ES2213108T3 - Comprimidos destinados a aumentar la retencion gastrica de formas de dosificacion orales hinchables de liberacion controlada. - Google Patents
Comprimidos destinados a aumentar la retencion gastrica de formas de dosificacion orales hinchables de liberacion controlada.Info
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Abstract
Forma de dosificación oral de un fármaco de liberación controlada, para liberar un fármaco en al menos una parte de una región definida por el estómago y el tracto gastrointestinal superior, comprendiendo dicha forma de dosificación una matriz monolítica sólida que contiene dicho fármaco, estando dicha matriz en una forma no circular y teniendo un primer y un segundo eje ortogonal de longitud desigual, siendo dicha matriz una que se hincha a lo largo de ambos ejes, una vez empapada de agua, teniendo el más largo de tales ejes una longitud máxima de 3, 0 cm cuando la citada matriz no está hinchada y alcanzando el más corto de tales ejes una longitud mínima de 1, 2 cm al cabo de transcurrida una hora desde la inmersión de la citada forma de dosificación en agua y en donde la citada matriz tiene una forma que cuando se proyecta sobre un plano, es o bien oval o un paralelogramo.
Description
Comprimidos destinados a aumentar la retención
gástrica de formas de dosificación orales hinchables de liberación
controlada.
Esta invención reside en el campo general de los
productos farmacéuticos y esta relacionada en particular con
formulaciones para fármacos que se benefician de un tiempo
prolongado de liberación controlada en el estómago y en el tracto GI
superior y de una oportunidad reforzada para la absorción en el
estómago y en el tracto GI superior, más que en las partes
inferiores del tracto GI.
Un objetivo de esta invención es el de liberar
fármacos de una manera controlada durante un período de tiempo
prolongado. Otro objetivo es el de prolongar el tiempo de
suministro en el interior del estómago de fármacos que resultan
preferiblemente absorbidos en la parte alta del tracto GI y
alcanzan, por tanto, un efecto terapéutico superior y más
prolongado con potencialmente efectos secundarios reducidos. Esto
reducirá la frecuencia de administración requerida y alcanzará un
uso más eficaz de los fármacos y un tratamiento más eficaz de los
trastornos de estómago locales. Un tercer objetivo es el de
minimizar tanto la inactivación del tracto GI inferior del fármaco
como los efectos del fármaco sobre la flora intestinal
inferior.
Muchos fármacos muestran sus efectos terapéuticos
más importantes cuando son liberados en el estómago,
particularmente cuando la liberación es prolongada de una manera
continua, controlada. Los fármacos suministrados de esta manera
muestran un nivel inferior de efectos secundarios y proporcionan sus
efectos terapéuticos sin necesidad de dosificaciones repetidas o
con una frecuencia de dosificación baja.
La localización del suministro del fármaco en el
estómago constituye una ventaja para el tratamiento de trastornos
locales del estómago, tales como trastorno de reflujo del esófago,
para la erradicación de bacterias que provocan úlceras en la mucosa
gástrica y para el tratamiento de trastornos que requieren una
acción antiácida sostenida. La liberación sostenida en el estómago
resulta también de utilidad para agentes terapéuticos que no son
absorbidos rápidamente por el estómago, dado que la liberación
sostenida prolonga el tiempo de contacto del agente en el estómago
o en la parte superior del intestino delgado, que es donde tiene
lugar la absorción y el tiempo de contacto es limitado. En
condiciones normales o promedio, por ejemplo, el material pasa a
través del intestino delgado en un período tan corto de tiempo como
entre 1 y 3 horas. Para fármacos que son absorbidos casi
exclusivamente en el intestino delgado, tales como el captopril y
las cefalosporinas, este corto período de contacto limita la
biodisponibilidad de estos fármacos, particularmente cuando los
fármacos son administrados en una forma de dosificación de
liberación controlada.
El paso de materia a través del estómago verse
retrasado en el proceso digestivo normal, como consecuencia del
trastorno fisiológico que es identificado de forma diversa como el
modo digestivo, el modo postprandial, o el "modo alimentado"
(este último término se utiliza, por conveniencia, en esta
memoria). Cuando el estómago no se encuentra en este modo, se halla
en el modo interdigestivo o modo de "ayuno".
En el modo de ayuno, el estómago muestra una
actividad cíclica denominada complejo motor migratorio
interdigestivo (IMMC). Esta actividad ocurre en cuatro fases:
- En la Fase I, que dura entre 45 y 60 minutos y es la más tranquila, no se producen contracciones o estas resultan muy escasas.
- En la Fase II, se generan contracciones de barrido intermitente, las cuales se incrementan gradualmente en magnitud.
- En la Fase III, aparecen ráfagas intensas de ondas peristálticas, tanto en el estómago como en el intestino delgado. Esta fase dura entre 5 y 15 minutos.
- La Fase IV constituye un período de actividad decreciente, que dura hasta que empieza el siguiente ciclo.
La duración total del ciclo es de aproximadamente
90 minutos, y el contenido del estómago es barrido por las
poderosas ondas peristálticas que se desarrollan durante la Fase
III. La Fase III de IMMC funciona, por lo tanto, como un mantenedor
del intestino, barriendo la saliva engullida, las secreciones
gástricas, las partículas alimenticias y los residuos en forma de
partícula, hacia el intestino delgado y el colon y preparando la
parte superior del tracto para la próxima comida, al tiempo que
evita el crecimiento exagerado de las bacterias. La secreción
exocrina pancreática de péptidos pancreáticos y de motilina también
entra en sintonía cíclica con el patrón motor.
El modo alimentado es inducido por elementos
nutritivos inmediatamente después de la ingestión de alimentos y
comienza con un rápido y profundo cambio en el patrón motor del
tracto GI superior, teniendo lugar el cambio durante un período de
30 segundos a un minuto. El cambio se desarrolla casi
simultáneamente en la totalidad de puntos del tracto GI, con
anterioridad a que el contenido del estómago haya llegado al
intestino delgado distal. Una vez establecido el modo alimentado, el
estómago genera entre 3 y 4 contracciones regulares por minuto,
similares a las del modo de ayuno pero con aproximadamente la mitad
de amplitud. El píloro permanece parcialmente abierto, provocando
un efecto tamiz en el que fluyen los líquidos y las partículas
pequeñas de manera continua desde el estómago hacia el intestino,
mientras que las partículas no digeribles de mayor tamaño que la
abertura del píloro son retropropulsadas y quedan retenidas en el
estómago. Este efecto tamiz provoca, por tanto, que el estómago
retenga partículas que exceden aproximadamente 1 cm en tamaño,
durante aproximadamente 4-6 horas.
El tamaño mínimo de partícula retenido en el
estómago es por tanto sustancialmente más pequeño en el modo
alimentado que en el modo ayuno. Las partículas que son lo
suficientemente grandes como para ser retenidas en el modo ayuno son
demasiado grandes para la administración práctica en la mayoría de
pacientes. Las partículas de tamaño más pequeño pueden ser retenidas
en el estómago si las mismas son administradas a un paciente que se
encuentre en el modo alimentado y esto sirve como una medio eficaz
y factible de prolongar el tiempo de permanencia de estas
partículas en el estómago.
Tanto si el sujeto se encuentra en el modo
alimentado como si se encuentra en el modo ayuno, un nuevo medio
para prolongar el tiempo de permanencia de las partículas en el
estómago consiste en utilizar partículas que sean inicialmente lo
suficientemente pequeñas como para proporcionar una ingestión
cómoda, pero que se hinchan hasta un tamaño más grande en contacto
con el fluido gástrico del estómago. El hinchamiento puede tener
lugar como resultado de la hidratación del material particulado tras
la absorción de agua procedente del jugo gástrico, o como resultado
de la generación de gas, tal como dióxido de carbono, por ejemplo,
como consecuencia del contacto del fluido gástrico con la forma de
dosificación, teniendo lugar la generación de gas en la bolsa
membranosa o, por el contrario, dentro de la forma de dosificación.
El hinchamiento puede también ser alcanzado mediante la colocación
de un comprimido grande en estado comprimido, en condiciones de
tensión mecánica, dentro de una pequeña cápsula que liberará el
comprimido una vez la cápsula entre en contacto con el fluido
gástrico, permitiendo que el comprimido liberado se expanda hasta
alcanzar su tamaño relajado total.
En la patente de EE.UU. Nº 5.007.790 ("Formas
orales de dosificación de fármacos", inventor Shell, 16 de abril
de 1991), en la patente de EE.UU. Nº 5.582.837 ("Formas orales de
dosificación de fármacos para liberación sostenida, basadas en
celulosa sustituida con alquilo", del inventor Shell, 10 de
diciembre de 1996); en la patente de EE.UU Nº. 5.972.389 ("Formas
orales de dosificación de fármacos de retención gástrica para la
liberación controlada de material insoluble y de fármacos
escasamente solubles", de los inventores Shell et al.,
del 26 de octubre de 1999); en la solicitud de patente PCT WO
98/55107 ("Formas de dosificación orales de fármacos de retención
gástrica para la liberación controlada de fármacos altamente
solubles", de los inventores Shell et al., de fecha de
publicación 10 de diciembre de 1998); y en la solicitud de patente
PCT WO 96/26718 ("Comprimido de liberación controlada";
inventor Kim, de fecha de publicación 6 de septiembre de 1996), se
describen formas de dosificación orales que se hinchan hasta lograr
tamaños que prolongan el tiempo de permanencia en el estómago.
Incluso con hinchamiento, una determinada
proporción de partículas puede pasar a través del píloro, con
independencia de si el sujeto se encuentra en el modo alimentado o
en el modo de ayuno, de si las partículas se orientan en la
proximidad del píloro, de tal forma que su dimensión más larga esté
alineada con el eje pilórico. Esto es particularmente cierto para
los comprimidos o comprimidos oblongos (comprimidos cilíndricos con
terminaciones redondeadas) que son de forma alargada para facilitar
la ingestión. Cuando formas de dosificación como estas se hinchan
debido al empapamiento con agua, una de las dimensiones puede
alcanzar una longitud lo suficientemente grande como para exceder
la abertura del píloro, al tiempo que las otras pueden permanecer
significativamente más pequeñas. La forma de dosificación será por
consiguiente retenida en el estómago únicamente en el caso de que la
forma esté orientada con la dimensión larga transversal con la
abertura del píloro. Por consiguiente, para un determinado
porcentaje de unidades administradas de estas formas hinchables, el
tiempo de retención en el estómago no se alcanza y el efecto
beneficioso del hinchamiento se pierde. Existe por consiguiente,
únicamente una seguridad limitada de que el hinchamiento dará lugar
a retención gástrica de la forma de dosificación.
Se ha descubierto ahora que utilizando una forma
de dosificación hinchable en agua, de una forma determinada, la
proporción de estas formas de dosificación que escapan a través del
píloro debido a una orientación fortuita en el píloro puede ser
reducida o eliminada completamente, teniendo todavía una forma de
dosificación que resulta fácil de engullir. La forma que permite
alcanzar este resultado es una forma no circular y no esférica, la
cual cuando se proyecta sobre una superficie planar, presenta dos
ejes ortogonales de diferente longitud, teniendo el eje más largo,
en el mejor de los casos, una longitud de 3,0 cm, preferiblemente
una longitud de 2,5 cm o inferior, cuando la forma de dosificación
se encuentra en estado no hinchado y siendo el eje más corto lo
suficientemente largo como para alcanzar una longitud de al menos
1,2 cm, preferiblemente al menos 1,3 cm, dentro de la primera hora
y preferiblemente, al cabo de 30 minutos del período de
hinchamiento. Además de reforzar la retención gástrica, la forma no
circular y no esférica convierte a los comprimidos de esta
invención en adecuados para ser tragados. Los comprimidos son
también más pequeños que muchos comprimidos del estado de la
técnica que fueron diseñados para obtener un efecto similar y esto
representa una ventaja para las personas que sufren algún tipo de
dificultad patológica, cuando intentan ingerir un comprimido.
La mejora ofrecida por esta invención proporciona
beneficios para muchos tipos de fármacos, incluyendo aquellos cuya
actividad queda reducida por diversos motivos, una vez los mismos
pasan hacia el interior de regiones del tracto gastrointestinal que
se encuentran aguas abajo del estómago y de las regiones superiores
del intestino delgado, así como aquellas que dan lugar a efectos
fisiológicos dañinos en estas regiones. Estos fármacos presentan una
banda de solubilidad comprendida entre la de aquellos que son tan
solo escasamente solubles en agua a aquellos que son altamente
solubles.
La forma de dosificación está constituida por un
cuerpo hinchable, preferiblemente una matriz polimérica en la cual
se ha dispersado el fármaco. El polímero se hincha al ser empapado
en agua y por tanto tras entrar en contacto con el fluido gástrico,
cuando llega al estómago. En determinadas realizaciones de la
invención, el polímero resulta también erosionable. Cuando se
utiliza un polímero erosionable, el polímero es uno que presenta
una velocidad de erosión sustancialmente más lenta que la velocidad
de hinchamiento. En algunos casos, la erosión el polímero se
utiliza como un medio para liberar el fármaco en el estómago y a
veces se utiliza una combinación de erosión y
disolución/difusión.
En determinadas realizaciones de esta invención,
la forma de dosificación es un comprimido multicapa en el cual una
o más de las capas se hincha mientras que las otras no lo hacen. En
realizaciones adicionales de la invención, la forma de dosificación
es un comprimido con un núcleo rodeado por un revestimiento y el
núcleo se hincha mientras que el revestimiento permanece
relativamente estable dimensionalmente, o viceversa.
Estas y otras características y realizaciones de
la invención resultarán evidentes a partir de la descripción que
sigue.
Dentro de los parámetros manifestados
anteriormente, las formas de dosificación de esta invención, a las
cuales nos referiremos por conveniencia de ahora en adelante como
"comprimidos" (si bien se contemplan también otras formas),
pueden variar de forma. Las formas son ovales y de paralelogramo
(especialmente en forma de diamante, a saber, un cuadrilátero en el
cual los lados opuestos son paralelos y los lados adyacentes no
forman ángulos rectos). En determinadas realizaciones, las aristas
o ángulos de estas formas, particularmente las del paralelogramo,
son ligeramente redondeadas. Las formas particularmente preferidas
son aquellas que presentan tres planos (octogonales) de simetría,
para contribuir a la engullición.
El comprimido se hincha gradualmente tan pronto
se sumerge en agua (y por consiguiente en fluido gástrico), y
transcurrida una hora, y preferiblemente 30 minutos del período de
hinchamiento, el eje más corto del comprimido se habrá expandido
hasta lograr una longitud de 1,2 cm o más, y preferiblemente, 1,3 cm
o más. Esto reducirá o eliminará la posibilidad de que el
comprimido, en su estado hinchado, pueda pasar a través del píloro
cuando está orientado con su eje largo en sentido paralelo con el
eje del píloro, dado que la dimensión del eje más corto de al menos
1,2 cm será entonces transversal al eje del píloro y lo
suficientemente grande como para resistir el paso a través del
píloro. Con anterioridad al hinchamiento del comprimido, el eje más
corto puede ser tan pequeño como 0,7 cm de longitud,
preferiblemente de entre 0,7 y 1,5 cm de longitud, y
preferiblemente entre 0,75 cm y 1,2 cm de longitud y, muy
preferiblemente entre 0,8 y 1,0 cm de longitud. El más largo de los
dos ejes ortogonales alcanzará una longitud mayor cuando en
comprimido se hincha, pero debe ser lo suficientemente pequeño en
estado no hinchado como para permitir la fácil engullición del
comprimido. Por consiguiente, el eje ortogonal más largo del
comprimido antes del hinchamiento tendrá una longitud de 3,0 cm o
inferior, preferiblemente 2,5 cm o inferior y, muy preferiblemente,
entre 1,5 y 2,5 cm. Un ejemplo de un comprimido que satisface estas
descripciones es un comprimido en forma de diamante (a saber, un
comprimido cuya proyección planar sea un paralelogramo con una
dimensión de diagonal más corta que la otra), en el cual la
diagonal más corta mide 0,9 cm y la diagonal más larga 1,5 cm. En
este ejemplo, ambas dimensiones son sustancialmente mayores que el
grosor del comprimido.
Entre los polímeros hinchables en agua útiles en
la preparación de la forma de dosificación de esta invención se
incluyen polímeros que no son tóxicos y que se hinchan de una forma
no restringida dimensionalmente una vez empapados en agua y, por
consiguiente, en fluido gástrico. Constituyen ejemplos de polímeros
que satisfacen esta descripción los siguientes:
- Polímeros de celulosa y sus derivados, incluyendo, sin limitaciones, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina.
- Polisacáridos y sus derivados
- Oxidos de polialquileno
- Polietilenglicoles
- Chitosan
- Poli(alcohol vinílico)
- Goma cantan
- Copolímeros de anhídrido maleico
- Poli(vinilpirrolidona)
- Almidón y polímeros con base de almidón
- Maltodextrinas
- Poli(2-etil-2-oxazolina)
- Poli(etilenoimina)
- Hidrogeles de poliuretano
- Acidos poliacrílicos reticulados y sus derivados
Constituyen ejemplos adicionales los copolímeros
de los polímeros listados anteriormente, incluyendo copolímeros en
bloque y polímeros injertados. Entre los ejemplos específicos de
copolímeros se encuentran PLURONIC ® y TECTONIC ®, los cuales son
copolímeros en bloque de óxido de polietileno-óxido de
polipropileno, disponibles en BASF Corporation, Chemicals Div.,
Wyandotte, Michigan, USA. Nuevos ejemplos son copolímeros
injertados de poliacrilonitrilo con almidón hidrolizado, conocido
habitualmente como "Super Slurper", disponible en Illinois
Corn Growers Association, Bloomington, Illinois, USA.
El término "celulosa" se utiliza en la
presente para denotar un polímero lineal de glucosa anhidra. Entre
los polímeros celulósicos preferidos se encuentran los polímeros
celulósicos sustituidos por alquilo que se disuelven en el tracto
GI de una manera retrasada predictible. Los derivados de celulosa
sustituidos con alquilo preferidos son aquellos sustituidos con
grupos alquilo de entre 1 y 3 átomos de carbono cada uno de ellos.
En términos de viscosidades, un tipo de celulosas sustituidas con
alquilo preferidas son aquellas cuyas viscosidades se encuentran
dentro de la banda comprendida entre aproximadamente 3 y
aproximadamente 110.000 centipoises, en forma de solución acuosa al
2%, a 25ºC. Otro tipo son aquellas cuyas viscosidades se encuentran
dentro de la banda de entre aproximadamente 1.000 y aproximadamente
5.000 centipoises, en forma de solución acuosa al 1%, a 25ºC.
Resultan celulosas sustituidas con grupos alquilo particularmente
preferidas, la hidroxietilcelulosa y la hidroxipropilcelulosa. Las
hidroxietilcelulosas actualmente preferidas son NATRASOL® 250HX y
250HHX NF (Nacional Formulary), disponible en Aqualon Company,
Wilmington, Delaware, USA.
De los óxidos de polialquileno que resultan
útiles en las formas de dosificación de esta invención, constituyen
ejemplos particularmente preferidos el poli(óxido de etileno) y el
poli(óxido de propileno). El poli(óxido de etileno) es un polímero
lineal de óxido de etileno no sustituido. Pueden utilizarse
polímeros de poli (óxido de etileno) que tienen pesos moleculares
viscosimétricos de aproximadamente 200.000 y más elevados.
Constituyen ejemplos de poli (óxido de etileno) disponibles
comercialmente:
-POLYOX® NF, grade WSR Coagulant, peso molecular
5 millones
-POLYOX® grade WSR 301, peso molecular 4
millones
-POLYOX® grade WSR 303, peso molecular 7
millones
-POLYOX® grade WSR N-60K, peso
molecular 2 millones
Los cuatro productos son de Union Carbide
Chemicals and Plstics Company Inc, de Danbury, Connecticut,
USA.
Las gomas de polisacárido pueden ser de origen
natural y modificado (semi-sintéticas). Entre los
ejemplos se encuentran dextrano, la goma xantan, la goma gellan, la
goma welan y la goma rhamsan. Resulta preferida la goma xantan.
Pueden también utilizarse alginatos, incluyendo, sin que ello
suponga ninguna limitación, alginato sódico y alginato cálcico.
De los ácidos poliacrílicos reticulados, los
tipos preferidos son aquellos que presentan una viscosidad
comprendida entre aproximadamente 4.000 y aproximadamente 40.000
centipoises, para una solución acuosa al 0,5%, a 25ºC. Tres ejemplos
actualmente presentes son CARBOPOL® NF grades 971P, 974P y 934P
(BPGoodrich Co., Speciality Polymers and Chemicals Div., Cleveland,
Ohio, USA). Nuevos ejemplos incluyen polímeros conocidos como WATER
LOCK®, los cuales son copolímeros de almidón/acrilatos/acrilamida
disponibles en Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa,
USA.
Para fármacos de solubilidad relativamente
elevada, las matrices poliméricas preferidas son aquellas con un
peso molecular relativamente elevado. Con tales matrices, la
liberación del fármaco se alcanza dejando difundir el fluido
gástrico hacia el interior de la matriz, donde el fluido disuelve el
fármaco retenido en la matriz y lo difunde hacia el exterior, al
tiempo que la matriz conserva su integridad o se desintegra a una
velocidad que es considerablemente más lenta que la velocidad a la
cual se disuelve el fármaco en la matriz. La liberación controlada
se logra pues por medio de la integridad de la matriz y de la
necesidad de que el fluido gástrico se difunda hacia el interior de
la matriz para llegar al fármaco. Para fármacos de relativamente
baja solubilidad, las matrices poliméricas preferidas son aquellas
que se erosionan mientras el fármaco está siendo liberado, dado que
la difusión y la disolución tienen lugar demasiado lentamente para
una velocidad de liberación de fármaco eficaz y la erosión se añade
a la velocidad de liberación. La liberación controlada se alcanza
pues, al menos en parte, mediante la velocidad controlada de la
erosión de la matriz y la necesidad de que la matriz se erosione
con vistas a liberar buena parte del fármaco.
Para matrices poli(óxido de etileno), las
preferidas son aquellas con pesos moleculares viscosimétricos
comprendidos entre aproximadamente 2.000.000 y aproximadamente
7.000.00 y, preferiblemente, entre aproximadamente 4.000.000 y
aproximadamente 7.000.000. Para fármacos de solubilidad
relativamente baja, los poli (oxido de etileno) preferidos son
aquellos con pesos moleculares viscosimétricos comprendidos entre
aproximadamente 200.000 y aproximadamente 2.000.000. Una banda
preferida de viscosidades es la comprendida entre aproximadamente
50 y aproximadamente 100.000 centipoises, para una solución acuosa
al 2%, a 25ºC.
Se considera, en general, que fármacos de
solubilidad relativamente elevada son aquellos cuya solubilidad en
agua a 37ºC es superior a la de una parte en peso de fármaco en
veinte partes en peso de agua. Una definición alternativa preferida
es la de aquellos fármacos cuya solubilidad en agua a 37ºC es
superior a la de una parte en peso de fármaco en diez partes en peso
de agua, y una nueva e incluso más preferida definición es la de
aquellos fármacos cuya solubilidad en agua a 37ºC es superior a la
de una parte en peso del fármaco en tres partes en peso de agua. Se
considera generalmente que fármacos de relativamente baja
solubilidad son aquellos cuya solubilidad en agua a 37ºC está
comprendida entre aproximadamente 0,005 y aproximadamente el 10% en
peso y, preferiblemente, aquellos cuya solubilidad en agua a 37ºC
está comprendida entre aproximadamente el 0,01 y el 5% en peso.
Pueden prepararse comprimidos de acuerdo con esta
invención a través de técnicas convencionales, incluyendo los
procedimientos para fabricar comprimidos comunes. Estos
procedimientos conllevan los pasos de mezclado, trituración y
fabricación puestos en práctica habitualmente por los expertos en
la materia que elaboran formulaciones de fármacos. Entre los
ejemplos de las citadas técnicas se incluyen:
- (1)
- Compresión directa, utilizando punzones y troqueles adecuados, tales como los que se encuentran disponibles en Elizabeth Carbide Die Company, Inc, McKeesport, Pennsylvania, USA. Los punzones y los troqueles se adaptan a una prensa de compresión rotatoria adecuada, tal como la maquina Elizabeth-Hata single-sized Hata Auto Press, con ya sea 15, 18 ó 22 estaciones y disponible en Elizabeth-Hata International, Inc, North Huntington, Pennsylvania, USA.
- (2)
- Moldeado por compresión o inyección, utilizando moldes adecuados equipados a una unidad de compresión, tales como los obtenibles en Cincinnati Milacron, Plastics Machinery Division, Batavia, Ohio, USA;
- (3)
- Granulación, tal como, sin que suponga una limitación, lecho fluido o granulación de corte elevado o compactación cilíndrica, seguida de compresión; y
- (4)
- Extrusión de una pasta en un molde o extruído que debe ser cortado en trozos.
Cuando los comprimidos se preparan por compresión
directa, la adición de lubricantes puede resultar de ayuda y
resulta a veces importante para favorecer el flujo de polvo y
evitar la rotura del comprimido (el desprendimiento por rotura de
una parte del comprimido) cuando se alivia la presión. Son
lubricantes útiles el estearato de magnesio (a una concentración
comprendida entre el 0,25 y el 3% en peso, preferiblemente
aproximadamente el 1% o inferior en peso, en la mezcla en polvo) y
aceite vegetal hidrogenado (preferiblemente triglicéridos de ácido
esteárico y de ácido palmítico hidrogenados y refinados, entre
aproximadamente el 1 y aproximadamente el 5% en peso, muy
preferiblemente aproximadamente el 2% en peso). Para reforzar la
flotabilidad del polvo, la dureza del comprimido, la friabilidad
del mismo y para reducir la adherencia a la pared del troquel,
pueden añadirse excipientes adicionales.
Tal como se ha indicado anteriormente, las formas
de dosificación de la presente invención resultan de utilidad
cuando se administran a sujetos los cuales se encuentran ya sea en
el modo alimentado o en el modo ayuno. Resulta preferida la
administración en el modo alimentado, dado que el estrechamiento de
la abertura del píloro que se produce en el modo alimentado sirve
como un nuevo medio para favorecer la retención gástrica,
reteniendo una banda más amplia de tamaños de formas de dosificación
más pequeñas. Los patrones de actividad motora gastrointestinal que
diferencian a los dos modos el uno del otro se han descrito
anteriormente.
El modo alimentado se induce habitualmente por
medio de la ingestión de comida, pero puede ser también inducido
farmacológicamente mediante la administración de agentes
farmacológicos que desarrollan un efecto que es el mismo o similar
al de una comida. Estos agentes que inducen el modo alimentado
pueden ser administrados de manera separada o pueden ser incluidos
en la forma de dosificación como un ingrediente dispersado en la
forma de dosificación o en un revestimiento externo de liberación
inmediata. En la solicitud de patente pendiente en EE.UU de nº de
serie 09/432.881, depositada el 2 de noviembre de 1999, titulada
"Inducción farmacológica de modo alimentado, por medio de
administración de fármaco reforzada en el estómago", de los
inventores Markey, Shell y Berner, se describen ejemplos de agentes
inductores de modo alimentado farmacológicos.
El fármaco contenido en la forma de dosificación
para liberación controlada puede ser cualquier compuesto químico,
complejo o composición que resulte adecuada para la administración
oral y que desarrolle un efecto biológico beneficioso,
preferiblemente un efecto terapéutico en el tratamiento de una
enfermedad o una dolencia fisiológica anormal. Entre los ejemplos de
fármacos de solubilidad relativamente elevada a los cuales resulta
aplicable la presente invención se encuentran el clorhidrato de
metformina, el clorhidrato de vancomicina, el captopril, el
lisinopril, el lactobionato de eritromicina, el clorhidrato de
ranitidina, el clorhidrato de sertralina, el clorhidrato de
ticlopina, el baclofeno, la amoxicilina, la
cefuroxima-axetilo, el ceclafor, la clindamicina,
el levadopa, la doxifluridina, el tramadol, el clorhidrato de
fluoxetina, el bupropion, el cloruro potásico y esteres de
ampicilina. Entre los ejemplos de fármacos de baja solubilidad a los
cuales resulta de aplicación esta invención se encuentran, el
saquinavir, el ritonavir, el nelfinavir, el tiamfenicol, el
ciprofloxacino, el carbonato cálcico, la claritromicina,
laazitromicina, la ceftazidima, el aciclovir, el ganciclovir, la
ciclosporina, la digoxina, el paclitaxel, las sales de hierro, el
topiramato y el ketoconazol. Oras sales adecuadas para ser
utilizadas satisfaciendo los criterios de solubilidad descritos
anteriormente resultarán evidentes para los expertos en la materia.
Esta invención resulta de particular interés para antibióticos en
general. Esta invención resulta también de particular interés para
inhibidores convertidores de la angiotensina, particularmente el
lisinopril, el enalapril, el captopril y el benazepril. Un grupo de
fármacos particularmente preferido está constituido por el
lisinopril, el aciclovir, el clorhidrato de metformina, el
baclofeno, el ciprofloxacino, la furosemida, la ciclosporina, el
corhidrato de sertralina y el carbonato cálcico.
La invención resulta también de utilidad con
fármacos que han sido formulados para incluir aditivos que imparten
un pequeño grado de carácter hidrófobo, para retrasar
adicionalmente la velocidad de liberación del fármaco en el fluido
gástrico. El monoestearato de glicerilo constituye un ejemplo de
este tipo de retardante de velocidad de liberación. Otros ejemplos
están constituidos por ácidos grasos y sales de ácidos grasos, un
ejemplo de los cuales es el miristato sódico. Las cantidades de
estos compuestos pueden variar cuando se encuentran presentes, y en
la mayoría de los casos, la relación en peso de aditivo a fármaco
estará comprendida en la banda que oscila entre aproximadamente
1:20 y aproximadamente 1:1, y preferiblemente entre aproximadamente
1:8 y aproximadamente 1:2.
En algunas realizaciones de esta invención, la
forma de dosificación puede contener una cantidad adicional del
fármaco en un revestimiento de disolución rápida sobre la
superficie exterior de la forma de dosificación. Este revestimiento
es identificado como una "dosis de carga" y su finalidad es la
de proporcionar una liberación inmediata en el flujo sanguíneo del
paciente tras la ingestión de la forma de dosificación, sin que
haga falta que el fármaco de difunda a través de la matriz
polimérica. Una dosis de carga óptima es una que sea lo
suficientemente elevada como para elevar rápidamente la
concentración del fármaco pero no lo suficientemente elevada como
para producir la sobredosis transitoria característica de los
fármacos altamente solubles que no son administrados bajo
formulaciones de liberación controlada.
Por razones distintas a las de dosis de carga,
sobre la superficie exterior de la forma de dosificación puede
incluirse también un revestimiento en forma de película. El
revestimiento puede, de este modo, desarrollar una función estética
o una función protectora o puede hacer que la forma de dosificación
resulte más fácil de engullir o enmascara el sabor del fármaco.
La carga de fármaco en la forma de dosificación
no resulta crítica a los efectos de esta invención y puede variar
ampliamente, si bien la elección de la carga de fármaco afectará a
la velocidad de liberación y, en algunos casos, al perfil de la
velocidad de liberación a lo largo del tiempo. En la mayoría de los
casos, el fármaco constituye entre aproximadamente el 1 y
aproximadamente el 98% en peso de la forma de dosificación. En
realizaciones preferidas, el fármaco constituye entre
aproximadamente el 5 y aproximadamente el 95% en peso de la forma
de dosificación y, en las realizaciones más preferidas, el fármaco
constituye entre aproximadamente el 50 y aproximadamente el 93% en
peso de la forma de dosificación. Para fármacos que son altamente
potentes y se administran como consecuencia en pequeñas cantidades,
la carga de fármaco como porcentaje de peso de comprimido puede ser
considerablemente más baja, dado que el comprimido tiene que ser lo
suficientemente grande como para satisfacer las limitaciones de
tamaño de esta invención, con vistas a alcanzar la retención
gástrica.
Tal como se ha manifestado anteriormente, las
formas de los comprimidos de la presente invención presentan
diversos tipos de ventajas para los fármacos administrados por vía
oral, todas ellas dimanantes de la retención mejorada de la forma
de dosificación en el estómago. En función de los fármacos en
particular, estas ventajas incluyen tanto mejoras en la
biodisponibilidad y en la eficacia farmacológica del fármaco, como
la disminución de los efectos secundarios. En muchos casos, el paso
de un fármaco desde el estómago hacia el intestino delgado,
mientras el fármaco continua todavía en el comprimido o en otra
forma de dosificación, da como resultado una disminución en la
eficacia terapéutica del fármaco, ya sea como consecuencia de que
el intestino delgado carece de las condiciones favorables que
existen en el estómago o debido a las condiciones desfavorables en
el colon, o a ambas causas.
Por ejemplo, la mayor parte de los antibióticos
administrados por vía oral son capaces de modificar la flora normal
del tracto gastrointestinal, y particularmente, la flora del colon.
Un resultado de estas alteraciones es la
sobre-proliferación de Clostridium difficile,
un organismo que libera toxinas peligrosas. Un incremento en el
nivel de estas toxinas puede provocar colitis pseudomembranosa, la
cual constituye un efecto secundario de muchos antibióticos, que se
origina cuando pasan del estómago al intestino delgado. En sus
formas más moderadas, la colitis pseudomembranosa puede provocar
nauseas y diarreas moderadas, mientras que en sus manifestaciones
más fuertes puede amenazar la supervivencia o resultar fatal. Entre
los ejemplos de antibióticos que presentan este tipo de amenaza se
encuentran la amoxicilina, la cefuroxima-axetilo, y
la clindamicina. La cefuroxima-axetilo (a saber, el
éster axetilo de cefuroxima), por ejemplo, deviene activa cuando se
hidroliza a cefuroxima libre y cuando esto se produce con
anterioridad a la absorción, puede generarse daño a la flora
bacteriana. La hidrólisis a la forma activa se produce habitualmente
en los tejidos en los cuales ha sido absorbido el éster, pero si el
éster alcanza el intestino inferior, los enzimas en dicho intestino
provocan la hidrólisis en el propio intestino, lo cual no tan solo
convierte al fármaco en incapaz de absorción sino que lo transforma
en la forma que puede alterar la flora. Otros ejemplos están
constituidos por la claritromicina, la azitromicina, la
ceftazidima, el ciprofloxacino y el cefaclor. La utilización de las
formas comprimido de la presente invención contribuye a evitar esta
sobre-proliferación inducida por antibiótico de la
flora del tracto intestinal inferior, ayudando a restringir el
suministro de antibióticos, con independencia de su nivel de
solubilidad, en el estómago y en el la parte superior del intestino
delgado.
Otro tipo de fármacos que se benefician de las
formas de los comprimidos de esta invención son aquellos que se
absorben únicamente en la parte superior del tracto GI pero que
adolecen de una absorción incompleta o de amplias diferencias en
absorción, tanto dentro de un paciente en particular como entre
diferentes pacientes. Un ejemplo del citado tipo de fármaco es la
ciclosporina, un fármaco de baja solubilidad que es utilizado como
inmunosupresor para reducir el rechazo de órganos en la cirugía de
trasplantes. Además de su baja solubilidad, la ciclosporina
presenta una baja velocidad de absorción, de aproximadamente el 30%
en promedio, conjuntamente con una amplia variabilidad de absorción
oscilando entre el 5% en algunos pacientes hasta el 98%, en otros.
La variabilidad se atribuye, en parte, a diferencias entre los
diversos estados de la enfermedad existentes en los pacientes a
quienes se suministra el fármaco y, en parte, a diferencias en la
duración del período que media entre la cirugía de trasplante y la
administración del fármaco. No obstante, la variabilidad puede ser
atribuida también a diferencias en el periodo de tiempo necesario
para el tránsito intestinal entre el estómago y el colon y a la
posibilidad de que una parte de los comprimidos pasen a través del
píloro debido a una fortuita orientación del comprimido. Estas
diferencias pueden verse reducidas a través de la utilización de
las formas de comprimidos de esta invención.
Otro tipo de fármacos que resultará beneficiado
de esta invención son los fármacos que son susceptibles de
degradación por los enzimas intestinales. La degradación tiene
lugar con anterioridad a que el fármaco pueda ser absorbido a través
de la pared intestinal, dejando únicamente una fracción de la dosis
administrada disponible para la acción terapéutica pretendida. Un
ejemplo del citado tipo de fármaco es el profármaco
doxifluridina(5'-desoxi-5-fluoridina
(dFUR)). La actividad de este profármaco depende de su activación a
5-fluorouracilo por parte de las pirimidin
nucleósido fosforilasas. Estos enzimas se localizan en tumores, al
igual que en tejidos normales, y su actividad en células tumorales
es más del doble que su actividad en tejido normal. Además, estos
enzimas demuestran su actividad más elevada en el intestino grueso.
Cuando la doxifluiridina es administrada por vía oral, existe el
riesgo de que sea convertida en 5-fluorouracilo en
el intestino, con anterioridad a la misma alcance los tumores. El
5-fluorouracilo es mucho más tóxico que la
doxifluridina y provoca nauseas y diarrea y daños graves en el
villi intestinal. La ciclosporina y la digoxina son otros fármacos
que pueden producir un efecto similar cuando llegan al colon. Estos
efectos pueden verse reducidos a través de la utilización de las
formas de comprimido de esta invención.
Un nuevo tipo de fármaco cuya eficacia se reduce
cuando se deja pasar a los fármacos hacia el intestino grueso son
aquellos que son susceptibles de inactivación por parte de
transportadores de fármacos que residen en enterocitos del tracto
gastrointestinal inferior. La inactivación tiene lugar con
anterioridad a que el fármaco penetre en la pared intestinal,
dejando disponible únicamente una fracción de la dosis disponible
suministrada para la acción terapéutica pretendida. Un ejemplo de
transportador de fármaco es el sistema de emanación
p-glicoproteína, en el cual una
p-glicoproteína actúa como barrera de absorción
para ciertos fármacos que son sustratos de la
p-glicoproteína. La barrera actúa uniéndose a estos
fármacos y transportándolos de vuelta hacia el interior del lumen,
por ejemplo, al duodeno, al yeyuno/ileón o colon, desde donde los
mismos son absorbidos o evitando que sean absorbidos. Esta
restricción del fármaco hacia el interior del tracto GI constituye
efectivamente una inactivación del fármaco, dado que el fármaco
tiene que salir del tracto GI hacia el flujo sanguíneo para que
resulte eficaz. Por consiguiente, si bien el sistema de emanación
de p-glicoproteína resulta útil en muchos aspectos,
tales como los de la prevención de que compuestos tóxicos penetren
en el cerebro, la misma interfiere con la eficacia de determinados
fármacos cuya absorción resulta necesaria para alcanzar el efecto
terapéutico. La concentración de p-glicoproteína es
más baja en el estómago e incrementa su concentración en la parte
baja del tracto GI, hacia el colon, donde la
p-glicoproteína es muy dominante. La ciclosporina
constituye un ejemplo de un fármaco de baja solubilidad que es
susceptible de inactivación por el sistema de emanación de
p-glicoproteína, además de su susceptibilidad a la
degradación por parte de los enzimas bacterianos del colon. Otros
ejemplos de fármacos que son susceptibles al sistema de emanación
de p-glicoproteína son el fármaco anticancerígeno
paclitaxel, el ciprofloxacino los inhibidores de la proteasa HIV
saquinavir, ritonavir, y nelfinavir. Debido al sistema de emanación
de p-glicoproteína, estos fármacos se benefician de
los tamaños del comprimido de la presente invención, elevando la
probabilidad de que los fármacos sean liberados en el interior del
tracto GI, donde la p-glicoproteína es más baja.
Un todavía nuevo tipo de fármacos que se
benefician de la presente invención son aquellos que requieren de
un entorno ácido para una biodisponibilidad eficaz. Para
determinados fármacos, el pH en un punto determinado dentro del
trato GI constituye un determinante esencial de la biodisponibilidad
del fármaco, dado que la solubilidad del mismo varia en función del
pH. El estómago tiene un pH bajo, y por lo tanto crea un entorno
ácido, mientras que el intestino delgado tiene un pH más elevado,
creando un entorno que va de ligeramente ácido a alcalino. Algunos
fármacos alcanzan la biodisponibilidad únicamente cuando son
ionizados por el entorno ácido del estómago. Otros fármacos son más
biodisponibles en un estado no ionizado. Los fármacos ácidos
presentan un pH bajo, por ejemplo, se encuentran en forma neutra en
el estómago y los que son más biodisponibles en este estado son
preferencialmente absorbidos en el estómago o en la parte superior
del duodeno. Entre los ejemplos de fármacos altamente solubles que
satisfacen esta descripción se encuentran los ésteres de
ampicilina. Entre los ejemplos de fármacos de baja solubilidad que
se comportan de manera similar se encuentran sales de hierro, la
digoxina, el ketoconazol, el fluconazol, la griseofulvina, el
itraconazol y el micoconazol. Las sales de hierro se utilizan para
el tratamiento de diversas formas de anemia, la digoxina se utiliza
para el tratamiento de enfermedades cardíacas y el ketoconazol se
utiliza para el tratamiento de infecciones generalizadas provocadas
por hongos, tales como la candidiasis, la canduria, la
blastomicosis, la coccidiomicosis, la histoplasmosis, la
cronomicosis y la pacococcidiomicosis. Todavía existen nuevos
fármacos que son más absorbibles en la forma neutra que es mantenida
a un pH bajo son aquellos cuya estructura molecular contiene al
menos un grupo que deviene ionizado en la banda de pH que oscila
entre 5 y 8, que corresponde a la banda de pH encontrada en el
intestino delgado y en la región de la unión del colon. Los
fármacos de iones híbridos que son absorbidos más rápidamente cuando
se encuentran en una forma cargada constituyen otro ejemplo,
particularmente cuando la forma cargada es únicamente alcanzada
cuando el fármaco se encuentra en el entorno ácido del estómago o en
el bulbo duodenal. La biodisponibilidad de la totalidad de estos
fármacos puede ser maximizada disminuyendo la probabilidad de que
pasen a través del píloro, debido a una orientación fortuita de la
forma de dosificación.
Todavía otro grupo de fármacos que se benefician
de las formas de los comprimidos de la presente invención son
aquellos que son absorbidos en el duodeno y en el yeyuno, pero no
son bien absorbidos en el colon.
Todavía otro grupo de fármacos que se benefician
de las formas de comprimido de la presente invención son aquellos
que son solubles en un entorno ácido pero insolubles en un entorno
neutro. El inhibidor de la proteasa HIV, mesilato de nelfinavir,
constituye un ejemplo del citado tipo de fármaco. Partes del fármaco
no disueltas no pueden ser absorbidas. Partes que se han disuelto
pero que todavía no se han absorbido cuando pasan del estómago al
intestino delgado pueden sufrir precipitación y pérdida de su
beneficio terapéutico. Esto se confirma por el hecho de que la
presencia de comida en el tracto GI incrementa sustancialmente la
absorción del nelfinavir administrado por vía oral. El pico de
concentración de plasma y el área bajo la curva la concentración de
plasma frente al tiempo, para el nelfinavir, son entre dos y tres
veces más grandes cuando las dosis son administradas con o después
de la ingestión de comida. Se cree que ello es debido, al menos en
parte, a la retención reforzada del fármaco en el estómago.
Claims (10)
1. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada, para liberar un fármaco en al menos una
parte de una región definida por el estómago y el tracto
gastrointestinal superior, comprendiendo dicha forma de dosificación
una matriz monolítica sólida que contiene dicho fármaco, estando
dicha matriz en una forma no circular y teniendo un primer y un
segundo eje ortogonal de longitud desigual, siendo dicha matriz una
que se hincha a lo largo de ambos ejes, una vez empapada de agua,
teniendo el más largo de tales ejes una longitud máxima de 3,0 cm
cuando la citada matriz no está hinchada y alcanzando el más corto
de tales ejes una longitud mínima de 1,2 cm al cabo de transcurrida
una hora desde la inmersión de la citada forma de dosificación en
agua y en donde la citada matriz tiene una forma que cuando se
proyecta sobre un plano, es o bien oval o un paralelogramo.
2. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual el
citado eje más corto alcanza una longitud mínima de 1,3 cm, al cabo
de transcurridos treinta minutos desde la inmersión de la citada
forma de dosificación en agua.
3. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual dicho
eje más corto tiene una longitud de entre 0,8 cm y 1,0 cm y dicho
eje más largo tiene una longitud de entre 1,5 cm y 2,5 cm, cuando
la citada matriz no está hinchada.
4. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual dicha
matriz es un polímero hinchable con agua seleccionado del grupo que
consiste en poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico),
celulosa, celulosa sustituida con alquilo, celulosa sustituida con
hidroxialquilo, ácidos poliacrílicos reticulados, y goma xantan.
5. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 4, en la cual dicho
polímero hinchable en agua es un elemento seleccionado del grupo
que consiste en poli(óxido de etileno), hidroxipropilmetilcelulosa
e hidroxietilcelulosa.
6. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual dicho
fármaco es un elemento seleccionado del grupo que consiste en
lisonipril, aciclovir, clorhidrato de metformina, baclofeno,
ciprofloxacino, furosemida, ciclosporina, clorhidrato de sertralina,
y carbonato cálcico.
7. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual el
citado fármaco es un antibiótico.
8. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual dicho
fármaco es un inhibidor convertidor de angiotensina seleccionado
del grupo que consiste en lisinopril, enalapril, captopril y
benazepril.
9. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual dicho
fármaco es o bien aciclovir, baclofeno o ciprofloxacino.
10. Forma de dosificación oral de un fármaco de
liberación controlada según la reivindicación 1, en la cual dicho
fármaco es clorhidrato de metformina.
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