DE2030692A1

DE2030692A1 - Quarternare Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE2030692A1
Application number: DE19702030692
Authority: DE
Inventors: Robert Arthur Armonk Copp Frederick Charles London N Y Maxwell (V St A)
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1969-06-23
Filing date: 1970-06-22
Publication date: 1971-01-21
Also published as: IL34765A0; DE2030692C3; NL7009186A; JPS5540574B1; FR2053006B1; SE397342B; NL162063B; FI54598C; CA979016A; FR2053006A1; NL162063C; DK145155C; CH540226A; FI54598B; JPS5312502B1; IL34765A; DK145155B; ES411208A1; ES381019A1; DE2030692B2

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

8 MÜNCHEN 2. HILBLESTRASSE 2O

Df. Bra Dipl.-lng. Stapf, 8 München 2, HllbleitraBe 20

The Wellcome Foundation ltd. London (England)

¹¹ Quarternäre Ammoniumverbindungen"

Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen Öahim 22« Jill"!!* 1970

Anwaltsakte 19 690 -

Be/A

Diese Erfindung betrifft zur Behandlung von Arrhythmie nützliche Verbindungen,,

Es wurde bisher vorgeschlagen, das kräftig hypotonisch wirkende Arzneimittel Bretylium (N-o-Brombenzyl-lT-äthyl-N,H-dimethylammonium) p-Toluolsulfonat zur Behandlung von

B 221/224 009884/2227 . ■■;. _₂_

ORiGiNALiNSPECTED

Herzarrhythmie zu verwenden (siehe 'Unti-arrhythmic Action of Bretylium«, MAfÜHE, Band 207, Hr* 4993, Seiten 203-204, 10, Juli 1965 und "(Treatment öf Ventricular fibrillations and other Acute Arrhythmias with Bretylium iosylate'¹, The American Journal of Cardiology, April 1968, Band 21, Kr₄ 4, Seiten 530-543)» Dieses Arzneimittel hat kräftige antiarrhythmisohe Eigenschaften, aber die der sympathetischen * Blockierung zuzuschreibende hypotonische Wirkung verursacht eine unerwünschte wesentliche Senkung des Blutdrucks* Es ist daher notwendig, wenn das Arzneimittel verwendet wird, den Patienten in intensive Krankenhausbehandlung zu übernehmen O

Es wurde nunmehr gefunden, daß Verbindungen, die das N*-m-Methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N-äthylanffiionium-Kation oder das H-m-Methoxybenzyl-I, N-dimethyl-H-2-hydröxyäthylammonium~ Kation aufweisen, gegenüber dem angegebenen^Arzneimittel unerwartete Vorteile bei der Behandlung von Arrhythmie aufweisen. Diese Verbindungen haben nicht nur anti-arrhythmische Eigenschaften, die mit Bretylium vergleichbar sind, sondern ebenso eine bedeutend geringere sympathetische Blockierungswirkung, wodurch es möglich ist, die Behandlung von Herzstörungen mit nur geringer oder ohne nachteilige Wirkung auf den Blutdruck durchzuführen,»

Zu den Arrhythmie-Typen, zu deren Unterdrückung die Verbindungen dieser Erfindung wirksam sind, gehören Kammer- und

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Vorhof-Flimmern. Es wurde gefunden, daß eine wirksame Menge der Verbindungen, die am wünschenswertesten pharmakologisch oder pharmazeutisch verträgliche Salze nach der Erfindung sind, zur Behandlung und zur Unterdrückung von Kammer- und Vorhof-»Flimmern bei Säugern, wie Menschen, Hunden, Katzen und dergleichen verwendet werden kann.

Die vorliegende Erfindung schafft daher in einer Hinsicht Verbindungen, di^Je" -das N~m-Methoxyl»enzyl-l},H-dimethyl-N-2-hydroxyäthylammonium-Kation enthalten und weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung enthalten, die das :i-m-Methoxybenzyl-H,Ii-dimethyl-li-äthylammonium-Kation oder das H-m-Methoxybenzyl-N,H-dimethyl-H-2-hydroxyäthylainmonium-Kation zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger enthalten.

Weiterhin stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Arrhythmie zur Verfügung, wozu man dem Patienten eine j wirksame Kenge einer Verbindung, die das N-m-Methoxybenzyl-Njli-dimethyl-lI-äthylammonium-Kation oder das K-m-Methoxybenzyl-ii,N-dimethyl-N-2-hydroxyäthylammonium-Kation enthält, verabfolgt.

Die Wirksamkeit ist dem quarternären Ammoniumkation zuzuschreiben, wobei die Natur des Anions nur aus Verabfolgungsbedürfnissen von Bedeutung ist. Die Verabfolgung sollte ofxmals über eine längere Zeit erfolgen, und in solchen

0 03: ' / i 2 2 7 ' -^A-

BAD ORfGiNAL

Fällen muß das Anion pharmakologisch verträglich, d„ h, nicht toxisch sein, wobei "nicht toxisch" bedeutet, daß es selbst bei längerer Behandlung keine nachteilige Wirkung bei dem Patienten hat und wenn hier die Bezeichnung "nicht toxisch" verwendet wird, so in dieser Bedeutung. So haben Bromide und Jodide von quarternären Ammoniumverbindungen eine ihren Anionen innewohnende physiologische Wirksamkeit, die aber besonders bei längerer Verabfolgung unerwünscht sein kann. *. ; '" ;v / ■_-

Demgemäß schafft die Erfindung in weiterer Hinsicht nicht toxische Salze des N-m-Methoxybenzyl-NjU-dimethyl-N-äthylammonium-Kations oder des N-m-Methoxybenzyl-NyN'-dimethyl-K-2-hydroxymethylammonium-Kations.

Salze, die für die therapeutische Verwendung besonders bevorzugt werden, sind die Chloride, Sulfate und Sulfonate, wie p-Toluolsulfonat.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sfnd quarternäre Ammoniumsalze und werden gewöhnlich durch eine Quarternisierungsreaktion hergestellt. Es schafft daher die Erfindung in weiterer Hinsicht ein Verfahren zur Herstellung von verträglichen Salzen des N-m-Methoxybenzyl-l^N-dimethyl-N-äthylammonium-Kations und zur Herstellung der Salze des N-m-Methoxybenzyl-11, li-dimethyl-N-2-hydroxyäthylammonium-Kations, wozu man ein geeignetes tertiäres Amin quarterni-

0 C :■.■:-".' 1 2 2 7 ~⁵~

INSPECTED

sierte Die Quarternisierungsreaktionen, durch, welche die Verbindungen hergestellt werden können, sind nachfolgend aufgezeigt«

+ / V-OH₀-Z-4 / \-<

(i) RU(CH₅)₂ + ff .\—CH₂-Z->■/ \-CH₂ -

OH₂ --N(OH₅) ₂ +RZ

CH,
(iii) " " W ⁵

^r2^J

In diesen Reaktionen und nachfolgend ist R die Äthyl- oder 2-Hydroxyäthyl-Gruppe, X eine Methoxy-Gruppe und Z eine nukleophile Gruppe, z. B. ein Chloratom oder ein Sulfat oder i eine ßulfonatgruppe»

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenso dadurch gebildet werden, daß man ein geeignetes sekundäres Amin mit zwei Äquivalenten eines Methylierungsmittels umsetzte

-OH₂-NH-R + 2 CH₅Z —» I + HZ

00 98:, Ll 22 27 -6- ■ . ■ ■

ORIGINAL INSPECTEO

Bei dieser Reaktion wird das in der Reaktion (ill) verwendete tertiäre Arnim in situ gebildet. ..

Die Reaktionen (i), (ü) und (iii) können in einem Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, Methylethylketon, Äthylacetat, Methanol,.Benzol oder Äther durchgeführt werden. Die Reaktion (iv) wird am vorteilhaftesten in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise eines A.lkalisalzes, wie Natrium-^ oder Kaliumcarbonat, durchgeführt·

Die Salze der vorliegenden Erfindung können ebenso aus anderen Salzen durch doppelte Umsetzung gebildet werden. Die nicht toxischen Salze der vorliegenden Erfindung können daher aus einem für längere Verabfolgung geeigneten Salz gebildet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die oben angegebenen Herstellungsverfahren der Salze der Formel 1, worin R die 2-Hydroxyäthylgruppe und X die Methoxygruppe ist und die der nicht toxischen Salze der Formel I, worin R die Äthylgruppe und X die Methoxygruppe ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in jeder geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsform dargeboten werden. Bevorzugt werden Zubereitungen zur oralen oder parenteralen Verabfolgung, wobei die parenterale Verabfolgung besonders bevorzugt wird.

009 8 84/2227 ■

ORIGINAL INSPECTED

Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder Granulate der Verbindungen Verdünnungs- bzw. Streckmittel, Dispergiermittel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten, und sie können in einem Trank in Wasser oder in einem Syrup, in Kapseln oder Cachets in trockenem Zustand oder in einer nicht wäßrigen Suspension, wobei sie Suspend!erungsmittel enthalten können, in Tabletten, wobei sie Binde- und Gleitmittel enthalten können oder in einer Suspension in Wasser, einem | Syrup, einem Öl oder einer Wasser-Öl-Emulsion dargeboten werden. Sofern erwünscht oder notwendig können Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendierungemittel, Eindickoder Emulgierungsmittel mitverwendet werden. Tabletten oder Granulate werden bevorzugt und diese können beschichtet werden.

Zur parenteralen Verabfolgung können die Verbindungen in wäßrigen Injektionslösungen, die Antioxydationsmittel, Puffer, Bakteriostatika, Mittel, die eine relativ unlösliche | Verbindung löslich machen und gelöste Stoffe, die das Salz mit dem Blut isotonisch machen, enthalten und weiterhin als wäßrige Suspensionen, wobei Suspendierungs- und Eindickmittel mitverwendet werden können oder in nicht wäßrigen Lösungen und Suspensionen dargeboten werden, wenn die jeweilige Verbindung gegenüber Wasser empfindlich ist.

Die Dosierungen liegen vorzugsweise im Bereich von 1 bis 10 ng/kg des Kations. Wünschenswerterweise werden die phar-

θΌϊ.·.-έ .. '·/2227 '■■■"■■ -S-

BAD ORIGINAL

mazeutischen Zubereitungen in Form von Dosierungseinheiten dargeboten, die gewöhnlich 100 bis 600 mg Kation enthalten»

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

N-m-Methoxybenzyl-lijN-dimethylamin (80 g) wurde mit Aceton (396 ml) und A'thyl-p-toluolsulfonat (Schmelzpunkt 30,5⁰C) (105 g) zusammengegeben und das Gemisch über Nacht am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 10°'G gekühlt und die Kristallschlämme filtriert. Ein rohes Produkt (106 g) wurde isoliert, Schmelzpunkt 101,5 - 102⁰C₀ Nach Umkristallisieren aus Aceton (450 ml) erhielt man 98 g Produkt mit einem Schmelzpunkt von 102,5 - 104⁰C. Das Produkt trat als weiße Nadeln auf, die in Wasser und Alkohol sehr löslich waren und hatte die nachfolgende Analyse:

C H

Errechnet	,4	Gefunden	,03
62	,45·	62	,50
7	,835	7	,77
3	3

Beispiel 2

Eine Kolonne von Amberlitharz IRA 400 (Chloridform) wurde aus dem Harz (~25 ml) und Wasser hergestellt. Sie wurde mit 2 N Natriumhydroxid (~70 ml) gewaschen, bis das Eluat alkalisch war, dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschlaugen neutral waren. Eine Lösung von p-Toluolsulfonsäure (22g)

0 0 c: C 2 2 2 7

in Wasser (100 ml) wurde dann durch die Kolonne abwärts gegossen, bis das Eluat sauer wurde. Diese Kolonne wurde dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschlaugen tatsächlich neutral waren, (ungefähr. 300 ml Wasser waren hierzu erforderlich) ο Eine Lösung von N-Äthyl-N-m-methoxybenzyl-NjN-dimethylammoniumjodid (320 mg) in Wasser (5 ml) wurde dann abwärts durch die Kolonne gegossen und die Lösung in gleichen Teilen von 6 ml gesammelt, wobei jeder getrennt in einem Drehverdampfer zur Trockne verdampft wurde. Nach einer Gesamtmenge von 36 ml gewaschenem Produkt erhielt man kein weiteres Produkt. Die Ansätze des Feststoffs (300 mg) wurden aus Aceton unter Bildung von N-Ä'thyl-N-m-methoxybenzyl-NjN-dimethylammonium-p-toluolsulfonat (280 mg), Schmelzpunkt. 101 bis 104°0, umkristallisiert.

Beispiel 3

m-ÜVlethoxybenzylchlorid (25 g) wurde langsam einer heißen Lösung von Methylaminoäthanol (31 g) in Benzol (63 ml) unter Rühren zugegeben. Nachdem man 1 Std. auf dem Dampfbad erhitzt hatte, wurde das sich ergebende Gemisch gekühlt und mit'5N Natriumhydroxid (50 ml) behandelt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äther (100 ml) extrahierte Die"kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und verdampfte Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert und lieferte N-2-Hydroxyäthyl-N-m-methoxybenzyl-N-methyi-amin als farbloses öl, Siedepunkt 116 - 118°/0,2 mm. ;;..-·?: -yx

0 0 ü 8 0 4 /22 2 7 _₁₀_

BAD

- ίο -

Methyljodid (3 ml) wurde zu einer lösung der vorausgehend angegebenen Base (5 g) in Ä'thylmethylketon (25 ml) zugegeben. Das Gemisch erwärmte sich sofort und öl wurde abgetrennt, das danach kristallisierte.» Der sich -ergebende Feststoff, ; N-m-Methoxybenzyl-lί,l·T-dimethyl-l·I-2-hydroxyäthylammonium- " jodid, wurde gesammelt und aus Aceton oder Isopropanol,· - ^ Schmelzpunkt 95 - 96⁰C, umkristallisiert & :.-■ · . · .<-,

Beispiel 4 .. ■;■"."..

Tabletten (0,505 g) von N-m-Methoxybenzyl-NiE-dimethyl-li- : äthylammonium-p-toluolsulfat wurden in der Weise hergestellt, daß man das Salz (0,5 g) in Form eines feinen Pulvers mit gleichen Teilen Alkohol und Wasser granulierte. Magnesiumstearat (0,005 g) als Gleitmittel wurde zugegeben und das Gemisch unmittelbar verpreßt.

Beispiel 5 ; .■-■.,.

P Tabletten (0,555 g) von N-m-Methoxybenzyl-N,li-dimethyl-N-2-hydroxyäthylammoniumjodid wurden durch Mischen des Salzes (0,25 g) als feines Pulver mit Laktose (0,25 g) und Stärke (0,05 g)» dann durch Granulieren des Gemische mit Alkohol oder alkoholischem Polyvinylpyrrolidin oder einem Gemisch von gleichen Teilen Alkohol und Wasser, hergestellt und die Granulate bei 40⁰C getrocknet, wonach: man Magnesiümstearat (0,005 g) zugibt und das Gemisch zu Tabletten preßt,

0 0 9 G "· - / 2 2 2 7

Beispiel. 6

Tabletten (0,208 g) Von N-m-Methoxy-I^N-dimethyl-N^-hydroxyäthylammoniumjodid wurden in der Weise hergestellt, daß man das Salz (0,1 g) als feines Pulver und Laktose (0,1 g) mit Gelatine (0,005 g) in gleichen Teilen von Alkohol und Wasser granuliert. Llagnesiumstearat (0,003 g) .als Gleitmittel wird zugegeben und das Gemisch unmittelbar verpredt·

Beispiel 7

Injektionspräparate einer Lösung, die N-m-Methoxybenzylii,iv-dimethyl-N-äthylammonium-p-toluolsulfonat in Injektionswasser (0,1 g pro" ecm) enthielt, wurdenin der Weise hergestellt, daß man die Lösung in einem Autoklaven bei 1,05 atü (15 Ib.) Dampfdruck 30 Minuten in Dosierungseinheitsampullen oder Mehrdosenbehältern behandelte· Bei den letzteren enthielt das Injektion8wasser Benzylalkohol (1 #)» Phenol (0,5 #) oder Chlorcresol (0,1 H).

Beispiel 6

Injektionslösungen mit einem Gehalt von N-m-Methoxy-Ν.,Ν-dimethyl-li-2-hydroxyäthylammoniumjodid in Injektionswasser (0,2 g pro ml) wurden in der Weise hergestellt, daß man die Lösung 30 Minuten in einem Autoklaven bei 1,05 atü (15 Ib.) Dampfdruck in Dosierungseinheitsampullen oder Mehrdoeenbehälter behandelte· Bei den letzteren enthielt das Injektionswasser Benzylalkohol (1,0 £)', Phenol (0,5 f>) oder Chlorcresol (0,1 i») ·

OC £ C ' /22 27 -12-

BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche ι

1,/Verfahren zur Herstellung eines Salzes des N-m-Methoxybenzyl-N,N-dimethyl-N~2-hydroxyäthylammonium-KationSdadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein tertiäres Amin der Formel (II) RN(CH,)₂ (II)» worin R die 2-Hydroxyäthylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III)

CH₂ - Z (III)

worin X die Methoxygruppe und Z eine nukleophile Gruppe ist, umsetzt,

(b) ein tertiäres Amin der Formel (IV)

CH₂ - Ii(CH₅) ₂ (IV)

worin X die Methoxygruppe ist, mit einer Verbindung RZ, worin R die 2-Hydroxyäthylgruppe und Z eine nukleophile Gruppe ist, umsetzt,

BAD ORi@JNÄL

(c) ein tertiäres Amin der Formel (V)

(V)

worin X die Methoxygruppe und R die 2-Hydroxyäthylgruppe ist, mit einer Verbindung CH,Z, worin Z eine nukleophile Gruppe ist, umsetzt oder *

(d) ein sekundäres Amin der Formel (VI)

GH₉-NH-R (VI)

worin X die Methoxygruppe und R die 2-Hydroxyäthylgruppe ist, mit zwei Äquivalenten eines Methyl!erungsmittels CH,Z, worin Z eine nukleophile Gruppe ist, umsetzt.

2. Verfahren zur Herstellung eines nicht toxischen Salzes des N-m-Methoxybenzyl-N,li-dimethyl-N-2-äthylammonium-K:ations dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) ein tertiäres Amin der Formel (II), worin R die Xthylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (III) gemäß Anspruch 1(a) umsetzt,

0098ÖA/2227 "^H"

INSPECTED

-H-

(b) ein tertiäres Amin der Formel (IV) gemäß Anspruch l(b) mit einer Verbindung RZ, worin R die Äthylgruppe und.Z eine nukleophile Gruppe ist, umsetzt,

(c) ein tertiäres Amin der Formel (V), worin X die Methoxy^ gruppeund R die Äthylgruppe ist, mit einer Verbindung CH,Z gemäß Anspruch 1(c) umsetzt,

(d) ein sekundäres Amin der Formel (VI), worin X die Methoxygruppe und R die Äthylgruppe ist, mit zwei Äquivalenten eines Methylierungsmittels CEUZ gemäß Anspruch l{d) umsetzt, oder .

(e) ein toxisches Salz des N-m-Methoxybenzyl-NjN'-dimethyl-N-äthylammonium-Kations durch doppelte Umsetzung in ein nicht toxisches Salz des Kations umwandelt.

3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 (d) und 2(d) dadurch gekennzeichnet, daß man die tertiären Amine der Formel (V), worin X die Methoxygruppe und R die Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylgruppe ist, in situ als Zwischenprodukte bildet, die ihrerseits zur Bildung der in den Ansprüchen T und 2 definierten Kationen verwendet werden.

4. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Chlorid, Sulfat oder Sulfonatsalz der im Anspruch T und 2 definierten Kationen

ist. '

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5. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Chloratom oder eine Sulfat- oder SuIfonatgruppe ist.

6, Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1(a), 1(b), 1(c), 2(a), 2(b), 2(c) und 2(e) dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.

7· Verfahren gemäß .einem der Ansprüche 1(a), 1(b), 1(c), 2(a), 2(b) und 2(c) dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Äthylacetat, Methanol, Benzol und/oder Äther durchgeführt wird.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1(d) und 2(d) dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt wird.

9· Verfahren gemäß Anspruch 8 dadurch gekennzeichnet, daß als Säurebindemittel ein alkalisches Salz verwendet wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß man als alkalisches Salz Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet .

11'· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 10 dadurch gekennzeichnet, daß ein Salz des in Anspruch 1 definierten Kations weiter in ein anderes Salz des Kations mittels doppelter Umsetzung umgewandelt wird.

■.-.009834 /2227 -16-

12β Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 1.0 dadurch ge·-? kennzeichnet, daß ein nicht toxisches Salz des in Anspruch 2 definierten Kations in ein anderes nicht toxisches Salz durch doppelte Umwandlung weiter umgewandelt wirdο

13· Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 "bis 12, wie hier besonders unter Hinweis auf eines der Beispiele t bis 3 beschrieben,

14· Salz des in Anspruch 1 definierten Kations, sofern es nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1,3 bis 11 und 13 hergestellt istβ

15. Nicht toxisches Salz des im Anspruch 2 definierten Kations, sofern es nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10, 12 und 13 hergestellt ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutiechen Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung, die ein oder beide Kationen, wie sie im Anspruch 1 und 2 definiert sind, enthält, mit einem hierfür geeigneten, therapeutisch verträglichen Träger mischt,

17· Verfahren gemäß Anspruch 16 im wesentlichen, wie hier im besonderen unter Hinweis auf eines der Beispiele 4 bis 8 beschrieben,

18. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 16 dadurch ge-

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kennzeichnet, daß sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 und 17 hergestellt ist»

19ο Pharmazeutische Zubereitung dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung, die ein oder beide Kationen, wie sie in Anspruch 1 und 2 definiert sind, zusammen mit einem hierfür therpeutisch verträglichen Träger enthält.

2Oo Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette oder als Granulat vorliegte

21. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Injektionslösung vorliegt ο ■

22ο Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 21 dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer getrennten Dosierungseinheit vorliegt, die 100 bis 600 mg Kation enthält.

25. Pharmazeutische Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 19 bis 22, im wesentlichen, wie hier unter besonderem Hinweis auf eines der Beispiele 4 bis 8 beschrieben»

24» Verbindung, die das N-m-Methoxybenzyl-NjN-dimethyl-N^- hydroxyäthylammonium-Kation enthält.

-■■■ - ■--■ ■■■- ■■: -^:~ —■ - _₁₈_

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25β Verbindung^ gemäß Anspruch 24- dadurch gekennzeichnet, daß das Anion nicht toxisch ist.

26, Nicht toxisches Salz des N-m-Methoxybenzyl-K_rH-dimethyl~ N-äthylammonium-Kations«

27· Verbindung gemäß einem der Ansprüche 25 und 26 dadurch gekennzeichnet, daß das Anion als Chlorid, Sulfat oder Sulfonat vorliegt.

28· Verbindung gemäß Anspruch 27 dadurch gekennzeichnet, daß das SuIfonat p-Toluolsulfonat ist.

29. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 26 bis 30, im wesentlichen wie hier unter besonderem Hinweis auf eines der Beispiele 1 bis 3 beschrieben.

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