AT244968B

AT244968B - Verfahren zur Herstellung neuer Salicylsäurederivate

Info

Publication number: AT244968B
Application number: AT293963A
Authority: AT
Original assignee: Science Union & Cie
Priority date: 1962-04-12
Filing date: 1963-04-10
Publication date: 1966-02-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer Salicylsäurederivate 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylsäurederivaten der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in der R ein Wasserstoffatom, eine Formyl-, Acetyl-,   Carbäthoxy- und Carbobenzoxy- (-COO-CH2-     CHg) Gruppe,   einen Phenylring oder einen durch einen der folgenden Substituenten substituierten Phenylring : ein Halogenatom, einen niedrigen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, einen Trifluormethylrest, einen niedrigen Alkoxyrest bis zu 5 C-Atomen, eine Methylendioxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe   bedeutet ;

   R'ein Wasserstoffatom,   eine Acetylgruppe, einen niedrigen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen oder einen niedrigen Alkylenrest bis zu 5 C-Atomen darstellt, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe (OH) oder einen Methylrest (-CH3) bedeutet und X eine Hydroxylgruppe (OH) oder eine niedrige Alkoxygruppe bis zu 5 C-Atomen darstellt. 



   Erfindungsgemäss können die neuen Verbindungen hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.2 
 in der   Z ein Chlor- oder   Bromatom bedeutet und R', Y und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III :

   
 EMI1.3 
 in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels   (60-135   C)   in Gegenwart eines säurebindenden, alkalischen Mittels, wie   K, CO"   Triäthylamin oder eines Überschusses des N-monosubsti- 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 

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 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
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 des Benzolringes nur in 3- oder 5-Stellung ; wenn Y = OH ist (wie es bei den   2, 3-, 2, 4-, 2, 5-   und 2, 6Dihydroxybenzoesäuren der Fall ist), erfolgt die Substitution des Benzolringes nur in 3- oder 5-Stellung. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Die Temperaturen sind hiebei   in 0 C   angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf der   Mikro-Kofler-   bank bestimmt. 



   Die neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Destillation, Chromatographie, oder nach chemischen Methoden, wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und Zersetzung in alkalischem Medium, gereinigt werden. 



   Die Additionssalze der Verbindungen, die starke Basen sind, können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln hergestellt werden. Als organische Lösungsmittel kann man Alkohole, Äther oder Ketone verwenden. Als anorganisches Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Wasser. Als zur Bildung der Additionssalze verwendbare Säuren kann man in der Reihe der Mineralsäuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure und Phosphorsäure und in der Reihe der organischen Säuren Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure u. dgl. nennen. 



   Wenn schliesslich manche der Verbindungen Ester und Säuren sind, so ist es leicht, von dem Ester durch Hydrolyse zu der entsprechenden Säure und umgekehrt von der Säure durch Veresterung zu dem entsprechenden Ester zu gelangen. So liefert beispielsweise die Hydrolyse von   7,   8   1-(2"-Methoxyphenyl)-     4- (3'-acetoxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-piperazin   durch einstündiges Sieden in 37 cm3 4%iger Salzsäure nach Kristallisieren aus Wasser   6,   8   g) 1- (2/1-Methoxyphenyl) -4- (3'-hydroxy-4'-carbomethoxy-benzyl-   
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 
Zu einer Lösung von 60 g Carbobenzoxy-piperazin in 300 cm3 wasserfreiem Toluol mit einem Gehalt von 27, 5 g Triäthylamin setzt man innerhalb von 5 min bei   60   65, 7   g 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid vom F = 60   zu.

   Dann erhitzt man das Gemisch 5   h unter Rückfluss.   



   Anschliessend kühlt man ab und setzt 700 cm Wasser zu, um das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid zu lösen. Man dekantiert und extrahiert die Toluollösungen mehrere Male mit   10% iger Methansulfbn-   säure. Die sauren Lösungen werden vereinigt und mit Äther gewaschen. Anschliessend macht man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert die ölige Base mit Chloroform. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 80 g Base mit einem Gehalt von   99% der   Theorie, deren in Äthanol hergestelltes saures Oxalat bei   172 0 schmilzt.   



   Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid (Kpo, 9 =   l26 J,   F =   63-65  )   wurde durch Chlormethylierung von Methylsalicylat in Salzsäure in Gegenwart von Methylal nach der deutschen Patentschrift Nr. 113723 hergestellt. 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 unter Verwendung von 3-Carboxy-4-hydroxybenzylchlorid (F = 170  ), das durch Chlormethylierung von Salicylsäure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt war. 



   Ausbeute : 90% ; die Base schmilzt bei   141-145    (Zers. ). b)   1- (4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-formyl-piperazin   
 EMI2.8 
 aus 4-Formylpiperazin. 



     Ausbeute : 70% ; saures Maleinat :   F =   151-155 .   

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 c)   l- (4'-Hydroxy-3-carbomethoxy-benzyl)-4- (3"-methoxyphenyl)-piperazin   
 EMI3.1 
 aus m-Methoxyphenyl-piperazin. 



   Ausbeute   : 70% ; die   Base schmilzt bei   80-82  ;   das Dihydrochlorid schmilzt bei   166-168    (Zers. ). 



   Die entsprechende Säure,   l- (4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4- (3"-methoxyphenyl)-piperazin   
 EMI3.2 
 Ausbeute : 76% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei   155-163    (Zers. ). d)   l- (4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4- (4"-methoxyphenyl)-piperazin   
 EMI3.3 
 aus p-Methoxyphenylpiperazin. 



   Ausbeute : 80% ; die Base schmilzt bei   85-89  ;   das Dihydrochlorid schmilzt bei   160-165    (Zers. ). 



   Die entsprechende Säure, 1-(4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(4"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI3.4 
 Ausbeute : 50% ; das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei   150-1530   (Zers. ). e) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI3.5 
 aus o-Methoxyphenyl-piperazin. 



   Ausbeute : 42% ; die Base schmilzt bei 110-118 ; das entsprechende Dihydrochlorid schmilzt bei 165-171  (Zers. ). 



   Die entsprechende Säure, 1-(4'-Hydroxy-3'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI3.6 
 Ausbeute : 43% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 169-172  (Zers. ). 

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 f) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-chlorphenyl)-piperazin 
 EMI4.1 
 aus o-Chlorphenyl-piperazin. 



   Ausbeute : 59% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei   119-122    (Zers. ). g)   l- (4'-Hydroxy-3-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-methylphenyl)-piperazin   
 EMI4.2 
 aus o-Tolyl-piperazin. 



   Ausbeute : 58% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei   174-184    (Zers. ). h) 1-(4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-phenylpiperazin 
 EMI4.3 
 aus Phenylpiperazin. 



   Ausbeute : 90% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 165-170  (Zers. ). 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 
 EMI4.8 
    (4'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-äthoxyphenyl)-piperazin(n   = 1, 5645). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 201-203  (Zers. ). 



   Die entsprechende Säure, 1-(4'-Äthoxy-3'-carboxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI4.9 
 Ausbeute : 40% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei   143-146    (Zers. ). 

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 k)   l- (3'-Acetoxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-methoxyphenyl)-piperazin   
 EMI5.1 
 aus o-Methoxyphenyl-piperazin und 3-Acetoxy-4-carbomethoxy-benzylbromid. 



   Ausbeute : 54% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 130 . 



   Das als Ausgangssubstanz verwendete Bromderivat wurde durch Bromierung von Methyl-2-acetoxy-4methylbenzoat vom Kp0,01=92-102  mittels N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von   Benzoylperoxyd   hergestellt. Das genannte Benzoat wurde seinerseits durch Acetylierung von Methylm-kresotinat mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure bei 70  in Gegenwart einer Spur Schwefelsäure hergestellt. 



   1) 1-(2'-Hydroxy-3'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI5.2 
 durch Hydrolyse des entsprechenden acetylierten Derivats, das seinerseits aus o-Methoxyphenyl-piperazin hergestellt wurde. 



   Ausbeute : 31% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 151-156  (Zers.); die Base schmilzt bei 114-117 .
Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-Acetoxy-3-carbomethoxybenzylbromid vom F =   100'wurde   analog dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren aus Methyl-3-methyl-2-acetoxybenzoat vom   Kpo m =-   
 EMI5.3 
 m) 1-(3'-Hydroxy-4'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI5.4 
 nach   lielsplel 1 K.   



   Ausbeute : 80% ; Dihydrochlorid : F =   215-217 .   (Durch Hydrolyse.) 
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 
 EMI5.7 
 razin 
 EMI5.8 
 wurde mit analoger Ausbeute hergestellt. Das Dihydrochlorid schmilzt bei   250-255 .   

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 o)   1- (2', 5'- Dihydroxy-3'-carboxybenzyl) -4-formylpiperazin   
 EMI6.1 
 aus Formylpiperazin und dem entsprechenden Chlorid. p)   1- (3'-Methyl-4-hydroxy-5'-carbomethoxy-benzyl)-4- (2"-methoxyphenyl)-piperazin   
 EMI6.2 
 aus 3-Methyl-4-hydroxy-5-carbomethoxy-benzylchlorid. Das Dihydrochlorid schmilzt bei   140-150    (Zers. ). 



   Die entsprechende Säure, 1-(3'-Methyl-4'-hydroxy-5-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI6.3 
 Ausbeute : 50% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei   164-167    (Zers. ). q) 1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carbomethoxy-benzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI6.4 
 aus   2-Methyl-4-hydroxy-5-carbomethoxy-benzylchlorid   in einer Ausbeute von   30%.   Das Dihydrochlorid schmilzt bei   167-177    (Zers. ). 



   Die entsprechende Säure, 1-(2'-Methyl-4'-hydroxy-5'-carboxybenzyl)-4-(2"-methoxyphenyl)-piperazin 
 EMI6.5 
 wurde mit analoger Ausbeute erhalten. 
 EMI6.6 
 
 EMI6.7 
 

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 durch Hydrolyse des entsprechenden Esters, der seinerseits aus 2-Methyl-3-carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid mit einer Ausbeute von 40% erhalten wurde. Das Dihydrochlorid schmilzt bei   193-1950   (Zers. ). 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 chlorid erhalten wurde. 



   Das Dihydrochlorid schmilzt bei   170-176    (Zers. ). 



    Beispiel 2 : l- (3'-Carbomethoxy-4'-hydroxybenzyl)-piperazin    
 EMI7.6 
 Zu einer Suspension von 17 g Piperazin-hexahydrat in 100 cm3 Methanol setzt man 7, 4 cm3 konz. 
 EMI7.7 
 benzylchlorid innerhalb von 5 min zu und erhitzt dann das Gemisch eine Stunde lang bei 70  . Es bildet sich ein reichlicher Niederschlag von Piperazin-dihydrochlorid. 



   Anschliessend kühlt man ab, filtriert das Salz ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der erhaltene ölige Rückstand wird bis zu pH-Wert 2 mit   20% iger   Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mehrere Male mit Äther extrahiert und mit Kaliumcarbonat stark alkalisch gemacht. Die alkalische gesättigte Lösung wird mehrere Male mit Chloroform extrahiert und das Chloroform über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 8, 75 g ölige rohe Base, deren in Isopropanol hergestelltes Dihydrochlorid in hydratisierter Form kristallisiert. 
 EMI7.8 
 (Zers. ). 



   Der entsprechende Butylester,   1- (3'-Carbobutoxy-4'-hydroxybenzyl)-piperazin   
 EMI7.9 
 wurde in einer Ausbeute von 40% hergestellt.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei   160-166    (Zers. ). 

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 EMI8.1 
 
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 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 
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 aus Piperazin-hexahydrat und 3-Acetoxy-4-carbomethoxy-benzylbromid.
Ausbeute : 27% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei   180-185    (Zers. ). 
 EMI8.7 
 
 EMI8.8 
 
 EMI8.9 
 (3' -Carbomethoxy-4'-äthoxybenzyl) -piperazinAusbeute : 42% ; das Dihydrochlorid schmilzt bei 180-192  (Zers. ). 



  Beispiel3 :1-(3'-Carbomethoxy-4'-acetoxybenzyl)-piperazin 
 EMI8.10 
 
Zu einer Lösung von 25 g wasserfreiem Piperazin in 750 cm3 trockenem Benzol setzt man innerhalb von 10 min bei einer Temperatur von   160 eine   Lösung von 23, 5 g   3-Carbomethoxy-4-acetoxybenzylchlorid   in 100 cm3 trockenem Benzol zu. Es bildet sich ein reichlicher Niederschlag. Man lässt 3 h bei gewöhnlicher Temperatur reagieren. Anschliessend filtriert man die gebildeten Piperazin-hydrochlorid-Kristalle ab, wäscht die Benzollösung mit Wasser und extrahiert dann mehrere Male bei einer Temperatur von   10  mit 10% iger Methansulfbnsäure.   Die saure Lösung wird mit Äther gewaschen und anschliessend mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mehrere Male mit Äther extrahiert. 



  Nach Trocknen des Äthers über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man   llg   rohe, ölige Base, deren in Äthanol hergestelltes Dihydrochlorid bei 212  unter Zersetzung schmilzt. 
 EMI8.11 
 tylierung von 3-Carbomethoxy-4-hydroxybenzylchlorid mittels Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure bei 70  hergestellt. 



   Die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen sind auf Grund ihrer bemerkenswerten pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften wertvoll. Insbesondere ist ihre antiinflammatorische und analgetische Wirksamkeit beträchtlich. 

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   Nach Prüfungen bei durch Kaolin erzeugten Ödemen an der Rattenpfote erreicht die entzündunghemmende Wirkung gewisser dieser Derivate   60%   und ist bei gleicher Dosis stärker als diejenige des Phenylbutazons. 



   Die nach der Methode der erhitzten Platte gemessene und als Prozentsatz der Erhöhung der Ableckzeit gegenüber Kontrollen ausgedrückte analgetische Wirksamkeit zeigt für gewisse Derivate eine   100%   erreichende Erhöhung. 



   Ausserdem ist die Toxizität der gemäss dem   erfindungsgemässen   Verfahren hergestellten Produkte gering : Die DLso bei der Maus bei intraperitonealer Verabreichung schwankt zwischen 218 und 789 mg/kg, wobei die therapeutische Breite ziemlich gross ist.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Salicylsäurederivate der allgemeinen Formel I : EMI9.1 in der R ein Wasserstoffatom, eine Formyl-Acetyl-, Carbäthoxy- und Carbobenzoxy- (-COO-CH2- C6Hs) Gruppe, einen Phenylring oder einen durch einen der folgenden Substituenten substituierten Phenylring :

ein Halogenatom, einen Trifluormethylrest, einen niedrigen Alkylrest bis zu 5 C-Atomen, einen niedrigen Alkoxyrest bis zu 5 C-Atomen, eine Methylendioxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, R'ein Wasserstoffatom, eine Acetylgruppe, einen niedrigen Alkylrest bis zu 5 CAtomen oder einen niedrigen Alkylenrest bis zu 5 C-Atomen darstellt, Y ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest (OH) oder einen Methylrest (-CH3) bedeutet und X eine Hydroxylgruppe (OH) oder eine niedrige Alkoxygruppe bis zu 5 C-Atomen darstellt sowie von deren Additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI9.2 in der Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R', Y und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem N-monosubstituierten Piperazin der allgemeinen Formel III :

EMI9.3 in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert, wobei man die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels (60-135 ) in Gegenwart eines säurebindenden alkalischen Mittels, wie Kaliumcarbonat, Triäthylamin oder eines Überschusses des N-monosubstituierten Piperazins, durchführt und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen in ein Additionssalz überführt.