CN101045039A - 糖尿病治疗剂型 - Google Patents

Abstract

一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，含双胍类，如二甲双胍或其医药上可接受的盐，其中双胍类以控释方式释出。一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，包括含长效磺酰脲的即释组合物与含双胍类的控释组合物。

Description

糖尿病治疗剂型

本申请是于2002年9月27日提交的申请号为028188349，发明名称为糖尿病治疗剂型的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，该剂型含双胍类，如二甲双胍或其医药上可接受的盐，其特征是二甲双胍是以受控方式释出的。

本发明还涉及一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，该剂型含长效磺酰脲与双胍类的混合物，其中的长效磺酰脲速释而双胍类以受控方式释出。

发明背景

a)引言：

非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，也称成年发作型糖尿病或2型糖尿病，是一种常见的代谢疾病，是高血糖的主要原因。这是一种异质性疾病，有着复杂、不明的代谢方面的原因。胰岛素的分泌可能看起来是正常的，甚至还过多，但是却不足以补偿胰岛素抵抗。该疾病的特征具有导致高血糖的三大分泌失调。这三大分泌失调是胰岛素分泌部分或全面下降，边缘组织对胰岛素的抵抗以及在空腹情况下肝脏葡萄糖的产生增加。控制饮食与体育锻炼能在一段时间内降低胰岛素抵抗，以改善胰腺亏损。

这些措施如还不够，则就需要服药控制高血糖。磺酰脲与双胍衍生物已被用作糖尿病的治疗。这类化合物用在单一制剂治疗时对糖尿病患者的葡萄糖代谢控制是有效的。

双胍的衍生物，如二甲双胍、苯乙双胍与丁福明在治疗非胰岛素依赖型糖尿病时，通常是以其盐酸盐的形式用作抗高血糖药的。这类药物的作用机制包括降低肝脏葡萄糖的产生，降低肠对葡萄糖的吸收，以及增加葡萄糖的摄取与利用。双胍可以改善2型糖尿病患者对葡萄糖的忍受力，降低基本的与进餐后的等离子体葡萄糖。用双胍疗法，胰岛素分泌不变而空腹时胰岛素指标与一天内的等离子体胰岛素反应可能会降下来。虽然苯乙双胍仍被广泛用作抗高血糖药，但是还是以用二甲双胍为佳，因为它的利尿作用较好，苯乙双胍疗法时常见的副作用乳酸酸血症的得病风险小。已知二甲双胍还有降血脂(甘油三酯)的作用，还有助于减肥。

b)控释二甲双胍组合物：

盐酸二甲双胍易溶于水，在胃肠道下部渗透性差，半衰期2-6小时。通常的开始剂量是500mg日服两次，或850mg日服一次，日进食量最多2550mg。这种传统的多次服药疗法可能导致药物等离子体浓度较大的起伏变化，特别是长期服用。一种能让药物以受控的方式在较长时间内释出的剂型，即一种控释二甲双胍剂型可进行稳定的治疗，从而消除多次服药及副作用。

已有技术中有若干制备控释二甲双胍组合物的发明。第5,955,106号美国专利(下称’106号专利)公开了一种含二甲双胍以及与剩余的约0.5-3％的水分构成阻滞剂的水胶的药物组合物。保持所述水分是为了避免高剂量片剂通常发生的形成化学层的问题。本发明所用的构成阻滞剂的水胶是从纤维素衍生物，糊精，淀粉，醣类聚合物，天然胶，黄原胶，藻酸盐，白明胶，聚丙烯酸，聚乙烯醇以及聚乙烯基吡咯烷酮等构成的一组物质中选出的。这样制成的型片可用聚合物如可溶性纤维素衍生物，乙基纤维素，聚(甲基丙基酸甲酯)发散剂与增塑剂，如酞酸二乙酯与聚乙二醇等聚合物作包衣，遮住药味或进一步阻滞药物释出。二甲双胍剂量较大，因此剂型会很大，难以吞咽。加上二甲双胍很难压缩所以很难将该组合物制成最佳的释出形式。我们发现了一种剂型，该剂型含二甲双胍或其医药上可接受的盐，两种或更多的可膨胀的聚合物，其中至少有一种聚合物是阴离子聚合物，一种或更多改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂，另外还可以有一层含一种或更多的非水溶性聚合物的包住药芯的包衣，该组合物能使二甲双胍较差的可压缩性得到控制，不需要将水分控制在0.5-3％便可方便地调制药物释出。

第WO9947128号国际专利申请公开了一种药物组合物，其中内部相含易溶于水的活性成分与缓释材料的粒子分散在含缓释材料的外部固体连续相中。但是在本发明的系统中，内部相的形式是一个药芯，被水溶性聚合物包裹。WO9947128号国际专利申请的系统由内部相含在外部相内的剂型构成，在本技术领域的专业人员看，是个“剂型系统”。本发明的系统有两个不同的构成部分，即一个药芯与一层包衣，这种系统被视为储藏型系统，其动力与释出机制完全不同，另外本发明也可以没有包衣，成为一种无包衣的单相剂型系统，因此是不一样的。

第6,099,859号美国专利公开了一种渗透控释片剂组合物。渗透控释系统与本发明的不同点在于药物是从半渗透性薄膜包衣上的一个小孔释出的，由系统内部的渗透压力对释出进行控制。

已有技术没有公开过治疗糖尿病及其相关症状的可压缩、控释的药芯组合物，该组合物含二甲双胍或其医药上可接受的盐，两种或更多的可膨胀的聚合物，其中至少有一种聚合物是阴离子聚合物，一种或更多改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂，另外还可以有一层含一种或更多的非水溶性聚合物的包住药芯的包衣。

c)双胍类与磺酰脲的结合：

治疗2型糖尿病用的磺酰脲包括醋酸己脲，氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列吡嗪，格列本脲，格列美脲，格列齐特，格列波脲，格列喹酮，格列派特，格列己脲，苯磺丁脲，甲磺氮草脲，甲苯磺丁脲，对甲苯磺瀜环己濇(tolcyclamide)等。这些磺酰脲用其碱而不是其盐类。这些药的作用机制是主要是通过促进胰腺的β细胞释出内部胰岛素降低血糖浓度，因此它们发挥的是抗高血糖药物的作用。磺酰脲是用作非胰岛素依赖型糖尿病人控制饮食不足以控制血糖时的辅助治疗手段的。为了食后血糖浓度得到最大降低，要在每餐进食前30分钟服用磺酰脲。长效的磺酰脲有氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列齐特与格列美脲。

特别是，与其他磺酰脲相比，格列美脲更能促进胰岛素分泌到体外。该药物能达到空腹较低的等离子体胰岛素指标的血糖控制的治疗效果。由于胰岛素过多会加速动脉硬化，这是格列美脲与现有的磺酰脲相比的主要优点。另外，胰外效应也在格列美脲的作用中起作用。实验室与临床研究都证实服用格列美脲能提高周边组织对胰岛素的敏感性。这能在不对非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者的等离子体脂蛋白作有害改变的情况下，有效地控制血糖。格列美脲还可以安全地用于老年人与肾脏有病的人。它见效快，同时药效长，一天只用服一次。因此，格列美脲是磺酰脲的首选。

这里与下面所说的“糖尿病相关症状”包括糖尿病发病前的症状，糖尿病相关症状本身以及糖尿病并发症的症状。这里所用的“糖尿病发病前的症状”这个用语包括关于胰岛素抵抗的症状，包括先天性胰岛素抵抗，血糖忍受力差，肥胖与胰岛素过多等。“糖尿病相关症状”本身包括高血糖，胰岛素抵抗，包括后天的胰岛素抵抗与肥胖。另外，糖尿病相关症状本身还包括高血压与心血管病，特别是动脉硬化与胰岛素抵抗的症状。胰岛素抵抗的症状包括多囊卵巢综合症，类固醇诱发的胰岛素抵抗以及妊娠期糖尿病；“糖尿病并发症”包括肾脏疾病，特别是II型糖尿病并发的肾脏疾病，神经病与视网膜疾病。II型糖尿病并发的肾脏疾病包括肾炎，血管球性肾炎，肾小球硬化，肾脏综合症，高血压肾硬化以及晚期肾病。

第54版内科手册，2000年版权，提出用百时美施贵宝公司(Bristol-MyersSquibb Co.)出品的商品名为格华止(Glucophage)的盐酸二甲双胍进行单一制剂治疗可能对磺酰脲无反应，或仅有部分反应，或不再有反应的患者有效。对于这样的患者，如用格华止单一制剂治疗还不能充分达到控制血糖的效果，将格华止与磺酰脲结合使用可能产生综合效果。另外，磺酰脲单一制剂治疗有积极反应，可持续4-5年，但是过了一段时间对许多患者就没有效果了。这被称为高血糖药口服疗法的“副失败”。在这两种情况下，就采用了双胍类与磺酰脲的结合。双胍类能对胰岛素抵抗起作用，但是不能促进胰岛素分泌，磺酰脲能促进胰岛素分泌，却不能对胰岛素抵抗起作用。双胍类与磺酰脲的结合疗法对血糖的控制有综合效果，因为这两种药有不同但互补的机制。尽管第54版内科手册建议使用双胍类与磺酰脲的结合疗法，但它没有提出用单一的剂型提供两种药物的方法。特别是，它没有提出长效磺酰脲即释以最大限度地降低进餐后的葡萄糖，而双胍类即释的日服一次剂型。

第5,922,769号美国专利(’769号专利)提出了一种在副失败情况下治疗非胰岛素依赖型糖尿病的方法，该方法包括让需要的患者服用盐酸盐形式的格列本脲与二甲双胍，重量比为1∶100。该专利还公开了临床试验结果，表明不会引起副作用的格列本脲的最高剂量为15mg/日，二甲双胍则为1500mg/日，采用比率小于专利所说的结合，则该配方就达不到最佳治疗效果。该专利提出的是格列本脲与二甲双胍结合的片剂。该专利没有公开磺酰脲速释与二甲双胍控释的配方。

第6,031,004号美国专利(’004号专利)公开了在2型糖尿病的治疗中采用二甲双胍与格列本脲新盐的结合的发明。在该发明中，二甲双胍与格列本脲都是即释的。

第6,099,862号美国专利(’862号专利)提出了主要由以下所组成的控释药片，(a)含(i)二甲双胍或其医药上可接受的盐，(ii)格列吡嗪，(iii)聚乙烯基吡咯烷酮，以及(iv)十二烷基硫酸钠的药芯，(b)还可以有的药芯周围的包衣，(c)包裹所述药芯的半渗透性薄膜，包括(i)醋酸纤维素，(ii)平均分子量在380与420之间的聚乙烯醇，以及(iii)增塑剂，和(d)位于半渗透性薄膜上的，至少一个让二甲双胍与格列吡嗪从药芯释出到使用环境，在12至24小时内提供二甲双胍与格列吡嗪治疗作用的通道。’862号专利没有公开含二甲双胍与长效磺酰脲，在服用后能即释磺酰脲，如格列美脲，并能释出双胍类，如二甲双胍，且双胍类是以受控方式释出的剂型。

已有技术没有提到过任何一种含二甲双胍与长效磺酰脲的结合，其中长效磺酰脲即释而双胍类是控释的配方或系统。

发明目的

本发明的目的是提供一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，其特征是该剂型含能容易压缩并受控释出的二甲双胍或其医药上可接受的盐类。

本发明还有一个目的是提供一种治疗糖尿病及其相关症状，含长效磺酰脲与二甲双胍的剂型，其特征是长效磺酰脲是即释的，双胍类是控释的。

发明概要

本发明提供一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，具有可压缩、控释的药芯组合物，该组合物含二甲双胍或其医药上可接受的盐，两种或更多的可膨胀的聚合物，其中至少有一种聚合物是阴离子聚合物，一种或更多改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂，另外还可以有一层含一种或更多的非水溶性聚合物的包住药芯的包衣。

本发明还提供一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，包括含长效磺酰脲的即释组合物与含二甲双胍的控释组合物。

附图的简单说明

图1表示同格华止XR相比，服用例1所举的实施例的本发明的控释二甲双胍剂型后，等离子体浓度与时间的关系。图2表示表示同格华止XR相比，服用例2所举的实施例的本发明的控释二甲双胍剂型后，等离子体浓度与时间的关系。

发明的详细说明

本发明的剂型是为了有控制地释出双胍类。

本发明可用的双胍类的例子包括二甲双胍，苯乙双胍与丁福明及其医药上可接受的盐类。

具体地说，本发明提供一种治疗糖尿病及其相关症状的剂型，具有可压缩、控释的药芯组合物，该组合物含二甲双胍或其医药上可接受的盐，两种或更多的可膨胀的聚合物，其中至少有一种聚合物是阴离子聚合物，一种或更多改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂，另外还可以有一层含一种或更多的非水溶性聚合物的包住药芯的包衣。

在本发明的优选实施例中，二甲双胍或其医药上可接受的盐的含量为约500mg至1000mg。

本发明所用的可膨胀的聚合物材料为在水中膨胀并能保持一定量水分的水凝胶。这些可膨胀的聚合物是(交联的或非交联的)聚合水凝胶，在水中膨胀得很大，体积通常可膨胀2至50倍。交联聚合物会膨胀，不会溶解；非交联聚合物膨胀后可能溶解，虽然不一定溶解。

本发明可用的可膨胀的聚合物的例子包括：

纤维素与纤维素衍生物，如甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基乙基纤维素(HPEC)，羧甲基纤维素(CMC)，交联羧甲基纤维素(羧甲基纤维素)及其碱盐，乙烷基羟乙基纤维素(EHEC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，疏水改性羟乙基纤维素(HMHEC)，疏水改性乙烷基羟乙基纤维素(HMEHEC)，羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)，羧甲基疏水改性羟乙基纤维素(CMHMHEC)等；

亚烃基氧化均聚物如氧化聚丙烯，以氧化聚乙烯均聚物等为佳；

分裂剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基钠纤维素，羧甲基纤维素淀粉，羧甲基钠纤维素淀粉，异丁烯酸钾双乙基苯共聚物，聚乙烯醇，淀粉醣，交联淀粉醣、预凝胶淀粉，淀粉与淀粉衍生物。

植物、动物、矿物或合成胶，如(i)从海洋植物获得的琼脂，藻酸盐，角叉菜，帚叉藻聚糖胶，(ii)从地面植物被获得的瓜儿豆胶，水溶性阿拉伯胶，黄蓍树胶，刺梧桐胶，芙蓉角胶，果胶，(iii)微生物多聚糖，如葡聚糖，欄胶，鼠李胶，黄原胶，以及(iv)合成或半合成胶，如羟丙基瓜儿豆胶等等。

也可以用乙烯基吡咯烷酮聚合物或也称为聚维酮的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为可膨胀的聚合物。这些是合成聚合物，主要由线性1-乙烯基-2-吡咯烷酮基团组成，其聚合程度决定聚合物不同的分子量，分子量在2500至3,000,000道尔顿之间。PVP市售的有巴斯夫公司(BASF)生产的科利当(Kollidon)，通用苯胺公司(GeneralAniline)生产的普拉斯当(Plastone)与佩里斯通(Peristone)。PVP根据其水溶液的粘度分成不同等级。市售的不同等级的PVP有PVP K-12，PVP K-15，PVP K-17，PVP K-25，PVP K-30，PVP K-60，PVP K-90以及PVP K-120。上述术语中的K值是从PVP水溶液的粘度算出的，是与水的粘度相对而言的。用作可膨胀的聚合物的乙烯吡咯烷酮聚合物以PVP K-30为佳，平均分子量为50000道尔顿。

本发明所用的阴离子聚合物是从如下一组物质中选出的：聚丙烯酸的均聚物与共聚物，以及聚丙烯酸衍生物，各种淀粉衍生物，纤维素衍生物，胶等等。

可用于本发明的聚丙烯酸的均聚物及其衍生物包括，但是不限于，市售的百路驰(BFGoodrich)生产的各级名为卡波姆(Carbopol)的产品。这些是高分子量，交联的丙烯酸的聚合物。卡波姆均聚物是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。卡波姆共聚物是用长链(C10-C30)烷基丙烯酸盐改性的，与丙烯基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。美国药典，英国药典对这些卡波姆均聚物均采用了卡波姆这个正式品名。日本药典将卡波姆均聚物叫做“羧乙基聚合物”，与“羧基聚乙烯”。市售的有根据聚合物的粘度及其应用范围划分的各种不同医药等级的聚合物，每种都有其特定的性质与应用范围。例如934NF，2984，5984EP等级的卡波姆可用作粘度为30,500至45,000cps，pH值为7.5，溶液浓度0.5％的水与溶剂基凝胶的稳定的乳化液与悬浮液。粘度为29,400至39,400cps的934P NF，974P NF级的卡波姆特别可用作口服与粘贴的场合，如控释片剂与口服悬浮液。粘度为40,000至65,000cps的940NF，980NF级的卡波姆特别可用作局部凝胶。低粘度等级的卡波姆特，如941NF，981NF级别的，可用作低粘度发泡凝胶。卡波姆934P是高纯度等级的卡波姆934。根据药物的溶解度，药物的亲水性与碱浓度，聚合物浓度与试剂的pH值，卡波姆934P可以在片剂的应用中显示出0级释出。

在本发明中也可以使用丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸酯单体，例如商品名为优特奇(Eudragit)的聚甲基丙烯酸酯作为阴离子可膨胀的聚合物。优特奇L与S也叫甲基丙烯酸共聚物，是甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚产物。优特奇L中自由羧基团与酯的比约1∶1，在优特奇S中约1∶2。优特奇RS与RL也叫氨甲基丙烯酸酯共聚物，是从丙烯酸与甲基丙烯酸酯合成的共聚物，优特奇RL型有10％的功能季铵基，优特奇RS型有5％的功能季铵基。

可用作阴离子聚合物的淀粉衍生物的例子有，但不限于，乙醇酸淀粉钠与各种阴离子淀粉衍生物等等。

可用作本发明的可膨胀聚合物的其他阴离子聚合物包括，但不限于，树胶如商品名凯尔通(KELTONE)的藻酸钠，丙烯甘醇藻酸酯等等。本发明中的阴离子聚合物以用黄原胶为佳，这是一种高分子量的多醣，市售的有各种等级，粘度范围，不同粒子大小的。本发明用的黄原胶是食品级(FF)的，200目，由中邦斯劳公司(Jungbunzlauer)提供。

本发明中可用作可膨胀的聚合物的阴离子纤维素衍生物的例子包括，但不限于此，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钾，羧甲基纤维素钙，被叫做CROSSCARMELLOSE，商品名Ac-Di-SOL的交联羧甲基纤维素钠，邻苯二甲酸醋酸纤维素酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯等等。

本发明所用的可膨胀聚合物以纤维素酯为佳。纤维素酯是非离子聚合物，但是有些纤维素酯是阴离子的，例如酯化的带羟基纤维素酯，如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯，邻苯二甲酸醋酸纤维素酯，或带羟基的纤维素酯进一步反应而带上阴离子功能基团，如羧甲基纤维素钙等等。纤维素酯的例子有甲基纤维素(MC)，乙基纤维素(EC)，羟乙基纤维素(HEC)，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基乙基纤维素(HPEC)，羧甲基纤维素(CMC)，交联羧甲基纤维素(羧甲基纤维素)及其碱盐，乙烷基羟乙基纤维素(EHEC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，疏水改性羟乙基纤维素(HMHEC)，疏水改性乙烷基羟乙基纤维素(HMEHEC)，羧甲基羟乙基纤维素(CMHEC)，羧甲基疏水改性羟乙基纤维素(CMHMHEC)等。

本发明所用的可膨胀聚合物以市售的商品名为纤维甲醚(Methocel)的各级羟丙甲基纤维素为更好。现有的等级是根据化学置换与水合程度不同分类的。例如，用作HPMC的K级的纤维甲醚含甲基成分19-24％，羟丙基成分7-12％，水合较快。类似地，E级的纤维甲醚含甲基成分28-30％，羟丙基成分7-12％，水合比K级更快。F级的纤维甲醚含甲基成分27-30％，羟丙基成分4-7.5％，水合较慢。A级的纤维甲醚含甲基成分27.5-31.5％，羟丙基成分0％，水合最慢。

HPMC还进一步根据其粒子大小分类。例如，高级的纤维甲醚粒子大小为100％在30目以下，99％在40目以下。E级的粒子大小为95％在100目以下，K级的有90％的粒子在100目以下。

HPMC还可以按其在2％HPMC水溶液里的粘度来说明其特征。纤维甲醚按粘度的分类是K100LVP，K4M，K15MP，K100MP与E4MP。K100LVP表示最小的粘度是100cps，K4M是4000cps，K15MP是15,000cps，K100MP是100,000cps，还有一些粘度较低的等级，如E3，E5，E6，E15，E50与K3。

在本发明的一个实施例中，所用的可膨胀的聚合物是一种高粘度级别的纤维素衍生物，以用羟丙甲基纤维素为佳，其商品名纤维甲醚K100M，用HPMC的2％w/w的水溶液，粘度为约80,000cps到约120,000cps单位。在本发明的一个特别优选的实施例中，可膨胀的聚合物是粘度大于约10,000cps的高粘度级HPMC与粘度小于等于约10,000cps的低粘度级HPMC的混合物。在本发明的一个优选实施例中，所用的低粘度级HPMC之一是市售的，商品名为纤维甲醚K4M，粘度为4000cps，所用的高粘度级HPMC是市售的，商品名为纤维甲醚K100M，粘度为100,000cps。

在本发明的优选实施例中，阴离子聚合物是从聚丙烯酸或黄原胶或其混合物组成的一组物质中选出的。在本发明的一个优选实施例中，卡波姆934P用作阴离子可膨胀的聚合物之一。

在本发明的一个特别优选的实施例中，用了高分子量HPMC与卡波姆934P的混合物。HPMC的浓度可以是整个片剂重量的约10至15％w/w。在本发明的优选实施例中，卡波姆934P的用量可以是整个片剂重量的约5至20％w/w。

在本发明的一个更好的优选的实施例中，用了高分子量HPMC与FF级黄原胶的混合物。HPMC的浓度可以是整个片剂重量的约10至20％w/w。所用的HPMC以用粘度大于约10,000cps的高粘度级HPMC与粘度小于等于约10,000cps的低粘度级HPMC的混合物为更好。在本发明的一个优选实施例中，所用的低粘度级HPMC之一是市售的，商品名为纤维甲醚K4M，粘度为4000cps，所用的高粘度级HPMC是市售的，商品名为纤维甲醚K100M，粘度为100,000cps。在本发明的优选实施例中所用的黄原胶的用量可以是整个片剂重量的约5至20％w/w。

在本发明的优选实施例中所用的可膨胀的聚合物的用量可以是整个片剂重量的约15至40％w/w。

本发明的剂型含一种或更多的改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂。这些赋形剂能使二甲双胍较差的可压缩性得到控制，同时能在比0.5-3％w/w的范围更大的范围内将水分保持在药芯内。发明人没有根据什么理论，但可能这是因赋形剂对所含水分有毛细或干燥作用，同时因其可压缩性而使压缩得到控制的。因此，可进一步调制二甲双胍从药芯释出的赋形剂可含在组合物中，可提供配方的灵活性，获得所需的释出方式。

能改善药芯组合物的可压缩性的赋形剂的例子有微晶纤维素；粉末纤维素，硅化微晶纤维素，糊精与右旋糖苷，二氧化硅胶，高岭土，二氧化钛，熔融二氧化硅，氧化铝，斑脱土，硅酸镁，三硅酸镁，无水硫酸钙，镁、铝的硅酸盐等等。

在本发明的优选实施例中用来改善药芯组合物的可压缩性的赋形剂是微晶纤维素。

本发明的剂型还可以含进一步调制二甲双胍从药芯释出的赋形剂。这些赋形剂是从渗透剂，无机或有机弱酸或弱碱以及表面活性剂等构成的一组物质中选出的。

本发明所用的渗透剂的例子包括所有药典，如美国药典与雷明顿(Remington)所著“科学与医药实践”，第19版；马克出版社，宾州，依斯顿(1995)里提到的医药上可接受的，药典里规定的惰性水溶化合物。医药上可接受的水溶性无机或有机酸盐类，或易溶于水的非离子有机化合物，例如碳水化合物如蔗糖，氨基酸通常就较好。用来促进渗透的渗透剂包括无机盐，如氯化镁或硫酸镁，氯化锂、钠、钾，磷酸氢锂、钠、钾，磷酸二氢锂、钠、钾，有机酸盐，如醋酸钠、钾，琥珀酸镁，安息香酸钠，柠檬酸钠或抗坏血酸钠；碳酸钠或碳酸氢钠，碳水化合物如甘露醇，山梨糖醇，树胶醛糖，核糖，木糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，麦芽糖，乳糖，蜜三糖，纤维醇，木糖醇，麦芽糖醇；水溶性氨基酸如糖胶，亮氨酸，丙氨酸或蛋氨酸，尿素等等，以及其混合物。

本发明所用的无机或有机弱酸或弱碱包括，但不限于柠檬酸，乳酸，抗坏血酸，酒石酸，苹果酸，反丁烯二酸，琥珀酸及其盐类。

本发明所用的表面活性剂包括，但不限于甘油酯；脂肪酸丙酯，甘油酯衍生物，多羟基醇酯，聚乙二醇与聚丙二醇酯，聚氧乙烯聚丙烯山梨糖酯，十二烷基硫酸钠等等。

本发明的剂型的优选实施例包括用氯化钠作为渗透剂，用碳酸氢钠作为弱碱。

本发明的剂型所用的附加赋形剂包括制备颗粒，压缩剂型等常用的赋形剂，如润滑剂，分裂剂等等。这些赋形剂在雷明顿(Remington)所著“医药科学”(第18版；1635-38页(1990))中讨论过。

本发明的剂型还可以有一层含一种或更多的非水溶性聚合物的包住药芯的包衣。可用的非水溶性聚合物的例子包括纤维素醚衍生物，丙烯酸树脂，丙烯酸共聚物以及甲基丙烯酸酯。结合在多聚体上的可能是一种憎水剂，其可能是一种含有十个或十个以上碳原子的脂肪酸、蜡或者是一种含有十个或十个以上碳原子的脂肪酸盐，如硬脂酸镁与硬脂酸钙。具体的憎水剂可能是含其他脂肪酸的硬脂酸酯的混合物，因为产品来自天然资源。用憎水剂的目的是通过加入聚合物与憎水剂总重量的25％-50％重量的憎水剂来降低水溶性、渗水性的聚合物向水的渗透。少量的硬脂酸酯会降低黏着力，大量的硬脂酸酯会降低水渗透性。

在本发明的最优选实施例中，用作药芯的包衣的水溶性聚合物材料是高透水，与pH无关，带季铵团的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸聚合物。

可以在水溶性聚合物中加入增塑剂以控制聚合物包衣的脆度。本发明所用的增塑剂是从邻苯二甲酸二乙酯，葵二酸二乙酯，柠檬酸三乙酯，邻苯二甲酸二乙酯，甘油，山梨糖醇，丁烯酸，丙二醇，蓖麻油，柠檬酸酯，邻苯二甲酸二丁酯，葵二酸二丁酯及其混合物等构成的一组物质中选出的。

包在药芯上的包衣的量可以根据组合物的不同，为剂型总重量的0.5-20％w/w。在优选实施例中，包衣的量为剂型总重量的约3％-约5％。

用传统方法将二甲双胍或其医药上可接受的盐，两种或更多的可膨胀的聚合物，其中至少有一种聚合物是阴离子聚合物，一种或更多改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂，或者还有可调制二甲双胍从药芯释出的赋形剂制成药芯。这些方法包括湿法造粒，干法造粒，直接压缩，制粒，挤出造粒，在惰性粒子如未切过的种子上加层等等。药芯还可以进一步压制成药片的形状。这样制得的药芯可以是粒状、丸状或片状的。药片可以是单层的，也可以压制成多层的，如两层的。如用干法造粒，二甲双胍或其医药上可接受的盐，可膨胀的聚合物，或者还有可调制二甲双胍从药芯释出的赋形剂以及改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂的混合物被压缩成药丸，然后过合适的筛，制得粒子。如用湿法造粒，用液体，以用异丙醇与水为较好，将混合物制成粒子。干燥的粒子在药片压制机上压制。如用直接压缩法，将系统的各成分充分混合，直接在药片压制机上压制。

用上述任何一种方法制得的压缩药芯还可以用含一种或更多水溶性聚合物的包衣溶液进行包衣，模压，喷涂或浸泡，制成非水溶性的聚合物包衣。非水溶性聚合物与其他辅助剂，如增塑剂，遮光剂，颜料等被溶解或分散在有机或水溶液中制成包衣溶液。

本发明还提供一种治疗糖尿病及其相关症状的，含长效磺酰脲组成的即释组合物与二甲双胍组成的控释组合物的新型剂型。

本技术领域的专业人员知道长效磺酰脲即释的意思是在服药后立即释出，举例说明之，如磺酰脲总量的80％或更多在30分钟内释出。

本发明可用的磺酰脲的例子包括氨磺丁脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列美脲，格列齐特，格列波脲，格列己脲，苯磺丁脲，甲磺氮草脲，甲苯磺丁脲，对甲苯磺瀜环己濇(tolcyclamide)等。

在本发明的一个实施例中，治疗糖尿病及其相关症状的剂型含长效磺酰脲的即释组合物与二甲双胍的控释组合物组成的药芯组合物，该组合物含二甲双胍或其医药上可接受的盐，两种或更多的可膨胀的聚合物，其中至少有一种聚合物是阴离子聚合物，一种或更多改善药芯组合物的可压缩性的医药上可接受的赋形剂，另外还可以有一层含一种或更多的非水溶性聚合物的包住药芯的包衣。本发明优选的长效磺酰脲是格列美脲。

本发明包括含长效磺酰脲的即释组合物与含二甲双胍的控释组合物被物理上隔离，或分置，从而实现两种药物不同释出率的任何剂型。这种隔离或分置可以是大范围的，例如不同的药分置在不同的单元(如药片，药粉，粒子，药丸等等)里，同时或先后服用，两种药丸的隔离也可以小范围的，例如，两种药物在同一单元里。两个隔离的单元放进胶囊可以做成单一的剂型单元。

在本发明的剂型中，含长效磺酰脲的即释组合物与含二甲双胍的控释组合物可以是多微粒的，如微粒，粒子，丸子，也可以是同心或层叠的药片，或者压缩的单一的片剂。多微粒的形式可以用任何一种传统方法制得，包括混合，造粒，挤出造粒，制粒，在未切过的种子上加层等等，也可以用本领域的专业人员知道的各种其他方法制得。压缩药芯可以在药片模子中压缩多微粒材料制得。双胍类组合物可以用传统的包衣方法，用控释材料构成的控释包衣包裹，控释材料是从肠溶聚合物，非水溶性聚合物，憎水化合物，亲水非聚合化合物，亲水聚合物等构成的一组物质中选出的。双胍类组合物的包衣多微粒或片剂与第二种长效磺酰脲组合物的未包衣微粒或片剂可以放进胶囊里。或者可以用即释的长效磺酰脲组合物包裹双胍类组合物的片剂，在包衣片压缩机上进行压缩，还可以将第二层长效磺酰脲组合物压制到被压缩过的双胍类组合物上，制成双层药片。

在本发明的一个实施例中，即释的长效磺酰脲组合物的导入是用本领域的专业人员公知的方法，在合适的溶液或溶液系统中，将磺酰脲与医药辅助剂如薄膜形成剂、增塑剂等等混合，用来包衣控释的双胍类药芯组合物。在本发明中可与长效磺酰脲一起使用的薄膜形成剂包括纤维素衍生物，如邻苯二甲酸醋酸纤维素酯，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯，邻苯二甲酸多乙酸乙烯酯，虫漆等，及其混合物。在本发明中用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为与长效磺酰脲一起使用的优选薄膜形成剂，用量为包衣的含双胍类的药芯总重量的约2％至约20％，以药芯重量的约15％至约20％为较好。本发明可用的增塑剂的例子，但不限于甘油，丙二醇，聚乙二醇，山梨糖醇，乙酸甘油酯，邻苯二甲酸二乙酯，矿物油，矿脂，羊毛脂等等。在本发明的一个优选实施例中，用聚乙二醇(PEG)6000作为增塑剂，用量为药芯重量的约0％至约5％，以药芯重量的约0.1％至约1％为好。长效磺酰脲溶解于二氯甲烷中，HPMC分散于异丙醇中，长效磺酰脲混合于溶剂系统中，再进一步与先融化的PEG 6000混合，溶解于水。在传统的药片包衣盘中将这样制得的溶液用来包衣控释双胍类药芯，使其增加到所需重量。然后将药片在干燥盘中，在40-50℃的温度下干燥24小时。

在本发明的优选实施例中，剂型含1.0mg格列美脲与500.0mg的二甲双胍或其医药上可接受的盐。

下面的实例只是用来进行说明，并不限制本发明的范围。

                         例1

下面的例子对本发明的一个实施例进行说明。该实施例的控释药片是按照表1的配方制备的。

步骤A：将盐酸二甲双胍与氯化钠磨细，过100目筛。卡波姆934P，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素与淀粉过60目筛，与二甲双胍及氯化钠的混合物进一步混合均匀。

步骤B：用溶解于异丙醇与水的混合物的聚乙烯吡咯烷酮K-30将粉末混合物造粒。粒子在45℃的温度下干燥。干燥后的粒子经过研磨。

步骤C：滑石，硬脂酸镁与二氧化硅胶过60目筛，然后与粒子混合。经润滑的粒子按所需的片剂重量进行压制。

步骤D与E：进一步用含优特奇RL100分散在异丙醇以及含柠檬酸三乙酯，滑石与二氧化钛的丙酮中的聚合物发散剂对压制好的药芯包衣。

                                   表1

步骤编号	成分(mg)	每剂用量(mg)	片剂的％w/w
				步骤A
1	盐酸二甲双胍(100#)	500.0	47.619
				2	卡波姆934P	100.0	9.523
3	氯化钠	40.0	3.809
				4	HPMC K100M	180.0	17.143
5	微晶纤维素	50.0	4.7619
				6	淀粉	75.0	7.1428
步骤B
				1	聚乙烯吡咯烷酮(K-30)	20.0	1.904
2	异丙醇	足量	足量
				3	纯净水	足量	足量
步骤C
				1	滑石	20.0	1.904
2	硬脂酸镁	10.0	0.952
				3	二氧化硅胶	10.0	0.952
	总量	1000.0	95.23
				步骤D
1	优特奇RL100	37.04	3.527
				2	异丙醇	足量	足量
3	丙酮	足量	足量
				4	柠檬酸三乙酯	3.70	0.352

步骤E
				1	滑石	5.56	0.529
2	二氧化钛	3.70	0.352
				3	异丙醇	适量	适量
包衣片剂总重量		1050	100

用USP I型溶解装置对这样制得的片剂进行溶解试验。所用的溶解介质是900ml的0.1N HCl，进行0-2小时，以及900ml模拟肠液，pH6.8，进行2-12小时。溶解试验的结果见下表2。

                 表2

时间(小时)	药物释出％(±SD)
		1	12.00±1.53
2	29.08±0.37
		4	47.82±0.28
8	69.20±0.82
		12	84.88±3.42

                              例2

该例对本发明的另一个实施例进行说明。该实施例的药片是按照表3的配方制备的。

步骤A：将盐酸二甲双胍磨细，过100目筛。卡波姆934P与碳酸氢钠，过60目筛，将所有的成分混合均匀。

步骤B：用溶解于异丙醇的PVP K-30将混合物造粒。将湿的混合物过20目筛，湿的粒子在45℃的温度下在流动床干燥器干燥。干燥后的粒子过30目筛。

步骤C：将步骤C的所有的成分过60目筛，与筛过的盐酸二甲双胍粒子混合。

步骤D：用PVP K-30的异丙醇溶液再对混合物造粒。将湿的混合物过20目筛，这样得到的湿粒子在45℃的温度下在流动床干燥器干燥。

步骤E：将步骤E的所有的成分过60目筛。该混合物用来润滑干燥的粒子。将经润滑的粒子在胶囊形冲压机上压制成20.5×9.0mm的片剂。

步骤F与G：进一步用含优特奇RL100分散在异丙醇以及含柠檬酸三乙酯，滑石与二氧化钛的丙酮中的聚合物发散剂对压制好的药芯包衣。

                                 表3

步骤编号	成分(mg)	每剂用量(mg)	片剂的％w/w
				步骤A
1	盐酸二甲双胍(100#)	500.0	50.0
				2	卡波姆934P	100.0	10.0
3	碳酸氢钠	30.0	3.0
				步骤B
1	聚乙烯吡咯烷酮(K-30)	12.0	1.2
				2	异丙醇	足量	足量
步骤C
				1	卡波姆934P	50.0	5.0
2	HPMC K100M	150.0	15.0
				3	微晶纤维素	113.0	11.3
步骤D
				1	PVP K-30	10.0	1.0
2	异丙醇	足量	足量
				步骤E
1	滑石	20.0	2.0
				2	硬脂酸镁	10.0	1.0
3	二氧化硅胶	5.0	0.50
					总重量	1000.0	100.0
步骤F
				1	优特奇RL 100	37.04	3.527
2	异丙醇	足量	足量
				3	丙酮	足量	足量
4	柠檬酸三乙酯	3.70	0.352
				步骤G

1	滑石	5.56	0.529
				2	二氧化钛	3.70	0.352
3	异丙醇	足量	足量
				包衣片剂总重量		1050	100

用USP I型溶解装置对这样制得的片剂进行溶解试验。所用的溶解介质是900ml的0.1N HCl，进行0-2小时，以及900ml模拟肠液，pH6.8，进行2-12小时。溶解试验的结果见下表4。

                  表4

时间(小时)	药物释出％(±SD)
		1	24.63±1.15
2	42.17±3.48
		4	61.98±3.5
8	84.97±3.47
		12	92.03±3.64

                                   例3

该例对本发明的另一个实施例进行说明。该实施例的药片是按照表5的配方制备的。

步骤A：将盐酸二甲双胍磨细，过100目筛。将微晶纤维素，黄原胶，羟丙甲基纤维素K4M与K100M过60目筛，进一步与药物混合均匀。

步骤B：用溶解于异丙醇与水的混合物的纤维甲醚E5将混合物造粒。将湿的混合物过20目筛，湿的粒子在45℃的温度下在流动床干燥器干燥。干燥后的粒子过30目筛。

步骤C：将步骤C的所有的成分过60目筛，与干燥的、筛过的盐酸二甲双胍粒子混合。将经润滑的粒子压制成所需重量的片剂。

                            表5

步骤编号	成分(mg)	每剂用量(mg)	片剂的％w/w
				步骤A

1	盐酸二甲双胍(100#)	1000.0	66.66
				2	微晶纤维素	62.5	4.166
3	FF型黄原胶	75.0	5.00
				4	HPMC K4M	150.0	10
5	HPMC K100M	100.0	6.666
				步骤B
1	羟丙甲基纤维素K4M(纤维甲醚E5)	60.0	4.00
				2	异丙醇	足量	足量
3	纯净水	足量	足量
				步骤C
1	滑石	30.0	2.00
				2	硬脂酸镁	15.0	1.00
3	二氧化硅胶	7.50	0.50
				片剂总重量		1500.0	100

用USP I型溶解装置对这样制得的片剂进行溶解试验。所用的溶解介质是900ml的0.1N HCl，进行0-2小时，以及900ml磷酸缓冲液，pH6.8，进行2-12小时。溶解试验的结果见下表6。

             表6

时间(小时)	药物释出％(±SD)
		1	27.55±0.36
2	37.10±0.52
		4	57.24±0.76
8	79.50±3.26
		12	89.09±1.76

                              例4

该例对本发明的另一个实施例进行说明。该实施例的药片是按照表7的配方制备的。

步骤A：将盐酸二甲双胍磨细，过100目筛。将微晶纤维素，黄原胶，羟丙甲基纤维素K4M与K100M过60目筛，进一步与药物混合均匀。

步骤B：用溶解于异丙醇与水的混合物的纤维甲醚E5将混合物造粒。将湿的混合物过20目筛，湿的粒子在45℃的温度下在流动床干燥器干燥。干燥后的粒子过30目筛。

步骤C：将步骤C的所有的成分过60目筛，与干燥的、筛过的盐酸二甲双胍粒子混合。将经润滑的粒子压制成所需重量的片剂。

                             表7

步骤编号	成分(mg)	每剂用量(mg)	片剂的％w/w
				步骤A
1	盐酸二甲双胍(100#)	850.0	66.66
				2	微晶纤维素	53.125	4.166
3	FF型黄原胶	63.750	5.00
				4	HPMC K4M	127.50	10
5	HPMC K100M	85.0	6.666
				步骤B
1	羟丙甲基纤维素K4M(纤维甲醚E5)	51.0	4.00
				2	异丙醇	足量	足量
3	纯净水	足量	足量
				步骤C
1	滑石	25.50	2.00
				2	硬脂酸镁	12.75	1.00
3	二氧化硅胶	6.375	0.50
				片剂总重量		1275.0	100

用USP I型溶解装置对这样制得的片剂进行溶解试验。所用的溶解介质是900ml的0.1N HCl，进行0-2小时，以及900ml磷酸缓冲液，pH6.8，进行2-12小时。溶解试验的结果见下表8。

                   表8

时间(小时)	药物释出％(±SD)
		1	29.43±1.00
2	39.06±0.33
		4	60.09±0.20
8	81.03±0.53
		12	87.04±0.66

                                   例5

下例对本发明的一个实施例进行说明。该实施例的药片是按下面的配方制备的。

                                  表9

步骤编号	成分(mg)	每剂用量(mg)	片剂的％w/w
				步骤A
1	盐酸二甲双胍(100#)	500.0	47.619
				2	卡波姆934P	100.0	9.523
3	氯化钠	40.0	3.809
				4	HPMC K100M	180.0	17.143
5	微晶纤维素	50.0	4.7619
				6	淀粉	75.0	7.1428
步骤B
				1	聚乙烯吡咯烷酮(K-30)	20.0	1.904
2	异丙醇	足量	足量
				3	纯净水	足量	足量
步骤C
				1	滑石	20.0	1.904
2	硬脂酸镁	10.0	0.952

3	二氧化硅胶	10.0	0.952
					总量	1000.0	95.23
步骤D
				1	优特奇RL100	37.04	3.527
2	异丙醇	足量	足量
				3	丙酮	足量	足量
4	柠檬酸三乙酯	3.70	0.352
				步骤E
1	滑石	5.56	0.529
				2	二氧化钛	3.70	0.352
3	异丙醇	足量	足量
				包衣片剂总重量		1050	100

步骤A：将盐酸二甲双胍与氯化钠磨细，过100目筛。卡波姆934P，羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素与淀粉过60目筛，与二甲双胍及氯化钠的混合物进一步混合均匀。

步骤B：用溶解于异丙醇与水的混合物的聚乙烯吡咯烷酮K-30将粉末混合物造粒。粒子在45℃的温度下干燥。干燥后的粒子经过研磨。

步骤C：滑石，硬脂酸镁与二氧化硅胶过60目筛，然后与粒子混合。经润滑的粒子按所需的片剂重量进行压制。

步骤D与E：进一步用含优特奇PL100分散在异丙醇以及含柠檬酸三乙酯，滑石与二氧化钛的丙酮中的聚合物发散剂对压制好的药芯包衣。

包衣的片剂进一步用含表10的成分的组合物包衣。

                                 表10

步骤编号	成分	Mg/每片剂	片剂的％w/w
				步骤1
1	HPMC E5	17.00	15.68
				2	异丙醇	足量	足量
3	二氯甲烷	足量	足量

4	格列美脲	1.00	0.0922
				5	聚乙二醇(PEG)6000	6.80	0.6275
6	纯净水	足量	足量
				步骤2
1	滑石	4.40	0.406
				2	二氧化钛	4.40	0.406
3	异丙醇	足量	足量

将格列美脲溶解于二氯甲烷。HPMC分散于异丙醇。将分散液加到格列美脲溶液中。将聚乙二醇PEG6000熔融，分散于水，边搅拌边加入格列美脲溶液。将滑石，二氧化钛与异丙醇在胶磨中研磨，加入上述溶液。将溶液搅拌均匀，用来对药片进行包衣。

用USP I型溶解装置对这样制得的片剂进行溶解试验。所用的溶解介质是900ml的0.1N HCl，进行0-2小时，以及900ml模拟肠液，pH6.8，进行2-12小时。溶解试验的结果见下表11。

                  表11

时间(小时)	二甲双胍释出％(±SD)
		1	7.14±0.53
2	28.55±1.05
		4	54.44±1.28
8	79.31±1.98
		12	88.31±1.32

用USP II型溶解装置进一步对这样制得的片剂进行溶解试验。所用的溶解介质是900ml的0.025M三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液，pH9.0，50rpm。用高效液相色谱仪HPLC测量格列美脲的释出。溶解试验的结果见下表12。

                 表12

时间(分钟)	格列美脲释出％(±SD)
		10	87.14±13.34
20	96.58±20.63

30	99.33±21.27
		45	98.64±21.34
60	100.53±21.09

                              例6

对按例1制备的含500mg盐酸二甲双胍的片剂进行志愿者开放标签，随机的，比较和双向交换研究。在室温下与240ml水一起服用含500mg二甲双胍的口服单剂。试验对象服药前一夜未进食，服药后4小时也未进食。服药前2小时，服药后2小时禁止喝水。服药后4小时与8小时以及此后的适当时间供给标准餐。两剂之间有7天的清理期间。血样是在服药前与服用药物0.5，1，2，3，3.5，4，4.5，5，5.5，6，6.5，7，7.5，8，10，12，16与24小时时取样并进行二甲双胍分析的。

附图1所示的平均等离子体浓度与时间的关系表明了药物在体内释出得到了有用的改变。如表13的精确度误差(％cv)所示，患者之间医药参数方面的差异是可接受的。

                            表13

配方	Cmax ng/ml	AUC(ng.hr/ml)
			例1	691.93(42.36)	4334.61(40.96)
格华止SR 500mg	774.35(29.56)	5482.19(31.46)

                               例7

将例2的控释抗糖尿病组合物按例6的说明进行药物动力学评估。药物动力学参数列于表14。等离子体与时间的关系见附图2。

                         表14

配方	Cmax ng/ml	AUC(ng.hr/ml)
			例2	437.02(49.00)	3324.90(51.19)
格华止SR 500mg	344.67(33.96)	2977.09(88.27)

Claims (5)

1.一种片剂形式的固体剂型，所述固体剂型包括含有双胍的控释组合物和含有长效磺酰脲的即释组合物，其中所述的双胍组合物片被即释的长效磺酰脲组合物包裹并在包衣片压缩机上进行压缩。

2.一种双层片剂形式的固体剂型，所述固体剂型包括含有双胍的控释组合物和含长效磺酰脲的即释组合物，其中将所述的双胍组合物进行压缩并且将第二层长效磺酰脲组合物压制到被压缩过的双胍类组合物上。

3.一种片剂形式的固体剂型，所述固体剂型通过将长效磺酰脲与溶液或溶液系统中的医药辅助剂混合，并对控释的双胍类组合物进行包衣而被制备。

4.一种片剂形式的固体剂型，所述固体剂型包括多微粒形式的含双胍的控释组合物和多微粒形式的含长效磺酰脲的即释组合物，其中所述的多微粒被压制成片剂。

5.一种固体剂型，所述固体剂型包括包衣的多微粒或片剂形式的含双胍控释组合物和未包衣的多微粒或片剂形式的含长效磺酰脲的即释组合物，其中所述的多微粒或片剂放进胶囊里。

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