KR100716756B1 - 팽윤성 제어 방출 경구 제형의 위 체류를 향상시키는 정제 형태 - Google Patents

팽윤성 제어 방출 경구 제형의 위 체류를 향상시키는 정제 형태 Download PDF

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Abstract

위에서의 경구 약물 제형의 체류는 특정 배향의 결과로서 유문을 통한 의도되지 않은 통과를 막는 방식으로 형성된 팽윤성 제형을 이용함으로써 개선된다. 형태의 평면 투영은 상이한 길이의 두 직교 축을 갖는데, 장축은 팽윤에 앞서 쉽게 삼켜지도록 충분히 짧은 반면, 단축은 팽윤 후 30분 내에 유문을 통한 통과를 막을 만큼 충분히 길다.
제형, 위 체류, 팽윤성 중합체

Description

팽윤성 제어 방출 경구 제형의 위 체류를 향상시키는 정제 형태{TABLET SHAPES TO ENHANCE GASTRIC RETENTION OF SWELLABLE CONTROLLED-RELEASE ORAL DOSAGE FORMS}
본 발명은 약제학의 일반 분야에 있고, 특히 위 및 상부 위장(GI)관에서 장기간의 제어 방출, 그리고 GI관의 하부 지점보다는 위 및 상부 GI관에서의 흡수의 향상된 기회로 이점을 취하는 약물을 위한 제제에 관한 것이다. 본 발명의 한 가지 목표는 장기간에 걸쳐 제어되는 방식으로 약물을 방출하는 것이다. 또 다른 목표는 GI관에서 우선적으로 고도로 흡수되는 약물이 위 내로 송달되는 시간을 연장하고, 그리하여 부작용이 가능한 한 제거된 더 양호하고 더 지속되는 치료 효과를 성취하는 것이다. 이는 요구되는 투여 빈도를 줄일 수 있고, 약물의 보다 효율적인 사용 및 국소 위 장해의 보다 효과적인 치료를 성취할 수 있다. 제3의 목표는 약물의 하부 GI관 비활성화 및 하부 소장 균무리에 대한 약물 효과를 최소화하는 것이다.
많은 약물은 위에서 방출될 때, 특히 방출이 연속적이고 제어된 방식으로 연장될 때 가장 높은 치료 효과를 갖는다. 이러한 방식으로 송달되는 약물은 보다 낮은 수준의 부작용을 가지며 반복되는 투약의 필요없이, 또는 낮은 투약 빈도로 치료 효과를 제공한다. 위에서 약물 송달의 국소화는 식도역류병과 같은 위의 국소 장해의 치료, 위 점막에서 궤양 유발 박테리아의 박멸 및 지속되는 제산 작용을 요구하는 장해의 치료에 대해 유리한 점이 있다. 또한, 위에서의 지속되는 방출은 위가 용이하게 흡수하지 않는 치료제에 유용한데, 이는 지속되는 방출이 위에서 또는, 흡수가 일어나되 접촉 시간이 제한된 소장의 상부에서, 약제의 접촉 시간을 연장하기 때문이다. 예를 들어, 정상 또는 평균 상태 하에서, 물질은 1 내지 3 시간 정도로 적은 시간에 소장을 통과한다. 캅토프릴 및 세팔로스포린과 같이 거의 대부분 소장에서만 흡수되는 약물의 경우, 이러한 짧은 접촉 시간은, 특히 약물이 제어 방출 제형로 투여될 때, 이러한 약물의 생체이용률을 제한한다.
위를 통한 물질의 통과는 소화 모드, 식후 모드 또는 "급식 모드(fed mode)" (편의상 후자의 용어를 본 명세서의 나머지 부분에서 사용한다)로 다양하게 지칭되는 생리학적 상태에 의해 정상 소화 과정에서 지연될 수 있다. 위는 이러한 모드에 있지 않을 때, 소화간 또는 "단식" 모드에 있다. 두 모드 간의 상이점은 위십이지장 운동 활성의 패턴에 있다.
단식 모드에서, 위는 소화간 이동 운동 복합체(IMMC)라 불리우는 주기적인 활성을 나타낸다. 이러한 활성은 네 시기로 일어난다:
제I기에서, 45 내지 60 분간 계속되고, 수축이 거의 일어나지 않거나 또는 전혀 일어나지 않는다.
제II기에서, 불규칙적이고 간헐성의 전반적인 수축이 일어나 점차적으로 크기가 증가한다.
제III기에서, 연동파의 격렬한 폭발이 위 및 소장 모두에서 나타난다. 5 내지 15 분 동안 계속된다.
제IV기는 다음 주기가 시작될 때까지 계속되는 활성 감소의 과도기이다.
총 주기 시간은 대략 90 분 정도이고, 위의 내용물은 제3기에 발생하는 강력한 연동파에 의해 일소된다. 그러므로, IMMC의 제3기는 삼켜진 타액, 위분비물, 음식물 조각 및 입상 잔해를 소장 및 결장으로 쓸어내고, 박테리아의 과증식을 방해하면서 상부 관을 다음 식사를 위해 준비하는 소장의 관리자로서 기능한다. 췌장 펩티드의 췌장 외분비 및 모틸린은 또한 운동 패턴과 동시에 순환한다.
급식 모드는 음식물 섭취 직후에 영양 요소에 의해 유도되고 상부 위장 (GI)관의 운동 패턴에서 빠르고 심오한 변화로 시작되는데, 이 변화는 30 초 내지 1 분의 기간에 걸쳐 일어난다. 위 내용물이 먼 쪽의 소장에 도달하기 전에, GI관의 모든 지점에서 거의 동시에 변화가 일어난다. 일단 급식 모드가 성립되면, 위는 분당 3 내지 4회의 연속적이고 규칙적인 수축을 하는데, 이는 약 반 정도의 수축폭을 제외하면 단식 모드의 수축과 유사하다. 유문이 부분적으로 개방되고, 개방된 유문보다 큰 소화되지 않은 조각은 뒤로 밀려 위에 보유되는 반면에, 액체 및 소형 조각은 계속적으로 위에서 장으로 흘러가는 체로 거르는 효과를 일으킨다. 그러므로, 이러한 체로 거르는 효과는 위가 약 1 cm 크기를 초과하는 조각을 약 4 내지 6 시간 동안 보유하도록 한다.
그러므로, 위에서 보유될 수 있는 최소 조각 크기는 실질적으로 단식 모드에서보다 급식 모드에서 더 작다. 단식 모드에서 보유되기에 충분히 큰 조각은 만일 급식 모드에 있는 환자에게 투여되었을 경우 위에서 보유될 수 있고, 이는 위에서 이러한 조각의 체류 시간을 연장하는 효과적이고 실행 가능한 수단으로서 적당하다.
대상이 급식 모드에 있든지 아니면 단식 모드에 있든지, 위에서 조각의 체류 시간을 연장하는 또 다른 수단은, 우선 편리한 섭취에 충분하도록 소형이되, 위에서 위액과 접촉 후 더 큰 크기로 팽윤하는 조각을 사용하는 것이다. 팽윤은 위액으로부터 수분의 흡수 후 조각 물질의 수화 작용의 결과로서, 또는 예를 들어 위액과 제형의 접촉에 의한, 이산화탄소와 같은 기체 발생의 결과로서 일어날 수 있는데, 이 기체 발생은 멤브레인 백이나 아니면 제형 내에서 일어난다. 팽윤은 기계적 장력 하에서 압축된 상태에 있는 커다란 정제를, 캡슐이 위액과 접촉했을 때 정제를 방출하여, 방출된 정제가 그것의 충분히 이완된 크기로 팽창되게 하는 작은 캡슐 내에 위치시킴으로써 또한 성취될 수 있다.
위에서의 체류 시간을 연장할 수 있는 크기로 팽윤되는 경구 제형의 개시는 미국 특허 제5,007,790호("Sustained-Release Oral Drug Dosage Form"; Shell, 발명자; 1991.4.16), 미국 특허 제5,582,837호("Alkyl-Substituted Cellulose-Based Sustained-Release Oral Drug Dosage Forms"; Shell, 발명자: 1996.12.10): 미국 특허 제5,972,389호("Gastric-Retentive Oral Drug Dosage Forms for the Controlled Release of Sparingly Soluble Drugs and Insoluble Matter"; Shell et al., 발명자; 1999.10.26); 국제 특허 출원 (PCT) WO 98/55107 ("Gastric-Retentive Oral Drug Dosage Forms for Controlled Release of Highly Soluble Drugs"; Shell et al., 발명자; 공개일 1998.12.10); 및 국제 특허 출원 (PCT) WO 96/26718 ("Controlled Release Tablet"; Kim, 발명자: 공개일 1996.9.6)에 나타나 있다.
팽윤되어 있을 때조차도, 어떤 부분의 조각은, 만약 조각이 유문에 근접하여 그 최장 길이가 유문 축과 일직선이 되는 것과 같이 특정 방향을 향한다면, 대상이 급식 모드에 있든지 또는 단식 모드에 있든지에 상관없이 유문을 통과할 수 있다. 삼키기에 용이하도록 모양이 길게 되어있는 정제 또는 캐플릿(끝이 둥글게 된 원통형 정제)이 특히 그러하다. 이와 같은 제형이 물의 흡수로 인해 팽윤할 때, 한쪽 치수는 유문 개구를 초과하기에 충분히 길어질 수 있는 한편, 다른 것들은 현저하게 더 작을 수도 있다. 그러므로, 제형은 그 형태가 길이 치수가 유문 개구에 가로질러 배향될 때만 위에서 보유될 수 있다. 따라서, 어떤 비율의 이런 팽윤성 형태의 투여 단위의 일정한 백분율에 대해, 위에서의 연장된 보유는 성취되지 않고 팽윤의 이로운 효과는 상실된다. 그러므로, 팽윤이 제형의 위 체류를 가져올 것이라는 것이 제한된 보장만이 있을 뿐이다.
발명의 개요
특정한 형태의 고체 수팽윤성 제형을 이용함으로써, 손쉽게 삼켜지는 제형을 여전히 가지면서 유문에서 우연한 방향 일치로 인해 유문을 통해 새나가는 이러한 제형의 비율을 감소 또는 완전히 제거할 수 있다는 것이 이제 밝혀졌다. 이런 결과를 성취하는 형태는 비원형 및 비구형 형태인데, 이는 편평한 표면에 투영했을 때 상이한 길이의 두 직교 축을 가지며, 팽윤되지 않은 상태에서 장축은 길어도 3.0 cm, 바람직하게는 2.5 cm 또는 더 작은 길이이어야하고, 팽윤 시간의 첫 한 시간 내에, 바람직하게는 30 분 내에 단축이 적어도 1.2 cm, 바람직하게는 적어도 1.3 cm의 길이를 성취하도록 충분히 길어져야 한다. 위 체류를 향상시키는 것 외에, 비원형 및 비구형 형태는 본 발명의 정제를 삼키기 편리한 것이 되게 한다. 정제는 또한 유사한 효과를 위해 디자인된 종래의 많은 정제들보다 작고, 이는 정제를 삼키는 것을 시도할 때 심리적 장해를 겪는 사람들에게 유리한 점을 제공한다.
본 발명에 의해 제공되는 개선점은 여러 형태의 약물에 이로운 점을 제공하는데, 이 약물은 일단 위의 하류 및 소장의 상부 구역인 위장관의 구역으로 통과하면 여러 가지 이유로 인해 그 활성이 감소하는 약물은 물론이고, 이러한 구역에서 해로운 생리학적 효과를 일으키는 약물을 포함한다. 이러한 약물은 용해도 면에서 물에 거의 녹지 않는 것부터 고도로 용해 가능한 것까지 범위가 미친다.
제형은 팽윤성 본체이고, 바람직하게는 약물이 분산되는 중합체 기질이다. 중합체는 수분의 흡수시, 즉 위에 도달했을 때 위액과의 접촉 후 팽윤될 수 있다. 본 발명의 어떤 구체예에서, 중합체는 또한 침식 가능하다. 침식 가능한 중합체를 사용할 때, 중합체는 실질적으로 그 침식률이 팽윤율보다 더 느리다. 어떤 경우에서, 중합체의 침식은 위로 약물을 방출하는 수단으로서 이용되고, 때때로 침식 및 용해/확산의 조합이 이용된다.
본 발명의 어떤 구체예에서, 제형은 하나 이상의 층이 팽윤하는 한편, 다른 층들은 팽윤하지 않는 다층 정제이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 제형은 중심부가 껍데기로 싸여있는 정제인데, 껍데기는 상대적으로 치수가 안정적으로 남아있는 반면 중심부가 팽윤하거나, 또는 그 역이다.
본 발명의 이러한 특징, 특성 및 구체예는 다음의 설명으로 명백해질 것이다.
전술한 파라미터 내에서, 여기에서 편의상 "정제"(그러나 다른 형태도 고려됨)로 지칭되는, 본 발명의 제형은 형태가 다양할 수 있다. 몇몇 가능한 형태는 타원형, 삼각형, 아몬드형, 땅콩형, "나비넥타이형", 평행사변형, 사다리꼴, 오각형 및 육각형으로, 다만 (전술한 바와 같이) 가장 크게 평면 투영된 형태는 한쪽이 다른 것보다 더 큰, 적어도 두개의 직교 길이를 갖는다. 바람직한 형태는 타원형 및 평행사변형(특히 다이아몬드형, 즉 마주보는 변이 평행이고 인접한 변이 직각에 있지 않은 사변형)이다. 어떤 구체예에서, 이러한 형태의 가장자리 또는 모서리, 특히 평행사변형의 그것은 약간 둥글다. 특히 바람직한 형태는 삼키는 목적으로 대칭의 세 (직교) 면을 갖는 것들이다.
정제는 물(및 따라서 위액)에 침지될 때 점차적으로 팽윤하고, 팽윤 시간의 한 시간 내에, 바람직하게는 30 분 내에 정제의 단축은 1.2 cm 또는 그 이상의 길이로, 바람직하게는 1.3 cm 또는 그 이상의 길이로 팽창한다. 이는, 적어도 1.2 cm의 단축 길이가 유문 축에 가로지르게 되어 유문을 통한 통과에 충분히 저항하도록 크게 되기 때문에, 이러한 팽윤 상태에 있는 정제가 그 장축이 유문의 축과 평행 방향이 되었을 때 유문을 통과할 수 있는 가능성을 감소시키거나 제거한다. 정제의 팽윤 전, 단축은 길이면에서 0.7 cm, 바람직하게는 0.7 cm 내지 1.5 cm, 바람직하게는 0.75 cm 내지 1.2 cm, 가장 바람직하게는 0.8 cm 내지 1.0 cm이다. 본 명세서에 나타난 정제의 한 예는 다이아몬드형 정제(즉, 평편 투영이 한 대각선 치수가 다른 것보다 짧은 평행사변형인 정제)인데 더 짧은 대각선은 0.9 cm이고, 더 긴 대각선은 1.5 cm이다. 이 예에서, 두 치수 모두는 정제의 두께보다 실질적으로 더 크다.
본 발명의 제형의 조제에 이용되는 수팽윤성 중합체는 비독성이고, 물 및 따라서 위액의 흡수 후 치수적으로 비제한적인 방식으로 팽윤하는 중합체를 포함한다. 본 명세서에 나타난 중합체의 예는:
셀룰로스 중합체 및 그의 유도체, 예를 들면 한정하는 것은 아니지만, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 미세결정 셀룰로스
다당류 및 그 유도체
폴리알킬렌 옥사이드
폴리에틸렌 글리콜
키토산
폴리(비닐 알콜)
크산탄 고무
말레산 무수물 공중합체
폴리(비닐 피롤리돈)
전분 및 전분계 중합체
말토덱스트린
폴리(2-에틸-2-옥사졸린)
폴리(에틸렌이민)
폴리우레탄 히드로겔
가교 폴리아크릴산 및 그 유도체이다.
또 다른 예는 위에 열거된 중합체의 공중합체인데, 이는 블록 공중합체 및 그라프트 중합체를 포함한다. 공중합체의 특정 예는 PLURONIC® 및 TECTONICS®인데, 이는 미국 미시건주 와이안도트에 소재하는 BASF Corporation, Chemicals Div.으로부터 구입 가능한 폴리에틸렌 옥사이드-폴리에틸렌 옥사이드 블록 공중합체이다. 또 다른 예는 가수분해된 전분 폴리아크릴로니트릴 그라프트 공중합체인데, 일반적으로 "수퍼 슬러퍼(Super Slurper)"로 알려져 있고, 미국 일리노이주 블루밍턴에 소재하는 Illinois Corn Growers Association으로부터 구입 가능하다.
용어 "셀룰로스"는 여기에서 안히드로글루코스의 선형 중합체를 표시하는 것으로 사용된다. 바람직한 셀룰로스 중합체는 예상대로 지연되는 방식으로 GI관에 결국 용해되는 알킬 치환 셀룰로스 중합체이다. 바람직한 알킬 치환 셀룰로스 유도체는 각각 1 내지 3 탄소 원자의 알킬기로 치환된 것들이다. 그것의 점도에 있어서, 바람직한 알킬 치환 셀룰로스의 한 부류는 25℃에서 1% 수용액으로서 약 1,000 내지 약 5,000 센티푸와즈의 범위 내에 있는 것이다. 특히 바람직한 알킬 치환 셀룰로스는 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 현재 바람직한 히드록시에틸 셀룰로스는 NATRASOL® 250HX 및 250HHX NF(National Formulary)로, 미국 델라웨어주 윌밍턴에 소재하는 Aqualon Company로부터 구입 가능하다.
본 발명의 제형에 유용한 폴리알킬렌 옥사이드의, 특히 바람직한 예는 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 폴리(프로필렌 옥사이드)이다. 폴리(에틸렌 옥사이드)는 치환되지 않은 에틸렌 옥사이드의 직쇄형 중합체이다. 약 200,000 및 그 이상의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 사용한다. 시중 구입 가능한 폴리(에틸렌 옥사이드)의 예는:
POLYOX® NF, 등급 WSR Coagulant, 분자량 5백만
POLYOX® 등급 WSR 301, 분자량 4백만
POLYOX® 등급 WSR 303, 분자량 7백만
POLYOX® 등급 WSR N-60K, 분자량 2백만이다.
네 가지 모두는 미국 코네티컷주 댄버리에 소재하는 Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc.의 제품이다.
다당류 고무는 천연 및 변형(반합성)된 것 중 하나일 수 있다. 예로는 덱스트란, 크산탄 고무, 겔란 고무, 웰란 고무 및 람산 고무가 있다. 크산탄 고무가 바람직하다. 알긴산염, 예를 들면 한정하는 것은 아니지만 알긴산나트륨 및 알긴산칼슘을 이용할 수 있다.
가교 폴리아크릴산의, 바람직한 타입은 25℃에서 0.5% 수용액에 대해 약 4,000 내지 약 40,000 센티푸와즈 범위의 점도를 가진 것이다. 현재 바람직한 세 가지 예는 CARBOPOL® NF 등급 971P, 974P 및 934P(BFGoodrich Co., Specialty Polymers 및 Chemicals Div., Cleveland, Ohio, USA)이다. 또 다른 예는 WATER LOCK®으로 공지된 중합체로, 이는 전분/아크릴레이트/아크릴아미드 공중합체이고, 미국 아이오와주 머스카틴에 소재하는 Grain Processing Corporation으로부터 구입 가능하다.
상대적으로 높은 용해도의 약물에 대하여, 바람직한 중합체 매트릭스는 상대적으로 높은 분자량을 갖는 것이다. 이러한 매트릭스로, 약물의 방출은 매트릭스 내로 위액이 확산되도록 하여, 이때 매트릭스는 그 일체성을 유지하거나 또는 약물이 매트릭스로부터 용해되는 속도보다 현저하게 더 느린 속도로 붕괴되면서 위액이 매트릭스가 잡고 있는 약물을 용해한 다음 외부로 확산시킴으로써 성취된다. 그러므로, 제어된 방출은 매트릭스의 일체성 및 위액이 약물에 도달하기 위해 매트릭스 내로 확산할 필요에 의해 성취된다. 상대적으로 낮은 용해도의 약물에 대하여, 바람직한 중합체 매트릭스는 약물이 방출되면서 붕괴되는 것들인데 확산 및 용해가 효과적인 약물 방출 속도에 대하여 너무 느리게 일어나고, 침식이 방출 속도를 증가시키기 때문이다. 그러므로, 제어된 방출은 적어도 부분적으로, 매트릭스의 침식의 조절된 속도 및 매트릭스가 다량의 약물을 방출하기 위해 침식할 필요에 의해 성취된다.
폴리(에틸렌 옥사이드) 매트릭스에 대하여, 상대적으로 높은 용해도 약물에 바람직한 것은 약 2,000,000 내지 약 7,000,000, 바람직하게는 약 4,000,000 내지 약 7,000,000 범위의 점도 평균 분자량을 가진 것들이다. 상대적으로 낮은 용해도의 약물에 대하여, 바람직한 폴리(에틸렌 옥사이드)는 약 200,000 내지 약 2,000,000 범위의 점도 평균 분자량을 가진 것이다. 바람직한 점도 범위는 25℃에서 2% 수용액에 대해 약 50 내지 약 100,000 센티푸와즈이다.
상대적으로 높은 용해도의 약물은 일반적으로 그 용해도가 37℃ 물에서 물 20 중량부에 약물 1 중량부보다 큰 것들인 것으로 생각된다. 대안적이고 바람직한 정의는 그 용해도가 37℃ 물에서 물 10 중량부에 약물 1 중량부보다 큰 것이고, 더욱 대안적이고 더 바람직한 정의는 그 용해도가 37℃ 물에서 물 3 중량부에 약물 1 중량부보다 큰 것이다. 상대적으로 낮은 용해도의 약물은 일반적으로 그 용해도가 37℃ 물에서 약 0.005 중량% 내지 약 10 중량%이고, 바람직하게는 그 용해도가 37℃ 물에서 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%인 것이다.
본 발명에 따른 정제는 통상적인 정제화 방법을 포함하는, 전통적인 기술에 의해 조제될 수 있다. 이러한 방법은 약물 제제 제조 업계의 숙련자들에게 통상적으로 실행되고 주지된, 혼합, 분쇄 및 가공 단계를 포함한다. 이런 기술의 예는:
(1) 미국 펜실베이니아주 맥키스포트에 소재하는 Elizabeth Carbide Die Company, Inc.로부터 구입 가능한 것과 같은, 적당한 펀치 및 다이를 이용한 직접 압축. 펀치 및 다이는, 15, 18 또는 22 스테이션을 갖고, 미국 펜실베이니아주 노스 헌팅턴에 소재하는 Elizabeth-Hata International, Inc.로부터 구입 가능한, Elizabeth-Hata single-sided Hata Auto Press machine과 같은 적당한 로터리 정제화 프레스에 고정된다.
(2) 미국 오하이오주 바타비아에 소재하는 Cincinnati Milacron, Plastics Machinery Division으로부터 구입 가능한 것과 같은, 압축 유닛에 고정된 적당한 주형을 이용한 주입 또는 압축 몰딩.
(3) 유체층 또는 고전단 과립화 또는 롤러 콤팩션과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 과립화 후 압축; 및
(4) 몰드내로 반죽의 압출 성형 또는 압출 성형물을 길이로 절단하기이다.
직접 압축에 의해 정제를 만들 때, 윤활제의 첨가는 도움이 될 수 있고 때때로 분말 유동을 촉진하고 압력이 감소했을 때 정제의 캡핑(정제 일부의 절단)을 예방하기 위해 중요하다. 유용한 윤활제는 (분말 혼합물 중, 0.25 중량% 내지 3 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 또는 그 이하의 농도인) 마그네슘 스테아레이트 및 수소화 식물성 오일(바람직하게는 약 1 중량% 내지 5 중량%, 가장 바람직하게는 약 2 중량%인 수소화되고 정련된 스테아르산 및 팔미트산)이다. 추가적인 첨가제는 분말의 유동성, 정제의 경도 및 정제의 파쇄성을 향상시키고 다이 벽에 침착되는 것을 감소시키기 위해 첨가될 수 있다.
위에 지적한 것 같이, 본 발명의 제형은 급식 모드 또는 단식 모드 중 하나에 있는 대상에게 투여되었을 때 이용성을 발견한다. 급식 모드 동안의 투여가 바람직한데, 이는 급식 모드에서 일어나는 유문 개방의 좁힘이 더 넓은 범위의 더 작은 제형 크기를 보유함에 의해 위 체류를 증진시키는 또 다른 수단으로서의 역할을 하기 때문이다. 두 모드를 서로 구분짓는 위십이지장 운동 활성의 패턴은 위에서 묘사된다.
급식 모드는 일반적으로 음식물 섭취에 의해 유도되지만, 식사의 효과와 동일 또는 유사한 효과를 갖는 약리학적 약제의 투여에 의해서 약리학적으로 또한 유도될 수 있다. 이러한 급식 모드 유발제는 개별적으로 투여될 수 있거나 또는 제형내 또는 외부의 즉각적인 방출 코팅에 분산된 성분으로서 제형에 포함될 수 있다. 약리학적 급식 모드 유발제의 예는 참고문헌으로서 포함하는 공동계류 중인 미국 특허 출원 제09/432,881호(발명의 명칭 "Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach", 발명자 Markey, Shell 및 Berner, 출원일 1999. 11.2)에 개시된다.
제어된 방출을 위한 제형에 함유된 약물은 경구 투여에 적당하고 유익한 생물학적 효과, 바람직하게는 질병 또는 비정상인 생리학적 상태의 치료에 치료적 효과를 갖는 어떠한 화학적 화합물, 착체 또는 조성물이 될 수 있다. 본 발명이 적용 가능한 상대적으로 높은 용해도 약물의 예는 메트포르민 히드로클로라이드, 반코마이신 히드로클로라이드, 캡토프릴, 리시노프릴, 에리스로마이신 락토비오네이트, 라니티딘 히드로클로라이드, 세르트랄린 히드로클로라이드, 티클로피딘 히드로클로라이드, 바클로펜, 아목시실린, 세푸록심, 액세틸, 세파클로르, 클린다마이신, 레보도파, 독시플루리딘, 트라마돌, 플루옥시틴 히드로클로라이드, 부프로피온, 염화칼륨 및 암피실린의 에스테르이다. 본 발명에 적용 가능한 낮은 용해도 약물의 예는 사구이나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 티암페니콜, 시프로플록사신, 탄산 칼슘, 클라리스로마이신, 아지스로마이신, 세프타지딤, 아시클로비르, 갱시클로비르, 시클로스포린, 디곡신, 파클리탁셀, 철 염, 토피라메이트 및 케토코나졸이다. 이용에 적당하고 위에 묘사된 용해도 기준에 충족하는 다른 약물은 당업자들에게 명백할 수 있다. 본 발명은 일반적으로 항생제에 대해 특별한 관심이 있다. 본 발명은 또한 앤지오텐신 전환 저해제, 특히 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴 및 베나제프릴에 대해 특별한 관심이 있다. 특히 바람직한 약물군은 리시노프릴, 아시클로비르, 메트포르민 히드로클로라이드, 바클로펜, 시프로플록사신, 푸로세미드, 시클로스포린, 세르트랄린 히드로클로라이드 및 탄산 칼슘이다.
또한, 본 발명은 작은 정도의 소수성을 부여하여 위액 내에서 약물의 방출 속도를 더욱 늦추게 하는 첨가제를 포함하도록 제제된 약물의 이용에 관한 것이다. 이러한 방출 속도 지연제의 한 예는 글리세릴 모노스테아레이트이다. 다른 예는 지방산 및 지방산의 염인데, 이것의 한 예는 소듐 미리스테이트이다. 이러한 첨가제가 존재할 때 이것의 양은 다양할 수 있고; 대부분의 경우에서, 첨가제 대 약물의 질량비는 약 1:20 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 1:8 내지 약 1:2의 범위가 될 수 있다.
본 발명의 몇 가지 구체예에서, 제형은 제형의 외부 표면에 있는 신속히 용해하는 코팅에 추가적인 양의 약물을 함유할 수 있다. 이 코팅은 "장약 용량(loading dose)"으로 지칭되고 이것의 목적은 약물이 먼저 중합체 매트릭스를 통해 확산될 필요없이 제형의 섭취시 환자 혈류 내로의 즉각적인 방출을 제공하는 것이다. 최적 장약 용량은 약물의 혈중 농도를 신속히 상승시키기에 충분히 높은 것이되 제어 방출 제제로 투여되지 않는 고용해성 약물의 특성인 일시적인 과량 복용을 일으키기에 충분히 높지는 않은 것이다.
필름 코팅은 또한 장약 용량 이외의 이유로 제형의 외부 표면에 포함될 수 있다. 그러므로, 코팅은 미적 기능 또는 보호적 기능을 제공하거나, 제형을 더 쉽게 삼키도록 하거나 또는 약물의 맛을 가릴 수 있다.
제형에 장약된 약물은 본 발명에서 중대한 것은 아니므로, 약물 장약의 선택이 방출 속도 및 몇몇 경우에서는 시간에 따른 방출 속도 프로필에 영향을 미칠 수 있음에도 불구하고, 광범위하게 변화할 수 있다. 대부분의 경우에서, 약물은 제형의 약 1 중량% 내지 약 98 중량%까지 구성된다. 바람직한 구체예에서, 약물은 제형의 약 5 중량%에서 약 95 중량%까지 구성되고, 가장 바람직한 구체예에서, 약물은 제형의 약 50 중량%에서 약 93 중량%까지 구성된다. 고도의 효능이 있고 따라서 소량으로 투여되는 약물에 대해, 정제 중량퍼센트로서 약물 장약은 정제가 위 체류를 성취하기 위한 본 발명의 크기 제한을 충족할만큼 충분히 커야 하기 때문에 상당히 더 낮아질 수 있다.
위에 설명된 것과 같이, 본 발명의 정제 형태는 경구 투여되는 약물에 있어서 다양한 타입의 장점들을 제공하는데, 이 모두는 위에서 제형의 개선된 체류에서 유래한다. 구체적인 약물에 의존하여, 이러한 장점들은 생체이용률 및 약리학적 효능 모두에서의 개선 및 부작용의 감소를 포함한다. 많은 경우에서, 약물이 여전히 정제 또는 다른 제형 내에 있으면서 위로부터 소장으로 약물이 통과하는 것은 약물의 치료적 효능을 떨어뜨리는 결과를 가져오는데, 이것은 소장이 위에 존재하는 바람직한 상태를 결핍하기 때문이거나, 아니면 결장에서의 바람직하지 않은 상태 때문이거나, 또는 둘 모두 때문이다.
예를 들어, 대부분 경구로 투여되는 항생제는 위장 관의 정상 균무리, 특히 결장의 균무리를 바꿀 수 있다. 이러한 변경의 한 결과는, 위험한 독소를 방출하는 미생물인, Clostridium difficile의 과증식이다. 이 독소 수준의 증가는 위(僞)막결장염을 일으킬 수 있는데, 이는 많은 항생제들이 위로부터 소장으로 통과할 때 일어나는 부작용으로서 보고된 것이다. 더 경미한 형태에서 위막결장염은 경미한 구토 및 설사를 일으킬 수 있는 반면, 중한 형태에서는 생명의 위협 또는 치명적일 수 있다. 이러한 타입의 위협을 내포하는 항생제의 예는 아목시실린, 세푸록심 악세틸 및 클린다마이신이다. 세푸록심 악세틸(즉, 세푸록심의 악세틸 에스테르)은, 예를 들어 유리 세푸록심으로 가수분해될 때 활성으로 되고, 이것이 흡수에 앞서 일어날 때, 본질적인 박테리아 균무리에 대한 손상이 일어날 수 있다. 활성 형태로의 가수분해는 전형적으로 에스테르가 흡수된 조직에서 일어나지만, 에스테르가 하부 장에 도달한다면, 하부 장의 효소는 장 자체에서 일어나는 가수분해를 야기하는데, 이는 약물의 흡수를 불가능하게 할 뿐만 아니라 균무리를 변경시킬 수 있는 형태로 약물을 전환한다. 또 다른 예는 클라리스로마이신, 아지스로마이신, 세프타지딤, 시프로플록사신 및 세파클로르이다. 본 발명의 정제 형태의 이용은 항생제의 위 및 상부 소장으로의 송달을, 그 용해도 수준에 관계없이 제한하도록 원조함으로써 하부 장 균무리의 이러한 항생제 유도성 과증식을 회피하는 데에 도움이 된다.
본 발명의 정제 형태로 이익이 되는 약물의 또 다른 분류는 상부 GI관에서만 흡수되지만 불완전한 흡수 또는, 단일 환자 내에서 및 상이한 환자들간에, 흡수에서 광범위한 차이점을 나타내는 것들이다. 이러한 약물의 한 예는 시클로스포린으로, 이는 면역억제제로서 이식 수술에서 기관 거부를 감소시키는데 사용되는 저용해도의 약물이다. 그것의 저용해도 외에, 시클로스포린은, 몇몇 환자에서 5%부터 다른 환자들에서 98%만큼의 광범위한 흡수 변화성과 함께, 평균적으로 약 30%의 낮은 흡수율을 갖는다. 이 변화성은 일부는 약물이 투여된 환자에 존재하는 다양한 질병 상태 간의 차이점 때문이고, 일부는 이식 수술 및 약물 투여간의 시간 길이의 차이점 때문이다. 그러나 변화성은 또한 위와 결장 간의 장통과에 요구되는 시간의 길이 및 정제 일부가 우연한 정제의 방향으로 인해 유문을 통해 통과하는 가능성에서의 차이점 때문일 수도 있다. 이러한 차이점은 본 발명의 정제 형태의 사용에 의해 감소될 수 있다.
본 발명으로 이익이 될 수 있는 또 다른 분류는 장 효소에 의해 분해되기 쉬운 약물이다. 약물이 장 벽을 통해 흡수될 수 있기 전에 분해가 일어나서, 의도된 치료 작용에 이용 가능한 투여된 용량의 단지 일부가 남는다. 이러한 약물의 한 예는 프로드러그 독시플루리딘(5'-디옥시-5-플루오리딘(dFUR))이다. 이 프로드러그의 활성은 그것의 피리미딘 뉴클레오시드 포스포릴라제에 의한 5-플루오로우라실로의 활성화에 의존한다. 이 효소는 정상 조직 뿐만 아니라 종양에서도 발견되고, 종양세포에서의 활성은 정상 조직에서의 활성보다 두배 더 크다. 더욱이, 이 효소는 대장에서 가장 높은 활성을 나타낸다. 독시플루리딘을 경구로 복용했을 때, 종양세포에 도달하기 전 장에서 5-플루오로우라실로 전환될 수 있는 위험이 있다. 5-플루오로우라실은 독시플루리딘보다 훨씬 더 독성이 있고 구토와 설사 및 장 융모에 심각한 손상을 야기한다. 결장에 도달한 후 유사한 효과를 가져오는 다른 약물은 시클로스포린이다.
약물이 대장 내로 통과될 때 그 효능이 감퇴하는 약물의 또 다른 분류는 하부 위장관 장세포 내에 존재하는 약물 운반체에 의해 비활성화될 여지가 있는 것이다. 약물이 장 벽을 침투하기 전에 비활성화가 일어나서, 의도된 치료 작용에 이용가능한 투여된 용량의 단지 일부가 남는다. 약물 운반체의 한 예는 p-당단백질 유출 시스템인데, 여기에서 p-당단백질은 p-당단백질에 대한 기질인 어떤 약물에 대하여 흡수 장벽으로서 작용한다. 장벽은 이들 약물에 부착되어 약물을 그들이 흡수된 관강, 예를 들어 십이지장, 공장/회장 또는 결장 내로 역운반함으로써, 또는 약물이 전혀 흡수되지 않도록 방해함으로써 작용한다. 약물은 효과가 있기 위해 GI관으로부터 혈류 내로 통과해야만 하기 때문에 GI관의 내부에 대한 약물의 이러한 제한은 약물의 비활성화인 것이 효과적이다. 그러므로, p-당단백질 유출 시스템은, 독성 화합물이 뇌로 들어오는 것을 방지하는 것과 같은, 많은 양태에서 유용한 반면, 그것은 약물의 흡수가 치료 효과를 성취하는데 필요한 어떤 약물의 효능을 방해한다. p-당단백질의 농도는 위에서 가장 낮고 p-당단백질이 가장 우세한 곳인 GI관 하부부터 결장까지 농도가 증가한다. 시클로스포린은, 결장 박테리아의 효소에 의해 분해되기 쉬운 점 외에도, p-당단백질 유출 시스템에 의해 비활성화되기 쉬운 낮은 용해도의 약물의 한 예이다. p-당단백질 유출 시스템에 민감한 약물의 다른 예는 항암 약물인 팍크리탁셀, 시프로플록사신과, HIV 프로테아제 저해제인 사퀴나비르, 리토나비르 및 넬피나비르이다. p-당단백질 유출 시스템으로 인하여, 이들 약물은 p-당단백질이 가장 적은 상부 GI관 내로 약물이 방출될 수 있는 가능성을 증가시킴으로써 본 발명의 정제 형태로 이익이 된다.
본 발명으로 이익이 되는 약물의 또 다른 분류는 효과적인 생체이용률을 위해 산성 환경을 요구하는 것이다. 어떤 약물에 대하여, GI관 내에 주어진 지점에서의 pH는 약물의 생체이용률의 본질적인 결정요소인데, 이는 약물의 용해도가 pH에 따라 변화하기 때문이다. 위는 낮은 pH를 가지므로 산성 환경을 조성하고, 반면 소장은 더 높은 pH를 가져서 약산성 내지 알칼리성 환경을 조성한다. 몇몇 약물은 위의 산성 환경에 의해서 이온화 되었을 때에만 생체이용률을 성취한다. 다른 약물은 비이온화된 상태에서 더욱 생체이용가능하다. 예를 들어, 낮은 pK를 갖는 산성 약물은 위에서 중성 형태로 있고, 이 상태에서 보다 생체이용 가능한 것들은 우선적으로 위 또는 상부 십이지장에 흡수된다. 이 설명을 충족하는 고도로 용해성인 약물의 예는 암피실린의 에스테르이다. 유사하게 작용하는 낮은 용해도 약물의 예는 철 염, 디곡신, 케토코나졸, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 이트라코나졸 및 미코코나졸이다. 철 염은 다양한 형태의 빈혈의 치료에 사용되고, 디곡신은 심장질환의 치료에 사용되며, 케토코나졸은 칸디다증, 칸두리아(canduria), 분아균증, 콕시디오이데스진균증, 히스토플라스마증, 크로노데스진균증 및 파코콕시디오이데스진균증과 같은 전신 진균성 감염이 치료에 사용된다. 낮은 pH에서 유지되는 중성 형태로 더욱 흡수 가능한 또 다른 약물은 그 분자 구조가 5에서 8 범위에 있는 pH에서 이온화되는 적어도 하나의 기를 함유한 것으로, 이는 소장 및 결장 접합부의 구역에서 직면하는 pH 범위이다. 하전된 형태일 때, 특히 약물이 위 또는 십이지장 캡의 산성 환경에 있을 때에만 하전된 형태가 성취되는 때, 더욱 용이하게 흡수되는 양쪽이온성 약물은 또 다른 예이다. 이 모든 약물의 생체이용률은 제형의 우연한 방향 선택으로 인한 유문 통과의 가능성을 낮춤으로써 최대화할 수 있다.
본 발명의 정제 형태로 이익이 되는 약물의 또 다른 군은 십이지장 및 공장에서 흡수되고, 결장에서는 잘 흡수되지 않는 것들이다.
본 발명의 정제 형태로 이익이 되는 약물의 또 다른 군은 산성 환경에서는 용해되지만 알칼리성 또는 중성 환경에서는 용해되지 않는 것들이다. HIV 프로테아제 저해제인 넬피나비르 메실레이트가 이러한 약물의 한 예이다. 용해되지 않는 약물 부분은 흡수될 수 없다. 위로부터 소장으로 통과할 때 용해는 되지만 흡수되지 않는 부분은 그 치료적 이득의 하락 및 손실을 겪을 수 있다. 이는 GI관 내의 식사의 존재가 실질적으로 경구 투여된 넬피나비르의 흡수를 증가시킨다는 사실에 의해 확인된다. 넬피나비르의 최고 혈장 농도 및 혈장 농도-시간 곡선하 면적은 용량이 식사와 함께 또는 그 후에 투여되었을 때 두 배 내지 세 배 높았다. 이것은 적어도 부분적으로 위에서 약물의 체류를 향상시키기 때문인 것으로 생각된다.
전술한 것은 일차적으로 예시로 제공된다. 포함될 수 있는 그 이상의 약물 및, 본 발명의 요지 및 범위에서 벗어나지 않는 다양한 방식으로 더욱 변경되거나 치환될 수 있는 여기 개시된 형태, 성분, 첨가제, 부분, 제제의 방법 및 다른 파라미터가 당업자들에게 손쉽게 명백해 질 수 있다.

Claims (29)

  1. 위 및 상부 위장관으로 약물을 방출하기 위한 제어 방출 경구 약물 제형으로서, 상기 제형은 상기 약물을 함유한 고체 모노리스 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 물의 흡수시 팽윤하는 것이고, 상이한 길이의 제1 및 제2 직교 축을 가지며, 장축은 상기 매트릭스가 팽윤되지 않았을 때 3.0 cm의 최대 길이를 갖고, 단축은 상기 제형의 물에 침지 후 한 시간 이내에 1.2 cm의 최소 길이를 성취하고, 상기 매트릭스는 평면에 투영될 때 타원형 또는 평행사변형인 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단축은 상기 제형의 물에 침지 후 30 분 이내에 1.2 cm의 최소 길이를 성취하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단축은 상기 제형의 물에 침지 후 1 시간 이내에 1.3 cm의 최소 길이를 성취하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단축은 상기 제형의 물에 침지 후 30 분 이내에 1.3 cm의 최소 길이를 성취하는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단축은 상기 매트릭스가 팽윤되지 않았을 때 0.7 cm 내지 1.5 cm의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단축은 상기 매트릭스가 팽윤되지 않았을 때 0.75 cm 내지 1.2 cm의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단축은 상기 매트릭스가 팽윤되지 않았을 때 0.8 cm 내지 1.0 cm의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 장축은 상기 매트릭스가 팽윤되지 않았을 때 2.5 cm의 최대 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  9. 제1항에 있어서, 상기 장축은 상기 매트릭스가 팽윤되지 않았을 때 1.5 cm 내지 2.5 cm의 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  10. 제1항에 있어서, 상기 매트릭스가 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 셀룰로스, 알킬 치환 셀룰로스, 히드록시알킬 치환 셀룰로스, 가교 폴리아크릴산, 크산탄 고무 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 수팽윤성 중합체인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  11. 삭제
  12. 제10항에 있어서, 상기 수팽윤성 중합체가 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  13. 제10항에 있어서, 상기 수팽윤성 중합체가 폴리(에틸렌 옥사이드), 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  14. 제10항에 있어서, 상기 수팽윤성 중합체가 폴리(에틸렌 옥사이드)인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  15. 제1항에 있어서, 상기 약물이 37℃의 물에 물 20 중량부에 상기 약물 1 중량부 이상인 용해도를 갖고, 상기 매트릭스가 2,000,000 내지 7,000,000 범위 내의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  16. 제1항에 있어서, 상기 약물이 37℃의 물에 물 10 중량부에 상기 약물 1 중량부 이상인 용해도를 갖고, 상기 매트릭스가 2,000,000 내지 7,000,000 범위 내의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  17. 제1항에 있어서, 상기 약물이 37℃의 물에 물 3 중량부에 상기 약물 1 중량부 이상인 용해도를 갖고, 상기 매트릭스가 2,000,000 내지 7,000,000 범위 내의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  18. 제1항에 있어서, 상기 약물이 37℃의 물에 0.05 중량% 내지 10 중량%인 용해도를 갖고, 상기 매트릭스가 200,000 내지 2,000,000 범위 내의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  19. 제1항에 있어서, 상기 약물이 37℃의 물에 0.01 중량% 내지 5 중량%인 용해도를 갖고, 상기 매트릭스가 200,000 내지 2,000,000 범위 내의 점도 평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드)인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  20. 제1항에 있어서, 상기 약물이 리시노프릴, 아시클로비르, 메트포르민 히드로클로라이드, 바클로펜, 시프로플록사신, 푸로세미드, 시클로스포린, 세르트랄린 히드로클로라이드, 탄산칼슘 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 구성원인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  21. 제1항에 있어서, 상기 약물이 항생제인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  22. 제1항에 있어서, 상기 약물이 리시노플릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 베나제프릴 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환 저해제인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  23. 삭제
  24. 제1항에 있어서, 상기 약물이 아시클로비르인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  25. 제1항에 있어서, 상기 약물이 메트포르민 히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  26. 제1항에 있어서, 상기 약물이 바클로펜인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  27. 제1항에 있어서, 상기 약물이 시프로플록사신인 것을 특징으로 하는 제어 방출 경구 약물 제형.
  28. 삭제
  29. 삭제
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