HUT72981A - Controlled release oxybutynin formulations - Google Patents
Controlled release oxybutynin formulations Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72981A HUT72981A HU9503054A HU9503054A HUT72981A HU T72981 A HUT72981 A HU T72981A HU 9503054 A HU9503054 A HU 9503054A HU 9503054 A HU9503054 A HU 9503054A HU T72981 A HUT72981 A HU T72981A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- oral solid
- oxybutynin
- pharmaceutical composition
- gum
- gelling agent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
Description
Oxibutinin - tartalmú, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító gyógyszerkészítmények.
| A bejelentő: | EDWARD MENDELL Co., Inc., Patterson, New York Amerikai Egyesült Államok. |
| A feltaláló: | BACHWALL Anand R., Wappingers Falls, New York Amerikai Egyesült Államok |
| A bejelentés napja: | 1994.03.18. |
| ^Aiapszám: | --P9503054 |
| Elsőbbsége: | 1994.03.04. (JJS 08/206 416) ' r. ' |
Nemzetközi bejelentés
| napja: | 1994.03.18. |
| száma: | PCT/US94/02926 |
Nemzetközi közzététel/^WO 95/23593 4^-995.09.08)
| «-Képviselő: | - Somfai & Társai Iparjogi Iroda Kft., Budapest |
P —9566
-2Ρ-95Ο3Ο54
A gyógyszerek területén közismertek a nyújtott hatóanyag felszabadításé termékek előnyei, tekintettel arra, hogy a kívánt koncentráció a vérben viszonylagosan hosszabb ideig tartható fenn és a beteg egyenletes ellátottsága biztosítható amellett, hogy kevesebb gyógyszer adagolására van szükség. Ezeket az előnyöket különféle módszerekkel érték el. így például nyújtott hatóanyagleadású gyógyszerekben való alkalmazásra különféle hidrogéleket ismertettek. Ezek egy része szintetikus, de a legtöbbjük félszintetikus vagy természetes eredetű. Néhány hidrogél mind szintetikus, mind természetes anyagot tartalmaz. A termékek hátránya, hogy a rendszerek gyakran különleges eljárási és termelési felszerelést igényelnek és ezen túlmenően a rendszerek némelyike egyenlőtlenül szabadítja fel a hatóanyagot.
Az orális, a hatóanyagot szabályozottan felszabadító rendszerek akkor volnának ideálisak, ha a hatóanyag felszabadítási sebességek és profilok a fiziológiai és kronoterápiás követelményekkel összhangban volnának.
Míg sok szabályozott illetve nyújtott hatóanyagleadású készítmény ismeretes már számos gyógyászatilag aktív anyagra nézve, mindmáig nem volt a kereskedelmi forgalomban nyújtott vagy szabályozott hatóanyagleadású készítmény az oxibutinin hatóanyagra . Az oxibutinin görcsgátló hatóanyag humán neurogén hólyagbántalmak kezelésére.
Az Amerikai Egyesült Államokban az oxibutinin a sósavas só alakjában kapható kereskedelmi forgalomban DitropanR márkanéven (Marion Merrell DOW INC.) mind 5 mg-os tabletta, mind szirup formájában (5 mg/ 5 ml) és ugyancsak kapható UrotrolR márkanéven (Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.) 5 mg-os tabletta formájában. A fenti készítményeket úgy árusítják, hogy 30 - 60 perccel az orális beadás után kezdődik a hatás, 3-6 órával a beadás után éri el maximális hatását
F»— 9566
-3és a hatás teljes időtartama 6-10 órán át tart. A készítményt felnőtteknek két-háromszor adják be naponta. Maximális adagként napi négyszeres 5 mg-os adagokat ajánlanak.
Korábbi szabadalmainkban (4,994,276, 5,128,143 és 5,135,757 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások) ismertettünk heterodiszperz poliszaharid hordozót és szabályozott hatóanyag leadású orális szilárd gyógyszer formákat. Ezek a rendszerek a kereskedelmi forgalomban TIMERxr márkanéven az Edward Mendell Co., Inc., Patterson, N.Y., cégtől szerezhetők be. Hivatkozunk a fenti USA szabadalmi leírásokra mint a technika állására.
A jelen találmány összefoglalása és céljai:
A jelen találmány célja az oxibutinin szabadnéven ismert gyógyászati hatóanyagot valamint oxibutinin gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó nyújtott hatóanyagleadású készítmények biztosítása.
További célja jelen találmánynak az oxibutinin bio- hozzáférhető, nyújtott hatóanyagleadású készítmény előállítására szolgáló eljárás.
A fenti célokat és egyéb előnyöket is biztosít a jelen találmány, amelynek tárgya egyrészt egy szilárd, a hatóanyagot elnyújtottan felszabadító orális gyógyszer- készítmény, amely az oxibutinint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját terápiásán hatásos mennyiségben tartalmazza egy nyújtott hatóanyag leadású mátrixban diszpergálva, amely mátrix egy gélesítő ágenst tartalmaz, valamint egy gyógyászatilag elfogadható, vízoldható kationos keresztkötést biztosító ágenst tartalmaz, amely keresztkötésbe lép a gélesítő ágenssel, amikor a készítmény környezetében lévő folyadékkal érintkezik. Ilyen folyadék például a gyomor-bélrendszerben lévő folyadék. A készítmény tartalmaz továbbá valamely iners hígítót, például monoszaharidot, — 9 5 6 6 • « • ··· · ·····« ····· 9 · · “4“ Ρ —9503054 diszaharidot, polihidrált alkoholt vagy ezek bármelyikének keverékét. Az oxibutinin és a gélesítő ágens közötti tömegarány előnyösen mintegy 1 : 3 és mintegy 1 : 25 közötti célszerűen mintegy 1 : 5 és mintegy 1 : 15 közötti. A találmány szerint előállított tabletta előnyösen legalább mintegy 24 órán át biztosítja a gyógyszer hatásos vérszintjét.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az oxibutinint és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó nyújtott hatóanyagleadású készítmény előállítása olymódon, hogy egy nyújtott hatóanyagleadású mátrixot állítunk elő, amely mintegy 20 t% és mintegy 60 t% közötti gélesítő anyagot, mintegy 1 t% és mintegy 20 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 20 t% és mintegy 79 t% közötti iners gyógyszerészeti hígítót tartalmaz, hozzáadunk annyi oxibutinint, amely a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges és ezután a kapott keveréket tablettázzuk úgy, hogy a kapott termékben az oxibutinin és a gélesítő ágens tömegaránya mintegy 1 : 2 és mintegy 1 : 25 közötti, előnyösen mintegy 1 : 5 és mintegy : 15 közötti úgy, hogy a kapott orális szilárd gyógyszerkészítmény legalább mintegy 24 órán át biztosítja a terápiásán hatásos vérszintet.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás valamely humán beteg kezelésére olymódon, hogy a fentiek szerint előállított orális szilárd gyógyszerkészítményt (például tablettákat, granulákat, pilulákat) adagolunk.
A jelen találmány szerinti előnyös megoldások szerint a gélesítő ágens egy heteropoliszaharid mézgát és egy a nevezett heteropoliszaharid mézgával környezeti folyadékkal érintkeztetve térhálósodásra képes homopoliszaharid mézgát tartalmaz.
IP — 9 5 6 6 • · ~5“ V—9503054
A jelen leírásban az alábbi speciális kifejezéseket alkalmazzuk:
Nyújtott hatóanyagfelszabadítású a jelen találmány értelmében azt jelenti, hogy a gyógyászati hatóanyag szabályozottan szabadul fel a gyógyszerkészítményből úgy, hogy a terápiásán előnyös vérszintek a toxikus szintek alatti értéken hosszú ideig fenntarthatok legyenek, és így lehetővé válik például a 24 óránkénti gyógyszer-adagolás.
Biohozzáférhető a jelen találmány értelmében azt jelenti, hogy a nyújtott hatóanyagleadású készítményből a terápiásán hatásos anyag a testben abszorbeálódik azon a helyen, ahol a gyógyszerhatásra szükség van.
A környezeti folyadék a jelen találmány értelmében jelentheti például mind a vizes oldatot, mind a gyomor- bélrendszer nedveit.
Oxibutinin a jelen találmány értelmében mind a hatóanyag szabad bázis formájában való megjelenését, mind valamennyi gyógyszerészetilég elfogadható sóját magábafoglalja. A jelen talámányi leírásban szereplő valamennyi tömegarány az oxibutinin- kloridra vonatkozik.
Heteropoliszaharid a jelen találmány értelmében olyan vízoldható poliszaharid, amely két- vagy többféle cukoregységet tartalmaz.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányt.
Az I. képletű oxibutinin- klorid (4-dietilamino-2-butinil- fenil-ciklohexil-glikolát-hidroklorid) görcsoldó hatást fejt ki a simaizmokra és inhibitálja az acetil- kolin simaizmokra gyakorolt muszkarin-aktivitását. Nem ismeretes oxibutinin vonatkozásában az antinikotinos hatások fellépése (így például nem lépnek fel a csontrendszerben neuromuszkuláris vagy autonomiás
F· — 9 5 6 6
-6• · · · · · · * · · · · ······ ····· ···
Ρ—©503054 ganglion- blokkoló tünetek).
Terápiásán az oxibutinin hatásosnak bizonyult a hólyag instabilitásával kapcsolatos azon tünetek kezelésére, amelyek a hólyag ürítésével kapcsolatban lépnek fel. Az oxibutinin hatása közvetlenül a hólyag- simaizom vonatkozásában lép fel és csők kenti a pubovesicalis (detruzor) izom nem korlátozott össze húzódásainak gyakoriságát, ilymódon késleltetve az ürítésre irányuló ingert.
A jelen találmány szerinti nyújtott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmények előnyösen mintegy 5 mg és mintegy 20 mg közötti oxibutinint tartalmaznak (oxibutinin- kloridra vonat koztatva). A legelőnyösebb megoldásnál egy dózis mintegy 10 mg oxibutinint tartalmaz.
A jelen találmány értelmében a gélesítő ágens előnyösen egy heterodiszperz mézga, amely egy heteropoliszaharid komponenst és egy homopoliszaharid komponenst tartalmaz, amelyek egymással szinergizmust mutatnak. Ilymódon például a kombináció fokozott viszkozitást és gyorsabb hidratálódást eredményez, mint ami bármely mézga elkülönített alkalmazásakor várható lenne. A kapott gél tehát gyorsabban formálódik és szilárdabb.
Heteropoliszaharid” a jelen találmány értelmében olyan vízoldható poliszaharid, amely két- vagy többféle cukor egységet tartalmaz. A heteropoliszaharid elágazó vagy helikális konfigurációval rendelkezik és kitűnő vízmegkötő (water-wicking) tulajdonságai mellett kiugró sűrűsítő tulajdonságokkal rendelkezik.
Különösen előnyös heteropoliszaharid a xantán -mézga, amely nagy molekulasúlyú (> 106) heteropoliszaharid. További előnyös heteropoliszaharidok a xantán -mézga származékai, így például a dezacilezett xantán -mézga, továbbá a karP—©566
-Ί__ · ··· · ·«···· ····· ·«· ·· ·· ···· ·· ·«
Ρ-95Ο3Ο54 boxi- inetil- éter valamint a propilén- glikol- észter.
A jelen találmány értelmében alkalmazott, a heteropoliszahariddal térhálósodásra képes homopoliszaharid mézgák galaktomannánok lehetnek, vagyis olyan poliszaharidok, amelyek kizárólag mannózból és galaktózból tevődnek össze. Azt találtuk, hogy a heteropoliszaharidokkal fokozott kölcsönhatásba lépnek az olyan galaktomannánok, amelyekben a helyettesítetlen mannóz tartományok nagyobb arányban vannak jelen. A lokusztbab -mézga, amelyben magasabb arányban van jelen a mannóz a galaktózhoz képest, különösen előnyös más galakto- mannánokhoz például a guarhoz és a hidroxi- propil- guarhoz képest.
A jelen találmány szerinti oxibutinin készítmények nyújtott hatóanyagleadású tulajdonságait tovább optimalizálhatjuk, ha a heteropoliszaharid mézga és a homopoliszaharid anyag tömegaránya mintegy 1 : 1. Az ettől eltérő arányokat, így például a mintegy 1 : 3 és mintegy 3 : 1 heteropoliszaharid mézga : homopoliszaharid mézga arányokat is alkalmazhatjuk.
Különösen előnyös gélesítő ágens a xantán -mézga és a lokusztbab -mézga kombinációja, amelyhez további homopoliszaharid mézgák is adhatók. A jelen találmány szerinti hordozókban szereplő komponensek egy részének, így a xantán mézgának olyan kémiai tulajdonságai vannak, amelyek alapján feltehető, hogy a hordozó anyagok önmagukat pufferoló ágensekként működnek, amelyek lényegében érzéketlenek a hatóanyag oldhatóságával és hasonlóképpen érzéketlenek a gyomor- bél traktus hosszában fellépő pH változásokkal szemben.
A nyújtott hatóanyagfelszabadítású mátrixban foglalt iners higítóanyagként szerepelhet valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szaharid, például monoszaharid, diszaharid vagy valamely polihidrált alkohol és/vagy ezek bármelyikének keveréke. Megfelelő iners gyógyszerészeti töltőanyagok például a szukróz, f — 9566 “8“ Ρ—9503054 dextróz, laktóz, mikrokristályos cellulóz, fruktóz, xilitol, szóróitól és ezek keverékei és hasonlók. Különösen előnyösen alkalmazhatók a vízoldható gyógyszerészeti töltőanyagok, mint amilyen a laktóz, dextróz, szukróz és ezek bármelyikének keveréke.
A nyújtott hatóanyagleadású mátrixban további komponensként szerepel valamely kationos térhálósító ágens, amely a gélesítő anyaggal keresztkötés kialakítására képes. A kationos térhálósító anyag előnyösen olyan mennyiségben van jelen, hogy számottevően növelje a készítményben a gél szilárdságát, amikor környezeti folyadékkal (például emésztőnedvek) érintkezik, ugyanakkor azonban nem lép fel kezdeti hirtelen robbanásszerű hatóanyagfelszabadulás a készítményből.
A kationos térhálósító ágenst egyértékű vagy többértékű fém kationok képezhetik. Előnyösek a szervetlen illetve szerves sók, így a különféle alkáli- és/vagy földalkáli- szulfátok, -kloridok, -borátok, -bromidok, -citrátok, -acetátok, -laktátok, stb. Megfelelő kationos térhálósító ágensek például a kalciumszulfát, nátrium- szulfát, kálium- szulfát, nátrium- karbonát, lítium- klorid, tri- kálium- foszfát, nátrium- borát, káliumbromid, kálium- fluorid, nátrium- bikarbónát, kalcium- klorid, magnézium- klorid, nátrium- citrát, nátrium- acetát, kalciumlaktát, magnézium- szulfát és nátrium- fluorid. Többértékű fémek kationjai is alkalmazhatók. Az előnyösen alkalmazható kationos térhálósító ágensek két vegyértékűek. Különösen előnyösnek találtuk kalcium- szulfát és nátrium- klorid felhasználását.
A jelen találmány szerinti kationos térhálósító ágenseket a kívánt, fokozott gélerősség eléréséhez szükséges mennyiségben adjuk a rendszerbe a gélesítő anyag (adott esetben a heteropoliszaharid és homopoliszaharid mézgák) természetének megfelelően. Előnyösnek találtuk azt a megoldást, amelynél a kationos térhálósító ágenst a jelen találmány szerinti, a ható0 5 6 6
-9• · · · · · « ^ * ··· · ♦·· ··· • · · · · «·· ·· ·· ···· «· ·
Ρ-95Ο3Ο54 anyagot nyújtottan leadó mátrixba mintegy 1 t% és mintegy 20 t% közötti mennyiségben adagoljuk.
A jelen találmány szerinti egyik előnyös termék mintegy 20 t% és mintegy 60 t% közötti gélképző ágenst, mintegy 1 t% és mintegy 20 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 20 t% és mintegy 79 t% közötti iners hígítót tartalmaz.
Előnyös rovábbá az a termékváltozat, amelyben a nyújtott hatóanyagleadású mátrix mintegy 25 t% és mintegy 50 t% közötti gélképző ágenst, mintegy 5 t% és mintegy 15 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 35 t% és mintegy 70 t% közötti iners hígítót tartalmaz. További, igen célszerűnek bizonyult megoldásnak találtuk azt a nyújtott hatóanyag leadású hordozó anyagot, amely mintegy 25 t% és mintegy 35 t% közötti gélképző ágenst, mintegy 5 t% és mintegy 15 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 50 t% és mintegy 70 t% közötti iners hígítót tartalmaz.
A jelen találmány szerinti, a hatóanyagot nyújtottan leadó mátrix tovább módosítható, ha olyan hidrofob anyagot építünk be, amely lelassítja a mézgák hidratálódását anélkül, hogy a hidrofil mátrix megrepedezne - amikor környezeti folyadékkal érintkezik. Ez a jelen találmány értelmében úgy oldható meg, hogy a nyújtott hatóanyagleadású hordozó anyagot valamely hidrofob anyag oldatával vagy diszperziójával granuláljuk, mielőtt a hatóanyagot beépítenénk. Hidrofob anyagként alkalmazható előnyösen valamely alkil- cellulóz, valamely akril- és metakrilsav észter kopolimerje, viaszok, sellakk, zein, hidrogénezett növényi olajok és az előbb említettek bármelyikének keveréke. Alkalmazható továbbá bármely más gyógyszerészeti szempontból elfogadható hidrofob anyag, amely a szakember számára ismeretes.
A nyújtott hatóanyagleadású hordozóba épített hidrofob anyag mennyisége úgy választandó meg, hogy az elegendő legyen a mézgák • .· · · · · « · •· ·♦ ···· ·· «—10“ Ρ-95Ο3Ο54 hidratálódásának lelassítására anélkül, hogy a hidrofil mátrix megrepedne akkor, amikor folyadékkal érintkezik. A jelen találmány szerinti előnyös termékek esetén a nyújtott hatóanyagleadású hordozó mintegy 1 t% és mintegy 20 t% közötti hidrofob anyagot foglal magába és ennek megfelelően helyettesíti az iners hígító megfelelő mennyiségét. A hidrofob anyagot vizes vagy szerves oldószerekben vagy ilyenek keverékében alkalmazhatjuk.
A kereskedelmi forgalomban kapható alkil- cellulóz az AguacoatR (etil- cellulóz vizes diszperziója, amelyet az FMC cég hoz forgalomba) és a SureleaseR (etil- cellulóz vizes diszperziója, amelyet a Colorcon cég hoz kereskedelmi forgalomba). Kereskedelmi forgalomban kapható hidrofob anyagként használható akrilpolimerek például az EudragitR RS és RL. Ezek akrilsav- és metakrilsav -észterek, amelyek a kvaterner ammónium vegyületeket kis mennyiségben [például 1:20 vagy 1:40 arányban] tartalmazzák.
Miután a jelen találmány értelmében elkészült a nyújtott hatóanyag leadású hordozó, lehetőség van arra, hogy oxibutininnal keverjük el például egy rázókeverőben. Ezután az így kapott keveréket közvetlenül tablettákká préselhetjük, előnyösen miután bármely általánosan elfogadott gyógyszerészeti kenőanyagot adtunk hozzá. Kenőanyagként használhatunk például kalcium- vagy magnézium- szappanokat. A kenőanyagot a hordozóanyag fentemlített komponenseihez adhatjuk a hatóanyag beadagolásával egyidőben vagy bármikor a tablettává történő préselés előtt. A megfelelő kenőanyag példájaként megemlítjük a magnéziumsztearátot, a szilárd dózisra vonatkoztatva mintegy 0.5 és mintegy 3 t% közötti mennyiségben alkalmazva. Különösen előnyös kenőanyag a nátrium- sztearil- fumarát, NF minőségben, amelyet PruvR márkanéven az Edward Mendell Co., Inc. hoz forgalomba.
Az oxibutinin és a nyújtott hatóanyagfelszabadításű mátrixok keverékei a jelen találmány értelmében egységes csomagolási jellemzőkkel különféle részecske- nagysággal hozhatók forgalomba
P>— 9566 • · «V *·· ·· • · · * · · · •· ·4 4·«« 4« * ~11_ P-9SO3O54 és alkalmasak arra, hogy a végső felhasználási dózis formájában kerüljenek kikészítésre (például tablettákként). Ehhez közvetlen kompresszió alkalmazható a hatóanyag és kenőanyagpor hozzáadása után. Alkalmazható továbbá a konvencionális nedves granulálás.
Amikor a gyártási eljárás végterméke tabletta formájában jelenik meg, a teljes keveréket tablettázásnak vetjük alá olyan mennyiséget alkalmazva, amely elegendő ahhoz, hogy egy tablettázási gyártási tételt képezzen. Hagyományos üzemi méretű tablettázó gépet és szokásos kompressziós nyomást alkalmazhatunk (például mintegy 2000-1600 lbs/sq in vagyis 140.4 - 112.3 kg/cm2). Szükséges azonban, hogy a keveréket ne nyomjuk össze annyira, hogy a későbbiek során nehézzé váljon a hidratáció az emésztő nedvekben.
A jelen találmány szerinti további megoldások értelmében eljárhatunk úgy, hogy a nyújtott hatóanyagleadású mátrixot és oxibutinint egy további, a felszabadítási sebességet módosító komponenssel keverjük össze, amely képes arra, hogy a vég termékből a hatóanyag felszabadítását tovább lassítsa. Eljárhatunk úgy, hogy ilyen további komponensként hatásos mennyiségű mikrokristályos cellulózt alkalmazunk. Alternative ilyen további komponensként a nyújtott hatóanyagleadású mátrixszal kapcsolatban ismertetett hidrofob anyag is szerepelhet. Általában az ilymódon alkalmazásra kerülő, a kioldódás sebességét módosító hatóanyagot a végtermékre nézve mintegy 1 t% és mintegy 10 t% közötti mennyiségben célszerű alkalmazni.
További termékek esetében a gyógyszerkészítmény végleges dózisformái (például a tabletták) hidrofil vagy hidrofob bevonattal ellátottak. Hidrofil bevonatként például megfelelő anyagnak bizonyult a hidroxi- propil -metil -cellulóz (például OpadryR termék, amelyet a Colorcon West Point, Pennsylvania, cég hoz kereskedelmi forgalomba). Megfelelő hidrofob bevonatot lehet készíteni etil- cellulózból és/vagy akrilsav polimerekből, ame• · * · · · · ♦ ··· ♦ *Μ ·« » • . · · · · ·« * * * ·· · · ·· « · · “12“ Έ> —9503054 lyeket a fentiekben már ismertettünk.
A bevonatokat a szakember számára ismert, a gyógyszerészeti termék szempontjából elfogadható módon vihetjük fel. így a bevonatot felvihetjük valamely fluidágyas berendezésben vagy bevonó kádban. Például a bevont tablettákat megszáríthatjuk mintegy 60-70 C° alkalmazásával mintegy 3-4 órán belül bevonó kádban. A hidrofob vagy hidrofil polimer bevonathoz alkalmazott oldószer lehet szerves, vizes vagy valamely szerves és vizes oldószer keveréke. Szerves oldószerként alkalmazhatunk például izopropil- alkoholt, etanolt és hasonlókat vízzel vagy víz nélkül. Ilyen esetekben eljárhatunk úgy is, hogy a bevonatba a hatóanyag bizonyos további adagját még belefoglaljuk. Ez kívánatos lehet például akkor, amikor a terápiásán hatásos hatóanyag kezdeti szakaszában egy indítódózisra van szükség a vérszintben, amikor a készítmény először kerül érintkezésbe az emésztő nedvekkel. A bevonó rétegben elhelyezett indító hatóanyag- dózis elérheti például a teljes dózisban lévő hatóanyag - mennyiség mintegy 10 t% és mintegy 40 t% közötti mennyiségét.
F>— 9566 • *
-13A találmány részleteit a következő példákban mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
PÉLDÁK
1.-2. Példa.
Az 1.-2. példában a találmány szerinti, a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító hordozóanyagot először elkészítjük, azután hozzáadjuk az oxibutinint és végül az elkészült keveréket tablettázzuk.
A hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító hordozó anyagot a kívánt mennyiségű xantám -mézga, lokusztbab -mézga, kalciumszulfát és dextróz száraz összekeverésével állítjuk elő úgy, hogy 2 percen át keverjük nagysebességű keverő granulátorban. A szárazon összekevert keverékhez az aprító/keverő működtetése közben hozzáadjuk a kívánt mennyiségű vizet és további 2 percen át granulálunk. A kapott granulátumot ezután fluidágyas szárítóban szárítjuk mindaddig, amíg a szárítási veszteség (LÓD = loss on drying) kevesebb, mint körülbelül 10 t% (például LÓD = 4-7 t%). A granulátumot ezután 20 mesh finomságú sziták alkalmazása mellett megőröljük. Az 1. és 2. példák szerinti granulátumok összetételét az alábbi 1. Táblázatban mutatjuk be:
1. Táblázat
A hatóanyag nyújtott leadását biztosító hordozóanyag.
Komponens 1. példa t%2. példa t%
| 1. | Xantán -mézga | 25 | 25 |
| 2. | Lokusztbab -mézga | 25 | 25 |
| 3. | Dextróz | 40 | 30 |
| 4. | Kalcium- szulfát | 10 | 20 |
| 5. | Víz | 10* | 10* |
| * | A feldolgozás során | eltávolítva. |
Ezután a fentiek szerint előállított, a hatóanyagot szabályozottan leadó hordozóanyagot 10 percen át egy V-keverőben szárazon összekeverjük a kívánt mennyiségű oxibutininsósavsóval. Hozzáadunk egy megfelelő tablettázó kenőanyagot
9566 • ··· · ······ ·»·*·.* * · · · ~14~ Ρ—9503054 (például nátrium- sztearil- fumarátot, NF minőségben, amely PruvR márkanéven a kereskedelmi forgalomban kapható az Edward Mendell Co., Inc. cégtől) és további 5 percen át keverjük az elegyet. Ezt a végső keveréket ezután tablettává préseljük. Az 1. és 2. példák szerinti tabletták összetételét az alábbi 2. táblázatban ismertetjük:
2. Táblázat
Tabletta összetétel - 1. és 2.- példák
| KomDonens | 1. példa t% | 2. Délda t% |
| 1. Nyújtott hatóanyag- | ||
| leadású hordozó | 93.8 | 93.8 |
| 2. Oxibutinin.HCl | 4.7 | 4.7 |
| 3. Nátrium-sztearil- | ||
| fumarát | 1.5 | 1.5 |
| Tabletta tömege (mg) | 213.2 | 213.2 |
| Keménység (Kp) | 3.3 | 1.4 |
Az 1. és 2. példák szerint elkészített tablettákon ezután kioldódási teszteket hajtottunk végre. A kioldódási teszteket pH = 1.5 értékű pufferban végeztük el automatizált USP kioldódási készülékben (lapátos II típus, 50 rpm fordulatszámmal) és a felszabadított hatóanyag mennyiségét UV analízissel vagy HPLC analízissel határoztuk meg. Az eredményeket az
| alábbi 3. Készülék: Közeg: Keverés: Térfogat: Idő (órai | táblázatban mutatjuk be. 3. Táblázat | ||
| II. típus pH = 1.5 puffer 50 rpm | 2. Délda | ||
| 900 ml | 1. oélda | ||
| 0 | 0.0 | 0.0 | |
| 2 | 38.6 | 37.8 | |
| 4 | 64.2 | 51.2 | |
| 8 | 88.9 | 84.7 | |
| 12 | 96.8 | 95.4 | |
| 16 | 100.3 | 98.1 |
9566 • · · ·
-15E» — 9503054
100.8
97.7
101.0
94.8
A 3. táblázatban közölt szulfát hozzáadásával a hatóanyagfelszabadítási felszabadítás! sebesség eredményekből kitűnik, hogy kalcium kioldódás kezdeti szakaszaiban kisebb sebességek jelentkeznek. A hatóanyag csökkenése lassítható, ha a készítményhez adott kalcium- szulfát mennyiségét megfelelően növeljük.
3. - 4. Példa.
A hatóanyag: mézga - arány hatása.
A 3. és 4. példákban az alábbiakban megadott módszerekkel nyújtott hatóanyagfelszabadítású hordozóanyagot állítunk elő. A
| nyújtott hatóanyagfelszabadítású mátrix összetételét az alábbi | |||
| 4. | táblázatban mutatjuk | be. | |
| 4 | . Táblázat | ||
| A hatóanvaa | : mézcra - aránv hatása. | ||
| KomDonens | 1. példa t% | 2. példa t% | |
| 1. | Xantán -mézga | 15 | 15 |
| 2. | Lokusztbab -mézga | 15 | 15 |
| 3. | Dextróz | 60 | 60 |
| 4. | Kalcium- szulfát | 10 | 10 |
| 5. | Víz | 10* | 10* |
| * | A feldolgozás során | eltávolítva. | |
| Ezután oxibutinin tablettákat készítünk | az 1. és 2. példákban | ||
| megadott módszerrel. A | 3. és 4. példák | szerint előállított |
tabletták összetételét az alábbi 5. táblázatban mutatjuk be:
5. Táblázat
Tabletta összetétel - 3. és 4.- példák
| Komponens | 3. példa t% | 4. példa t% |
| 1. Nyújtott hatóanyag- | ||
| leadású hordozó | 95.7 | 93.0 |
| 2. Oxibutinin.HC1 | 2.9 | 5.6 |
| 3. Nátrium- sztearil- | ||
| fumarát | 1.4 | 1.4 |
| Tabletta tömege (mg) | 348.3 | 179.3 |
F*— 9 5 6 6
-16Ρ-95Ο3Ο54
Keménység (Kp) 10.4 3.3
A 3. példában a hatóanyag : mézga tömegarány értéke mintegy 1 :
10. A 4. példában a hatóanyag : mézga tömegarány értéke mintegy : 5. (A mézga címen megadott tömeg a xantán -mézga és a lo kusztbab -mézga tömegét együtt tartalmazza.)
Az 3. és 4. példák szerint elkészített tablettákon ezután kioldódási teszteket végeztünk el, úgy, ahogy azt az 1. és 2. példák esetére leírtuk. Az eredményeket az alábbi 6. mutatjuk be.
táblázatban
6. Táblázat
Készülék:
II. típus
Közeg:
pH = 1.5 puffer
Keverés:
rpm
Térfogat:
900 ml
| Idő (óra) | 3. példa | 4. példa |
| 0 | 0.0 | 0.0 |
| 2 | 31.3 | 46.7 |
| 4 | 53.6 | 73.9 |
| 8 | 73.0 | 95.9 |
| 12 | 86.2 | 99.8 |
| 16 | 92.3 | 101.1 |
| 20 | 92.7 | 102.4 |
| 24 | 96.1 | 100.0 |
| A 6. táblázatban közölt | eredményekből | kitűnik, ho' |
az oxibutinin kioldódásának sebessége csökken a mézga mennyiségének emelkedésével.
készítményben jelenlévő
5. - 8. Példák
A mikrokristályos cellulóz hozzáadásának hatása.
Az 5. - 8. példákban nyújtott hatóanyagleadású hordozót készítünk az 1. és 2. példákban megadott módon. Az 5. - 8. példák szerinti nyújtott hatóanyagleadású hordozó összetételét az alábbi 7. táblázatban mutatjuk be:
• · · · · · · • ··· · ······ ····· · · · • · · · ···· t · ·» ~17“ Ρ-95Ο3Ο54
7. Táblázat
| A hatóanvacf nvüitott | leadását biztosító hordozóanvaa | |||
| Komponens | 5. Dl. | 6 .Dl. | 7. Dl. | 8 . Dl |
| 1. Xantán -mézga | 15 | 15 | 25 | 25 |
| 2. Lokusztbab -mézga | 15 | 15 | 25 | 25 |
| 3. Dextróz | 60 | 60 | 40 | 40 |
| 4. Kalcium- szulfát | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 5. Víz | 10* | 10* | 10* | 10* |
* A feldolgozás során eltávolítva.
Ezután a következő módszerrel készítünk oxibutinin tablettákat: A fentiek szerint előállított, a hatóanyagot szabályozottan leadó hordozóanyagot 10 percen át egy V-keverőben szárazon öszszekeverjük a kívánt mennyiségű oxibutinin- sósavsóval. Hozzáadunk egy megfelelő tablettázó kenőanyagot (például nátrium- sztearil- fumarátot, NF minőségben, amely PruvR márkanéven kereskedelmi forgalomban kapható az Edward Mendell Co., Inc. cégtől) és további 5 percen át keverjük az elegyet. Ezt a végső keveréket ezután tablettává préseljük az 1. és 2. példákban megadott módzerekkel. A tabletták végső összetételét az alábbi 8. táblázatban ismertetjük:
8. Táblázat
| KomDonens | 5 .Dl. | 6 .Dl. | 7. Dl. | 8. Dl. |
| 1. Nyújtott hatóanyag- | ||||
| leadású hordozó | 90.9 | 88.3 | 89.1 | 53.0 |
| 2. Oxibutinin. HC1 | 2.7 | 5.3 | 4.5 | 5.3 |
| 3. Nátrium-sztearil- | ||||
| fumarát | 1.4 | 1.4 | 1.4 | 0.9 |
| 4. Dextróz | — | — | — | 35.8 |
| 5. Mikrokristályos | ||||
| cellulóz | 5.0 | 5.0 | 5.0 | 5.0 |
| Tabletta tömege (mg) | 366.6 | 188.7 | 224.4 | 188.7 |
| Keménység (Kp) | 12.4 | 4.3 | 4.0 | 4.2 |
Az 6. - 9. példák szerint elkészített tablettákon ezután kioldódási teszteket végeztünk el az 1. és 2. példáknál megadott módszerrel. Az eredményeket az alábbi 9. táblázatban mutatjuk
P-9566
-18• · • · · ·
9. Táblázat
Készülék:
Közeg: Keverés: Térfogat:
II. típus pH = 1.5 puffer rpm
900 ml
| Idő (óra) | 5 . pl. | 6. Dl. | 7 .Dl. | 8. Dl. |
| 0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 2 | 38.4 | 48.1 | 38.7 | 45.0 |
| 4 | 59.6 | 79.0 | 55.6 | 70.2 |
| 8 | 84.2 | 102.6 | 78.7 | 94.6 |
| 12 | 93.9 | 105.7 | 90.3 | 92.1 |
| 16 | — — | — | 97.2 | 104.8 |
A 9. táblázatban közölt eredményekből kitűnik, hogy mintegy 5 t% mikrokristályos cellulózt adva a készítményhez az oxibutinin felszabadítás sebessége csekély mértékben csökken, miközben a keverék összenyomhatósága kisé növekszik (ami keményebb tablettákat eredményez).
9. Példa.
Etil- cellulóz hozzáadásának hatása.
A 9. példa szerint nyújtott hatóanyagleadású hordozó anyagot állítunk elő a következő módszerekkel: A kívánt mennyiségű etilcellulózt feloldjuk etanolban. A xantán- mézgát, lokusztbabmézgát, dextrózt és kalcium- szulfátot nagysebességű keverő granulátorban 2 percen át keverjük az aprítók/keverők működtetése közben, majd a száraz keverékhez hozzáadjuk az etilcellulóz etanolban készült oldatát és a keveréket 2 percen át tovább granuláljuk. A granulátumot fluidágyas szárítóban mindaddig szárítjuk, amíg a szárítási veszteség (LÓD) értéke kevesebb mint 10 t% (például 4 - 7 t%). A szárított granulátumot 20 mesh finomságú szita alkalmazásával megőröljük. A 9. példa szerint előállított nyújtott hatóanyag leadású hordozónak, valamint a 9A. példa (összehasonlító példa, amelyben nincs etilcellulóz) szerint előállított hordozónak az összetételét az alábbi 10. példában mutatjuk be:
F» — 9566
| -19- | p—950305 | |
| 10. Táblázat | ||
| Komponens | 9A. példa t% | 9. példa t% |
| 1. Xantán -mézga | 25 | 25 |
| 2. Lokusztbab -mézga | 25 | 25 |
| 3. Dextróz | 40 | 35 |
| 4. Kalcium- szulfát | 10 | 10 |
| 5. Etil- cellulóz | - | 5 |
| 6. Etanol | 10* | 20* |
| * A feldolgozás során | eltávolítva. | |
| Ezután oxibutinin tablettákat készítünk | az 1. és 2. példákban | |
| megadott módszerrel. A | 9. és 9A. példák | szerint előállított |
| tabletták összetételét | az alábbi 11. táblázatban mutatjuk be: | |
| 11. Táblázat | ||
| Komponens | 9. példa t% | 9A. példa t% |
| 1. Nyújtott hatóanyag- | ||
| leadású hordozó | 95.3 | 95.3 |
| 2. Oxibutinin.HC1 | 3.2 | 3.2 |
| 3. Nátrium-sztearil- | ||
| fumarát | 1.5 | 1.5 |
| Tabletta tömege (mg) | 314.7 | 314.7 |
| Keménység (Kp) | 7.0 | 7.5 |
| Az 9. és 9A. példák szerint elkészített | tablettákon ezután | |
| kioldódási teszteket végeztünk el, úgy, | ahogy azt az 1. és 2. | |
| példák esetére leírtuk | . A 9. és 9A. példákra vonatkozó | |
| eredményeket az alábbi | 12. táblázatban | mutatjuk be. |
| 12. Táblázat | ||
| Készülék: II. típus | ||
| Közeg: pH = 1.5 | puffér | |
| Keverés: 50 rpm | ||
| Térfogat: 900 ml | ||
| Idő (óra) | 9. példa | 9A. példa |
| 0 | 0.0 | 0.0 |
| 2 | 32.7 | 34.9 |
| 4 | 50.2 | 54.0 |
| 8 | 72.7 | 78.4 |
F>— 95 6 6
99
| -20- | ||
| 12 | 86.2 | 90.0 |
| 16 | 95.2 | 97.6 |
| 20 | 98.2 | 99.8 |
| 24 | 100.4 | 100.0 |
A fenti táblázatban közölt eredményekből kitűnik, hogy a készítményhez mintegy 5 t% etil- cellulóz hozzáadásával az oxibutininkioldódás sebessége növekedett.
10. - 13. Példák
A kikészítési módszer hatása.
Az 10. - 13. példákban nyújtott hatóanyagleadású hordozót készítünk az 1. és 2. példákban megadott módon. A 10. - 13.
példák szerinti nyújtott hatóanyag leadású hordozó összetételét az alábbi 13. táblázatban mutatjuk be:
13. Táblázat
| Komoonens | 10.Dl. | 11.Dl. | 12.Dl. | 13.Dl | |
| 1. | Xantán -mézga | 15 | 15 | 25 | 25 |
| 2. | Lokusztbab -mézga | 15 | 15 | 25 | 25 |
| 3. | Dextróz | 60 | 60 | 40 | 40 |
| 4. | Kalcium- szulfát | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 5. | Víz | 10* | 10* | 10* | 10* |
* A feldolgozás során eltávolítva.
Ezután a következő két különféle módszerrel készítünk oxibutinin készítményeket: A 10. és 12. példa szerint a nyújtott hatóanyagleadásü mátrixot és a hatóanyagot szárazon keverjük össze. A
11. és 13. példa szerint a nyújtott hatóanyagleadású mátrixot és a hatóanyagot nedvesen granuláljuk.
10. és 12. Példa - Első kikészítési módszer.
A fentiek szerint előállított nyújtott hatóanyagleadású mátrixot és oxibutinin- sósavsót 10 percen át egy V-keverőben szárazon összekeverjük. Ezután nátrium- sztearil- fumarátot adunk hozzá és a masszát további 5 percen át szárazon kevertetjük. Az így kapott anyagot ezután tablettává préseljük.
P—9566
-21• · · · · • ·····« • · · ·
11. és 13. Példa - Második kikészítési módszer.
A fentiek szerint előállított nyújtott hatóanyagleadású hordozót és az oxibutinin- sósavsót nagysebességű keverő/granulátorban 2 percen át keverjük. Az aprító keverők működése közben hozzáadjuk a keverékhez a szükséges mennyiségű vizet. Ezután az anyagot további 2 percen át granuláljuk. A kapott granulátumot fluidágyas szárítóban szárítjuk mindaddig, amíg a szárítási veszteség mintegy 10 t% (például LÓD = 4 - 7 %). A száraz granulátumot ezután 20 mesh finomságú szita alkalmazásával megőröljük. A megőrölt granulátumhoz ezután nátrium- sztearilfumarátot adunk és a keveréket 5 percen át egy V-keverőben keverjük. A kapott készítményt ezután tablettává préseljük.
A 10. - 13. példák szerinti tabletták összetételét az alábbi 14. táblázatban ismertetjük:
14. Táblázat
| Komponens | 10.Dl. | 11.Dl. | 12.Dl. | 13.Dl. | |
| 1. | Nyújtott hatóanyag- | ||||
| leadású hordozó | 95.6 | 95.6 | 93.8 | 93.8 | |
| 2. | Oxibutinin.HC1 | 2.9 | 2.9 | 4.7 | 4.7 |
| 3 . | Nátrium-sztearil- | ||||
| fumarát | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | |
| 4 · 5. | Víz | 10* | 10* | 10* | 10* |
| Tabletta tömege (mg) | 348.3 | 348.5 | 213.2 | 213.2 | |
| Keménység (Kp) | 10.4 | 9.9 | 3.3 | 5.4 |
* A feldolgozás során eltávolítva.
Az 10. - 13. példák szerint elkészített tablettákon ezután kioldódási teszteket végeztünk el az 1. és 2. példáknál megadott módszerrel. A 10. - 13. példák esetén kapott kioldódási eredményeket az alábbi 15. táblázatban mutatjuk be.
15. Táblázat
Készülék:
Közeg:
Keverés:
Térfogat:
II. típus pH = 1.5 puffer rpm
900 ml
9566 • · · · · · · ··· · ·*···« • · · · · · ·
| Idő | (DC)* | (WG)** | ÍDC)* | (WG)** |
| (óra) | 10.Dl. | 11.Dl. | 12.Dl | 13.Dl. |
| 0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 2 | 31.3 | 35.6 | 38.6 | 36.1 |
| 4 | 53.6 | 55.5 | 64.2 | 53.5 |
| 8 | 73.0 | 81.1 | 88.9 | 76.8 |
| 12 | 86.2 | 94.5 | 96.8 | 89.8 |
| 16 | 92.3 | 98.5 | 100.3 | 96.0 |
| 20 | 92.7 | 99.1 | 100.8 | 98.8 |
| 24 | 96.1 | 98.5 | 101.0 | 95.0 |
| * (DC) | = direkt kompresszió | |||
| ** (WG) | = nedves granulálás | |||
| Amint a | 15. táblázat eredményeiből | látható, | némileg gyorsabb | |
| oxibutinin hatóanyagfelszabadítás | tapasztalható, ha mézga : | |||
| cukor = | 3 : 6 tömegarányt és | i a direkt kompresszió helyett nedves | ||
| granulálást alkalmazunk. Valamivel | lassabb | oxibutinin hatóanyag |
felszabadítás tapasztalható, ha mézga : cukor =5:4 tömegarányt és a direkt kompresszió helyett nedves granulálást alkalmazunk.
14. és 15. Példa
A tablettaméret hatása
A 14. és 15. példában nyújtott hatóanyagleadású hordozóanyagot állítunk elő az 1. és 2. példában leírt módszerrel. A 14. és 15. példa szerinti nyújtott hatóanyagleadású hordozóanyag összetételét az alábbi 16. táblázatban mutatjuk be:
16. Táblázat
| KomDonens | 14. Délda t% | 15. Délda t |
| 1. Xantán -mézga | 25 | 25 |
| 2. Lokusztbab -mézga | 25 | 25 |
| 3. Dextróz | 50 | 50 |
| 4. Víz | 10* | 10* |
* A feldolgozás során eltávolítva.
Ezután oxibutinin tablettákat készítünk az 1. és 2. példákban megadott módszerrel. A száraz granulátumot tablettázzuk. A 14.
9566 • ·
-23Ρ-9503054 és 15. példák szerint előállított tabletták összetételét az alábbi 17. táblázatban mutatjuk be:
17. Táblázat
| Komponens | 14. példa t% | 15. példa t |
| 1. Nyújtott hatóanyag- | ||
| leadású hordozó | 95.3 | 96.1 |
| 2. Oxibutinin.HCl | 3.2 | 2.4 |
| 3. Nátrium-sztearil- | ||
| fumarát | 1.5 | 1.5 |
| Tabletta tömege (mg) | 314.7 | 416.2 |
| Keménység (Kp) | 1.7 | 3.2 |
Az 16. és 17. példák szerint elkészített tablettákon ezután kioldódási teszteket végeztünk el, úgy, ahogy azt az 1. és 2. példák esetére leírtuk. A 14. és 15. példákra vonatkozó eredményeket az alábbi 18. táblázatban mutatjuk be.
18. Táblázat
| Készülék: Közeg: Keverés: Térfogat: Idő (óra) | II. típus | |||
| pH = 1.5 puffer | 15. | példa | ||
| 50 rpm 900 ml | 14. nélda | |||
| 0 | 0.0 | 0.0 | ||
| 2 | 38.7 | 32.5 | ||
| 4 | 62.1 | 48.2 | ||
| 8 | 84.9 | 67.2 | ||
| 12 | 94.8 | 79.0 | ||
| 16 | 98.1 | 85.9 | ||
| 20 | 98.6 | 89.4 | ||
| 24 | 98.1 | 91.2 | ||
| A fenti 18. | táblázatban | közölt eredményekből | kitűnik |
hasonló készítmények esetén a tabletta- tömeg növekedésével a kioldódási sebesség csökken.
A fenti példák nem korlátozó jelleggel készültek. A szakember számára a jelen találmány sok más variánsa is kézenfekvő és ezeket is a szabadalmi igénypontok körébe tartozónak tekintjük.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1.Nyújtott hatóanyagleadású orális szilárd gyógyszer- készítmény, amely a következőket tartalmazza:antispazmodikus hatást biztosító hatásos mennyiségű I. képletü oxibutinin vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója; valamint valamely a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító mátrix, amely tartalmaz;körülbelül 20 t% és körülbelül 60 t% közötti gélesítő anyagot, amely valamely heteropoliszaharid mézgát és valamely olyan homopoliszaharid mézgát tartalmaz, amely egy környezeti folyadékkal érintkezve képes a heteropoliszaharid mézga térhálósítására, mimellett a nevezett heteropoliszaharid mézga és homopoliszaharid mézga tömegaránya mintegy 1 :3 és mintegy 3 : 1 közötti;tartalmazza továbbá valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationos térhálósító anyag hatásos mennyiségét, amely képes arra, hogy a nevezett gélesítő ágenssel keresztkötéseket alakítson ki és fokozza a gél erősségét, amikor a gyógyszerkészítmény környezeti folyadékkal érintkezik;tartalmaz továbbá valamely semleges inért gyógyszerészeti hígítót, amely előnyösen monoszaharid, diszaharid, polihidrált alkohol vagy ezek keverékei, mimellett az oxibutinin: gélképző ágens tömegarány = mintegy 1 : 2 és mintegy 1 : 25 közötti;és mimellett a nevezett gyógyszerkészítmény az oxibutinin tartós felszabadítását biztosítja, amikor környezetében lévő folyadékkal érintkezik.
- 2.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben az oxibutinin tömegaránya a gélesítő ágenshez viszonyítva mintegy 1 : 5 és mintegy 1 : 15 közötti.9566 • · · ♦ · · « • ··* · ·*··«« ··♦·· ··· 4· ·· · ·ι« *« *.—25“ Ρ-95Ο3Ο54
- 3.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben a nevezett heteropoliszaharid mézga xantán- mézgát és a nevezett homopoliszaharid mézga lokusztbab- mézgát tartalmaz.
- 4.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amelyben a kationos keresztkötést biztosító ágens valamely alkáli fém- vagy vagy alkáli földfém-szulfátot, -kloridot, -borátot, -bromidot, -citrátot, -acetátot vagy -laktátot tartalmaz.
- 5.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amelyben a kationos keresztkötést biztosító ágens kálciumszulfátot tartalmaz.
- 6.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amelyben a hatóanyag nyújtott leadását biztosító hordozó a fentieken túlmenően még valamely hidrofób anyagot is tartalmaz, amely előnyösen valamely alkil- cellulóz, valamely akril- és metakril- sav észter kopolimerje, viaszok, sellakk, zein, hidrogénezett növényi olajok és az előbb említettek bármelyikének keveréke, olyan mennyiségben, amely biztosítja a nevezett gélképző ágens hidrálását, amikor környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe.
- 7.Az 6. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amelyben a nevezett hidrofób anyag etil- cellulóz.
- 8.Az 6. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amelyben a hatóanyag nyújtott leadását biztosító mátrix mintegy9566 • · * ♦ β · I* . ·- ?·’ · ··· ·'· • · · « · ··« ·· ·· ···· ·« * — 26“ Ε»— 95030541 t% és mintegy 20 t% közötti hidrofób anyagot tartalmaz.
- 9.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amely tabletta formájában jelenik meg.
- 10.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amely a fentieken túlmenően mintegy 1 t% és mintegy 10 t% közötti mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 11.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amelyben egy dózisban mintegy 5 mg és mintegy 20 mg közötti mennyiségben van jelen az oxibutinin.
- 12.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amely mintegy 20 t% és mintegy 60 t% közötti gélképző ágenst, mintegy 1 t% és mintegy 20 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 20 t% és mintegy 79 t% közötti iners hígítót tartalmaz.
- 13.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amely mintegy 25 t% és mintegy 50 t% közötti gélképző ágenst, mintegy 5 és mintegy 15 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 35 t% és mintegy 70 t% közötti iners hígítót tartalmaz .
- 14.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amely mintegy 25 t% és mintegy 35 t% közötti gélképző ágenst, mintegy 5 t% és mintegy 15 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 50 t% és mintegy 70 t% közötti iners hígítót — 9566 tartalmaz·
- 15.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer-készítmény, amely mintegy 24 órán keresztül biztosítja a hatásos oxibutininvérszinteket humán betegnek történő orális adagolás esetén.A bejelentő helyett a meghatalmazott:SOMFAI ÉS TÁRSAIIPARJOGI KFT.1137 Bp., Pozsonyi út 38.ΪΡ— <3 56 6SZABADALMI IGÉNYPONTOK1.Nyújtott hatóanyagleadású orális szilárd gyógyszer^,készítmény, amely a következőket tartalmazza:antispazmodikus hatást biztosító hatásos mennyiségű I. képletű oxibutinin vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sója; valamint valamely a hatóanyag nyújtott felszabadítását biztosító mátrix, amely tartalmaz;íköLttlbeiü^ 20 t% és körü±betü^ 60 t% közötti gélesítő anyagot, amely valamely heteropoliszaharid mézgát és valamely olyan homopoliszaharid mézgát tartalmaz, amely egy környezeti folyadékkal érintkezve képes a heteropoliszaharid mézga térhálósítására, mimellett a nevezett heteropoliszaharid mézga és homopoliszaharid mézga tömegaránya frninteg^ 1 :3 és /n.integy 3 : 1 közötti;tartalmazza továbbá valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationos térhálósító anyag hatásos mennyiségét, amely képes arra, hogy a nevezett gélesítő ágenssel keresztkötéseket alakítson ki és fokozza a gél erősségét, amikor a gyógyszerkészítmény környezeti folyadékkal érintkezik;tartalmaz továbbá valamely semleges inért gyógyszerészeti hígítót, amely előnyösen monoszaharid, diszaharid, polihidrált alkohol vagy ezek keverékei, mimellett az oxibutinin: gélképző ágens tömegarány = {wirrteg-^ 1 : 2 és 1 : 25 közötti;és mimellett a nevezett gyógyszerkészítmény az oxibutinin tartós felszabadítását biztosítja, amikor környezetében lévő folyadékkal érintkezik.2.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben az oxibutinin tömegaránya a gélesítő ágenshez viszonyítva 1 : 5 és 1 : 15 közötti.9566-25...Ρ—·9ΞΟ^.θΛ*4 .** · .· ··: :·· .··* ···· ···· ·· ··3 .Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben a nevezett heteropoliszaharid mézga xantán-/mézgát és a nevezett homopoliszaharid mezga lokusztbab-Jmézgát tartalmaz.4.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerí-készítmény, amelyben a kationos (kérész tkötóot— biztosít^ ágens valamely alkáli fém- vagy vagy alkáliéiöldfém-szulfátot, -kloridot, -borátot, -bromidot, -citrátot, -acetátot vagy -laktátot tartalmaz.5.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer+készítmény, amelyben a kationos keres-ztkuLést biztos £feé| ágens kálciumszulfátot tartalmaz.6.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer+készítmény, amelyben a hatóanyag nyújtott leadását biztosító hordozó a fentieken túlmenően még valamely hidrofób anyagot is tartalmaz, amely előnyösen valamely alkil-Tcellulóz, valamely akril- és metakril- savj,észter kopolimerje, viaszok, sellakk, zein, hidrogénezett növényi olajok és az előbb említettek bármelyikének keveréke, olyan mennyiségben, amely biztosítja a nevezett gélképző ágens hidrálását, amikor környezeti folyadékkal kerül érintkezésbe.7./T\Az 6. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerfkészítmény, amelyben a nevezett hidrofób anyag etil-Jcellulóz.8.Az 6. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer+készítmény, amelyben a hatóanyag nyújtott leadását biztosító mátrixP-95661 t% és JninLeyf 20 t% közötti hidrofób anyagot tartalmaz.9.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerj-készítmény, amely tabletta formájában jelenik meg.10.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerf-készítmény, amely a fentieken túlmenően [mintegy 1 t% és faintegy 10 t% közötti mikrokristályos cellulózt tartalmaz.11.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amelyben egy dózisban mintegy 5 mg és mintegy 20 mg közötti mennyiségben van jelen az oxibutinin.12.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amely jmintog^ 20 t% és piintegy 60 t% közötti gélképző ágenst, Uinteg^ 1 t% és Inintegy 20 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 20 t% és jiintogy 79 t% közötti iners hígítót tartalmaz.13.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amely faintegy 25 t% és i'nItitégy 50 t% közötti gélképző ágenst, tettfitegy 5 és mintegy 15 t% közötti kationos térhálósító ágenst és jainteg^ 35 t% és hintogy 70 t% közötti iners hígítót tartalmaz .14 .Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszer+készítmény, amely jaintegy 25 t% és mintegy 35 t% közötti gélképző ágenst, Elint egy 5 t% és mintegy 15 t% közötti kationos térhálósító ágenst és mintegy 50 t% és hinteg^ 70 t% közötti iners hígítót9566 tartalmaz.15.Az 1. igénypont szerinti orális szilárd gyógyszerkészítmény, amely itiTTüegf 24 órán keresztül biztosítja a hatásos oxibutininvérszinteket humán betegnek történő orális adagolás esetén.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/206,416 US5399359A (en) | 1994-03-04 | 1994-03-04 | Controlled release oxybutynin formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9503054D0 HU9503054D0 (en) | 1996-01-29 |
| HUT72981A true HUT72981A (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=22766272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9503054A HUT72981A (en) | 1994-03-04 | 1994-03-18 | Controlled release oxybutynin formulations |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5399359A (hu) |
| EP (1) | EP0700284B1 (hu) |
| JP (2) | JP3699117B2 (hu) |
| CN (1) | CN1111404C (hu) |
| AT (1) | ATE222753T1 (hu) |
| AU (1) | AU676556B2 (hu) |
| CA (1) | CA2161103C (hu) |
| DE (1) | DE69431247T2 (hu) |
| DK (1) | DK0700284T3 (hu) |
| ES (1) | ES2180574T3 (hu) |
| FI (1) | FI113337B (hu) |
| HU (1) | HUT72981A (hu) |
| IL (1) | IL112637A (hu) |
| PT (1) | PT700284E (hu) |
| WO (1) | WO1995023593A1 (hu) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| WO1996012477A1 (en) * | 1994-10-21 | 1996-05-02 | Leiras Oy | Controlled release oral delivery system containing oxybutynin |
| US5912268A (en) * | 1995-05-22 | 1999-06-15 | Alza Corporation | Dosage form and method for treating incontinence |
| US6262115B1 (en) * | 1995-05-22 | 2001-07-17 | Alza Coporation | Method for the management of incontinence |
| US6124355A (en) * | 1995-05-22 | 2000-09-26 | Guittard; George V. | Oxybutynin therapy |
| US5674895A (en) * | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Alza Corporation | Dosage form comprising oxybutynin |
| WO1997026865A1 (en) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient |
| ES2141044B1 (es) * | 1997-02-26 | 2001-02-01 | Alza Corp | Terapia con oxibutinina. |
| US20040062799A1 (en) * | 1997-09-29 | 2004-04-01 | Ayer Atul D. | Therapeutic composition and delivery system for administering drug |
| AR018321A1 (es) * | 1998-03-26 | 2001-11-14 | Alza Corp | Una forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende oxibutinina y los usos de la oxibutinina y de la forma de dosificacion de liberacionprolongada. |
| US6087396A (en) * | 1998-10-05 | 2000-07-11 | Situs Corporation | Oxybutynin formulations and method of use |
| WO2001022940A1 (en) * | 1999-09-30 | 2001-04-05 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| US7235258B1 (en) | 1999-10-19 | 2007-06-26 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders |
| US6248359B1 (en) | 2000-01-05 | 2001-06-19 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence |
| CA2440641A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Anand R. Baichwal | Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid |
| US8329216B2 (en) * | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| CA2452871C (en) | 2001-07-06 | 2011-10-04 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| US20030091635A1 (en) * | 2001-09-26 | 2003-05-15 | Baichwal Anand R. | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
| AU2002356418A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | An antispasmodic agent spaced drug delivery system |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| US6635675B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-10-21 | Cypress Bioscience, Inc. | Method of treating chronic fatigue syndrome |
| US20030185882A1 (en) * | 2001-11-06 | 2003-10-02 | Vergez Juan A. | Pharmaceutical compositions containing oxybutynin |
| US8329217B2 (en) * | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
| US7214387B2 (en) * | 2002-08-02 | 2007-05-08 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sustained release formulations of metformin |
| US20070092566A1 (en) * | 2003-08-04 | 2007-04-26 | Ryouichi Hoshino | Oral sustained-release tablet |
| AP2006003585A0 (en) * | 2003-09-19 | 2006-04-30 | Penwest Pharmaceuticals Co | Delayed release dosage forms. |
| AU2004273958A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Chronotherapeutic dosage forms |
| EP1680100A4 (en) | 2003-11-04 | 2012-08-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc | QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS CONTAINING BIOAVAILABILITY ACTIVATORS |
| EP1680110B1 (en) * | 2003-11-04 | 2011-01-05 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily dosage forms of trospium |
| US20050287185A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | David Wong | Extended release oxybutynin formulation |
| CA2578224A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Essentialis, Inc. | Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof |
| SI1877219T1 (sl) | 2005-03-15 | 2012-02-29 | Htc Sweden Ab | Postopek za vzdrĺ˝evanje trdne gladke talne povrĺ ine, ki vsebuje polimerni material |
| US9757384B2 (en) | 2005-04-06 | 2017-09-12 | Essentialis, Inc. | Methods for treating subjects with Prader-Willi syndrome or Smith-Magenis syndrome |
| US7994220B2 (en) * | 2005-09-28 | 2011-08-09 | Cypress Bioscience, Inc. | Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome |
| US8440695B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-05-14 | St Jude Children's Research Hospital | Use of chloroquine to treat metabolic syndrome |
| AU2006335153B2 (en) | 2006-01-05 | 2012-03-15 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof |
| US20070212414A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Ethanol-resistant sustained release formulations |
| US8124598B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-02-28 | Sharon Sageman | 7-keto DHEA for psychiatric use |
| US20090124650A1 (en) * | 2007-06-21 | 2009-05-14 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol |
| JP2010532383A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-10-07 | エッセンシャリス，インク． | カリウムａｔｐチャネル開口薬の塩およびその使用 |
| US20100160274A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-06-24 | Sharon Sageman | 7-KETO DHEA for Psychiatric Use |
| US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
| US20110207718A1 (en) | 2008-08-06 | 2011-08-25 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd. | Compositions and methods for treating psychiatric disorders |
| US20100160363A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Aaipharma Services Corp. | Extended-release pharmaceutical formulations |
| US20100159001A1 (en) * | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Cardinal John R | Extended-Release Pharmaceutical Formulations |
| MX339408B (es) * | 2010-03-09 | 2016-05-24 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmaceuticas entericas resistentes al alcohol. |
| US20130172411A1 (en) * | 2010-03-22 | 2013-07-04 | Cadila Healthcare Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising fesoterodine |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2013130411A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium atp channel openers and uses thereof |
| US9452135B2 (en) | 2012-03-20 | 2016-09-27 | Particle Dynamics International, Llc | Gelling agent-based dosage form |
| US20150133516A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-14 | Brian K. Adams | Methods and Compositions for Treating ADHD |
| WO2016077629A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Essentialis, Inc. | Methods for treating subjects with prader-willi syndrome or smith-magenis syndrome |
| WO2017004526A1 (en) | 2015-07-02 | 2017-01-05 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | EDIBLE PLANT-DERIVED MICROVESICLE COMPOSITIONS FOR DELIVERY OF miRNA AND METHODS FOR TREATMENT OF CANCER |
| DE102015014581A1 (de) * | 2015-11-12 | 2017-05-18 | Nele Schmidt | Prolamine enthaltende Gele, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JP2017100971A (ja) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | 株式会社ファンケル | 錠剤 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4303691A (en) * | 1977-11-09 | 1981-12-01 | Anderson, Clayton & Co. | Proteinaceous food product |
| US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| JPS5630485A (en) * | 1979-08-21 | 1981-03-27 | Sansho Kk | Heat insulation composition for heating and cooling |
| BE902605A (fr) * | 1985-06-06 | 1985-09-30 | Therabel Res S A N V | Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement des maladies des voies urinaires, son procede de preparation et methode d'utilisation de cette composition. |
| US4795642A (en) * | 1986-05-01 | 1989-01-03 | Pharmacaps, Inc. | Gelatin-encapsulated controlled-release composition |
| US4784857A (en) * | 1986-06-03 | 1988-11-15 | Smith And Nephew Associated Companies Plc | Drug delivery device, its preparation and use |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| US4968508A (en) * | 1987-02-27 | 1990-11-06 | Eli Lilly And Company | Sustained release matrix |
| DE3714074A1 (de) * | 1987-04-28 | 1988-11-10 | Hoechst Ag | Grundlage fuer schleimhaut- und prothesenhaft-pasten, verfahren zu ihrer herstellung sowie pasten auf basis dieser grundlage |
| US4824675A (en) * | 1987-07-13 | 1989-04-25 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| US4792452A (en) * | 1987-07-28 | 1988-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| US4857331A (en) * | 1988-03-31 | 1989-08-15 | Warner-Lambert Company | Sugarless pectin delivery system |
| US5047244A (en) * | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
| US5135757A (en) * | 1988-09-19 | 1992-08-04 | Edward Mendell Co., Inc. | Compressible sustained release solid dosage forms |
| US5169639A (en) * | 1988-09-19 | 1992-12-08 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release verapamil tablets |
| US5128143A (en) * | 1988-09-19 | 1992-07-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release excipient and tablet formulation |
| US5032406A (en) * | 1989-02-21 | 1991-07-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Dual-action tablet |
| US5207932A (en) * | 1989-07-20 | 1993-05-04 | Chubb National Foam, Inc. | Alcohol resistant aqueous film forming firefighting foam |
| US5271943A (en) * | 1989-10-27 | 1993-12-21 | Scott Health Care | Wound gel compositions containing sodium chloride and method of using them |
| US5215756A (en) * | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
| US5077051A (en) * | 1990-04-10 | 1991-12-31 | Warner-Lambert Company | Sustained release of active agents from bioadhesive microcapsules |
| JPH04273818A (ja) * | 1991-02-28 | 1992-09-30 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 経皮投与製剤 |
| HU209251B (en) * | 1992-03-13 | 1994-04-28 | Synepos Ag | Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons |
| JP3786684B2 (ja) * | 1992-05-13 | 2006-06-14 | アルザ・コーポレーション | オキシブチニンの経皮投与 |
| JP2646170B2 (ja) * | 1992-06-24 | 1997-08-25 | 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 | 徐放性塩酸オキシブチニン製剤 |
| US5330761A (en) * | 1993-01-29 | 1994-07-19 | Edward Mendell Co. Inc. | Bioadhesive tablet for non-systemic use products |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
-
1994
- 1994-03-04 US US08/206,416 patent/US5399359A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 EP EP94913918A patent/EP0700284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 HU HU9503054A patent/HUT72981A/hu unknown
- 1994-03-18 DK DK94913918T patent/DK0700284T3/da active
- 1994-03-18 PT PT94913918T patent/PT700284E/pt unknown
- 1994-03-18 WO PCT/US1994/002926 patent/WO1995023593A1/en active IP Right Grant
- 1994-03-18 AU AU65888/94A patent/AU676556B2/en not_active Ceased
- 1994-03-18 DE DE69431247T patent/DE69431247T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-18 ES ES94913918T patent/ES2180574T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-03-18 AT AT94913918T patent/ATE222753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-03-18 JP JP52288095A patent/JP3699117B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-03-18 CA CA002161103A patent/CA2161103C/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-02-14 IL IL11263795A patent/IL112637A/en active IP Right Grant
- 1995-03-03 CN CN95100475A patent/CN1111404C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-01 FI FI955215A patent/FI113337B/fi active
-
2004
- 2004-11-25 JP JP2004340786A patent/JP2005126444A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995023593A1 (en) | 1995-09-08 |
| FI113337B (fi) | 2004-04-15 |
| HU9503054D0 (en) | 1996-01-29 |
| CN1111404C (zh) | 2003-06-18 |
| ES2180574T3 (es) | 2003-02-16 |
| JPH09501445A (ja) | 1997-02-10 |
| EP0700284B1 (en) | 2002-08-28 |
| DE69431247T2 (de) | 2003-01-02 |
| FI955215A0 (fi) | 1995-11-01 |
| FI955215A (fi) | 1995-11-01 |
| MX9501193A (es) | 1998-07-31 |
| DE69431247D1 (de) | 2002-10-02 |
| US5399359A (en) | 1995-03-21 |
| AU676556B2 (en) | 1997-03-13 |
| JP2005126444A (ja) | 2005-05-19 |
| CN1111507A (zh) | 1995-11-15 |
| CA2161103A1 (en) | 1995-09-08 |
| ATE222753T1 (de) | 2002-09-15 |
| PT700284E (pt) | 2003-01-31 |
| DK0700284T3 (da) | 2003-01-06 |
| IL112637A0 (en) | 1995-05-26 |
| EP0700284A4 (en) | 1996-11-06 |
| CA2161103C (en) | 1999-12-07 |
| IL112637A (en) | 1999-01-26 |
| AU6588894A (en) | 1995-09-18 |
| EP0700284A1 (en) | 1996-03-13 |
| JP3699117B2 (ja) | 2005-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT72981A (en) | Controlled release oxybutynin formulations | |
| AU675370B2 (en) | Sustained release formulations for 24 hour release of metoprolol | |
| JP3148256B2 (ja) | 高用量難溶性薬物用持続放出マトリックス | |
| CA2164619C (en) | Once-a-day metoprolol oral dosage form | |
| CA2354057C (en) | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether | |
| MXPA95001193A (es) | Formulaciones de oxibutinina de liberacioncontrolada | |
| MXPA94008792A (en) | Sustained release formulations for 24 hours of metopro release | |
| MXPA96000024A (en) | Form of oral dosing of metoprolol one time | |
| NZ500677A (en) | Sustained release dosage form, comprising a non-steroidal anti-inflammatory agent, and a sustained release carrier which comprises xantham gum, locust bean gum and a diluent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |