MXPA02012614A - Formas de tableta para mejorar retencion gastrica de formas de dosificacion oral de liberacion controlada, hinchables. - Google Patents

Abstract

La retencion de formas de dosis de droga oral en el estomago se mejora al utilizar formas de dosis que se hinchan, que se les da forma de manera que eviten que se pasen accidentalmente a traves del piloro como resultado de estar en una orientacion particular. La proyeccion planar de la forma es aquella que tiene dos ejes ortogonales de longitudes diferentes, el mas largo es lo suficientemente corto para permitir facil tragado antes de hinchar mientras que el mas corto es lo suficientemente largo dentro de media hora de hinchado para evitar paso a traves del piloro.

Description

FORMAS DE TABLETA PARA MEJORAR RETENCIÓN GÁSTRICA DE FORMAS DÉ DOSIFICACIÓN ORAL DE LIBERACIÓN CONTROLADA, HINCHABLES ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención Esta invención es en el campo general de productos farmacéuticos, y se relaciona en particular a formulaciones para drogas que se benefician de un tiempo prolongado de liberación controlada en el tracto gastrointestinal (Gl) superior y el estómago, y de una oportunidad mejorada para absorción en el estómago y tracto gastrointestinal superior, en vez de las porciones inferiores del tracto gastrointestinal. Una meta de esta invención es el liberar drogas en una forma controlada sobre un periodo prolongado de tiempo. Otra meta es extender el tiempo de suministro en el estómago de drogas que se absorben de preferencia en la parte alta del tracto gastrointestinal, y de esta manera para lograr un efecto terapéutico mayor y más prolongado con efectos secundarios potencialmente diminuidos . Esto reducirá la frecuencia de administración requerida y logrará un uso más eficiente de las drogas y un tratamiento más efectivo de desórdenes locales del estómago. Una tercer meta es minimizar tanto inactivación del tracto gastrointestinal inferior de la droga como los efectos de la droga en la flora intestinal inferior. 2 • Descripción de la Técnica Previa Muchas drogas tienen su más grande efecto terapéutico cuando se liberan en el estómago, particularmente cuando la liberación es prolongada en una forma controlada y continua. Drogas suministradas de esta manera tienen un menor nivel de efectos secundarios y proporcionan sus efectos terapéuticos sin necesidad por dosis repetidas o con una frecuencia de dosis baja. La localización del suministro de droga en el estómago es una ventaja para el tratamiento de desórdenes locales del estómago tales como enfermedad de reflujo esofágico, para la erradicación de bacterias que provocan úlcera en la mucosa gástrica, y para el tratamiento de desórdenes que requieren acción antiácida sostenida. La liberación sostenida en el estómago también es útil para agentes terapéuticos que no absorbe fácilmente el estómago, ya que la liberación sostenida prolonga el tiempo de contacto del agente en el estómago o en la parte superior del intestino delgado, que es donde ocurre la absorción y el tiempo de contacto es limitado. Bajo condiciones normales o promedio, por ejemplo el material pasa a través del intestino delgado en un tiempo tan corto como 1 a 3 horas . Para drogas que se absorben casi exclusivamente en el intestino delgado, tales como captopril y las cefalosporinas, este corto tiempo de contacto limita la biodisponibilidad de estas drogas, particularmente cuando las drogas se administran en una forma de dosis de liberación controlada. El paso de materia a través del estómago puede retardarse en el proceso digestivo normal por la condición fisiológica que se refiere en forma diversa como el modo digestivo, el modo postprandial o el "modo de alimentación" (este último término se emplea en el resto de esta especificación por conveniencia) . Cuando el estómago no está en este modo, se encuentra en el modo interdigestivo o de "ayuno" . La diferencia entre los dos modos se encuentra en el patrón de actividad motora gastroduodenal . En el modo de ayuno, el estómago exhibe una actividad cíclica denominada el complejo motor migratorio interdigestivo (IMMC = interdigestive migrating motor complex) . Esta actividad ocurre en cuatro fases: En la Fase I, que dura de 45 a 60 minutos y es la más quiescente ocurren pocas contracciones o ninguna . En la Fase II, ocurren contracciones de barrido intermitente irregulares que se incrementan gradualmente en magnitud.

En la Fase III, ráfagas intensas de ondas peristálticas aparecen tanto en el estómago como en el intestino delgado . Esto dura por 5 a 15 minutos . La Fase IV es un periodo de transición de actividad decreciente que dura hasta que empiece el siguiente ciclo. El tiempo de ciclo total es aproximadamente 90 minutos, y los contenidos del estómago son barridos por las ondas peristálticas poderosas que ocurren durante la Fase III. La Fase III del IMMC de esta manera funciona como un ama de casa intestinal, barriendo la saliva tragada, las secreciones gástricas, partículas de alimento y desechos de partículas al intestino delgado y colon, y preparando el tracto superior para el siguiente alimento, mientras que se evita un crecimiento excesivo bacteriano. Secreción exócrina pancreática del péptido pancreático y motilina también ciclan en sincronía con el patrón motor. El modo de alimentación se induce por elementos nutritivos, inmediatamente después de ingestión de alimentos, y empieza con un cambio rápido y profundo en el patrón motor del tracto gastrointestinal (Gl) superior, el cambio ocurre sobre un periodo de 30 segundos a un minuto. El cambio ocurre casi simultáneamente en todos los sitios del tracto Gl, antes de que los contenidos del estómago hayan alcanzado el intestino delgado distante. Una vez que se establece el modo de alimentación, ~ el estómago genera 3-4 contracciones continuas y regulares por minuto, similares a aquéllas del modo de ayuno pero con aproximadamente la mitad de la amplitud. El píloro se abre parcialmente, provocando un efecto de tamizado en donde líquidos y pequeñas partículas circulan continuamente del estómago al intestino mientras que partículas indigestibles mayores en tamaño que la abertura pilórica son retro-propulsadas y retenidas en el estómago. Este efecto de tamizado de esta manera provoca que el estómago retenga partículas que exceden aproximadamente 1 cm en tamaño por aproximadamente 4 a 6 horas . El tamaño de partículas mínimo que será retenido en el estómago, de esta manera es substancialmente más pequeño en el modo de alimentación que en el modo de ayuno. Partículas suficientemente grandes para ser retenidas en el modo de ayuno son demasiado grandes para administración práctica a la mayoría de los pacientes. Partículas de un tamaño de partículas más pequeño pueden ser retenidas en el estómago si se administran a un paciente que está en el modo de alimentación, y esto sirve como un medio efectivo y factible para prolongar el tiempo de residencia de estas partículas en el estómago.

Ya sea que el sujeto esté en el modo de alimentación o en el plodo de ayuno, un medio adicional para prolongar el tiempo de residencia de partículas en el estómago es utilizar partículas que inicialmente son lo suficientemente pequeñas para ingestión cómoda pero se hinchan a un tamaño más grande ante contacto con el fluido gástrico en el estómago. El hinchado puede ocurrir como resultado de la hidratación del material de partículas al absorber agua del fluido gástrico, o como resultado de generación de gas, tal como dióxido de carbono por ejemplo, por contacto de fluido gástrico con la forma de dosificación, la generación de gas ocurre en una bolsa de membrana o de otra forma dentro de la forma de dosificación. El hinchado también puede lograrse al colocar una gran tableta en una condición comprimida bajo tensión mecánica dentro de una pequeña cápsula, que liberará la tableta cuando la cápsula contacte fluido gástrico, permitiendo que la tableta liberada se expanda a su tamaño totalmente relajado. Descripciones de formas de dosificación oral que se hinchan a tamaños que prolongan el tiempo de residencia en el estómago, se encuentran en la patente de los E.U.A. No . 5,007,790 ("Sustained-Release Oral Drugs Dosage Form" (Forma de Dosis Oral de Drogas de Liberación Sostenida) , inventor Shell, Abril 16, 1991), en la patente de los E.U.A. No. 5,582,837 ( "Alkyl -Substituted Cellulose-Based Sustained-Release Oral Drugs Dosage Forms" (Formas de Dosis Oral de Drogas de Liberación Sostenida Basadas en Celulosa Substituida con Alquilo); inventor Shell: Diciembre 10, 1996): en la patente de los E.U.A. No . 5,972,389 ("Gastric-Retentive Oral Drugs Dosage Forms for the Controlled Reléase of Sparingly Soluble Drogas and Insoluble Matter" (Formas de Dosis de Droga Oral Retentiva Gástrica para la Liberación Controlada de Drogas Escasamente Solubles y Materia Insoluble) Shell y colaboradores, inventores; Octubre 26, 1999) ; Solicitud de Patente Internacional (PCT) WO 98/55107 ("Gastric-Retentive Oral Drugs Dosage Forms for Controlled Reléase of Highly Soluble Drugs" (Formas de Dosis Oral de Droga de Retención Gástrica para Liberación Controlada de Drogas Altamente Solubles) Shell y colaboradores, inventores; Agente de publicación, Diciembre 10, 1998) ; y Solicitud de Patente Internacional (PCT) WO 96/26718 ("Controlled Reléase Tablet" (Tableta de Liberación Controlada) inventor Kim: fecha de publicación Septiembre 6, 1996) . Aún con el hinchado o dilatación, una cierta proporción de partículas pueden pasar a través del píloro independientemente de si el sujeto esté en el modo de alimentación o en el modo de ayuno, si las partículas se orientan cuando están en la vecindad del píloro, de manera tal que su dimensión más larga esté en alineamiento con el eje pilórico. Esto es particularmente cierto de tabletas o caplets (acrónimo por cápsula y tableta, formas sólidas como una tableta y con revestimiento como una cápsula) (tabletas cilindricas con extremos rendondeados) que son alargadas en forma para facilitar la deglución o tragado. Cuando formas de dosificación tales como estas se hinchan debido a imbibición en agua, una dimensión puede alcanzar una longitud suficientemente grande para exceder la abertura pilórica mientras que las otras pueden ser significativamente más pequeñas. La forma de dosis de esta manera se retendrá en el estómago solo si la forma se orienta con la dimensión larga transversal a la abertura pilórica. De acuerdo con esto, para un cierto porcentaje de las unidades administradas de estas formas hinchables, no se logra retención prolongada en el estómago y el efecto benéfico del hinchado se pierde. De esta manera solo hay un aseguramiento limitado de que el hinchado resulte en retención gástrica de la forma de dosificación. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que al utilizar una forma de dosificación sólida, hinchable en agua, de una forma particular, la proporción de estas formas de dosificación que escapan a través del píloro debido a una orientación fortuita en el píloro, puede reducirse o eliminarse totalmente, mientras que aún tiene una forma de dosificación que se traga fácilmente. La forma que logra este resultado es una forma no circular y no esférica que, cuando se proyecta sobre una superficie planar, tiene dos ejes ortogonales de longitudes diferentes, el eje más largo es cuando más de 3.0 cm de longitud, de preferencia 2.5 cm o menos de longitud, cuando la forma de dosificación está en el estado no tragado, y el eje más corto es suficientemente largo para lograr una longitud de al menos 1.2 cm, de preferencia al menos 1.3 cm, dentro de la primer hora y de preferencia treinta minutos del tiempo de hinchado. Además de mejorar la retención gástrica, la forma no-circular y no-esférica hacen que las tabletas de estas invención sean convenientes para tragar. Las tabletas también son más pequeñas que muchas tabletas de la técnica previa que fueron diseñadas para un efecto similar, y esto ofrece una ventaja para personas que sufren de una dificultad fisiológica cuando intentan tragar una tableta.

La mejora ofrecida por esta invención proporciona beneficios a muchos tipos de drogas, incluyendo aquéllas cuya actividad se reduce por diversas razones una vez que pasan en regiones del tracto gastrointestinal que están corriente abajo del estómago y regiones superiores del intestino delgado, así como aquéllas que dan lugar a efectos fisiológicos nocivos en estas regiones. Estas drogas están en el rango de solubilidad de aquéllas que solo son escasamente solubles en agua hasta aquéllas que son altamente solubles . La forma de dosificación es un cuerpo hinchable, de preferencia una matriz polimérica en_la cual se dispersa la droga. El polímero se hincha ante imbibición en agua y de esta manera ante contacto con fluido gástrico cuando llega al estómago. En ciertas modalidades de la invención, el polímero es erosionable por igual. -Cuando se utiliza un polímero erosionable, el polímero es aquél cuya velocidad de erosión es substancialmente más lenta que la velocidad de hinchado. En algunos casos, la erosión del polímero se utiliza como un medio para liberar la droga al estómago, y en ocasiones se utiliza una combinación de erosión y disolución/difusión.

En ciertas modalidades de esta invención, la forma de dosificación es una tableta de múltiples capas, en donde una o más de las capas se hincha, mientras que las otras no. En adicionales modalidades de la invención, la forma de dosificación es una tableta con un núcleo circundado por una cubierta, y el núcleo se hincha mientras que la cubierta permanece estable en forma relativa dimensional, o viceversa. Estas y otras características, aspectos y modalidades de la invención serán aparentes a partir de la descripción que sigue. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES ESPECIFICAS Dentro de los parámetros anteriormente establecidos, las formas de dosificación de esta invención, que serán referidas hasta aquí por conveniencia como "tabletas" (aunque se contemplan por igual otras formas) , pueden variar en forma. Algunas de las formas posibles son oval, triangular, de almendra, cacahuate, "corbata de moño", paralelogramo, trapezoidal, pentagonal y hexagonal, siempre que (como se estableció anteriormente) la proyección planar más grande de la forma tenga al menos dos dimensiones ortogonales, una que es más grande que la otra. Formas preferidas son oval y paralelogramo (notablemente en forma de diamante, es decir un cuadrilátero en donde lados opuestos son paralelos y lados adyacentes no están en ángulos rectos) . En ciertas modalidades, los bordes o esquinas de estas formas, particularmente aquéllas del paralelogramo, están ligeramente redondeadas. Formas particularmente preferidas son aquéllas que tienen tres planos (ortogonales) de simetría, para ayudar en tragar. La tableta se hincha gradualmente ante inmersión en agua (y por lo tanto fluido gástrico) , y dentro de una hora, y de preferencia treinta minutos del tiempo de hinchado, el eje más corto de la tableta se expandirá a una longitud de 1.2 cm o más, y de preferencia 1.3 cm o más. Esto reducirá o eliminará la posibilidad de que la tableta en su estado hinchado pueda pasar a través del píloro cuando se orienta con su eje largo paralelo al eje de píloro, ya que la dimensión de eje más corto de al menos 1.2 cm entonces será transversa al eje pilórico y será suficientemente grande para resistir paso a través del píloro. Antes de hinchado de la tableta, el eje más corto puede ser tan pequeño como 0.7 cm de longitud, de preferencia 0.7 cm a 1.5 cm de longitud y preferiblemente 0.75 cm a 1.2 cm de longitud y más preferiblemente 0. 8 cm a 1.0 cm de longitud. El más largo de los dos ejes ortogonales logrará una longitud mayor cuando se hinche la tableta, pero deberá ser suficientemente pequeño en el estado no hinchado para permitir fácil tragado de la tableta. De acuerdo con esto, el eje ortogonal más largo de la tableta antes de hinchado será 3.0 cm o menos de longitud, de preferencia 2.5 cm o menos y más preferiblemente 1.5 cm a 2.5 cm. Un ejemplo de una tableta que cumple con estas descripciones es una tableta en forma de diamante, (es decir una tableta cuya proyección planar es un paralelogramo con una dimensión diagonal más corta que la otra) en donde la diagonal más corta es 0.9 cm y la diagonal más larga es 1.5 cm. En este ejemplo, ambas de estas dimensiones son substancialmente más grandes que el espesor de la tableta. Polímeros que se hinchan con agua útiles en la preparación de la forma de dosificación de esta invención, incluyen polímeros que son no tóxicos y que se hinchan en una forma dimensionalmente no restringida ante imbibición del agua y por lo tanto de fluido gástrico. Ejemplos de polímeros que satisfacen esta descripción son: polímeros de celulosa y sus derivados incluyendo pero no limitados a, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropimetil celulosa, carboximetilcelulosa, y celulosa microcristalina polisacáridos y sus derivados polialquilen óxidos polietilen glicoles quitosana poli (alcohol vinílico) goma xantano copolímeros de anhídrido maleico poli (vinil pirrolidona) almidón y polímeros basados en almidón maltodextrinas poli (2-etil-2-oxazolina) poli (etilenimina) hidrogeles de poliuretano ácidos poliacrílicos entrelazados y sus derivados. Adicionales ejemplos son copolímeros de los polímeros en la lista anterior, que incluyen copolímeros de bloque y polímeros de injerto. Ejemplos específicos de copolímeros son PLURONICMR y TECTONICMR, que son copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno disponibles de BASF Corporation, Chemicals Div. , Wyandotte, Michigan, E.U.A. Adicionales ejemplos son copolímeros de injerto de poliacrilonitrilo almidón hidrolizados, comúnmente conocidos como "Super Slurper" y disponibles de Illinois Corn Growers Association, Bloomington, Illinois, E.U.A. El término "celulosa" se emplea aquí para denotar un polímero lineal de anhidroglucosa. Polímeros celulósicos preferidos son polímeros celulósicos substituidos con alquilo que finalmente se disuelven en el tracto gastrointestinal en una forma pronosticable retardada. Derivados de celulosa substituidos con alquilo preferidos son aquéllos substituidos con grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cada uno. En términos de sus viscosidades, una clase de celulosas substituidas con alquilo preferidas son aquéllas cuyas viscosidades están dentro del rango de aproximadamente 3 a aproximadamente 110,000 centipoises como una solución acuosa al 2% a 25°C. Otra clase son aquéllos cuyas viscosidades están dentro del rango de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 5,000 centipoises como una solución acuosa al 1% a 25°C. Celulosas alquil substituidas particularmente preferidas son hidroxietil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa. Hidroxietil celulosas actualmente preferidas son NATRAS0LMR 25OHX y 250HHX ?F (National Formulary) , disponible de Aqualon Company, Wilmington, Delaware, E.U.A. De los polialquilen óxidos útiles en las formas de dosificación de esta invención, ejemplos particularmente preferidos son poli (etilen óxido) y poli (propilen óxido) .

Poli (etilen óxido) es un polímero lineal de etilen óxido sin substituir. Polímeros de poli (etilen óxido) que tienen viscosidades-pesos moleculares promedio de aproximadamente 200,000 y superiores, pueden ser empleados. Ejemplos de poli (etilen óxidos) que están comercialmente disponibles son: POLIOX"1 NF, Coagulante grado WSR, peso molecular 5 millones POLIOXMR grado WSR 301, peso molecular 4 millones POLIOX™ grado WSR 303, peso molecular 7 millones POLIOX" grado WSR N-60K, peso molecular 2 millones Todos los cuatro, son productos de Union Carbide Chemicals y Plastics Company Inc. de Danbury, Connecticut, E.U.A. Gomas polisacárido ya pueden ser naturales y modificadas (semi-sintéticas) . Ejemplos son dextrano, goma xantano, guma de gelana, guma welan y guma rhamsan. Goma xantano es preferida. Alginatos incluyen pero no están limitados a alginatos de sodio y calcio también pueden ser empleados . De los ácidos poliacrílicos entrelazados, los tipos preferidos son aquéllos con una viscosidad en el rango de aproximadamente 4,000 a aproximadamente 40,000 centipoises para una solución acuosa^ a 0.5% a 25°C. Tres ejemplos actualmente preferidos son CARBOPOL"1* NF grados 971P, 974P y 934P (BFGoodrich Co., Specialty Polymers and Chemicals Div., Cleveland, Ohio, E.U.A.). Adicionales ejemplos son polímeros conocidos como WATER LOCK™, que son copolímeros de almidón/acrilatos/acrilamida disponibles de Grain Processing Corporation, Muscatine, Iowa, E.U.A. Para drogas de solubilidad relativamente alta, las matrices poliméricas preferidas son aquéllas con un peso molecular relativamente alto. Con esta matriz, la liberación de la droga se logra al permitir que se difunda el fluido gástrico en la matriz en donde el fluido disuelve la droga sostenida en la matriz, y luego se difunde hacia fuera mientras que la matriz retiene su integridad, o se desintegra a una velocidad que es considerablemente más lenta que la velocidad en la cual la droga se disuelve de la matriz. Liberación controlada de esta manera se alcanza por la integridad de la matriz y la necesidad porque el fluido gástrico se difunda en la matriz para alcanzar la droga. Para drogas de solubilidad relativamente baja, matrices poliméricas preferidas son aquéllas que se erosionan mientras que la droga se libera ya que ocurren difusión y disolución muy lentamente para una velocidad de liberación de droga efectiva y la erosión contribuye a la velocidad de liberación. Una liberación controlada de esta manera se logra al menos- en parte por la velocidad controlada de erosión de la matriz, y la necesidad porque la matriz se erosione a fin de liberar gran parte de la droga. Para matrices de poli (etilen óxido) , aquéllas que se prefieren para drogas de solubilidad relativamente alta, son aquéllas con viscosidades-pesos moleculares promedio en el rango de aproximadamente 2,000,000 a aproximadamente 7,000,000, y de preferencia de aproximadamente 4,000,000 a aproximadamente 7,000,000. Para drogas de solubilidad relativamente baja, los poli (etilen óxidos) preferidos son aquéllos con viscosidades-pesos moleculares promedio en el rango de aproximadamente 200,000 a aproximadamente 2,000,000. Un rango de viscosidad preferido es aproximadamente 50 a aproximadamente 100,000 centipoises para una solución acuosa al 2% a 25°C. Drogas de solubilidad relativamente alta en general se consideran aquéllas cuya solubilidad en agua a 37°C es mayor que una parte en peso de la droga en veinte partes en peso de agua. Una definición alterna y preferida son aquéllas drogas cuya solubilidad en agua a 37°C es mayor que una parte en peso de la droga en diez partes en peso de agua, y una alternativa adicional y una definición aún más preferida son aquéllas drogas cuya solubilidad en agua a 37°C es mayor que una parte en peso de la droga en tres partes en peso de agua. Drogas con solubilidad relativamente baja, en general se consideran a aquéllas cuya solubilidad en agua a 37°C es de aproximadamente 0.005% a aproximadamente 10% en peso y de preferencia aquéllas cuya solubilidad en agua a 37°C es de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso. Tabletas de acuerdo con esta invención pueden prepararse por técnicas convencionales, incluyendo métodos de tableteado comunes . Estos métodos involucran etapas de mezclado, desmenuzado y fabricación, comúnmente practicadas por y bien conocidas por aquéllas con destreza en la especialidad de fabricación de formulaciones de droga. Ejemplos de estas técnicas son: (1) Compresión directa utilizando punzones y matrices apropiadas, tales como aquéllas disponibles de Elizabeth Carbide Die Company, Inc., McKeesport, Pennsylvania, E.U.A. Los punzones y matrices se adaptan con una prensa de tableteado rotatoria conveniente, tales como la máquina de Auto Prensa Hata de un solo lado Elizabeth-Hata, ya sea con 15, 18 o 22 estaciones y disponible de Elizabeth-Hata International, Inc., North Huntington, Pennsylvania, E.U.A.; (2) Inyección o moldeo por compresión utilizando moldes adecuados adaptados a una unidad de compresión, tales como aquéllos disponibles de Cincinnati Milacron, Plastics Machinery División, Batavia, Ohio, E.U.A. ,- (3) Granulación tal como, pero no limitado a, granulación de alta cizalla o lecho fluido o compactación con rodillos, seguido por compresión; y (4) Extrusión de una pasta en un molde o en un extrudido, para cortarse en tramos. Cuando se elaboran las tabletas por compresión directa, la adición de lubricantes puede ayudar y en ocasiones es importante para promover flujo de polvo y evitar desprendimiento de la tableta (la ruptura de una porción de la tableta) cuando se alivia la presión. Lubricantes útiles son estearato de magnesio (en una concentración desde 0.25% a 3% en peso, de preferencia aproximadamente 1% o menos en peso, en la mezcla de polvo) , y aceite vegetal hidrogenado (de preferencia triglicéridos hidrogenados y refinados de ácidos esteárico y palmítico a aproximadamente 1% a 5% en peso, más preferible aproximadamente 2% en peso) . Pueden agregarse excipientes adicionales para mejorar la fluidez de polvo, dureza de tableta, y friabilidad de tableta y para reducir adherencia a la pared de matriz. Como se indicó anteriormente, las formas de dosificación de la presente invención encuentran utilidad cuando se administran a sujetos que ya están en el modo de alimentación o el modo de ayuno. Se prefiere la administración durante el modo de alimentación, ya que el estrechamiento de la abertura pilórica que ocurre en el modo de alimentación sirve como un medio adicional para promover la retención gástrica al retener un rango más amplio de tamaños de formas de dosificación más pequeñas. Los patrones de actividad de motor gastroduodenal que distingue los dos modos entre sí se describieron anteriormente. El modo de alimentación normalmente se induce por ingestión de comida, pero también puede inducirse farmacológicamente por la administración de agentes farmacológicos que tienen un efecto que es el mismo o similar al de una comida o alimento. Estos agentes inductores de modo de alimentación pueden administrarse por separado o pueden incluirse en la forma de dosificación como un ingrediente disperso en la forma de dosificación o en un revestimiento de liberación inmediata exterior. Ejemplos de agentes de inducción de modo de alimentación farmacológicos se describen en la solicitud de patente de los E.U.A. copendiente No. de Serie 09/432,881, presentado en Noviembre 2, 1999, con título "Pharmacological Inducement of the Fed Mode for Enhanced Drug Administration to the Stomach" (Inducción Farmacológica del Modo de Alimentación para Administración Mejorada de Droga al Estómago) inventores Markey, Shell, y Berner, los contenidos de la cual aquí se incorporan por referencia. La droga contenida en la forma de dosificación para liberación controlada puede ser cualquier compuesto químico, complejo o composición que es adecuada para administración oral y que tenga un efecto biológico benéfico, de preferencia un efecto terapéutico en el tratamiento de una enfermedad o una condición fisiológica anormal. Ejemplos de drogas de solubilidad relativamente alta a las cuales es aplicable esta invención son hidrocloruro de metformin, hidrocloruro de vancomícina, captopril, lisinopril, eritromicina lactobionato, hidrocloruro de ranitidina, hidrocloruro de sertralina, hidrcloruro de ticlopidina, baclofen, amoxicilina, cefuroxime axetil, cefaclor, clindamicina, levodopa, doxifluridina, tramadol, hidrocloruro de fluoxitina, bupropion, cloruro de potasio y esteres de ampicilina. Ejemplos de drogas de baja solubilidad a las cuales es aplicable esta invención son saguinavir, ritonavir, nelfinavir, tianfenicol, ciprofloxacina, carbonato de calcio, claritromicina, azitromicina, ceftazidima, aciclovir, ganciclovir, cicloespsrina, digoxina, paclitaxel, sales de hierro, topiramato y ketoconazol. Otras drogas adecuadas para uso y que cumplen con los criterios de solubilidad descritos anteriormente serán aparentes para aquéllos con destreza en la especialidad. Esta invención es de interés particular para antibióticos en general . Esta invención también es de interés particular para inhibidores que convierten angiotensina, particularmente lisinopril, enalapril, captopril, y benazepril. Un grupo particularmente preferido de drogas es lisinopril, aciclovir, hidrocloruro de metformina, baclofen, ciprofloxacina, farosemida, cicloesporina, hidrocloruro sertralina y carbonato de calcio. La invención es también de uso con drogas que se han formulado para incluir aditivos que imparten un pequeño grado de carácter hidrofóbico para retardar adicionalmente la velocidad de liberación de la droga en el fluido gástrico. Un ejemplo de este retardante de velocidad de liberación es gliceril monoestearato. Otros ejemplos son ácidos grasos y sales de ácidos grasos, un ejemplo de los cuales es miristato de sodio. Las cantidades de estos aditivos cuando están presentes pueden variar; y en la mayoría de los casos, la proporción en peso del aditivo a la droga estará en el rango de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:1, y de preferencia de aproximadamente 1:8 a aproximadamente 1:2. En algunas modalidades de esta invención, la forma de dosificación puede contener una cantidad adicional de la droga en un revestimiento de rápida disolución en la superficie exterior de la forma de dosificación. Este revestimiento se refiere como una "dosis de carga" y su propósito es proporcionar liberación inmediata a la corriente sanguínea del paciente ante ingestión de la forma de dosificación, sin primero requerir que la droga se difunda a través de la matriz de polímero. Una dosis de carga óptima es aquélla que es suficientemente alta para elevar rápidamente la concentración de la droga en la sangre, pero no suficientemente alta para producir la dosificación excesiva transitoria que es característica de drogas altamente solubles que no se administran en formulaciones de liberación controlada. Un revestimiento de película también incluirse en la superficie exterior de la forma de dosificación por re_zones diferentes a una dosis de carga. El revestimiento de esta manera puede servir una función estética o una función protectora, o puede hacer la forma de dosificación más fácil de tragar o enmascarar el sabor de la droga. La carga de droga en la forma de dosificación no es crítica para esta invención y puede variar ampliamente, aunque la selección de la carga de droga afectará la velocidad de liberación y en algunos casos el perfil de velocidad de liberación con el tiempo. En la mayoría de los casos, la droga constituye de aproximadamente 1% a aproximadamente 98% en peso de la forma de dosificación. En modalidades preferidas, la droga constituye de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la forma de dosificación y en las modalidades más preferidas, la droga constituye de aproximadamente 50% a aproximadamente 93% en peso de la forma de dosificación. Para drogas que son altamente potentes y por lo tanto administradas en pequeñas cantidades, la carga de droga como un por ciento de peso de tableta puede ser considerablemente menor ya que la tableta debe ser suficientemente grande para cumplir con las limitaciones de tamaño de esta invención a fin de lograr retención gástrica. Como se estableció anteriormente, las formas de tableta de la presente invención ofrecen diversos tipos de ventajas a drogas administradas oralmente, todas que se basan en la retención mejorada ele la forma de dosificación en el estómago. Dependiendo de las drogas particulares, estas ventajas incluyen tanto mejoras en la biodisponibilidad como eficacia farmacológica de la droga y reducción de efectos secundarios. En muchos casos, el paso de una droga del estómago al intestino delgado mientras que la droga aún está en una forma de dosis de tableta u otra, resulta en reducción de la eficacia terapéutica de la droga, ya sea debido a que el intestino delgado carece de las condiciones favorables que existen en el estómago o debido a condiciones desfavorables en el colon, o ambos. Por ejemplo, la mayoría de los antibióticos administrados oralmente son capaces de alterar la flora normal del tracto gastrointestinal, en particular la flora del colon. Un resultado de estas alteraciones es el crecimiento excesivo de Clostridium difficile, un organismo que libera toxinas peligrosas. Un incremento en el nivel de estas toxinas puede provocar colitis pseudomembranosa, que se ha reportado como un efecto secundario de muchos antibióticos que ocurren cuando pasan del estómago al intestino delgado. En su forma más ligera, la colitis pseudomembranosa puede provocar ligera náusea y diarrea, mientras que forman más fuertes puede ser una amenaza para la vida o fatal. Ejemplos de antibióticos que presentan este tipo de amenaza son amoxicilina, cefuroxime axetil, y clindamicina. Cefuroxima axetil (es decir el axetil éster de cefuroxima) , por ejemplo se vuelve activo cuando se hidroliza para liberar cefuroxima, y cuando esto ocurre antes" de absorción, puede ocurrir daño a flora bacteriana esencial. La hidrólisis a la forma activa típicamente ocurre en los tejidos en los cuales se ha absorbido el éster, pero si el éster alcanza el intestino inferior, enzimas en el intestino inferior provocan que ocurra la hidrólisis en el propio intestino, que no solo hace a la droga incapaz de absorción sino también convierte la droga a la forma que puede alterar la flora. Adicionales ejemplos son claritromicina, azitromicina, ceftazidima, ciprofloxacina y cefaclor. El uso de las formas de tableta de la presente invención ayuda a evitar este crecimiento excesivo inducido por antibiótico de la flora intestinal inferior, al ayudar en restringir el suministro de antibiótico, independientemente de su nivel de solubilidad, al estómago e intestino delgado superior. Otra clase de drogas que se benefician de las formas de tableta de esta invención, son aquéllas que se absorben solo en el tracto gastrointestinal superior pero adolecen de absorción incompleta o de amplias diferencias en absorción, tanto en un solo paciente como entre diferentes pacientes. Por ejemplo de esta droga es ciclosporina, una droga de baja solubilidad que se utiliza como un inmunosupresor para reducir rechazo de órgano en cirugía de trasplante. Además de su baja solubilidad, la cicloesporina tiene baja velocidad de absorción de aproximadamente 30% en promedio, junto con una amplia variabilidad de absorción en el rango tan bajo como 5% en algunos pacientes a tan alto como 98% en otros. La variabilidad se atribuye en parte a diferencias entre los diversos estados de enfermedad que existen en pacientes a los cuales se administra la droga, y en parte a diferencias en la duración de tiempo entre la cirugía de transplante y la administración de la droga. La variabilidad también puede atribuirse sin- embargo a diferencias en la duración de tiempo requerida para tránsito intestinal entre el estómago y el colon y en la posibilidad de que una proporción de las tabletas pasen a través del píloro debido a orientación fortuita de la tableta. Estas diferencias pueden reducirse por el uso de las formas de tabletas de esta invención. Otra clase de drogas que se benefician de esta invención, son drogas susceptibles a degradación por enzimas intestinales. La degradación ocurre .antes de que la droga pueda ser absorbida a través de la pared intestinal, dejando so'lo una fracción de la dosis administrada disponible para la acción terapéutica pretendida. Un ejemplo de esta droga es la prodroga doxifluridina (5 ' -deoxi-5-fluouridina (dFUR) ) . La actividad de esta pro-droga depende de su activación a 5-fluorouracilo por pirimidina nucleósido fosforilasas . Estas enzimas se encuentran en tumores así como en tej ido normal , y su actividad en células de tumor es más del doble de la actividad en tejido normal. Además, estas enzimas demuestran su más alta actividad en el intestino grueso. Cuando se administra oralmente doxifluridina, hay riesgo de se convierta a 5-fluorouracilo en el intestino antes de que llegue a los tumores. 5-Fluorouracilo es mucho más tóxico que doxifluridina y provoca náusea y diarrea y daño severo a los vellos intestinales. Otras drogas que pueden producir un efecto similar al llegar al colon son ciclosporina y digoxina. Estos efectos pueden reducirse por el uso de las formas de tableta de esta invención. Una clase adicional de drogas cuya efectividad declina cuando las drogas se dejan pasar al intestino grueso, son aquéllas que son susceptibles a inactivación por transportadores de droga que residen en enterocitos de tracto gastrointestinal inferior. La inactivación ocurre antes de que la droga penetre a la pared intestinal, dejando solo una fracción de la dosis administrada disponible para la acción terapéutica pretendida. Un ejemplo de un transportador de droga que es sistema de efusión de p-glicoproteína, en donde una p-glicoproteína actúa como una barrera de absorción para ciertas drogas que son substratos para p-glicoproteína. La barrera actúa al conectarse estas drogas y transportar las drogas de regreso al lumen, por ejemplo el duodeno, yeyuno/íleon o colon, de las cuales se absorbieron o al evitar que sean absorbidas completamente. Esta restricción de la droga al interior del tracto gastrointestinal efectivamente es una inactivación de la droga, ya que la droga debe pasar fuera del tracto gastrointestinal a la corriente sanguínea para ser efectiva. De esta manera, mientras que el sistema de efusión de p-glicoproteína es útil en muchos aspectos, tales como para evitar que compuestos tóxicos entren al cerebro, interfiere con la eficacia de ciertas drogas cuya absorción es necesaria para lograr el efecto terapéutico. La concentración de p-glicoproteína es la más baja en el estómago y se incrementa en concentración hasta el tracto gastrointestinal al colon, en donde es más predominante la p-glicoproteína. Ciclosporina es un ejemplo de una droga de baja solubilidad que es susceptible a inactivación por el sistema de efusión de p-glicoproteína, además de su susceptibilidad a degradación por enzimas bacterianas colónicas. Otros ejemplos de drogas que son susceptibles al sistema de efusión p-glicoproteína son la droga anti-cáncer paclitaxel, ciprofoxacina, y los inhibidores de proteasa HIV, saquinavir, ritonavir y nelfinavir. Debido al sistema de efusión p-glicoproteína, estas drogas se benefician de las formas de tableta de la presente invención al elevar la probabilidad que las drogas se liberen en el tracto gastrointestinal superior en donde es más baja la p-glicoproteína. Una clase aún adicional de drogas se beneficia de la presente invención son aquéllas que requieren un ambiente acídico para biodisponibilidad efectiva. Para ciertas drogas, el pH en un sitio determinado dentro del tracto gastrointestinal es un determinante esencial de la biodisponibilidad de la droga, ya que la solubilidad de la droga varía con el pH. El estómago tiene un pH bajo y de esta manera crea un ambiente acídico, mientras que el intestino delgado tiene un pH superior, creando un ambiente ligeramente acídico a alcalino. Algunas drogas logran biodisponibilidad solo cuando se ionizan por el ambiente acídico del estómago. Otras drogas son más biodisponibles en un estado no ionizado. Drogas acídicas que tienen un bajo pK, por ejemplo están en forma neutra en el estómago, y aquéllas más biodisponibles en este estado se absorben preferencialmente en el estómago o duodeno superior. Ejemplos de drogas altamente solubles que cumplen con esta descripción son esteres de_ ampicilina. Ejemplos de drogas de baja solubilidad que se comportan similarmente son sales de hierro, digoxina, quetoconazol, fluconazol, griseofulvina, itraconazol, y micoconazol. Sales de hierro se emplean en el tratamiento de las diversas formas de anemia, se emplea digoxina en el tratamiento de enfermedad de corazón, y ketoconazol se emplea en tratamiento de infecciones fúngales sistémicas tales como candidiasis, canduria, blastomicosis, coccidiomicosis, histoplasmosis, cronomicosis, y pacococcidiomicosis . Todavía adicionales drogas que son más absorbibles en la forma neutra que se mantienen a bajo pH, son aquéllas cuya estructura molecular contiene cuando menos un grupo que se ioniza en el rango de pH de 5 a 8, que es el rango de pH encontrado en el intestino delgado y la región de la unión colónica. Drogas zwitteriónicas que son absorbidas más fácilmente cuando están en una forma cargada son otro ejemplo, particularmente cuando la forma cargada se logra solo cuando la droga está en el ambiente acídico del estómago o la tapa duodenal. La biodisponibilidad de todas estas drogas puede llevarse al máximo al reducir la probabilidad de que pasen a través del píloro debido a una orientación fortuita de la forma de dosificación. Todavía otro grupo de drogas adicional que se benefician de las formas de tableta de la presente invención son aquéllas que se absorben en el duodeno y yeyuno, pero no se absorben bien del colon. Un grupo todavía adicional de drogas que se benefician de las formas de tableta de la presente invención son aquéllas solubles en un ambiente acídico pero insolubles en un ambiente alcalino o neutro. El inhibidor de proteasa HIV nelfinavir mesilato es un ejemplo de esta droga. Porciones de la droga que no se disuelven no pueden ser absorbidas. Porciones que se disuelven pero aún no se absorben cuando pasan del estómago al intestino delgado - pueden someterse a precipitación y perder su beneficio terapéutico. Esto se confirma por el hecho de que la presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal incrementa substancialmente la absorción de nelfinavir administrado oralmente. Concentraciones pico de plasma y el área bajo la curva de tiempo-concentración de plasma de nelfinavir son dos a tres veces más grandes cuando se administran dosis con o después de un alimento. Esto se considera debido al menos en parte a retención mejorada de la droga en el estómago. Lo anterior se ofrece primordialmente para propósitos de ilustración. Será fácilmente aparente para aquéllos con destreza en la especialidad que pueden incluirse adicionales drogas, y que las formas, componentes, aditivos, proporciones, métodos de formulación y otros parámetros descritos aquí pueden ser modificados adicionalmente o substituidos en diversas formas sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada para liberar una droga cuando menos en una porción de una región definida por el estómago y el tracto gastrointestinal superior, la forma de dosis comprende una matriz monolítica sólida con la droga ahí contenida, la matriz es de forma no circular y tiene primeros y segundos ejes ortogonales de longitud desigual, la matriz es una que se hincha ante imbibición en agua, el más largo de sus ejes tiene una longitud máxima de 3.0 cm cuando la matriz no ha sido tragada, y el más corto de sus ejes logra una longitud mínima de 1.2 cm dentro de una hora de inmersión de la forma de dosis en agua y en donde la matriz tiene una forma que al proyectarse en un plano ya es un óvalo o un paralelogramo.
2. 2. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más corto logra una longitud mínima de 1.2 cm dentro de treinta minutos de inmersión de la forma de dosis en agua.
3. 3. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más corto logra una longitud mínima de 1.3 cm dentro de una hora de inmersión en agua de la forma de dosis.
4. 4. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más corto logra una longitud mínima de 1.3 cm dentro de treinta minutos de inmersión- en agua de la forma de dosis.
5. 5. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más corto tiene una longitud de 0.7 cm a 1.5 cm cuando la matriz no se ha tragado.
6. 6. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más corto tiene una longitud de 0.75 cm a 1.2 cm cuando la matriz no se ha tragado.
7. 7. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más corto tiene una longitud de 0.8 cm a 1.0 cm cuando la matriz no se ha tragado.
8. 8. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más largo tiene una longitud máxima de 2.5 cm cuando la matriz no se ha tragado.
9. 9. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el eje más largo tiene una longitud de 1.5 cm a 2.5 cm cuando la matriz no se ha tragado.
10. 10. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la matriz es un polímero hinchable en agua.
11. 11. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero hinchable en agua es un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli (etilen óxido) , poli (vinil alcohol), celulosa, celulosa substituida con alquilo, celulosa substituida con hidroxialquilo, ácidos poliacrílicos entrelazados y, goma xantano.
12. 12. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero hinchable en agua es un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli (etilen óxido) , poli (vinil alcohol), hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa y carboximetil celulosa.
13. 13. Una forma de dosis de droga oral- de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero hinchable en agua es un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli (etilen óxido) , hidroxipropilmetil celulosa e hidroxietil celulosa.
14. 14. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque el polímero hinchable en agua es poli (etilen óxido) .
15. 15. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga tiene una solubilidad en agua a 37°C que es al menos una parte en peso de la droga en veinte partes en peso de agua y la matriz es un poli (etilen óxido) que tiene una viscosidad-peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 2,000,000 a aproximadamente 7,000,000.
16. 16. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga tiene una solubilidad en agua a 37°C que es al menos una parte en peso de la droga en diez partes en peso de agua, y la matriz es un poli (etilen óxido) que tiene una viscosidad-peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 2,000,000 a aproximadamente 7,000,000.
17. 17. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga tiene una solubilidad en agua a 37°C que es al menos una parte en peso de la droga en tres partes en peso de agua y la matriz es un poli (etilen óxido) que tiene una viscosidad-peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 2,000,000 a aproximadamente 7,000,000.
18. 18. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga tiene una solubilidad en agua a 37°C que es aproximadamente 0.005% a aproximadamente 10% en peso y la matriz es un poli (etilen óxido) que tiene una viscosidad-peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 200,000 a aproximadamente 2,000,000.
19. 19. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga tiene una solubilidad en agua a 37°C que es de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 5% en peso y la matriz es un poli (etilen óxido) que tiene una viscosidad-peso molecular promedio en el rango de aproximadamente 200,000 a aproximadamente 2,000,000.
20. 20. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga es un miembro seleccionado del grupo que consiste de lisinopril, aciclovir, hidrocloruro de metformin, baclofen, ciprofloxacina, furosemida, ciclosporina, hidrocloruro de sertralina y carbonato de calcio.
21. 21. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga es un antibiótico.
22. 22. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porgue la droga es un inhibidor que convierte angiotensina.
23. 23. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 22, caracterizada porgue el inhibidor que convierte angiotensina es un miembro seleccionado del grupo que consiste de lisinopril, enalapril, captopril, y benazepril.
24. 24. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porgue la droga es aciclovir.
25. 25. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porgue la droga es hidrocloruro de metformin.
26. 26. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porgue la droga es baclofen.
27. 27. Una forma de dosis de droga oral de liberación controlada de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la droga ciprofloxacina.