JP2006528699A - 抗生物質組成物 - Google Patents
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Abstract
少なくとも2個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が開示され、ここで産物は、異なる放出プロファイルを持つ少なくとも3個または4個の用量形態より成り、また少なくとも2個の異なる抗生物質は、少なくとも1個のタンパク質合成阻害抗生物質および少なくとも1個の非タンパク質合成阻害抗生物質を含む。
Description
本出願は、2000年2月24日出願の合衆国暫定出願連続番号60/184,545号の優先権を主張する2001年2月23日出願の合衆国連続出願番号09/791,983号、それを一部継続する2002年3月7日出願の合衆国出願継続番号10/093,321号の一部継続出願であり、そのそれぞれの開示はその全体を引用例としてここに組み込まれるものである。
本発明は、更に、2002年2月24日出願の合衆国暫定出願連続番号60/184,545号の優先権を主張する2001年2月23日出願の合衆国連続出願番号09/791,983号、それを一部継続する2002年3月7日出願の合衆国出願継続番号10/093,321号、その優先権を主張する2003年3月7日出願の国際出願番号PCT/US03/07118の優先権を主張する。
本発明は、抗生物質組成物およびその使用法に関する。より詳細には、本発明は、2個またはそれ以上の抗生物質の送達のための組成物およびその使用法に関する。
多くの場合、細菌感染の処置には2種の異なる抗生物質を採用することが望ましく、その場合このような抗生物質は、細菌感染の処置を容易にする行為の相補機構を持つことができる。
本発明は、2個の抗生物質を送達する新しく改良された産物に向けられ、その一つはタンパク質合成阻害抗生物質であり、他のものは非タンパク質合成阻害抗生物質である。一つの見地において、本発明は、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンを送達する産物に関する。
本発明の見地に従って、少なくとも3個の用量形態より成る少なくとも2個の異なった抗生物質を送達するための抗生物質産物が提供され、各用量形態は少なくとも1個の抗生物質と薬理許容担体を含み、うち用量形態の一つは少なくとも2個の抗生物質の少なくとも1個を含み、また少なくとも1個の用量形態は少なくとも2個の抗生物質の少なくとも第2抗生物質を含み、ここで抗生物質の1個はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質はアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質である。
かくして例えば、各用量形態は、2個またはそれ以上の抗生物質を含み、あるいは1個または2個の用量形態は、2個またはそれ以上の抗生物質の1個のみを含み、また残る用量形態のそれぞれは、1個のみまたはそれ以上の異なる抗生物質、あるいは2個またはそれ以上の抗生物質を含むことができる。かくして本発明のこの見地に従って、少なくとも2個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供され、ここで産物は少なくとも3個の用量形態を含み、ここで少なくとも2個の抗生物質のそれぞれは、3個の用量形態の少なくとも1個に存在する。それぞれの場合において、抗生物質の1個は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質は、アモキシシリンなどのような非タンパク質合成阻害抗生物質である。
本発明の実施例に従って、少なくとも2個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供され、そのそれぞれが少なくとも1個の抗生物質および薬理許容担体より成る少なくとも3個の用量形態で構成され、うち一つの用量形態は少なくとも2個の抗生物質の少なくとも1個を含み、また少なくとも一つの用量形態は少なくとも2個の抗生物質の少なくとも第2抗生物質を含み、ここで少なくとも2個の抗生物質の一つはクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質であり、また他の抗生物質は、アモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質である。望ましい実施例において、各用量形態はこのような2個の抗生物質の少なくとも1個を含む。とりわけ望ましい実施例においては、各用量形態は、2個の抗生物質の1個のみを含み、2個の抗生物質のそれぞれは、3個の用量形態の少なくとも1個に存在する。
望ましい実施例において、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、うち用量形態の一つは即時放出用量形態である。
もう一つの見地において、本発明は、これより前およびこの後に記載される抗生物質産物を、それを必要とする宿主に投与することによる細菌感染を処置することに向けられる。
かくして本発明の見地に従って、少なくとも3個の抗生物質用量形態をそこに含有する単一または一体の抗生物質産物が提供され、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも3個の用量形態のそれぞれに含まれる抗生物質は異なる時間で放出され、またここで用量形態の少なくとも1個はクラリスロマイシンなどのような少なくとも1個のタンパク質合成阻害抗生物質を含み、また少なくとも1個の用量形態はアモキシシリンなどのような少なくとも1個の非タンパク質合成阻害抗生物質を含む。1個またはそれ以上の用量形態は、クラリスロマイシンとアモキシシリンの両方を含むこともある。
本発明の更なる見地に従って、抗生物質産物は少なくとも4個の異なる用量形態で構成され、そのそれぞれは抗生物質産物の投与後異なる時間にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、うち各用量形態はクラリスロマイシンなどのようなタンパク質合成阻害抗生物質、またはアモキシシリンなどのような非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの少なくとも1個を含み、かくして少なくとも1個の用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質を含有し、また少なくとも1個の用量形態が少なくとも非タンパク質合成阻害抗生物質を含むことができる。
抗生物質は、異なる放出時間を持つ5個以上の用量形態を含むことは一般にはない。
望ましい実施例に従って、抗生物質産物は、投与された時に、産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度に12時間以内、望ましくは11時間以内に到達するような全放出プロファイルを持っている。ある実施例では、抗生物質から放出される全抗生物質の最大血清濃度は、投与後4時間以内で達成されることはない。
本発明の望ましい実施例に従って、少なくとも3個の用量形態の一つは、即時放出用量形態であり、これによってそこからの抗生物質放出の開始は、抗生物質産物の投与後実質的に遅れることはない。少なくとも3個の用量形態の第二及び第三のものは、遅延用量形態であり(それは抗生物質産物の型に依存してpH感受性又は非pH感受性遅延用量形態であるが)、これによりそこから放出される抗生物質は、即時放出用量形態からの抗生物質の放出開始後まで延ばされる。より詳細には、少なくとも2個の用量形態の第二のものから放出された抗生物質は、少なくとも3個の用量形態の第一のものから放出された抗生物質が、血清内でCmax(血清内での最大血清濃度)を達成する後の時点で、Cmaxを達成し、また第三用量形態から放出された抗生物質は、第二用量形態から放出された抗生物質のCmaxの後で血清内でのCmaxを達成する。
一つの実施例において、少なくとも2個の用量形態の第二のものは、第一用量形態の少なくとも1時間後にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、またそこからの放出の開始は、一般に少なくとも3個の用量形態の第一の用量形態からの抗生物質の放出開始後6時間以下で生じる。
一般に即時放出用量形態は、約0.5乃至約2時間以内でそこから放出される抗生物質によるCmaxを産出し、また少なくとも3個の用量形態の第二の用量形態は、約4時間以下でそこから放出された抗生物質のCmaxを産出する。一般にこのような第二用量形態のCmaxは、抗生物質産物の投与後2時間以降に達成される。しかし、もっと短い時間でCmaxを達成することは、本発明の範囲内で可能である。
前に示したように、抗生物質産物は、少なくとも3個、または少なくとも4個あるいはより多い用量形態を含む。例えば、第三用量形態から放出された抗生物質は、第一および第二用量形態それぞれから放出される抗生物質でCmaxが達成される後に、Cmaxに到達する。望ましい実施例では、第三用量形態からの抗生物質の放出は、第一用量形態および第二用量形態両方からの抗生物質の放出開始の後に開始される。一つの実施例では、第三用量形態からの抗生物質放出でのCmaxは、8時間以内で達成される。
もう一つの実施例において、抗生物質は、少なくとも4個の用量形態を含み、少なくとも4個の用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも4個の異なる用量形態のそれぞれからの抗生物質放出は、異なる時間でCmaxを達成する。
前に示したように、望ましい実施例において、抗生物質がそれぞれ異なる放出プロファイルを持つ少なくとも3個あるいは少なくとも4個の異なる用量形態を含むかどうかに拘わらず、抗生物質産物から放出されるすべての抗生物質のCmaxは、12時間以内に達成されており、更により一般的には11時間以下で達成される。
望ましい実施例において、抗生物質産物は一日一回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、一日中更に産物を投与されない。すなわち望ましい投薬法は、24時間にわたり産物を1回のみ投与することである。かくして本発明に従って、抗生物質の単一投与があり、すべての抗生物質の放出は、抗生物質産物の全Cmaxが12時間以下で到達するようなやり方で、異なる放出プロファイルで達成される。単一投与という用語は、24時間にわたり投与される全抗生物質が、それらが基本的に同一時点に投与されるという条件の下で、単一の錠剤、またはカプセルあるいは2個またはそれ以上であってもよいが、基本的に同時に投与されることを意味する。
かくして本発明の見地に従って、少なくとも3個の抗生物質用量形態よりなる単一用量抗生物質産物が提供され、各用量形態は異なる放出プロファイルを持ち、また各用量形態はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかを少なくとも1個含み、このようにして少なくとも1個の用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質を含み、また少なくとも1個の用量形態が非タンパク質合成阻害抗生物質を含むものとなる。薬理許容担体内での抗生物質の各用量形態は、1個またはそれ以上の抗生物質を持つことができる。
一つの実施例において、第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質または非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの一つである第1抗生物質を含みかつ他の方の抗生物質を欠いており、望ましい実施例においては第1抗生物質のみを含有する。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質または非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他のものである第2抗生物質を含みかつ第1抗生物質を欠いており、また望ましい実施例においては、第2抗生物質のみを含有する。また第三用量形態は、第1抗生物質を含みかつ第2抗生物質を欠いており、望ましい実施例では第1抗生物質のみを含有する。更に第四用量形態が使用される場合には、このような第四用量形態は、第2抗生物質を含みかつ第1抗生物質を欠いている。また望ましい実施例においは、細菌は前に記載の第1および第2抗生物質という2個の抗生物質の交互パルスを受けることになる。とりわけ望ましい実施例において、第1および第2抗生物資は、クラリスロマイシンおよびアモキシシリンより成るグループから選択される。
用量形態がもう一つの用量形態の後に放出を開始するとここで開示された時には、そのような専門用語は、その用量形態がそのような後で開始される放出を産出するように設計され意図されることを意味することは理解されねばならない。しかしそのような設計と意図があるにも拘わらず、抗生物質のいくらかの「漏出」が起こり得ることが従来の技術でも知られている。このような「漏出」は、ここで使用されている「放出」ではない。
もし少なくとも4個の用量形態が使用されるならば、少なくとも4個の用量形態の第四のものは持続放出用量形態または遅延放出用量形態である。第四の用量形態が持続放出用量形態である場合には、たとえ少なくとも4個の用量形態の第四の用量形態のCmaxが他の用量形態それぞれのCmaxに到達した後に到達されるとしても、このような第四用量形態からの抗生物質放出は、第二および第三用量形態からの放出の前または後に開始されることがある。
本発明の一つの実施例において、前におよび以下に記載の抗生物質対の抗生物質の一つはタンパク質合成阻害抗生物質であり、抗生物質対の他の抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質である。
「タンパク質合成阻害抗生物質」という用語は、それを通じてポリペプチド鎖開始および伸長が正常に実行される細菌リボソームサイクルを分断する作用物質である。リボソームサイクル内でこれが起こり得る多重点が存在する。
「非タンパク質合成阻害抗生物質」という用語は、タンパク質合成阻害抗生物質以外の抗生物質を意味する。
「タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例としては、下記のものがあげられる:ストレプトマシイン、アミカシン、およびトブラマイシンなどのアミノグリコシド系;エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびリンコマイシンなどのマクロライド系;テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、およびミノサイクリンなどのテトラサイクリン系;リネゾリドなどのオキサゾリジノン系;フシジン酸;およびクロラムフェニコールなどの抗生物質である。
「非タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例としては、下記のものがあげられる:ペニシリン、アキモシシリン、およびアンピシリンなどのベータラクタムペニシリン系;セフォタキシム、セフロキシム、セファクロール、およびセフトリアキソンなどのベータラクタムセファロスポリン系;イミペネムおよびメロペネムなどのベータラクタムカルバペネム系;シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびレボフロキサシンなどのキノロン系;スルファニルイミドおよびスルファメトキサゾールなどのスルホンアミド系;メトロニダゾール;リファンピン;バンコマシイン;およびニトロフラントインなどの各抗生物質である。
望ましい実施例において、このような2個の抗生物質は、交互パルスで送達される。
とりわけ望ましい本発明の実施例において、三つの異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第1抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では1個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない第2抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では1個の抗生物質のみを含む。また第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第1抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では1個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は即時放出用量形態であり、第二および第三用量形態は遅延放出形態である。
本発明のもう一つの望ましい実施例において、四つの異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第1抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では1個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない第2抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では1個の抗生物質のみを含む。第三用量形態はタンパク質合成阻害抗生物質である前記第1抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では1個の抗生物質のみを含む。また第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない前記第2抗生物質の追加用量を提供し、ここで第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、望ましい一実施例では1個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は即時放出用量形態であり、第二および第三用量形態は遅延放出用量形態であり、また第四用量形態は、任意に遅延放出用量形態または持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
本発明の直前に先行し説明したとりわけ有利な製剤は、抗生物質の一つとしてタンパク質合成阻害抗生物質であるクラリスロマシイン、および他の抗生物質として非タンパク質合成阻害抗生物質であるアモキシシリンを含む製剤である。これらの製剤では第一の即時放出用量形態はクラリスロマイシンの当初用量を含み、いずれの非タンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。第二の遅延放出用量形態はアモキシシリンの当初用量を含み、いずれのタンパク質合成阻害抗生物質も含まない。また第三の遅延放出用量形態はクラリスロマイシンの追加用量を提供し、いずれの非タンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。任意で第四の用量形態はアモキシシリンの追加用量を提供し、いずれのタンパク質合成阻害抗生物質も欠いている。この第四用量は遅延放出または持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
本発明の一見地に従って、抗生物質組成物または用量形態の混合物である組成物が提供され、ここで前記組成物は、第1抗生物質および薬理許容担体より成る第一組成物または用量形態、第1抗生物質および薬理許容担体より成る第二組成物または用量形態、第1抗生物質とは異なる第2抗生物質および薬理許容担体より成る第三組成物または用量形態、および第2抗生物質および薬理許容担体より成る第四組成物または用量形態を含有し、ここで第二および第三組成物それぞれは、第一組成物から放出される第1抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で、第二組成物から放出される第1抗生物質の最大血清濃度および第三組成物から放出される第2抗生物質の最大血清濃度を提供する放出プロファイルを持ち、また第四組成物は、第二および第三組成物から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で、第四組成物から放出される第2抗生物質の最大血清濃度を提供する。第1抗生物質は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかであり、または第2抗生物質は、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他方のものである。
一実施例では、第二および第三組成物の放出プロファイルは、第二組成物から放出される第1抗生物質の最大血清濃度、および第三組成物から放出される第2抗生物質の最大血清濃度がほぼ同時点で到達され、または第1抗生物質は、第2抗生物質が最大血清濃度に到達する前または後で最大血清濃度に到達するような場合もある。
実際に、本発明の望ましい実施例に従って、第1抗生物質が最大血清濃度に到達する第1パルス、第1抗生物質の追加用量および第2抗生物質の当初用量が、第1抗生物質の第1パルスが最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達する第2パルス、および第2パルスで提供される第1および第2抗生物質用量それぞれで最大血清濃度が達成される後の時点で第2抗生物質の追加用量が最大濃度血清に到達する第3パルスが提供される。
本発明の望ましい実施例において、第1抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後4時間以内に最大血清濃度を達成し、第1抗生物質の第二用量および第2抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後4時間乃至8時間内でそれぞれ最大血清濃度に到達し、また第2抗生物質の第二用量は、抗生物質組成物の投与後12時間以内に最大結成濃度に到達する。
かくして本発明の見地に従って、4個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供され、その第一用量形態は第1抗生物質の当初用量を提供し、第二用量形態は第1抗生物質の更なる用量を提供し、第三用量形態は第2抗生物質の当初用量を提供し、また第四用量形態は、第2抗生物質の追加用量を提供し、ここで第二および第三用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達し、また第四用量形態から放出される抗生物質は、第一、第二、および第三用量形態のそれぞれから放出される抗生物質が最大血清濃度に到達する後の時点で最大血清濃度に到達する。
本発明の一実施例では、第一用量形態は即時放出を提供し、第二および第三用量形態は遅延放出(pH依存性または非pH依存性、内第二用量形態は望ましくはpH依存性放出)を提供し、また第四用量形態はpH依存性または非pH依存性放出、望ましくは非pH依存性放出を提供する。
前に記載の通り4個の異なる用量形態を含む本発明の抗生物質組成物を製剤するに際し、第一および第二用量形態それぞれは、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかを約30%乃至約80%を一般に含み、第三および第四用量形態それぞれは、クラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質またはアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質のいずれかの他のものを約30%乃至約80%含んでいる。このような4個の用量形態すなわちユニットより成る組成物を製剤するに際して、各ユニットすなわち各用量形態は、重量で少なくとも20%の量で存在し、また各用量形態すなわちユニットは一般に重量で60%を越えない量で全組成物内に存在する。
第一および第二用量形態のそれぞれは、組成物から提供される第1抗生物質の全用量の20%乃至80%を含み、また第一および第二用量形態のそれぞれは、第1抗生物質の同一または異なる用量を含むことができる。
第三および第四用量形態のそれぞれは、組成物から送達される第2抗生物質の全用量の20%乃至80%を含み、また第三および第四容量形態のそれぞれは、抗生物質の同一または異なる用量を持つことができる。
もう一つの実施例では、前に記載の産物は、前記産物が少なくとも3個の用量形態を含み、ここで3個の用量形態それぞれが遅延放出用量形態であり、前記産物が即時放出用量形態を欠いているように製剤することができる。前に記載したように、産物はクラリスロマイシンなどのタンパク質合成阻害抗生物質、およびアモキシシリンなどの非タンパク質合成阻害抗生物質の両方を含む。この実施例では、全Cmaxは抗生物質の最初の放出後12時間以内に到達される。すなわち、Cmaxは、抗生物質の当初の放出後、約12時間以下で達成される。前に記載した通り、本産物は任意に4個の用量形態を含むことができる。このような産物が第四用量形態を含む場合には、この第四用量形態は望ましくは遅延放出用量形態であるが、別に持続放出用量形態であることも可能である。前に記載の通り、望ましい実施例において、抗生物質産物は1日1回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後はその1日中さらに産物が投与されることはない。すなわち望ましい処方は、産物が24時間にわたり1回のみ投与されるものである。かくして本発明に従って、全抗生物質産物の全Cmaxが、抗生物質の当初放出から12時間以下で到達されるように、全抗生物質放出が異なる放出プロファイルで実行されるように抗生物質が放出される抗生物質の単一投与が存在する。単一投与という用語は、24時間にわたり投与される全抗生物質が同時に投与され、それは単一錠剤またはカプセル、あるいは基本的に同時点に投与されるという条件下で、2個またはそれ以上の錠剤またはカプセルであってもよいことを意味する。
本発明に基づき抗生物質産物を製剤する際に、一つの実施例では、産物の即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約20%乃至約50%を一般に提供し、またそのような即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の少なくとも25%を一般に提供する。多くの場合、即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約20乃至30%を提供する。しかしある場合には、産物により送達される抗生物質の全用量の約45%乃至約50%を提供する即時放出用量形態を持つことが望ましい場合もある。
残る用量形態は、抗生物質の残部を送達する。一つの実施例で1個以上の遅延放出用量形態が使用された場合、遅延放出用量形態のそれぞれは、ほぼ等量の抗生物質を提供する。しかしそれらも、異なる量を提供するように製剤することができる。
一つの実施例では、組成物が1個の即時放出成分と2個の遅延放出成分を含む場合、即時放出成分は全抗生物質の重量で20乃至35%(望ましくは20%乃至30%)を提供する。3個の遅延放出成分がある場合には、即時放出成分は全抗生物質の重量で15%乃至30%を提供する。また4個の遅延放出成分が存在する場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で10%乃至25%を提供する。
遅延放出成分に関連して、2個の遅延放出成分が存在する場合には、第一遅延放出成分(時間的に早く放出されるもの)は、2個の遅延放出成分の供給する全抗生物質の30乃至60%を提供し、第二遅延放出成分は残りの抗生物質を提供する。
3個の遅延放出成分が存在する場合には、もっとも早く放出される成分は、3個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で20%乃至35%を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、3個の遅延放出成分により提供される抗生物質の重量で20%乃至40%を提供し、時間的に最後のものは、3個の遅延放出成分により提供される抗生物質の残りを提供する。
4個の遅延放出成分がある場合には、もっとも早い遅延放出成分は、4個の遅延放出成分で提供される全抗生物質のそれぞれの場合で、重量で15%乃至30%を提供し、時間で次の遅延放出成分は、重量で15%乃至30%を提供し、時間で次の遅延放出成分は重量で20%乃至35%を提供し、時間で最後の遅延放出成分は20%乃至35%を提供する。
全組成物は治療有効量での各抗生物質を含んでいる。その特異的な量は、使用される抗生物質、処置される疾病または感染症、および組成物が投与される日数に依存する。
本発明の抗生物質組成物は、例えば舌下、経粘膜、経皮、非経口、経口などのいずれかの投与経路により、望ましくは経口投与により投与することができる。
前に記載のように、本発明の抗生物質産物は、各種の投与経路により投与用に製剤される。例えば抗生物質産物は、局所投与、すなわち眼または耳への投与、直腸または膣投与、鼻滴薬、吸入、注射用、または経口投与などの局所投与に適した方法で製剤される。望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。例えば、皮膚への適用による局所投与の抗生物質産物を製剤するに際して、それぞれが抗生物質を含有する少なくとも2個の異なる用量形態が、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの用量形態などを含むことにより、局所投与用に製剤される。このような製剤においては、即時放出用量形態は連続相にあり、遅延放出用量形態は不連続相にある。製剤は、更に前に記載の3個の用量形態での送達のやり方で産出される。例えば油中水中油型エマルジョンが提供され、油は即時放出成分を含む連続相であり、油に分散された水は第一遅延放出用量形態を含み、また水に分散された油は第三遅延放出用量形態を含む。
パッチの形態で抗生物質産物を提供することも本発明の範囲内にあり、これは前に記載の異なる放出プロファイルを持つ抗生物質用量形態を含む。
更に、抗生物質産物は、例えば液体エマルジョンとして眼または耳あるいは鼻での使用のために製剤される。例えば用量形態は疎水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの油相にあり、また用量形態は親水性ポリマーでコーティングされ、これにより用量形態はエマルジョンの水相にあることができる。
更に、異なる放出プロファイルを持つ少なくとも3個の異なる用量形態を有する抗生物質産物が、従来の技術で既知の直腸または膣投与のために製剤される。これはクリームまたはエマルジョン、あるいは局所投与に使用されるものに類似の他の溶解可能用量形態の形をとる。
更なる実施例として、抗生物質産物は、粒子をコーティングし、また吸入薬用に粒子を微粉化することで、吸入治療に使用するために製剤される。
望ましい実施例において、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。かくして例えば、経口投与のために、用量形態それぞれはペレットまたは粒子として使用され、次いでペレットまたは粒子は、例えばカプセル、または錠剤に包埋され、あるいは経口投与用液に懸濁されて一体の薬剤産物に形成される。
選択肢として、経口送達システムを製剤する際に、産物の用量形態のそれぞれは、錠剤として製剤され、錠剤のそれぞれはカプセルに入れて一体の抗生物質産物を産生する。かくして例えば、抗生物質産物は、即時放出錠剤である錠剤の形態で第一用量形態を含み、また更に2個またはそれ以上の追加錠剤を含み、そのそれぞれは前に記載の抗生物質の遅延放出を提供し、これにより各錠剤から放出される抗生物質のCmaxが異なる時間で到達され、抗生物質産物から放出される全抗生物質のCmaxは、12時間以下で達成される。
投与の異なる経路に向けて異なる放出プロファイルを持つ少なくとも3個の用量形態を含む抗生物質産物の製剤は、ここで教示から従来の技術の範囲内にあるものと見做される。従来の技術で知られるように、遅延放出に関しては、放出の時間は剤皮内の抗生物質の濃度およびまたは剤皮の厚みにより制御することができる。
前に示されたように、抗生物質組成物で採用される第1および第2抗生物質は、広い範囲の産物であり得る。一つの実施例では、組成物で採用される第1および第2抗生物質の組合せは、例えばペニシリンとアミノグリコシド系、例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシンまたはバンコマイシンである。採用されるもう一つの抗生物質組成物はスルホンアミド系、例えばスルファメトキサゾールとポリメトポリムと組合せる組合せである。望ましい実施例では、第1および第2抗生物質は異なる抗生物質であり、それぞれは抗生物質の異なるクラスからのものである。
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、抗生物質を放出するために投与後速やかに分解する成分の混合物であり得る。これは、他の3成分と混合され、または圧縮される別個のペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとることができる。
本システムの即時放出部分は、抗生物質を放出するために投与後速やかに分解する成分の混合物であり得る。これは、他の3成分と混合され、または圧縮される別個のペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとることができる。
即時放出成分としての抗生物質に加えられる物質は、必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース、コーンスターチ、前ゼラチン化スターチ、じゃがいも澱粉、米澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトーサン、ヒドロキシキトーサン、ヒドロキシメチレーテッドキトーサン、架橋キトーサン、架橋ヒドロキシメチルキトーサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フラクトース、グリルコース、レブロース、蔗糖、ポリビニルピロリドン(PVP)、アクリル酸誘導体(カルボポール、ユードラジット他)、ポリエチレングリコール、例えば低分子量PEGs(PEG2000−10000)および高分子量PEGs(ポリオックス)で分子量20,000ダルトン以上などである。
これらの物質は1.0%乃至60%(W/W)の範囲で存在するように持つことが有用である。
加えて、薬物の分解、または摂取あるいは投与後の成分の分解に役立てるために、本システムに他の成分を持つことは有用である。これらの成分は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、界面活性剤のプルロニック系などのノニオン系界面活性剤の一つ、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のものの何らかの配合物などである。
これらの物質は0.05−15%(W/W)比で存在することができる。
遅延放出成分
本組成物の成分は同じ即時放出ユニットではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んでいるか、またはペレットあるいは顆粒表面の剤皮として付加されたものである。
本組成物の成分は同じ即時放出ユニットではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んでいるか、またはペレットあるいは顆粒表面の剤皮として付加されたものである。
本発明のこの成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもこれに限定されないが、4,000ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール(PEG)、(カルボワックス、ポリオックス)、ろう、例えば白ろうまたはハチロウ、パラフィン、アクリル酸誘導体(ユードラジット)、ポリプロピレングリコール、およびエチルセルロースなどであることができる。
典型的には、これらの物質は、本成分の0.5−25%(W/W)の範囲にあることができる。
腸溶放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同一であるが、組成物に組み込まれるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮としての追加のポリマーを伴うものである。
本組成物の成分は、即時放出成分と同一であるが、組成物に組み込まれるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮としての追加のポリマーを伴うものである。
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ユードラジットL、およびセルロース誘導体の他のフタル酸塩であることができる。
これらの物質は、4−20%(W/W)の濃度で存在することができる。
本発明は、下記の実施例に関連して更に記載されるであろう。しかし本発明の範囲はそれにより限定されるものではない。本明細書におけるすべての百分比は、別途指定のない限り重量によるものである。
実施例
即時放出成分
成 分 濃度(% W/W)
実施例1
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ポビドン 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例2
アモキシシリン 55%(W/W)
微晶質セルロース 25
ポビドン 10
クロスカルメロースナトリウム 10
実施例3
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例4
アモキシシリン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例5
アモキシシリン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール8000 20
ポリビニルピロリドン 5
実施例6
クラリスロマイシン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例7
クラリスロマイシン 75%(W/W)
微晶質セルロース 15
ヒドロキシプロピルセルロース 5
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例8
クラリスロマイシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例9
クラリスロマイシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール8000 20
ポリビニルピロリドン 5
実施例10
シプロフロキサシン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例11
シプロフロキサシン 75%(W/W)
微晶質セルロース 15
ヒドロキシプロピルセルロース 5
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例12
シプロフロキサシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例13
シプロフロキサシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール8000 20
ポリビニルピロリドン 5
実施例14
セフチブテン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例15
セフチブテン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 20
ポリビニルピロリドン 5
即時放出成分
成 分 濃度(% W/W)
実施例1
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ポビドン 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例2
アモキシシリン 55%(W/W)
微晶質セルロース 25
ポビドン 10
クロスカルメロースナトリウム 10
実施例3
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例4
アモキシシリン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例5
アモキシシリン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール8000 20
ポリビニルピロリドン 5
実施例6
クラリスロマイシン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例7
クラリスロマイシン 75%(W/W)
微晶質セルロース 15
ヒドロキシプロピルセルロース 5
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例8
クラリスロマイシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例9
クラリスロマイシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール8000 20
ポリビニルピロリドン 5
実施例10
シプロフロキサシン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例11
シプロフロキサシン 75%(W/W)
微晶質セルロース 15
ヒドロキシプロピルセルロース 5
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例12
シプロフロキサシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例13
シプロフロキサシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール8000 20
ポリビニルピロリドン 5
実施例14
セフチブテン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 10
ポリエチレングリコール2000 10
ヒドロキシプロピルセルロース 5
実施例15
セフチブテン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 20
ポリビニルピロリドン 5
遅延放出成分(非pH依存性)
成 分 濃度(% W/W)
実施例16
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ポリオックス 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例17
アモキシシリン 55%(W/W)
微晶質セルロース 25
ポリオックス 10
モノオレイン酸グリセリル 10
実施例18
アモキシシリン 65%(W/W)
ポリオックス 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例19
クラリスロマイシン 70%(W/W)
ポリオックス 20
ヒドロキシプロピルセルロース 5
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例20
ゲンタマイシン 20%(W/W)
ラウリル硫酸ナトリウム 2
ナトリウムモノグリセリド 10
ナトリウムジグリセリド 20
ジエチレングリコールメチルエーテル 5
微晶質セルロース 43
実施例21
ゲンタマイシン 10%(W/W)
ベヘン酸グリセリル 30
プルロニック 10
カルボポール94P 30
微晶質セルロース 20
実施例22
ゲンタマイシン 25%(W/W)
カルボポール94P 35
微晶質セルロース 20
ビタミンE TPGS 15
モノグリセリン酸ナトリウム 5
実施例23
アミカシン 25%(W/W)
カルボポール94P 10
モノグリセリン酸ナトリウム 15
ジグリセリン酸ナトリウム 15
プルロニック 10
ラクトース 25
実施例24
ゲンタマイシン 30%(W/W)
トリアセチン 15
カプリオール90 5
ポロキサマーシンペロニックPE/F66 10
カボシル 5
微晶質セルロース 35
成 分 濃度(% W/W)
実施例16
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ポリオックス 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例17
アモキシシリン 55%(W/W)
微晶質セルロース 25
ポリオックス 10
モノオレイン酸グリセリル 10
実施例18
アモキシシリン 65%(W/W)
ポリオックス 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例19
クラリスロマイシン 70%(W/W)
ポリオックス 20
ヒドロキシプロピルセルロース 5
クロスカルメロースナトリウム 5
実施例20
ゲンタマイシン 20%(W/W)
ラウリル硫酸ナトリウム 2
ナトリウムモノグリセリド 10
ナトリウムジグリセリド 20
ジエチレングリコールメチルエーテル 5
微晶質セルロース 43
実施例21
ゲンタマイシン 10%(W/W)
ベヘン酸グリセリル 30
プルロニック 10
カルボポール94P 30
微晶質セルロース 20
実施例22
ゲンタマイシン 25%(W/W)
カルボポール94P 35
微晶質セルロース 20
ビタミンE TPGS 15
モノグリセリン酸ナトリウム 5
実施例23
アミカシン 25%(W/W)
カルボポール94P 10
モノグリセリン酸ナトリウム 15
ジグリセリン酸ナトリウム 15
プルロニック 10
ラクトース 25
実施例24
ゲンタマイシン 30%(W/W)
トリアセチン 15
カプリオール90 5
ポロキサマーシンペロニックPE/F66 10
カボシル 5
微晶質セルロース 35
腸溶放出成分
実施例25
クラリスロマイシン 70%(W/W)
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース 15
クロスカルロースナトリウム 10
微晶質セルロース 5
実施例26
クラリスロマイシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール2000 10
ユードラジット E 30D 15
実施例27
クラリスロマイシン 40%(W/W)
ラクトース 50
ユードラジット E 30D 10
実施例28
シプロフロキサシン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ユードラジット E 30D 10
アクジソール 5
実施例29
シプロフロキサシン 75%(W/W)
微晶質セルロース 15
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース 10
実施例30
シプロフロキサシン 80%(W/W)
ラクトース 10
ユードラジット E 30D 10
実施例31
シプロフロキサシン 70%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 20
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例32
セフチブデン 60%(W/W)
ポリエチレングリコール2000 10
ラクトース 20
ユードラジット E 30D 10
実施例33
セフチブデン 70%(W/W)
微晶質セルロース 20
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例34
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
酢酸フタル酸セルロース 15
実施例35
アモキシシリン 55%(W/W)
微晶質セルロース 25
酢酸フタル酸セルロース 10
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10
実施例36
アモキシシリン 65%(W/W)
ポリオックス 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
ユードラジット E 30D 5
実施例37
アモキシシリン 40%(W/W)
微晶セルロース 40
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例38
ゲンタマイシン 20%(W/W)
ラウリル硫酸ナトリウム 2
ナトリウムモノグリセリド 10
ナトリウムジグリセリド 20
ジエチレングリコールメチルエーテル 5
微晶質セルロース 30
酢酸フタル酸セルロース 13
実施例39
ゲンタマイシン 10%(W/W)
ベヘン酸グリセリル 30
プルロニック 10
カルボポール94P 10
微晶質セルロース 20
ユードラジット E 30D 20
実施例40
ゲンタマイシン 25%(W/W)
カルボポール94P 15
微晶質セルロース 20
ビタミンE TPGS 15
モノグリセリン酸ナトリウム 5
ユードラジット E 30D 20
実施例41
アミカシン 25%(W/W)
カルボポール94P 10
モノグリセリン酸ナトリウム 15
ジグリセリン酸ナトリウム 15
プルロニック 10
ラクトース 15
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例42
ゲンタマイシン 30%(W/W)
トリアセチン 15
カプリオール90 5
ポロキサマーシンペロニックPE/F66 10
カボシル 5
微晶質セルロース 25
ユードラジット E 30D 10
実施例25
クラリスロマイシン 70%(W/W)
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース 15
クロスカルロースナトリウム 10
微晶質セルロース 5
実施例26
クラリスロマイシン 75%(W/W)
ポリエチレングリコール2000 10
ユードラジット E 30D 15
実施例27
クラリスロマイシン 40%(W/W)
ラクトース 50
ユードラジット E 30D 10
実施例28
シプロフロキサシン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
ユードラジット E 30D 10
アクジソール 5
実施例29
シプロフロキサシン 75%(W/W)
微晶質セルロース 15
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース 10
実施例30
シプロフロキサシン 80%(W/W)
ラクトース 10
ユードラジット E 30D 10
実施例31
シプロフロキサシン 70%(W/W)
ポリエチレングリコール4000 20
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例32
セフチブデン 60%(W/W)
ポリエチレングリコール2000 10
ラクトース 20
ユードラジット E 30D 10
実施例33
セフチブデン 70%(W/W)
微晶質セルロース 20
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例34
アモキシシリン 65%(W/W)
微晶質セルロース 20
酢酸フタル酸セルロース 15
実施例35
アモキシシリン 55%(W/W)
微晶質セルロース 25
酢酸フタル酸セルロース 10
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10
実施例36
アモキシシリン 65%(W/W)
ポリオックス 20
ヒドロキシプロピルセルロース 10
ユードラジット E 30D 5
実施例37
アモキシシリン 40%(W/W)
微晶セルロース 40
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例38
ゲンタマイシン 20%(W/W)
ラウリル硫酸ナトリウム 2
ナトリウムモノグリセリド 10
ナトリウムジグリセリド 20
ジエチレングリコールメチルエーテル 5
微晶質セルロース 30
酢酸フタル酸セルロース 13
実施例39
ゲンタマイシン 10%(W/W)
ベヘン酸グリセリル 30
プルロニック 10
カルボポール94P 10
微晶質セルロース 20
ユードラジット E 30D 20
実施例40
ゲンタマイシン 25%(W/W)
カルボポール94P 15
微晶質セルロース 20
ビタミンE TPGS 15
モノグリセリン酸ナトリウム 5
ユードラジット E 30D 20
実施例41
アミカシン 25%(W/W)
カルボポール94P 10
モノグリセリン酸ナトリウム 15
ジグリセリン酸ナトリウム 15
プルロニック 10
ラクトース 15
酢酸フタル酸セルロース 10
実施例42
ゲンタマイシン 30%(W/W)
トリアセチン 15
カプリオール90 5
ポロキサマーシンペロニックPE/F66 10
カボシル 5
微晶質セルロース 25
ユードラジット E 30D 10
3パルス
実施例43
1.抗生物質マトリックスペレット製剤および調製手順
(即時放出)
A.ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成が、表1で提供される。
実施例43
1.抗生物質マトリックスペレット製剤および調製手順
(即時放出)
A.ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成が、表1で提供される。
B.抗生物質マトリックスペレットの調製手順
1.2.1 抗生物質とアビセル(登録商標)pH101をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
1.2.2 20%のポビドンK29/32結合剤液を連続混合の下で粉体混合物にゆっくり加える。
1.2.3 湿式マスをLCIベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
1.2.4 押出物をモデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
1.2.5 球状ペレットを50℃で1晩乾燥する。
1.2.6 16乃至30メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
1.2.1 抗生物質とアビセル(登録商標)pH101をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
1.2.2 20%のポビドンK29/32結合剤液を連続混合の下で粉体混合物にゆっくり加える。
1.2.3 湿式マスをLCIベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
1.2.4 押出物をモデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
1.2.5 球状ペレットを50℃で1晩乾燥する。
1.2.6 16乃至30メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
前記手順は、第1抗生物質のペレットおよび異なる第2抗生物質のペレットを作るために使用される。
1.3 ユードラジット(登録商標)L30D−55水性コーティング分散液の調製
A.分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジッドL30D−55分散液の組成が、表2で以下の通り提供される。
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジッドL30D−55分散液の組成が、表2で以下の通り提供される。
B.ユードラジット(登録商標)L30D−55水性分散液の調製手順
1.3.1 クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
1.3.2 TEC/滑石懸濁液は次いでパワージェン700高剪断混合機を用いて均質化される。
1.3.3 TEC/滑石懸濁液をユードラジット(登録商標)L30D−55ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
1.3.4 抗生物質マトリックスペレットに適用前1時間コーティング分散液を攪拌する。
1.3.1 クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
1.3.2 TEC/滑石懸濁液は次いでパワージェン700高剪断混合機を用いて均質化される。
1.3.3 TEC/滑石懸濁液をユードラジット(登録商標)L30D−55ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
1.3.4 抗生物質マトリックスペレットに適用前1時間コーティング分散液を攪拌する。
1.4 ユードラジット(登録商標)S100水性コーティング分散液の調製
A.分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)S100分散液の組成が、表3で以下の通りに提供される。
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)S100分散液の組成が、表3で以下の通りに提供される。
B.ユードラジット(登録商標)S100水性分散液の調製手順
パートI:
(i)ユードラジット(登録商標)S100粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
(ii)水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
(iii)部分的に中和された分散液を60分攪拌する。
(iv)クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートBの追加前に約2時間攪拌する。
パートI:
(i)ユードラジット(登録商標)S100粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
(ii)水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
(iii)部分的に中和された分散液を60分攪拌する。
(iv)クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートBの追加前に約2時間攪拌する。
パートII:
(i)水の必要量で滑石を分散する。
(ii)分散液をパワージェン700D高剪断混合機を用いて均質化する。
(iii)パートBは次いで軽く攪拌しながらパートAのポリマー分散液にゆっくり加える。
(i)水の必要量で滑石を分散する。
(ii)分散液をパワージェン700D高剪断混合機を用いて均質化する。
(iii)パートBは次いで軽く攪拌しながらパートAのポリマー分散液にゆっくり加える。
1.5 水性コーティング分散液を適用するためのコーティング条件
ユードラジット(登録商標)L30D−55とユードラジット(登録商標)S100水性フィルムコーティングそれぞれでマトリックスペレットをコートするために、下記のコーティングパラメータが使用された。
ユードラジット(登録商標)L30D−55とユードラジット(登録商標)S100水性フィルムコーティングそれぞれでマトリックスペレットをコートするために、下記のコーティングパラメータが使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 40乃至45℃
出口空気温度 30乃至33℃
噴霧空気圧 1.8バール
ポンプ率 2g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 40乃至45℃
出口空気温度 30乃至33℃
噴霧空気圧 1.8バール
ポンプ率 2g/分
(i)ペレットに12%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをL30D−55分散液でコートする。
(ii)ペレットに20%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをS100分散液でコートする。
(ii)ペレットに20%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをS100分散液でコートする。
1.6 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ未コート即時放出マトリックスペレット、L30D−55コーティングペレットおよびS100コーティングペレットで、30%:30%:40%の比率でサイズ00ハードゼラチンカプセルに充填される。
ペレットは、それぞれ未コート即時放出マトリックスペレット、L30D−55コーティングペレットおよびS100コーティングペレットで、30%:30%:40%の比率でサイズ00ハードゼラチンカプセルに充填される。
カプセルは望ましい用量を達成するために、異なった3種のペレットで充填される。
即時放出マトリックスペレットは第1抗生物質を含み、L30D−55コーティングペレットは第2抗生物質を含むマトリックスペレットをコーティングすることにより作られ、またS100コーティングペレットは第1抗生物質を含むマトリックスペレットをコーティングすることにより作られる。
3パルス
実施例44
抗生物質ペレット製剤および調製手順
44.1 後続コーティングのためのペレット製剤
抗生物質三水和物マトリックスペレットの組成が、表4で提供される。
実施例44
抗生物質ペレット製剤および調製手順
44.1 後続コーティングのためのペレット製剤
抗生物質三水和物マトリックスペレットの組成が、表4で提供される。
44.2 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
44.2.1 低剪断混合機を使用して抗生物質とアビセル(登録商標)PH101を混合する。
44.2.2 ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合しながら粉末混合物にゆっくり混合する。
44.2.3 LCIベンチトップ造粒機を使って湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は0.8mmである。
44.2.4 押出物を小型断面プレートを用いるQJ−230スフェロナイザーを使用して球状化する。
44.2.5 球状ペレットを排出温度が40℃に到達するまで流動床乾燥機で60℃で乾燥する。
44.2.6 20乃至40メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
44.2.7 前記手順は第1抗生物質を含むペレットおよび第2の異なる抗生物質を含むペレットを作るために使用される。
44.2.1 低剪断混合機を使用して抗生物質とアビセル(登録商標)PH101を混合する。
44.2.2 ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合しながら粉末混合物にゆっくり混合する。
44.2.3 LCIベンチトップ造粒機を使って湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は0.8mmである。
44.2.4 押出物を小型断面プレートを用いるQJ−230スフェロナイザーを使用して球状化する。
44.2.5 球状ペレットを排出温度が40℃に到達するまで流動床乾燥機で60℃で乾燥する。
44.2.6 20乃至40メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
44.2.7 前記手順は第1抗生物質を含むペレットおよび第2の異なる抗生物質を含むペレットを作るために使用される。
44.3 ユードラジット(登録商標)L30D−55水性コーティング分散液の調製
44.3.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)L30D−55分散液の組成が、表5で以下の通り提供される。
44.3.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)L30D−55分散液の組成が、表5で以下の通り提供される。
44.4 ユードラジット(登録商標)L30D−55水性分散液の調製手順
44.4.1 クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
44.4.2 TEC/滑石懸濁液は実験用混合機を用いて混合される。
44.4.3 TEC/滑石懸濁液はユードラジット(登録商標)L30D−55分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
44.4.4 抗生物質マトリックスペレットに使用の前に1時間コーティング分散液を攪拌する。
44.4.1 クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
44.4.2 TEC/滑石懸濁液は実験用混合機を用いて混合される。
44.4.3 TEC/滑石懸濁液はユードラジット(登録商標)L30D−55分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
44.4.4 抗生物質マトリックスペレットに使用の前に1時間コーティング分散液を攪拌する。
44.5 ユードラジット(登録商標)S100水性コーティング分散液の調製
44.5.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジット(登録商標)S100分散液の組成は表6で以下の通り提供される。
44.5.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジット(登録商標)S100分散液の組成は表6で以下の通り提供される。
44.6 ユードラジット(登録商標)S100水性分散液の調製手順
パートA:
44.6.1 ユードラジット(登録商標)S100粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
44.6.2 水酸化アンモニウム溶液を水滴状で攪拌しながら分散液に加える。
44.6.3 部分的に中和された分散液は60分攪拌される。
44.6.4 クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら追加し、パートBの追加の前に一晩攪拌する。
パートA:
44.6.1 ユードラジット(登録商標)S100粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
44.6.2 水酸化アンモニウム溶液を水滴状で攪拌しながら分散液に加える。
44.6.3 部分的に中和された分散液は60分攪拌される。
44.6.4 クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら追加し、パートBの追加の前に一晩攪拌する。
パートB
44.6.5 滑石を水の必要量で分散する。
44.6.6 オーバーヘッド実験用混合機を用いて分散液を攪拌する。
44.6.7 パートBは、次いで軽く攪拌しながらパートAのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
44.6.5 滑石を水の必要量で分散する。
44.6.6 オーバーヘッド実験用混合機を用いて分散液を攪拌する。
44.6.7 パートBは、次いで軽く攪拌しながらパートAのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
44.7水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)L30D−55とユードラジット(登録商標)S100水性フィルムコーティング工程の両方で使用された。
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)L30D−55とユードラジット(登録商標)S100水性フィルムコーティング工程の両方で使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 40乃至45℃
出口空気温度 30乃至33℃
噴霧空気圧 1.8バール
ポンプ率 2−6g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 40乃至45℃
出口空気温度 30乃至33℃
噴霧空気圧 1.8バール
ポンプ率 2−6g/分
44.7.1 ペレットに20%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをL30D−55分散液でコートする。
44.7.2 ペレットに37%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをS100分散液でコートする。
44.7.2 ペレットに37%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをS100分散液でコートする。
44.8 錠剤形成のための抗生物質顆粒(即時放出成分)の調製
44.8.1 抗生物質とアビセル(登録商標)PH101を低剪断混合機を用いて混合する。
44.8.2 ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
44.8.3 顆粒を排出温度が40℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて60℃で乾燥する。
44.8.4 20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
44.8.2 ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
44.8.3 顆粒を排出温度が40℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて60℃で乾燥する。
44.8.4 20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
44.9 抗生物質ペレットの錠剤形成
44.9.1 抗生物質顆粒、アビセルPH−200,抗生物質ペレットおよびコロイド系二酸化シリコンを15分タンブルブレンダーで混合する。
44.9.2 ブレンダーにステアリン酸マグネシウムを加え5分混合する。
44.9.3 混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
44.9.4 充填量は望ましい用量を達成するように調節されねばならない。
44.9.2 ブレンダーにステアリン酸マグネシウムを加え5分混合する。
44.9.3 混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
44.9.4 充填量は望ましい用量を達成するように調節されねばならない。
4パルス
実施例45
1.抗生物質マトリックスペレット製剤と調製手順
45.1 ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は、表9で提供される。
実施例45
1.抗生物質マトリックスペレット製剤と調製手順
45.1 ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は、表9で提供される。
45.2 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
45.2.1 抗生物質とアビセル(登録商標)PH101をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
45.2.2 20%ポビドンK29/32結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
45.2.3 LCIベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
45.2.4 押出物をモデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
45.2.5 球状ペレットを50℃で一晩乾燥する。
45.2.6 16乃至30メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
45.2.7 前記手順は第1抗生物質を含むペレットおよび第2抗生物質を含むペレットを調製するために使用される。
45.2.1 抗生物質とアビセル(登録商標)PH101をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
45.2.2 20%ポビドンK29/32結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
45.2.3 LCIベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
45.2.4 押出物をモデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
45.2.5 球状ペレットを50℃で一晩乾燥する。
45.2.6 16乃至30メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
45.2.7 前記手順は第1抗生物質を含むペレットおよび第2抗生物質を含むペレットを調製するために使用される。
45.3 ユードラジッド(登録商標)L30D−55水性コーティング分散液の調製
45.3.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジットL30D−55の組成は、表10で以下の通り提供される。
45.3.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジットL30D−55の組成は、表10で以下の通り提供される。
45.4 ユードラジット(登録商標)L30D−55水性分散液の調製手順
45.4.1 クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
45.4.2 TEC/滑石懸濁液は次いでパワージェン700高剪断混合機を使用して均質化される。
45.4.3 TEC/滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)L30D−55ラテックス分散液にゆっくり加える。
45.4.4 抗生物質マトリックスペレットに適用の前にコーティング分散液を1時間攪拌する。
45.4.1 クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
45.4.2 TEC/滑石懸濁液は次いでパワージェン700高剪断混合機を使用して均質化される。
45.4.3 TEC/滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)L30D−55ラテックス分散液にゆっくり加える。
45.4.4 抗生物質マトリックスペレットに適用の前にコーティング分散液を1時間攪拌する。
45.5 ユードラジッド(登録商標)S100コーティング分散液の調製
45.5.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)S100分散液の組成物は、表11で以下の通り提供される。
45.5.1 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)S100分散液の組成物は、表11で以下の通り提供される。
45.6 ユードラジット(登録商標)S100水性分散液の調製手順
パートA:
45.6.1 ユードラジット(登録商標)S100粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
45.6.2 水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
45.6.3 部分的に中和された分散液を60分攪拌する。
45.6.4 クエン酸トリエチルを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。パートBの追加の前に約2時間攪拌する。
パートA:
45.6.1 ユードラジット(登録商標)S100粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
45.6.2 水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
45.6.3 部分的に中和された分散液を60分攪拌する。
45.6.4 クエン酸トリエチルを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。パートBの追加の前に約2時間攪拌する。
パートB:
45.6.5 滑石を水の必要量で分散する。
45.6.6 パワージェン700D高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
45.6.7 パートBは次いで軽く攪拌しながらパートAのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
45.6.5 滑石を水の必要量で分散する。
45.6.6 パワージェン700D高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
45.6.7 パートBは次いで軽く攪拌しながらパートAのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
45.7 水性コーティング分散液の使用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)L30D−55とユードラジット(登録商標)S100水性フィルムコーティングのそれぞれで使用される。
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)L30D−55とユードラジット(登録商標)S100水性フィルムコーティングのそれぞれで使用される。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 40乃至45℃
出口空気温度 30乃至33℃
噴霧空気圧 1.8バール
ポンプ率 2g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 40乃至45℃
出口空気温度 30乃至33℃
噴霧空気圧 1.8バール
ポンプ率 2g/分
45.7.1 ペレットに12%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをL30D−55分散液でコートする。
45.7.2 ペレットに30%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをL30D−55分散液でコートする。
45.7.3 ペレットに20%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをS100分散液でコートする。
45.7.2 ペレットに30%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをL30D−55分散液でコートする。
45.7.3 ペレットに20%のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをS100分散液でコートする。
45.8 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、即時放出マトリックスペレット(未コーティング)、L30D−55コートペレット12%重量増加、L30D−55コートペレット30%重量増加、およびS100コートペレットをそれぞれ、20%:30%:20%:30%の比率でサイズ00ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは4個の異なるペレットで望ましい用量を達成するように充填される。
ペレットは、即時放出マトリックスペレット(未コーティング)、L30D−55コートペレット12%重量増加、L30D−55コートペレット30%重量増加、およびS100コートペレットをそれぞれ、20%:30%:20%:30%の比率でサイズ00ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは4個の異なるペレットで望ましい用量を達成するように充填される。
即時放出ペレットは第1抗生物質を含み、L30D−55、12%重量増加コートペレットは第2抗生物質を含み、L30D−55、30%重量増加コートペレットは第1抗生物質を含み、またS100コートペレットは第2抗生物質を含む。
実施例46
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表12で提供される。
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表12で提供される。
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)PH101を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル35ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをLCIベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は0.8mmである。
・小型断面プレートを使用するQJ−230スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・20乃至40メッシュのペレットが更なる加工のために収集される。
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)PH101を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル35ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをLCIベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は0.8mmである。
・小型断面プレートを使用するQJ−230スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・20乃至40メッシュのペレットが更なる加工のために収集される。
アモキシシリン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の組成は、表13で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の組成は、表13で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性分散液の調製手順
・精製水を75−80℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル(TEC)とイムヴァイター900を加える。温度が55℃以下になるまで分散液を均質化する。
・TEC/イムヴァイター900分散液は、次いで温度が35℃以下になるまで攪拌される。
・TEC/イムヴァイター900分散液をユードラジットL30D−55ラテックス分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・ユードラジットNE30DをユードラジットL30D/TEC/イムヴァイター900分散液に加え、少なくとも10分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を60番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
・精製水を75−80℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル(TEC)とイムヴァイター900を加える。温度が55℃以下になるまで分散液を均質化する。
・TEC/イムヴァイター900分散液は、次いで温度が35℃以下になるまで攪拌される。
・TEC/イムヴァイター900分散液をユードラジットL30D−55ラテックス分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・ユードラジットNE30DをユードラジットL30D/TEC/イムヴァイター900分散液に加え、少なくとも10分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を60番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 45℃
出口空気温度 32乃至35℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 45℃
出口空気温度 32乃至35℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
ペレットに20%コート量増加を与えるように、ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
アモキサシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
AQOAT AS−HFコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の組成は、表14で以下の通り提供される。
AQOAT AS−HFコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の組成は、表14で以下の通り提供される。
AQOAT AS−HF水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を完全に溶解するまで攪拌しながらTEC分散液にゆっくり加える。
・AQOATをTEC/SLS分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・滑石をAQOAT分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも30分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を完全に溶解するまで攪拌しながらTEC分散液にゆっくり加える。
・AQOATをTEC/SLS分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・滑石をAQOAT分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも30分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがAQOAT AS−HFフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータがAQOAT AS−HFフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 48℃
出口空気温度 27℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 48℃
出口空気温度 27℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
ペレットに30−35%コート量増加を与えるようにして、AQOAT AS−HFコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
アモキシシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)FS30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)FS30D分散液の組成は、表15で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)FS30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)FS30D分散液の組成は、表15で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)FS30D水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)FS30D分散液を滑石/TEC分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)FS30D分散液を滑石/TEC分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジット水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)FS30D水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)FS30D水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.2mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 38℃
出口空気温度 22℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 6g/分
噴霧ノズル径 1.2mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 38℃
出口空気温度 22℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 6g/分
ペレットに30%コーティング量増加を与えるようにユードラジットFS30Dコーティング分散液でペレットをコートする。
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表16で提供される。
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表16で提供される。
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤液を準備する。これを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が達成されるまで攪拌を続ける。
・クラリスロマイシン、ラクトース水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・他の結合剤液と共に高剪断造粒機粉末を造粒する。
・LCIベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
・モデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・球状ペレットを水分率>3%になるまで50℃で乾燥する。
・16乃至30メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
・ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤液を準備する。これを混合した後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が達成されるまで攪拌を続ける。
・クラリスロマイシン、ラクトース水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・他の結合剤液と共に高剪断造粒機粉末を造粒する。
・LCIベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
・モデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・球状ペレットを水分率>3%になるまで50℃で乾燥する。
・16乃至30メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の組成は、表17で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性分散液の調製手順
・精製水を75−80℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル(TEC)とイムヴァイター900を加える。温度が55℃以下になるまで分散液を均質化する。
・TEC/イムヴァイター900分散液は、次いで温度が35℃以下になるまで攪拌される。
・TEC/イムヴァイター900分散液をユードラジットL30D−55ラテックス分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・ユードラジットNE30DをユードラジットL30D/TEC/イムヴァイター900分散液に加え、少なくとも10分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を60番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
・精製水を75−80℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル(TEC)とイムヴァイター900を加える。温度が55℃以下になるまで分散液を均質化する。
・TEC/イムヴァイター900分散液は、次いで温度が35℃以下になるまで攪拌される。
・TEC/イムヴァイター900分散液をユードラジットL30D−55ラテックス分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・ユードラジットNE30DをユードラジットL30D/TEC/イムヴァイター900分散液に加え、少なくとも10分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を60番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 45℃
出口空気温度 32乃至35℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 45℃
出口空気温度 32乃至35℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
ペレットに20%コート量増加を与えるように、ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
クラリスロマイシン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
AQOAT AS−HF水性コーティング分散液
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の組成は、表18で以下の通り提供される。
AQOAT AS−HF水性コーティング分散液
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の組成は、表18で以下の通り提供される。
AQOAT AS−HF 水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を完全に溶解するまで攪拌しながらTEC分散液にゆっくり加える。
・AQOATをTEC/SLSに加え少なくとも30分攪拌する。
・滑石をAQOAT分散液に加え、完全に混合するまでまた少なくとも30分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を完全に溶解するまで攪拌しながらTEC分散液にゆっくり加える。
・AQOATをTEC/SLSに加え少なくとも30分攪拌する。
・滑石をAQOAT分散液に加え、完全に混合するまでまた少なくとも30分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
AQOAT AS−HFコーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがAQOAT AS−HFフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータがAQOAT AS−HFフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 48℃
出口空気温度 27℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 48℃
出口空気温度 27℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
ペレットに30−35%コート量増加を与えるように、AQOAT AS−HFコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)FS30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)FS30D分散液の組成は、表19で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)FS30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)FS30D分散液の組成は、表19で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)FS30D水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル(TEC)を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)FS30D分散液を滑石/TEC分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
・クエン酸トリエチル(TEC)を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)FS30D分散液を滑石/TEC分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットFS30D水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)FS30D水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)FS30D水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.2mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 38℃
出口空気温度 22℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 6g/分
噴霧ノズル径 1.2mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 38℃
出口空気温度 22℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 6g/分
ペレットに30%コート量増加を与えようにペレットをユードラジットFS30Dコーティング分散液でコートする。
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリンとクラリスロマイシン顆粒の調製
錠剤形成のためのアモキシシリンとクラリスロマイシン顆粒の調製
・アモキシシリン、クラリスロマイシン、ラクトース、およびアビセル(登録商標)PH101を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が40℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて60℃で乾燥する。
・20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集される。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が40℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて60℃で乾燥する。
・20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集される。
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤化
・アモキシシリン/クラリスロマイシン顆粒、アビセルPH200、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレットおよびコロイド状二酸化シリコンを15分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、5分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで加圧する。
・500mgの全用量錠剤を達成するように充填量が調節されねばならない。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、5分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで加圧する。
・500mgの全用量錠剤を達成するように充填量が調節されねばならない。
実施例47
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表22に提供される。
アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表22に提供される。
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)PH101を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル35ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをLCIベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は0.8mmである。
・小型断面プレートを使用するQJ−230スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が40℃に到達するまで球状ペレットを流動床乾燥機を用いて60℃で乾燥する。
・20乃至40メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)PH101を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル35ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり混合する。
・湿式マスをLCIベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は0.8mmである。
・小型断面プレートを使用するQJ−230スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が40℃に到達するまで球状ペレットを流動床乾燥機を用いて60℃で乾燥する。
・20乃至40メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
AQOAT AS−HFコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の組成は、表23で以下の通り提供される。
AQOAT AS−HFコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の組成は、表23で以下の通り提供される。
AQOAT AS−HF水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を完全に溶解するまで攪拌しながらTEC分散液にゆっくり加える。
・AQOATをTEC/SLS分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・滑石をAQOAT分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも30分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
・クエン酸トリエチル(TEC)を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)を完全に溶解するまで攪拌しながらTEC分散液にゆっくり加える。
・AQOATをTEC/SLS分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・滑石をAQOAT分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも30分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
AQOAT AS−HF水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがAQOAT AS−HFフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータがAQOAT AS−HFフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 48℃
出口空気温度 27℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 48℃
出口空気温度 27℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
ペレットに30−35%コート量増加を与えるように、AQOAT AS−HFコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表24で提供される。
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表24で提供される。
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が完了するまで続けて攪拌する。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・LCIベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
・モデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率>3%となるまで球状ペレットを50℃で乾燥する。
・16乃至30メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶解が完了するまで続けて攪拌する。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・LCIベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は1.0mmであった。
・モデルSPH20カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率>3%となるまで球状ペレットを50℃で乾燥する。
・16乃至30メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の組成が、表25で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の組成が、表25で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30D水性分散液の調製手順
・精製水を75−80℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル(TEC)とイムヴァイター900を加える。温度が55℃以下になるまで分散液を均質化する。
・TEC/イムヴァイター900分散液は、次いで温度が35℃以下になるまで攪拌される。
・TEC/イムヴァイター900分散液をユードラジットL30D−55ラテックス分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・ユードラジットNE30DをユードラジットL30D/TEC/イムヴァイター900分散液に加え、少なくとも10分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
・精製水を75−80℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル(TEC)とイムヴァイター900を加える。温度が55℃以下になるまで分散液を均質化する。
・TEC/イムヴァイター900分散液は、次いで温度が35℃以下になるまで攪拌される。
・TEC/イムヴァイター900分散液をユードラジットL30D−55ラテックス分散液に加え、少なくとも30分攪拌する。
・ユードラジットNE30DをユードラジットL30D/TEC/イムヴァイター900分散液に加え、少なくとも10分攪拌する。
・コーティングの前に60番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30D水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)L30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 45℃
出口空気温度 32乃至35℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
噴霧ノズル径 1.0mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 45℃
出口空気温度 32乃至35℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 3−4g/分
ペレットに20%コート量増加を与えるように、ユードラジットL30D−55/ユードラジットNE30Dフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)FS30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)FS30D分散液の組成は、表26で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)FS30D水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)FS30D分散液の組成は、表26で以下の通り提供される。
ユードラジット(登録商標)FS30D水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル(TEC)を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)FS30D分散液を滑石/TEC分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・クエン酸トリエチル(TEC)を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)FS30D分散液を滑石/TEC分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットFS30D水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)FS30D水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)FS30D水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 1.2mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 38℃
出口空気温度 22℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 6g/分
噴霧ノズル径 1.2mm
材料仕込み 300g
入口空気温度 38℃
出口空気温度 22℃
噴霧空気圧 1.6バール
ポンプ率 6g/分
ペレットに30%コーティング量増加を与えるように、ペレットをユードラジットFS30Dコーティング分散液でコートする。
アモキシシリンおよびクラリスロマイシン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の製剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の製剤
・アモキシシリン、ラクトースおよびとアビセル(登録商標)PH101を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が40℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて顆粒を60℃で乾燥する。
・20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が40℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて顆粒を60℃で乾燥する。
・20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤形成
・アモキシシリン顆粒、アビセルPH−200,アモキシシリンコートペレット、クラリスロマシインコートペレットおよびコロイド状二酸化ケイ素を15分タンブルブレンダーで15分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、5分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・充填量は500mg全用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、5分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・充填量は500mg全用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
クラリスロマイシンおよびアモキシシリン錠剤
錠剤形成のためのクラリスロマイシン顆粒の調製
錠剤形成のためのクラリスロマイシン顆粒の調製
・クラリスロマイシン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)PH101を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が40℃に到達するまで60℃で流動床乾燥機を用いて形成造粒を乾燥する。
・20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が40℃に到達するまで60℃で流動床乾燥機を用いて形成造粒を乾燥する。
・20乃至40メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
アモキシシリンおよびクラリスロマイシンの錠剤形成
・クラリスロマイシン顆粒、アビセルPH−200,アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレットおよびコロイド状二酸化ケイ素を15分タンブルブレンダーで15分混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、5分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、5分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
充填量は500mg用量錠剤を達成するように調節されねばならない。
一つの実施例において、アモキシシリンは、クラリスロマイシンの交互パルスとして投薬されるであろう。これは両抗生物質が同時投与された場合よりもより効果のあるものとなり、それにより細菌細胞壁受容体上の部位、または細菌細胞内の部位で相互に競合しあうような形で細菌への露出を交互に行うであろう。
加えて、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンがたとえ交互パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染についての改良された処置を提供するものとなる。
本発明の数多くの修正と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って、冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
Claims (74)
- 第一、第二および第三用量形態を含む1日1回服用抗生物質産物であって、ここで前記用量形態それぞれは、少なくとも1個の抗生物質と1個の薬理許容担体を含み、前記用量形態の一つは、少なくとも第1抗生物質を含み、またもう一つの前記用量形態は、第1抗生物質とは異なる少なくとも第2抗生物質を含み、ここで前記第1および第2抗生物質は、タンパク質合成阻害抗生物質および非タンパク質合成阻害抗生物質より成るグループからそれぞれ選択され、またここで前記第1抗生物質がタンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第2抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質であり、またここで前記第1抗生物質が非タンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第2抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質であり、前記第一用量形態は即時放出用量形態および遅延放出用量形態より成るグループから選択され、前記第二及び第三用量形態は遅延放出用量であり、前記第一、第二および第三用量形態は異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Cmaxは、投与から約12時間以下で達成され、更に前記1日1回服用抗生物質産物が、24時間にわたり前記第1および第2抗生物質の全用量を含むことを特徴とする抗生物質産物。
- 請求項1記載の産物であって、ここで第一用量形態が即時放出用量形態であることを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項3記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで第一用量形態が第1抗生物質を含み、第二用量形態が第1および第2抗生物質を含み、また、第三用量形態は第2抗生物質を含むことを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量の20%乃至50%を含有することを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで第二用量形態は、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の重量で30乃至60%を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後約4時間以下で血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、産物の投与後8時間以内に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで産物が経口用量形態であることを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、前記第四用量形態が、前記第1および第2抗生物質の少なくとも1個および薬理許容担体を含むことを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、ここで前記第一用量形態は前記第1抗生物質を含み、前期第二用量形態は前記第1抗生物質を含み、前記第三用量形態は前記第2抗生物質を含み、また前記第四用量形態は前記第2抗生物質および薬理許容担体を含み、前記第二および第三用量形態は、放出プロファイルを持ち、これにより第一用量形態から放出される第1抗生物質が血清内Cmaxに到達した時間的に後で、第二用量形態から放出される第1抗生物質および第三用量形態から放出される第2抗生物質はそれぞれCmaxに到達し、またこれにより、第一、第二および第三用量形態それぞれから放出される抗生物質がCmaxに到達した後の時点で、第四用量形態から放出される第2抗生物質がCmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項12記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される第1抗生物質および第三用量形態から放出される第2抗生物質がほぼ同時に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項12記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が持続放出用量形態であることを特徴とする産物。
- 請求項12記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
- 請求項15記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が抗生物質全用量の15%乃至30%を含有することを特徴とする産物。
- 請求項15記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第三用量形態が前記第四用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態が、前記第二、第三、および第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で20%乃至35%を提供し、ここで前記第三用量形態は、前記第二、第三および第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で20乃至40%を提供し、またここで前記第四用量形態は、前記第二、第三および第四用量形態により放出される全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
- 請求項12記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が産物の投与後約4時間以下で血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項12記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が産物の投与後、8時間以内に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項12記載の産物であって、ここで産物が経口用量形態であることを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで第一、第二、および第三用量形態のそれぞれが第1および第2抗生物質の少なくとも1個を含むことを特徴とする産物。
- 請求項21記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項21記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項21記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質全用量の20%乃至50%を含有することを特徴とする産物。
- 請求項21に記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出される全抗生物質の重量で30%乃至60%を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二および第三用量形態により放出され全抗生物質の残部を提供することを特徴とする産物。
- 請求項21記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約4時間以下で血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項21記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後8時間以内に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項21記載の産物であって、ここで産物が経口投与形態であることを特徴とする産物。
- 請求項2記載の産物であって、ここで第一,第二および第三用量形態それぞれが1個のみの抗生物質を含有することを特徴とする産物。
- 請求項29記載の産物であって、ここで第一用量形態はクラリスロマイシンを含み、第二用量形態はアモキシシリンを含み、また第三用量形態はクラリスロマイシンを含むことを特徴とする産物。
- 請求項3記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項29記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出され抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達し、またここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 請求項29記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Cmaxに到達した後に血清内Cmaxに到達することを特徴とする産物。
- 第一、第二、第三および第四用量形態を含む1日1回服用抗生物質産物であって、ここで前記用量形態それぞれは、第1抗生物質および第2抗生物質の少なくとも1個と薬理許容担体を含み、ここで前記第1抗生物質および第2抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質および非タンパク質合成阻害抗生物質より成るグループからそれぞれ選択され、またここで前記第1抗生物質がタンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第2抗生物質は非タンパク質合成阻害抗生物質であり、またここで前記第1抗生物質が非タンパク質合成阻害抗生物質である場合には、前記第2抗生物質はタンパク質合成阻害抗生物質であり、ここで第一用量形態は前記第1抗生物質を含有しかつ前記第2抗生物質を欠いており、第二用量形態は前記第2抗生物質を含有しかつ前記第1抗生物質を欠いており、第三用量形態は前記第1抗生物質を含有しかつ前記第2抗生物質を欠いており、また第四用量形態は前記第2抗生物質を含有しかつ前記第1抗生物質を欠いており、前記第一用量形態は即時放出用量形態および遅延放出用量形態より成るグループから選択され、前記第二、第三及び第四用量形態は遅延放出用量形態であり、前記第一、第二、第三および第四用量形態それぞれは異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Cmaxは、投与から約12時間以下で達成され、更に前記1日1回服用抗生物質産物が、24時間にわたり前記第1および第2抗生物質の全用量を含有することを特徴とする抗生物質産物。
- 請求項34記載の産物であって、ここで第一用量形態が即時放出用量形態であることを特徴とする産物。
- 請求項35記載の産物であって、ここで第一、第二、第三および第四用量形態それぞれが1個のみの抗生物質を含むこと特徴とする産物。
- 請求項36記載の産物であって、ここで第一用量形態がクラリスロマイシンを含み、第二用量形態がアモキシシリンを含み、第三用量形態がクラリスロマイシンを含み、また第四用量形態がアモキシシリンを含むことを特徴とする産物。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項1記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項2記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項3記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項4記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項5記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項6記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項7記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項8記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項9記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項10記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項11記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項12記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項13記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項14記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項15記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項16記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項17記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項18記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項19記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項20記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項21記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項22記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項23記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項24記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項25記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項26記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項27記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項28記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項29記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項30記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項31記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項32記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項33記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項34記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項35記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項36記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
- 宿主にある細菌感染を処置する方法であって、宿主に請求項37記載の抗生物質産物を1日1回投与することを特徴とする方法。
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