HU223612B1

HU223612B1 - Metoprololt 24 órán át leadó gyógyszerkészítmény

Info

Publication number: HU223612B1
Application number: HU9601008A
Authority: HU
Inventors: Anand R. Baichwal; John N. Staniforth
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Co.
Priority date: 1993-11-12
Filing date: 1994-10-19
Publication date: 2004-10-28
Also published as: IL111400A0; WO1995013055A1; HUT75881A; FI116450B; EP0730444A1; DE69432025D1; JP2832248B2; CN1109328A; CA2171844C; ATE230980T1; AU8087594A; FI961996A0; IL111400A; CA2171844A1; HU9601008D0; DE69432025T2; AU675370B2; US5399358A; DK0730444T3; TW314469B

Abstract

A találmány tárgya metoprololt vagy sóját tartalmazó, nyújtotthatóanyag-leadású orális szilárd gyógyszerkészítmény, amely akövetkezőket tartalmazza: metoprolol vagy annak gyógyszerészetiszempontból elfogadható sója, olyan mennyiségben, amely humán páciensesetén terápiás hatást idéz elő; valamely, a hatóanyagot elnyújtottanleadó hordozó, amely heteropoliszacharid-mézgát és olyanhomopoliszacharid-- mézgát tartalmaz, amely a heteropoliszacharid-mézgával keresztkötést hoz létre, amikor környezeti folyadékkalérintkezik a készítmény; valamely iners gyógyszerészeti hígító; és egygyógyszerészeti szempontból elfogadható kationos térhálósító ágens,amely képes arra, hogy a fenti mézgákkal keresztkötést hozzon létre,és ezen mézgák gélerősségét fokozza, amikor a készítmény környezetifolyadékkal érintkezik; mimellett a metoprolol tömegaránya a nevezettmézgákhoz mintegy 1:1 és mintegy 1:5 közötti, és amely készítménymetoprolol nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja legalább 24 órán át,amikor környezeti folyadékkal érintkezik. ŕ

Description

A találmány tárgya metoprolol vagy sójának nyújtott leadására alkalmas orális szilárd készítmény, amely tartalmaz metoprololt vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját beteg ember esetében a terápiás hatás biztosításához szükséges mennyiségben;

egy nyújtott leadású segédanyagot, amely heteropoliszacharid-mézgát és homopoliszacharid-mézgát tartalmaz, amely alkalmas a heteropoliszacharid-mézga térhálósítására, amikor környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe;

egy inért gyógyszerészeti hígítót; és egy gyógyszerészetileg elfogadható kationos térhálósító anyagot, amely képes a mézgákkal térhálósodni, és növeli a mézgák gélerősségét, amikor a készítmény környezeti folyadékkal érintkezik; a metoprolol és mézgák aránya 1:1 és 1:5 közötti;

a készítmény legalább 24 órán keresztül biztosítja a metoprolol nyújtott leadását, amikor környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe.

A nyújtott hatóanyag-leadású termékek előnyei a gyógyszerek területén igen jól ismertek. Általuk lehetőség nyílik arra, hogy valamely hatóanyagra nézve a kívánt vérszint hosszabb ideig legyen biztosítható, ezáltal csökkenteni lehessen az adagolások számát és ezzel a páciens kooperációs készségét. Ezeket az előnyöket különféle módszerekkel érték el.

Példaképen említhető, hogy különféle hidrogéleket írtak le nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerekben való alkalmazásra. Ezek egy része szintetikus, de többnyire félszintetikus vagy természetes eredetűek. Néhány tennék mind szintetikus, mind nem szintetikus anyagot is tartalmaz. A rendszerek némelyike különleges eljárásokat és termelési felszereléseket igényel, és ezen túlmenően hátrányos az, hogy a rendszerek némelyike nem biztosít egyenletes hatóanyag-felszabadítást.

Az ideális, orális, nyújtott hatóanyag-leadású rendszerekkel szemben az a követelmény, hogy a felszabadítási sebességek és profilok megfeleljenek a fiziológiai és kronoterápiás követelményeknek.

Bár már számos szabályozott és nyújtott hatóanyagleadású készítmény ismeretes, gyakran nem lehet előre meghatározni, hogy valamely meghatározott, a hatóanyagot elnyújtottan leadó készítmény valamely meghatározott hatóanyagra nézve biztosítja-e a kívánt elnyújtott hatóanyag-felszabadítást. Általában az a tapasztalat, hogy számos kísérlet elvégzésére van szükség ahhoz, hogy valamely speciális hatóanyag esetében nyújtott hatóanyag-leadású készítményhez jussunk, amely a kívánt hatóanyag-felszabadítási sebességet biztosítja az anyag orális bevitele után.

Több szabadalom ismeretes a műszaki irodalomban, amely nyújtott hatóanyag-leadású metoprololkészítményekkel foglalkozik. így például az 5.169.638 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban lebegő, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító gyógyszerkészítményt ismertettek. Ennél a megoldásnál a porkapszulában elhelyezett bázikus jellegű hatóanyag a pH-tól független szabályozott hatóanyag-felszabadítást biztosított. A por tartalmazta a hatóanyagot (amely metoprolol is lehetett), továbbá poliuronsav vízoldható sóját, valamely pH-fuggetlen hidrokolloid gélesítőágenst (például hidroxi-propil-metilcellulóz, metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-cellulóz), valamint egy kötőanyagot (HPMC). A készítmény kalciumiont és szén-dioxid-termelő anyagot nem tartalmazott, és az ismertetés szerint az emésztőnedveken lebegett, ami meghosszabbította a gyomorban való tartózkodását.

A 4.792.452 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan gyógyszerkészítményeket ismertettek, amelyek az ismertetés szerint pH-tól független hatóanyag-felszabadítást biztosítottak valamely bázikus anyag részére, mint amilyen a metoprolol. A készítménybe pH-dependens polimer került beépítésre, amely alginsav sójából állt, továbbá egy pHfuggetlen hidrokolloid gélesítőágenst és egy kötőanyagot tartalmazott. Az alginsav sója előnyösen nátriumalginát vagy kálium-alginát volt. Az alginsavsó: hidrokolloid gélesítőágens tömegaránya 0,1:1 és 10:1 határértékek között mozgott, és a készítmény nem tartalmazott sem kalciumiont, sem szén-dioxid-felszabadító anyagot.

A 4.957.745 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szintén metoprolol nyújtott hatóanyag-leadását biztosító gyógyszerkészítményeket ismertettek. A készítmény több, metoprololtartalmú magból állt, amelyet polimer membránnal burkoltak. A membrán etil-cellulózt tartalmazott hidroxi-propilmetil-cellulózzal vagy anélkül.

A 4.871.549 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban időben szabályozott „robbantásos” rendszert ismertettek. A készítmény metoprololt, egy duzzasztóágenst (például kevéssé szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt), valamint nátrium-keményítő-glikolátot vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt tartalmazott, amely vízoldhatatlan bevonóanyaggal volt beburkolva úgy, hogy a hatóanyag felszabadítását az okozta, hogy a membrán egy meghatározott időtartam elteltével szétpattant („felrobbant”).

Az 5.081.154 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban orális készítményt ismertettek, amely metoprolol-szukcinátot tartalmazott. Bevonatát egy pH 5,5 feletti értéken feloldódó anionos polimer, valamint egy vízoldhatatlan kvatemer ammóniumhelyettesített akrilsavpolimer képezte.

A 4.994.276, 5.128.143 és 5.135.757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak leírásában általunk korábban ismertetett elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagok a kereskedelmi forgalomban kaphatók TIMERx^R márkanéven az Edward Mendell Co., Inc. Patterson, N. Y. cégtől, a jelen találmány tulajdonosától.

A találmány céljai és rövid ismertetése

A jelen találmány célja új, elnyújtott hatóanyagleadású metoprololkészítmények biztosítása, amelyek a terápiásán hatásos hatóanyag felszabadítását legalább 24 óráig biztosítják akkor, ha a készítményt a felhasználási környezet folyadékaival érintkeztetjük (például a gyomor-bél traktusban).

HU 223 612 Bl

A jelen találmány célja továbbá olyan, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító metoprololkészítmények előállítása, amely termékeket naponta egyszer, vagy kívánt esetben ennél hosszabb időközönként lehet adagolni a pácienseknek.

A találmány tárgya metoprololt vagy sóját tartalmazó nyújtott hatóanyag-leadású orális szilárd gyógyszerkészítmény, amely a metoprolol legalább 24 órán keresztül történő felszabadítását biztosítja, ha a készítmény környezeti folyadékkal érintkezik és amely a következőket tartalmazza:

metoprolol vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója, olyan mennyiségben, amely humán páciens esetén terápiás hatást idéz elő;

valamely, a hatóanyagot elnyújtottan leadó hordozó, amely heteropoliszacharid-mézgát és olyan homopoliszacharid-mézgát tartalmaz, amely a heteropoliszacharid-mézgával keresztkötést hoz létre, amikor környezeti folyadékkal érintkezik a készítmény;

valamely iners gyógyszerészeti hígító;

és egy gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationos térhálósító ágens, amely képes arra, hogy a fenti mézgákkal keresztkötést hozzon létre, és ezen mézgák gélerősségét fokozza, amikor a készítmény környezeti folyadékkal érintkezik;

mimellett a metoprolol tömegaránya a nevezett mézgákhoz mintegy 1:1 és mintegy 1:5 közötti.

A találmány szerinti megoldások közül előnyös az, amelynél a mézga mintegy 30 és mintegy 60 (célszerűen mintegy 35-mintegy 50) tömegszázalékát teszi ki a végterméknek. A hatóanyag:mézga tömegarány például mintegy 1:1 és mintegy 1:5 közötti lehet. Előnyösen a hatóanyag:mézga tömegarány mintegy 1:1,5 és mintegy 1:4 közötti.

A találmány szerinti megoldások közül előnyös az, amelynél a hatóanyagot elnyújtottan leadó hordozó a fentieken túlmenően hidrofób anyagot is tartalmaz, olyan hatásos mennyiségben, amely a mézgák hidratálását lelassítja anélkül, hogy a heterodiszperz poliszacharidból képződött hidrofil mátrix megrepedezne, amikor a készítményt használat közben környezeti folyadékok hatásának tesszük ki.

A jelen találmány szerinti készítményeket előnyösen gyógyszerészeti szempontból elfogadható orális szilárd dózisokban készítjük ki például tabletták formájában.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás metoprolol elnyújtott hatóanyag-felszabadítású készítmény előállítására, oly módon, hogy nyújtott hatóanyag-leadású hordozót állítunk elő úgy, hogy

a) nyújtott hatóanyag-leadású hordozót állítunk elő amely a következőket tartalmazza: heteropoliszacharid-mézga és olyan homopoliszacharid-mézga, amely a heteropoliszacharid-mézgával keresztkötést hoz létre, amikor környezeti folyadékkal érintkezik a készítmény, valamely iners gyógyszerészeti hígító, továbbá valamely kationos térhálósító ágens, amely képes arra, hogy a mézgákkal keresztkötést hozzon létre a gélerősség növelésére, amikor a mézgák környezeti folyadékkal érintkeznek;

b) a nyújtott hatóanyag-leadású hordozót metoprolollal vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójával egyesítjük úgy, hogy a hatóanyag:mézga tömegaránya mintegy 1:1 és mintegy 1:5 közötti legyen; és

c) a kapott keveréket tablettázzuk úgy, hogy minden egyes tabletta olyan mennyiségben tartalmazza a metoprololdózist, amely legalább mintegy 24 órán át biztosítja a terápiás hatást.

Előnyös, ha úgy járunk el, hogy a nyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag és metoprolol keverékéhez tablettázás előtt hidrofób anyagot adunk olyan mennyiségben, amely hatásosan lassítja a mézgák hidratációját környezeti folyadékokkal való érintkeztetés esetén.

Az eljárást megvalósíthatjuk úgy, hogy (1) szárazon összekeverünk valamely heteropoliszacharid-mézgát és egy olyan homopoliszacharidmézgát, amely képes a fenti heteropoliszacharidmézgával keresztkötés kialakítására környezeti folyadék hatásával történő érintkezés során, hozzákeverünk továbbá kívánt arányban gyógyszerészetileg elfogadható iners hígítóanyagot; majd (2) a keveréket nedvesen granuláljuk; majd (3) a kapott granulátumot megszárítjuk; és (4) a száraz granulátumot megőröljük, és ily módon a kívánt részecskeméretű nyújtott hatóanyag-leadású hordozót kapjuk. Ezután a nyújtott hatóanyag-leadású hordozót (5) nedvesen granuláljuk metoprolollal, vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójával, és (6) a kapott granulátumot megszárítjuk. Ezután (7) bármely további iners hordozóanyagot hozzáadhatunk (például kenőanyagot vagy segédanyagot), és a kapott keveréket ezután (például) (8) tablettává préseljük.

Bizonyos előnyös megvalósítási módoknál a nyújtott hatóanyag-leadású hordozót és metoprololt tartalmazó keveréket együtt granuláljuk valamely hidrofób anyag oldatával. A hidrofób anyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az a mézgákat hidratálja, anélkül, hogy megrepesztené azokat. Ezután valamely további segédanyag hozzáadása után (például kenőanyag) a kapott keveréket (például) tablettázhatjuk.

A jelen találmány a fentieken túlmenően nyújtott hatóanyag-leadású orális szilárd adagolt termékre (dózisra) is vonatkozik, amelyből a terápiásán aktív anyag a gyomor-bél traktusban abszorbeálódik, és amely a következőket tartalmazza: metoprolol hatásos mennyisége, továbbá valamely nyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag, amely gélesedő anyagot tartalmaz, ahol a gélesedő anyag heteropoliszacharid-mézgát és a heteropoliszacharid-mézgával keresztkötés kialakítására képes homopoliszacharid-mézgát tartalmaz. A keresztkötés akkor alakul ki, amikor környezeti folyadékkal érintkezik a készítmény. A készítmény ezen túlmenően még egy iners gyógyszerészeti készítményt is tartalmaz.

A jelen találmány értelmében a betegeket úgy kezeljük, hogy a páciensnek szájon át adagoljuk a nyúj3

HU 223 612 Bl tott hatóanyag-leadású metoprololtablettákat, és így terápiásán hatásos vérszintet biztosítunk a hatóanyagra nézve legalább mintegy 24 órán át.

Ebben a leírásban a „nyújtott hatóanyag-leadású” kifejezésen azt értjük, hogy a készítményből a terápiásán hatásos szer szabályozott sebességgel oldódik ki úgy, hogy a terápiásán előnyös vérszint (amely a toxikus értékek alatt van) a hatóanyagból hosszabb időn át biztosított, például 24 órán át tartó ideig.

A „környezeti folyadék” kifejezés jelen leírásban azt jelenti, hogy az magában foglalja például a vizes oldatokat, mint amilyenek az in vitro kioldódási kísérleti oldatok, vagy a gyomor-bél rendszerben lévő nedvek.

A találmány részletes leírása

A metoprolol βι-szelektív (kardioszelektív) adrenoceptor-blokkoló ágens. Csökkenti a szív oxigénigényét, lelassítja a szívffekvenciát, és csökkenti a kardiális teljesítményt mind nyugalmi, mind terhelési állapotban; többek között a szisztolés vérnyomást csökkenti. A találmány értelmében bármelyik gyógyszerészeti szempontból elfogadható só felhasználható. A metoprololt az Amerikai Egyesült Államokban a tartarát- és a szukcinátsó formájában hozzák forgalomba. A metoprolol-tartarát 50 mg és 100 mg tablettákban kapható (Lopressor^R, Geigy Pharmaceuticals). A hatásos napi dózis 100 mg és 400 mg közötti. Általában úgy adagolják a Lopressort, hogy naponta kétszer 50—100 mg-os dózist adnak be. Metoprolol forgalomban van továbbá az Egyesült Államokban 50 mg, 100 mg és 200 mg-os nyújtott hatóanyag-leadású tabletták formájában, mint szukcinátsó (Toprol XL^R, Astra Pharmaceutical Products, Inc.), amely naponta egyszer adagolható.

A 4.994.276, 5.128.143 és 5.135.757 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban már ismertettük azt a heterodiszpersz hordozót, amely a jelen találmány során is alkalmazásra kerül, és amely egymással szinergizmusban lévő hetero- és homopoliszacharidokat tartalmaz. Ilyen például két vagy több poliszacharid-mézga kombinációja, amellyel magasabb viszkozitású és gyorsabban hidratálódó termék keletkezik, mint amilyen bármely mézga magában való alkalmazásánál várható, és az így kapott gél gyorsabban formázódik és szilárdabb.

A jelen találmány során megállapítottuk, hogy egy nyújtott hatóanyag-leadású hordozó, amely csupán a heterodiszperz poliszacharidot (például a xantánmézgát és lokusztbabmézgát) tartalmazza, nem elegendő ahhoz, hogy a hatóanyag megfelelően nyújtott leadását biztosítsa valamely oldhatatlan gyógyszerhatóanyag esetében 24 órán át és anélkül, hogy a készítményből egy kezdeti robbanásszerű hatóanyag-kioldódás következne be akkor, amikor a készítmény a felhasználás során környezeti folyadékkal érintkezik, például valamely vizes oldattal, vagy az emésztőrendszer nedveivel.

A jelen szabadalmi leírásban alkalmazott „heteropoliszacharid” kifejezés jelentése a következő: valamely vízoldható poliszacharid, amely két- vagy többféle cukoregységet tartalmaz, és amelynél a heteropoliszacharid lehet elágazó, vagy helikális konfigurációjú, és továbbá amelynek kiválóak a vízben való duzzadási és kiugróan jók a sűrűsítőtulajdonságai.

Különösen előnyös heteropoliszacharid a xantánmézga, amely egy nagy molekulasúlyú (>10⁶) heteropoliszacharid. További előnyös heteropoliszacharidok a xantánmézga származékai, mint amilyen a dezacilezett xantánmézga, a karboxi-metil-éter és a propilénglikol-észter.

A jelen találmány értelmében alkalmazható homopoliszacharidok közé tartoznak a galaktomannánmézgák. Ezek olyan poliszacharidok, amelyek kizárólag mannózból és galaktózból tevődnek össze. Előnyösen alkalmazhatók azok a galaktomannán-mézgák, amelyek képesek a heteropoliszachariddal keresztkötések létrehozására. Azt találtuk, hogy a környezeti folyadékkal érintkezve több kölcsönhatásra képes a heteropoliszachariddal az olyan galaktomannán, amelyben a helyettesítetlen mannóztartományok aránya magasabb. Megállapítottuk, hogy a lokusztbabmézga (amelyben a mannóz aránya a galaktózhoz képest magasabb) különösen előnyösen alkalmazható, és jobban beválik mint a többi galaktomannán, például a guar vagy a hidroxipropil-guar.

Különösen előnyös a xantánmézga és lokusztbabmézga kombinációjának alkalmazása mézgakombinációként.

Meglepő módon azt találtuk, hogy heteropoliszacharid/ homopoliszacharid-mézgák szinergistakombinációja, olyan szilárd orális gyógyszer dózisba építve, amely hatóanyagként metoprololt tartalmaz, valamely kationos térhálósító ágens hatásos mennyiségével együtt - annak érdekében, hogy a megkívánt, fokozott gélerősséget érjük el a heterodiszperz poliszacharid térhálósítása által - biztosítják a végtermékből a metoprolol nyújtott felszabadítását, és ily módon a napi egyszeri gyógyszeradagolást.

A találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású tulajdonságok a végtermékben legkedvezőbbek akkor, amikor a heteropoliszacharid-mézga:galaktomannánmézga tömegaránya mintegy 3:1 és mintegy 1:3 közötti, és legelőnyösebb módon 1:1. Megjegyzendő azonban, hogy a találmány szerinti nyújtott hatóanyagleadású hordozó mintegy 1 t% és mintegy 99 t% között heteropoliszacharid-mézgát és mintegy 99 t%-tól mintegy 1 t%-ig homopoliszacharid-mézgát tartalmazhat.

A komponensek némelyikének kémiája olyan, hogy feltételezhető, hogy a hordozóanyagok önmagukat pufferoló ágensekként foghatók fel, amelyek gyakorlatilag nem érzékenyek a gyógyszer oldhatóságára, és hasonlóképpen érzéketlenek a gyomor-bél traktus hosszában fellépő pH-változásokra. Ilyen például a xantánmézga. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti készítmények a pH-tól függetlenek.

A kationos térhálósító ágens lehet egyértékű vagy többértékű fémkation. Előnyösek azok a sók, amelyek a szervetlen sók köréből kerülnek ki, többek között a különféle alkálifém- és/vagy alkáliföldfém-szulfátok, -kloridok, -borátok, -bromidok, -acetátok, -laktátok stb. Megfelelő kationos térhálósító ágensek például a kalcium-szulfát, nátrium-klorid, kálium-szulfát, nátrium4

HU 223 612 Bl karbonát, lítium-klorid, trikálium-foszfát, nátriumborát, kálium-bromid, kálium-fluorid, nátrium-bikarbonát, kalcium-klorid, magnézium-klorid, nátrium-citrát, nátrium-acetát, kalcium-laktát, magnézium-szulfát, nátrium-fluorid és ezek keverékei. Alkalmazhatók többértékű fémkationok is. Előnyösek azok a térhálósító ágensek, amelyek kétértékűek. Különösen előnyösnek találtuk a kalcium-szulfát és a nátrium-klorid alkalmazását.

Előnyös megvalósítási módoknál a kationos nyújtott hatóanyag-leadású ágenst olyan mennyiségben adjuk a nyújtott hatóanyag-leadású hordozóba a jelen találmány értelmében, hogy az mintegy 1 t% és mintegy 20 t% között legyen a nyújtott hatóanyag-leadású hordozóban, és mintegy 1%-tól mintegy 20 t%-ban legyen a végső dózis formában. A jelen találmány szerinti előnyös megvalósítási módoknál a kationos térhálósító ágens a nyújtott hatóanyag-leadású hordozónak mintegy 10 t%-át teszi ki.

A nyújtott hatóanyag-leadású mátrix előnyös olyan töltőanyagot, illetve iners hígítót tartalmaz, amely gyógyszerészetileg elfogadható monoszacharidot, diszacharidot, polihidrált alkoholt, cellulózszármazékot és fentiek bármelyik keverékét foglalja magában. Ilyen megfelelő iners gyógyszerészeti töltőanyagok például a szukróz, dextróz, laktóz, mikrokristályos cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, fruktóz, xilit, szorbit, valamely keményítő vagy ezek bármelyikének keveréke, vagy ehhez hasonlók.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó a fentieken túlmenően valamely hidrofób anyagot is tartalmaz, olyan mennyiségben, amely alkalmas arra, hogy lelassítsa a mézga hidratálását - anélkül, hogy megszakítaná a heteropoliszacharid által képezett hidrofilmátrixot, amikor a készítményt a felhasználási környezetben folyadékokkal érintkeztetik.

A találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású mátrixok különféle részecskenagyságokra nézve egységesen előnyös bevonótulajdonságokkal rendelkeznek, és ezért lehetőséget nyújtanak arra, hogy tablettázásra kerüljenek. Erre a célra a hatóanyag és kenőpor hozzáadása után közvetlen préselést, vagy szokásos nedvesgranulálást alkalmazhatunk.

A jelen találmány szerint előállított egy-egy konkrét hordozórendszer tulajdonságai és jellemzői részben a komponensként alkalmazott homo-, illetve heteropoliszacharid egyéni jellegzetességeitől függenek. Ilyen tulajdonságok a polimer oldhatósága, az üvegátmeneti állapot hőmérséklete stb., valamint a különféle homo-, illetve heteropoliszacharidok között fellépő szinergizmus és a homo- és heteropoliszacharidok és az iners szacharidkomponens(ek) között fellépő kölcsönhatás, amely a fluidhordozó-oldhatóságot módosítja.

A jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású hordozókat előnyösen nedvesgranulálási módszerrel állítjuk elő. Megjegyzendő azonban, hogy a jelen találmány értelmében a gyógyszerészeti hordozókat bármely agglomerációs technikával előállíthatjuk, amely elfogadható hordozótermékhez vezet. A nedvesgranulációstechnika alkalmazásakor összekeverjük a kívánt mennyiségű heteropoliszacharid-mézgát, homopoliszacharid-mézgát, kationos térhálósító ágenst és iners hígítót, és a keverékhez azután nedvesítő anyagot, például vizet, propilénglikolt, glicerint, alkoholt vagy hasonlót adunk egy nedvesített tömeg előállítása céljából. A nedvesített tömeget ezután megszárítjuk. A szárított tömeget ezután hagyományos felszerelés alkalmazásával megőröljük a kívánt részecskenagyság előállítása céljából.

Miután elkészült a jelen találmány szerint alkalmazott nyújtott hatóanyag-leadású hordozó, lehetőség van arra, hogy összedolgozzuk metoprolollal, például egy V keverőben vagy nedvesgranulálással. Bármely általánosan elfogadott gyógyszerészeti kenőanyagot hozzáadhatunk a hordozó fent felsorolt komponenseihez a hatóanyag bekeverésével egyidejűleg, de mindenképpen azelőtt, mielőtt szilárd végtermékké préselnénk. Ilyen kenőanyagként alkalmazhatunk kalcium- vagy magnéziumszappanokat. Megfelelő kenőanyag például a magnézium-sztearát, a szilárd végtermékre számított mintegy 0,5 és mintegy 3 t% közötti mennyiségben. Különösen előnyös kenőanyag a nátrium-sztearil-fűmarát, NF, amely a kereskedelmi forgalomban Pruv^Rnéven kapható az Edward Mendell Co. Inc. cégtől.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjai szerint a nyújtott hatóanyag-leadású hordozó a fentieken túlmenően valamely hidrofób anyagot is tartalmazhat. Ezt a célt úgy érhetjük el, hogy a nyújtott hatóanyag-leadású mátrixot a hatóanyag beépítése előtt valamely hidrofób anyag oldatával vagy diszperziójával granuláljuk. Hidrofób anyagként alkalmazható etil-cellulóz, akrilsav-észter és/vagy metakrilsav-észter valamely polimerje vagy kopolimerje, hidrogénezett növényi olajok, zein és ezek bármelyikének keveréke. Más, a szakember számára ismert gyógyszerészetileg elfogadható hidrofób anyag is felhasználásra kerülhet, így alkalmazhatók más alkil-cellulózok is.

A hidrofób anyag olyan hatásos mennyiségben kerül felhasználásra, hogy az az említett gélesítőanyag hidratálását lelassítsa akkor, amikor környezeti folyadékokkal kerül érintkezésbe anélkül, hogy a hidrofil mátrix megszakadna. A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjainál a hidrofób anyagot mintegy 1 t% és mintegy 20 t% közötti mennyiségben építjük be a nyújtott hatóanyag-leadású mátrixba. Még előnyösebb, ha mintegy 3 t% és mintegy 12 t% közötti, legelőnyösebb, ha mintegy 5 t% és mintegy 10 t% közötti mennyiségben alkalmazzuk a hidrofób anyagot a végső készítmény tömegére számítva. A hidrofób anyagot valamely szerves oldószerben oldva vagy valamely vizes oldatban diszpergálva alkalmazzuk a készítménybe való bedolgozásakor.

A találmány szerinti gyógyszeradagolási formák előnyösen tabletták. A komponenseket azonban kapszulákban is kikészíthetjük, extrudálhatjuk vagy gömbökké alakíthatjuk, amelyekből pilulákat, szemcséket képezhetünk.

Eljárhatunk úgy, hogy az egész keverékből egy egységes tablettagyártási tételt állítunk össze, amelyet azután hagyományos üzemi méretű tablettázógépen és nor5

HU 223 612 Β1 malis préselési nyomás mellett mintegy 2000-1600 psi értéken préselünk. Nem célszerű azonban, ha a keveréket olyan mértékben összepréseljük, hogy az emésztőnedvekkel érintkezésbe jutva ne lépjen fel megfelelő hidratáció.

Az átlagos tablettatömeg mintegy 300 mg és mintegy 950 mg közötti. Mintegy 100 mg hatóanyagot tartalmazó metoprololtabletták esetében a tabletta tömege előnyösen mintegy 400 mg és mintegy 950 mg közötti.

A jelen találmány szerinti granulált hordozó átlagos részecskenagysága mintegy 50 mikron és mintegy 400 mikron közötti és előnyösen 185 mikron és 265 mikron közötti. A granulátum részecskenagysága nem nagyon kritikus; a fontos paraméter az, hogy a granulátum átlagos részecskenagysága megengedje a közvetlen összepréselhető hordozó kialakulását, amely gyógyszerészetileg elfogadható tablettákat biztosít. A jelen találmány szerinti granulátumok kívánt ömlesztett („táp and búik”) térfogatsűrűsége általában mintegy 0,3 és mintegy 0,8 g/ml közötti, mimellett az átlagos sűrűség mintegy 0,5 és mintegy 0,7 g/ml közötti. A legjobb eredmények akkor érhetők el, ha a jelen találmány szerinti granulátumokból készített tabletták keménysége mintegy 6 és mintegy 8 kg közötti. A jelen találmány szerinti granulátumok átlagos folyása mintegy 25 és mintegy 40 g/s közötti.

A találmányunk szerint készült, műszeres forgótablettázóban préselt tabletták, olyan szilárdsági profilokat mutatnak, amelyek lényegében függetlenek az iners szacharidkomponens minőségétől. A tablettafelületeken végzett pásztázó elektronikus fotómikrográfvizsgálatok kvalitatív bizonyítékot nyújtottak arra, hogy a préselés során kiterjedt plasztikus deformáció következett be, mind a tabletta felületén, mind a törési felszín mentén, és azt is bizonyítják, hogy felületi pórusok vannak jelen, amelyeken keresztül az oldószer kezdeti behatolása és az oldat távozása megvalósulhat.

Az egy egységnyi adagolási dózisban (például tablettában) jelen lévő metoprolol vagy metoprololsó tömege a jelen találmány értelmében 50 mg, 100 mg vagy 200 mg lehet a tartarátsóra számolva. Természetesen más metoprololsók alkalmazásakor a speciális metoprololsó tömege a tartarátsónak megfelelő ekvivalens alapján számítandó ki.

A találmányt részletesebben az alábbi példákban írjuk le, anélkül, hogy az igénypontokat ezáltal korlátozni kívánnánk.

Példák

1-3. példa

Az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot úgy állítjuk elő, hogy 2 percig nagy sebességű keverő/granulátorban szárazon keverjük a szükséges mennyiségű xantánmézgát, dextrózt és kalcium-szulfátot. Miközben az aprító/keverőt mozgásban tartjuk, beadagoljuk a vizet és a keveréket tovább granuláljuk további 2 percig. A granulátumot ezután egy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk, mindaddig, ameddig a szárítási veszteség (LÓD) 4-7 t% közötti lesz. A granulátumot ezután 20 mesh finomságú szita alkalmazásával megőröljük. Az 1. példa szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag összetételét az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be.

1. táblázat

Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag előállítása

Komponens	% - 1. példa
Xantánmézga	25
Lokusztbabmézga	25
Dextróz	40
Kalcium-szulfát	10
Víz	10*

* Feldolgozás alatt cltávolitva.

Ezután a fentiek szerint előállított elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot V keverőben 2 percen át szárazon összekevetjük a kívánt mennyiségű metoprolollal (tartarátsó formájában). Miközben az aprító/keverőt mozgásban tartjuk etil-cellulóz etanolban készült oldatát adjuk a keverékbe, majd a keveréket további 2 percen át granuláljuk. A granulátumot ezután megszáritjuk egy fluid ágyas szárítóban LÓD 4-7% értékig. Ezután a száraz granulátumot 28 mesh szita alkalmazásával megőröljük. Megfelelő tablettázó kenőanyagot (Pruv^R-ot, nátrium-sztearil-fumarát, NF kereskedelmi forgalomban kapható az Edward Mendell Co., Inc. cégtől) adunk a keverékbe és további 5 percen át keverjük. Ezt a végső keveréket tablettává préseljük úgy, hogy minden tabletta 100 mg metoprololt tartalmazzon. Az 1. példa tablettáinak tömege 486 mg. A 2. példa tablettáinak tömege 642 mg. A 3. példa tablettáinak tömege 753 mg. Az 1. példában a hatóanyag :mézga arány a tablettákban 1:1,77. A 2. példában a hatóanyag :mézga arány a tablettákban 1:2,57. A 3. példában a hatóanyag : mézga arány a tablettákban 1:3.

Az 1-3. példák szerinti tablettákban a komponensek összetételét az alábbi 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Tabletta-összetétel - 1-3. példák

Komponens	% 1. példa	% 2. példa	% 3. példa
1. Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag	72,8	79,1	81,3
2. Metoprolol	20,6	15,8	13,5
3. Etil-cellulóz	5,1	5,1	5,2
4. Pruv^R	1,5	1,5	1,5
5. Etanol	30*	30*	30*

* Feldolgozás alatt eltávolítva

Ezután kioldódási teszteket végzünk az 1 - 3. példák szerinti tablettákon. A kioldódási teszteket automatikus USP kioldódásvizsgáló készüléken végezzük el (Paddle Type II, pH=6,8 puffer, 100 rpm fordulat). Az eredményeket az alábbi 3. táblázatban mutatjuk be.

HU 223 612 Bl

3. táblázat

Kioldódási eredmények - 1-3. példák

Felszabadult mennyiség (százalék)
Idő (óra)	1. példa	2. példa	3. példa
0	0,0	0,0	0,0
2	52,7	37,7	29,7
4	69,7	50,9	41,9
8	80,9	71,1	61,5
12	86,7	86,4	74,8
16	90,6	90,3	85,1
20	94,4	98,1	94,1
24	100,0	100,0	100,0

A 3. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy a mézga tömegének növekedésével a készítményekben a hatóanyag (metoprolol) kioldódási sebessége csökken. Látható, hogy az 1-3. példa szerinti tabletták megfelelő, 24 órás orális szilárd hatóanyagdózisokat biztosítanak metoprolol esetére.

4-6. példa

A 4-6. példák szerint először az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot állítjuk elő, azután adjuk be a hatóanyagot és a végső keveréket tablettázzuk.

Az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot úgy állítjuk elő, hogy 2 percig nagy sebességű keverő/granulátorban szárazon keverjük a szükséges mennyiségű xantánmézgát, lokusztbabmézgát, dextrózt és kalcium-szulfátot. Miközben az aprító/keverőt mozgásban tartjuk, beadagoljuk a vizet és a keveréket tovább granuláljuk további 2 percig. A granulátumot ezután egy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk, mindaddig, ameddig a szárítási veszteség (LÓD) 4-7 t% közötti lesz. A granulátumot ezután 20 mesh finomságú szita alkalmazásával megőröljük. Az 4-6. példa szerinti elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag összetételét az alábbi 4. táblázatban mutatjuk be.

4. táblázat

Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag előállítása

Komponens	%
Xantánmézga	30
Lokusztbabmézga	30
Dextróz	30
Kalcium-szulfát	10
Víz	10*

* Feldolgozás alatt eltávolítva.

Ezután a fentiek szerint előállított elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot nagy sebességű keverő/granulátorban 2 percen át szárazon összekeverjük a kívánt mennyiségű metoprolollal (tartarátsó formájában). Miközben az aprító/keverőt mozgásban tartjuk etil-cellulóz etanolban készült oldatát adjuk a keverékbe, majd a keveréket további 2 percen át granuláljuk. A granulátumot ezután megszárítjuk egy fluid ágyas szárítóban LÓD 4-7% értékig. Ezután a száraz granulátumot 28 mesh szitán megőröljük. Megfelelő tablettázó kenőanyagot (Pruv^R-ot, nátrium-sztearil-fumarát, NF kereskedelmi forgalomban kapható az Edward Mendell Co., Inc. cégtől) adunk a keverékbe és további 5 percen át keveijük. Ezt a végső keveréket tablettává préseljük úgy, hogy minden tabletta 100 mg metoprololt tartalmazzon. A 4. példa tablettáinak tömege 552 mg. Az 5. példa tablettáinak tömege 642 mg. A 6. példa tablettáinak tömege 731 mg. A 4. példában a hatóanyag: mézga arány a tablettákban 1:2,5. A 5. példában a hatóanyag: mézga arány a tablettákban 1:3. A 6. példában a hatóanyag:mézga arány a tablettákban 1:3,5.

A 4-6. példa szerinti tablettákban a komponensek összetételét az alábbi 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat

Tabletta-összetétel - 4-6. példák

Komponens	4. példa %	5. példa %	6. példa %
1. Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag	75,4	77,9	79,8
2. Metoprolol	18,6	15,6	13,7
3. Etil-cellulóz	5,0	5,0	5,0
4. Pruv^R	1,5	1,5	1,5
5. Etanol	30*	30*	30*

* Feldolgozás alatt eltávolítva

Ezután kioldódási teszteket végzünk a 4-6. példa szerinti tablettákon. A kioldódási teszteket automatikus USP kioldódásvizsgáló készüléken végezzük el (Paddle Type II, pH=6,8 puffer, 100 rpm fordulat). Az eredményeket az alábbi 6. táblázatban mutatjuk be.

6. táblázat

Kioldódási eredmények - 4-6. példa

Felszabadult mennyiség (százalék)

Idő (óra)	4. példa	5. példa	6. példa
0	0,0	0,0	0,0
2	18,3	20,6	14,2
4	28,2	32,4	22,4
8	43,0	49,0	34,2
12	54,2	59,9	42,5
16	67,5	66,6	51,5
20	80,4	72,8	60,5
24	83,8	83,2	75,6

A 6. táblázat eredményeiből ismét kitűnik, hogy a mézga tömegének növekedésével a készítményekben a hatóanyag (metoprolol) kioldódási sebessége csökken. Látható, hogy a 4-6. példa szerinti tabletták még

HU 223 612 Β1 lassabb hatóanyag-felszabadítási sebességet adnak metoprololra nézve, mint az 1-3. példa szerint előállított készítmények, és alkalmasak 24 órás vagy annál hosszabb metoprololfelszabadítás biztosítására.

7-9. példák

A 7-9. példák szerint nyújtott hatóanyag-leadású metoprololkészítményeket állítunk elő a találmány értelmében hidrofób anyag (például etil-cellulóz) hozzáadása nélkül.

Az elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot úgy állítjuk elő, hogy 2 percig nagy sebességű keverő/granulátorban szárazon keverjük a szükséges mennyiségű xantánmézgát, dextrózt és kalcium-szulfátot. Miközben az aprító/keverőt mozgásban tartjuk, beadagoljuk a vizet és a keveréket további 2 percig granuláljuk. A granulátumot ezután egy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk LÓD 4-71% értékig. A granulátumot ezután 20 mesh finomságú szita alkalmazásával megőröljük. A 7-9. példa szerinti elnyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag összetételét az alábbi 7. táblázatban mutatjuk be.

7. táblázat

Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag előállítása

Komponens	%
Xantánmézga	25
Lokusztbabmézga	25
Dextróz	40
Kalcium-szulfát	10
Víz	10*

* Feldolgozás alatt eltávolítva.

Ezután a fentiek szerint előállított elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot nagy sebességű keverő/granulátorban 2 percen át szárazon összekeverjük a kívánt mennyiségű metoprolollal (tartarátsó formájában). Ezután a fentiek szerint előállított elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyagot nagy sebességű keverő/granulátorban 2 percen át szárazon összekeverjük a kívánt mennyiségű metoprolollal (tartarátsó formájában). Miközben az aprító/keverőt mozgásban tartjuk, vizet adunk a keverékbe, majd a keveréket további 2 percen át granuláljuk. A granulátumot ezután megszárítjuk egy fluid ágyas szárítóban LÓD 4-7% értékig. Ezután a száraz granulátumot 20 mesh szita alkalmazásával megőröljük. Megfelelő tablettázó kenőanyagot (Pruv^R-ot, nátrium-sztearil-fiimarát, NF kereskedelmi forgalomban kapható az Edward Mendell Co., Inc. cégtől) adunk a keverékbe és további 5 percen át keverjük. Ezt a végső keveréket tablettává préseljük úgy, hogy minden tabletta 100 mg metoprololt tartalmazzon. Ezt a végső keveréket tablettává préseljük úgy, hogy minden tabletta 100 mg metoprololt tartalmazzon. A 7. példa tablettáinak tömege 508 mg. A 8. példa tablettáinak tömege 711 mg. A 9. példa tablettáinak tömege 914 mg. A 7. példában a hatóanyag :mézga arány a tablettákban 1:2. A 8. példában a hatóanyag:mézga arány a tablettákban 1:3. A 9. példában a hatóanyag: mézga arány a tablettákban 1:4.

Az 7-9. példa szerinti tablettákban a komponensek összetételét az alábbi 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat

Tabletta-összetétel - 7-9. példa

Komponens	7. példa %	8. példa %	9. példa %
1. Elnyújtott hatóanyag-leadású hordozóanyag	78,8	84,4	87,6
2. Metoprolol	19,7	14,1	10,9
3. Pruv^R	1,5	1,5	1,5
4. Víz	10*	10*	10*

* Feldolgozás alatt eltávolítva

Ezután kioldódási teszteket végzünk az 7-9. példák szerinti tablettákon. A kioldódási teszteket automatikus USP kioldódásvizsgáló készüléken végezzük el (Paddle Type II, pH=7,5 puffer, 100 rpm fordulat). Az eredményeket az alábbi 9. táblázatban mutatjuk be.

9. táblázat

Kioldódási eredmények - 7-9. példák

Felszabadult mennyiség (százalék)
Idő (óra)	7. példa	8. példa	9. példa
0	0,0	0,0	0,0
2	32,9	25,0	21,3
4	47,0	36,4	32,3
8	65,6	53,2	49,0
12	77,5	65,9	61,4
16	85,1	75,0	71,0
20	89,7	81,9	78,7
24	93,4	86,2	84,8

A 9. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy a mézga tömegének növekedésével a készítményekben a hatóanyag (metoprolol) kioldódási sebessége csökken. Látható, hogy a 7-9. példák szerinti tabletták (amelyek nem tartalmaznak etil-cellulózt) még lassúbb hatóanyag-felszabadítási sebességet adnak metoprololra nézve, mint az 1-3. példa szerint előállított készítmények (amelyek 101% etil-cellulózt tartalmaznak), és alkalmasak 24 órás vagy annál hosszabb metoprololfelszabadítás biztosítására.

10-11. példák

A 10-11. példákban nyújtott hatóanyag-leadású metoprololkészítményeket a 7-9. példák szerinti eljárással készítünk el. A komponensek a nyújtott hatóanyag-leadású hordozóban azonosak, mint a 7-9. példák esetében. A nyújtott hatóanyag-leadású hordozót a kívánt mennyiségű metoprolollal (amely tartarátsó formájában van jelen) összekeverjük, nedvesen granu8

HU 223 612 Β1 láljuk vízzel, és úgy tablettázzuk mint a 7-9. példák esetében. Az alkalmazott komponensek és azok tömegei azonosak a tablettákban, mint a 7. példa esetében. A 10. példa termékeinél a tablettákat 1/2 inch méretűre préseljük össze. All. példában a tablettákat 7/16 inch méretűre préseljük össze.

Ezután kioldódási teszteket végzünk az 10-11. példák szerinti tablettákon. A kioldódási teszteket automatikus USP kioldódásvizsgáló készüléken végezzük el (Paddle Type II, pH=7,5 puffer, 100 rpm fordulat). Az eredményeket az alábbi 10. táblázatban mutatjuk be.

10. táblázat

Kioldódási eredmények - 10-11. példa

Felszabadult mennyiség (százalék)
Idő (óra)	10. példa méret 1/2”	11. példa méret 7/16”
0	0,0	0,0
2	32,9	29,9
4	47,0	44,0
8	65,6	63,9
12	77,5	76,9
16	85,1	85,2
20	89,7	90,1
24	93,4	94,1

A 10. példa eredményeiből kitűnik, hogy azonos összetétel és tömeg mellett a tabletták csekély méretváltoztatása (átmérő és vastagság) a hatóanyag kioldódási sebességére nézve nem jelent szignifikáns változást. A 10-11. példa szerinti tabletták megfelelő nyújtott hatóanyag-leadást biztosítanak metoprolol számára 24 órán át vagy annál tovább.

A jelen találmánynak számos variációja lehet a szakember számára kézenfekvő, és az ilyeneket szintén az igénypontok alá tartozónak tekintjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Metoprolol vagy sójának nyújtott leadására alkalmas orális szilárd készítmény, amely tartalmaz metoprololt vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját beteg ember esetében a terápiás hatás biztosításához szükséges mennyiségben;

egy nyújtott leadású segédanyagot, amely heteropoliszacharid-mézgát és homopoliszacharid-mézgát tartalmaz, amely alkalmas a heteropoliszacharid-mézga térhálósítására, amikor környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe;

egy inért gyógyszerészeti hígítót; és egy gyógyszerészetileg elfogadható kationos térhálósító anyagot, amely képes a mézgákkal térhálósodni, és növeli a mézgák gélerősségét, amikor a készítmény környezeti folyadékkal érintkezik; a metoprolol és mézgák aránya 1:1 és 1:5 közötti; a készítmény legalább 24 órán keresztül biztosítja a metoprolol nyújtott leadását, amikor környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe.
2. Az 1. igénypont szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a heteropoliszacharid-mézga xantánmézgát és a homopoliszacharid-mézga szentjánoskenyérmagmézgát tartalmaz 1:3 és 3:1 közötti arányban.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a kationos térhálósító anyag 1 -20 t%-a a készítménynek.
4. Metoprolol vagy sójának nyújtott leadására alkalmas orális szilárd készítmény, amely tartalmaz metoprololt vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját 24 órás terápiás hatás biztosításához szükséges mennyiségben beteg ember esetében;

30-60 t% mézgamátrixot, amely xantánmézgát és szentjánoskenyérmag-mézgát tartalmaz 1:3 és 3:1 közötti arányban;

1-20 t% gyógyszerészetileg elfogadható kationos térhálósító anyagot, amely térhálósodni képes a mézgákkal, és növeli a mézgák gélerősségét, amikor a készítmény környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe; és egy inért gyógyszerészeti hígítót.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a hatóanyag és mézga aránya 1:1,5 és 1:4 közötti.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a kationos térhálósító anyag tartalmaz egy alkálifém- vagy alkáliföldfémszulfátot, kloridot, borátot, bromidot, citrátot, acetátot vagy laktátot.
7. A 6. igénypont szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a kationos térhálósító anyag kalcium-szulfátot tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a kationos térhálósító anyag 10 t%-a a készítménynek.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amely a hatóanyag beépítése előtt tartalmaz továbbá egy hidrofób polimert, amely lehet alkilcellulóz, akrilsav és metakrilsav-észterek kopolimerjei és az előzőek elegye, a hidrofób polimert olyan mennyiségben tartalmazza a készítmény, amely ténylegesen lassítja a mézgák hidratálódását, amikor környezeti folyadékkal érintkeznek.
10. A 9. igénypont szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a hidrofób polimer etil-cellulózt tartalmaz.
11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a hidrofób anyag a készítmény 1 -20 t%-át alkotja.
12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a hidrofób polimer a készítmény 5-10 t%-át alkotja.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amely tabletta.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amely 50 mg, 100 mg vagy 200 mg metoprololt tartalmaz.

HU 223 612 Bl
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben a metoprolol vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója lehet metoprololtartarát, metoprolol-szukcinát vagy ezek kombinációja.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben az inért gyógyszerészeti hígító lehet monoszacharid, diszacharid, többértékű alkohol, cellulózszármazékok és ezek keverékei.
17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben az inért gyógyszerészeti hígító lehet szacharóz, dextróz, laktóz, mikrokristályos cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxipropil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, fruktóz, xylitol, szorbitol és ezek keverékei.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti orális szilárd készítmény, amelyben az inért gyógyszerészeti hígító oldható.
19. Eljárás az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti 24 órás metoprololkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítjuk a nyújtott hatóanyagleadású segédanyagot, amely tartalmaz heteropoliszacharid-mézgát és homopoliszacharid-mézgát, amely alkalmas a heteropoliszacharid-mézga térhálósítására, amikor környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe; egy kationos térhálósító anyagot, amely képes a mézgákkal térhálósodni, és növelni a gélerősségét, amikor a mézgák környezeti folyadékkal érintkeznek; és egy inért gyógyszerészeti hígítót;

a nyújtott hatóanyag-leadású segédanyagot metoprolollal vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával egyesítjük az 1:1 és 1:5 közötti hatóanyag és mézga arány biztosításához; és tablettákat készítünk a keletkező elegyből, amelyek mindegyike legalább 24 órás terápiás hatás biztosításához elegendő metoprololdózist tartalmaz.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metoprolol beépítése előtt a heteropoliszacharid-mézgát, homopoliszacharid-mézgát, kationos térhálósító anyagot és inért hígítót nedvesen granuláljuk.
21. A 19. vagy 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyújtott leadású segédanyag és metoprolol elegyéhez a tablettázás előtt hidrofób anyagot adunk olyan mennyiségben, amely ténylegesen lassítja a mézgák hidratálódását, amikor környezeti folyadékkal érintkeznek.
22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tablettázás előtt a nyújtott leadású segédanyag, metoprolol és hidrofób anyag elegyét nedvesen granuláljuk.
23. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti orális metoprololkészítmény, vagy a 19-22. igénypontok bármelyike szerint elkészített metoprololtabletta alkalmazása betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.