb von 10 min bei einer Temperatur von 160 eine Lösung von 23, 5 g 3-Carbomethoxy-4-acetoxybenzylchlorid in 100 cm3 trockenem Benzol zu. Es bildet sich ein reichlicher Niederschlag. Man lässt 3 h bei gewöhnlicher Temperatur reagieren. Anschliessend filtriert man die gebildeten Piperazin-hydrochlorid-Kristalle ab, wäscht die Benzollösung mit Wasser und extrahiert dann mehrere Male bei einer Temperatur von 10 mit 10% iger Methansulfbnsäure. Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen und anschliessend mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mehrere Male mit Äther extrahiert.
Nach Trocknen des Äthers über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man llg rohe, ölige Base, deren in Äthanol hergestelltes Dihydrochlorid bei 212 unter Zersetzung schmilzt.
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tylierung von 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid mittels Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure bei 70 hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auf Grund ihrer bemerkenswerten pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften wertvoll. Insbesondere ist ihre antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit beträchtlich.
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Nach Prüfungen bei durch Kaolin erzeugten Ödemen an der Rattenpfote erreicht die entzündunghemmende Wirkung gewisser dieser Derivate 60% und ist bei gleicher Dosis stärker als diejenige des Phenylbutazons.
Die nach der Methode der erhitzten Platte gemessene und als Prozentsatz der Erhöhung der Ableckzeit gegenüber Kontrollen ausgedrückte analgetische Wirksamkeit zeigt für gewisse Derivate eine 100% erreichende Erhöhung.
Ausserdem ist die Toxizität der gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Produkte gering : Die DLso bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung schwankt zwischen 218 und 789 mg/kg, wobei die therapeutische Breite ziemlich gross ist.