JP2005126444A - 制御放出オキシブチニン製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】排尿障害の治療に用いられるオキシブチニン薬剤およびその薬剤許容塩の持続放出製剤の提供。
【解決手段】ヘテロ多糖類成分を含むヘテロ分散ガム等のゲル化剤を含む持続放出マトリックスと、不活性薬剤希釈剤と、カチオン架橋剤とを備える固形経口持続放出オキシブチニン製剤。
【効果】オキシブチニンを固形経口持続放出製剤とした。
【選択図】なし
【解決手段】ヘテロ多糖類成分を含むヘテロ分散ガム等のゲル化剤を含む持続放出マトリックスと、不活性薬剤希釈剤と、カチオン架橋剤とを備える固形経口持続放出オキシブチニン製剤。
【効果】オキシブチニンを固形経口持続放出製剤とした。
【選択図】なし
Description
制御放出(controlled release)製品は、薬学の分野において周知であり、比較的長期間に亘って血液中の薬剤を所望のレベルに保持するとともに、血液中の薬剤を所望のレベルに保持するのに必要な投与の回数を減らすことにより患者のコンプライアンスを高めることができるという利点を備えている。かかる利点は、種々の方法により得られてきた。例えば、制御放出薬剤において使用する種々のヒドロゲルが説明されており、そのうちの幾つかは合成物であるが、ほとんどは半合成物または天然由来の物である。幾つかのものは、合成と非合成の双方の材料を含む。しかしながら、系の幾つかは、特別の方法と製造装置を必要とするとともに、これらの系の幾つかは薬剤の放出が変動し易いものとなっている。
経口の制御放出送達系は、理想的には、放出速度およびプロファイルが、生理学的要求および時間治療上の要求と合致できるように適合しているべきである。
数多くの制御および持続放出製剤(formulation)が種々の薬剤活性試薬に関して既に公知であるが、薬剤オキシブチニンに関して商業的に入手することができる制御または持続放出製剤は現在までのところ存在しない。
合衆国においては、オキシブチニンは、5ミリグラムのタブレットおよびシロップ(5mg/5ml)の双方の形態でDitropan(登録商標)[Marion Merrell Dow Inc.]のような塩化物塩として商業的に入手することができるとともに、5ミリグラムのタブレットの形態でUrotrol(登録商標)[Baker Norton Pharmaceuticals, Inc.]として入手することができる。これらの製剤は、経口投与後30−60分で効果が出始め、投与後ピーク効果が3−6時間で現われ、6−10時間に亘って効果が継続すると云われている。製剤は通常、大人には1日2−3回投与される。最大投与量は、1日4回で5mgの投与であると考えられる。
これまでのところ、ヘテロ分散多糖類賦形剤系および制御放出経口固形剤形が、本発明者の米国特許第4,994,276号、第5,128,143号および第5,135,757号に記載されている。これらの系は、本発明の譲受人である、ニューヨーク州、パターソンに所在するエドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッド(Edward Mendell Co.,Inc.)から商標TIMERxが付されものを商業的に入手することができる。本明細書においては、これらの特許を引用してその説明に代える。
本発明の目的は、オキシブチニンとして広く知られている治療活性のある薬剤およびその薬剤許容塩の持続放出製剤を提供することにある。
本発明の別の目的は、オキシブチニンの生体利用性持続放出製剤を製造する方法を提供することにある。
上記した目的および他の目的は、本発明により達成されるものであり、本発明は、一部は、固形の持続放出経口投与製剤に関するものであり、この製剤は、ゲル化剤を含む持続放出マトリック内に分散させた治療有効量のオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と、製剤が環境流体、例えば、胃腸流体に曝されたときにゲル化剤と架橋する薬剤許容水溶性カチオン架橋剤の有効量と、例えば単糖類、二糖類、多価アルコールまたはこれらの混合物から選ばれる不活性希釈剤とを含む。オキシブチニンのゲル化剤に対する比は、約1:3乃至約1:25であるのが好ましく、より好ましくは約1:5乃至約1:15である。得られるタブレットは、少なくとも約24時間、薬剤の治療有効血液レベルを提供するのが好ましい。
本発明はまた、オキシブチニンおよび/またはその薬剤許容塩用の持続放出製剤を提供する方法に関するものであり、この方法は、約20乃至約60重量%のゲル化剤、約1乃至約20重量%のカチオン架橋剤および約20乃至約79重量%の不活性薬剤希釈剤よりなる持続放出マトリックスを調製する工程と、有効量のオキシブチニンを添加して所望の治療効果を有する混合物を得る工程と、次いで、オキシブチニンのゲル化剤に対する比が約1:2乃至約1:25、好ましくは約1:5乃至約1:15の生成物が得られるように混合物をタブレット化することにより、少なくとも約24時間オキシブチニンの治療有効血液レベルを提供する経口固形剤形を得る工程とを含む。
本発明は更に、上記したような経口固形剤形(例えば、タブレット、グラニュール、ペレット)を経口投与することにより患者を治療する方法に関する。
本発明の好ましい実施形態においては、ゲル化剤は、ヘテロ多糖類ガムと、環境流体に曝されたときに該ヘテロ多糖類ガムを架橋することができるホモ多糖類ガムとを含む。
本明細書において使用されている「持続放出」(”sustained release”)なる語は、治療活性薬剤の治療に有利な血液レベルが長時間に亘って保持されるように(例えば、24時間用剤形が提供されるように)、制御された速度で製剤から治療活性薬剤が放出されることを意味するものである。
「生体利用性」(”bioavailable”)なる語は、本明細書においては、治療活性薬剤が持続放出製剤から吸収され、薬剤作用を受けようとする部位で身体において利用されることを意味するものである。
「環境流体」(”environmental fluid”)なる語は、本明細書においては、例えば、水溶液即ち胃腸流体を包含することを意図している。
「オキシブチニン」(”oxybutynin”)なる語は、本明細書においては、該薬物の遊離塩基およびその全ての薬剤許容塩を含むことを意味するものである。しかしながら、本明細書に記載されている重量比は全て、オキシブチニンの塩化物塩に基づくものである。
詳細な説明
塩化オキシブチニン(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル−フェニルシクロヘキシルグリコレート塩酸塩)は、平滑筋に対して鎮痙(anti−spasmodic)作用を与えるとともに、平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン様作用を抑制するものである。オキシブチニンについて、抗ニコチン作用(例えば、骨格神経筋肉または自立神経節ブロック作用)が存在することは知られていない。
塩化オキシブチニン(4−ジエチルアミノ−2−ブチニル−フェニルシクロヘキシルグリコレート塩酸塩)は、平滑筋に対して鎮痙(anti−spasmodic)作用を与えるとともに、平滑筋に対するアセチルコリンのムスカリン様作用を抑制するものである。オキシブチニンについて、抗ニコチン作用(例えば、骨格神経筋肉または自立神経節ブロック作用)が存在することは知られていない。
治療上は、オキシブチニンは、膀胱の排尿に関連する膀胱不安定の症状の緩和に有効である。オキシブチニンは、膀胱の平滑筋に直接作用を及ぼすとともに、圧迫筋の非抑制収縮の頻度を少なくして、当初の排尿欲求を遅らせる。
本発明の持続放出経口固形剤形は、(オキシブチニン塩化物を基準にして)重量で約5乃至約20mgのオキシブチニンを含むのが好ましい。最も好ましい実施形態においては、剤形は、約10mgのオキシブチニンを含む。
本発明において使用されるゲル化剤は、ヘテロ多糖類成分と、共力作用を呈するホモ多糖類成分とを含むヘテロ分散ガムであるのが好ましく、例えば、この組合わせ体は、これらのガムのいずれか単独により得られるものよりも高い粘度を有するとともにより迅速な水和を行なう。また、得られるゲルはより早く形成されかつより強固なものとなる。
本明細書において使用されている「ヘテロ多糖類」(”heteropolysaccharide”)なる語は、2種類以上の糖単位を含む水溶性多糖類であると定義することができ、ヘテロ多糖類は分枝または螺旋構造を有するとともに、優れた水吸上げ特性と著しい増粘特性を有する。
特に好ましいヘテロ多糖類はキサンタンガム(xanthan gum)であり、これは高分子量(>106)のヘテロ多糖類である。他の好ましいヘテロ多糖類としては、脱アシル化キサンタンガム、カルボキシメチルエーテルおよびプロピレングリコールエステルのようなキサンタンガムの誘導体が挙げられる。
ヘテロ多糖類と架橋することができる、本発明において使用されるホモ多糖類としては、ガラクトマンナン、即ち、マンノースおよびガラクトースだけからなる多糖類が挙げられる。未置換マンノース領域の割合が一層高いガラクトマンナンは、ヘテロ多糖類との相互作用が一層大きいことがわかった。ガラクトースに対するマンノースの比が一層高いローカストビーンガムは、グアーおよびヒドロキシプロピルグアーのような他のガラクトマンナンと比較して特に好ましい。
本発明のオキシブチニン製剤の持続放出特性は、ヘテロ多糖類ガムのホモ多糖類物質に対する比が約1:1であるときに最適にすることができるが、本発明の製剤においては、ホモ多糖類ガムに対するヘテロ多糖類ガムの比を約1:3乃至約3:1とすることができる。
他のホモ多糖類ガムを含むあるいは含まないキサンタンガムとローカストビーンガムとの組合わせ体が、特に好ましいゲル化剤である。キサンタンガムのような本発明の賦形剤を含む成分のうちあるものは、化学的には、賦形剤が薬剤の溶解度に対して実質上不感受性でありかつ胃腸管の長さに沿ったpHの変化に対して同様に不感受性である自己緩衝剤のようなものであると考えることができる。
持続放出マトリックスに含まれる不活性希釈剤は、単糖類、二糖類もしくは多価アルコールをはじめとする薬剤許容糖類および/またはこれらの糖類の任意の混合物を含むことが好ましい。適宜の不活性薬剤充填剤としては、例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、これらの混合物などが挙げられる。しかしながら、ラクトース、デキストロース、スクロースまたはこれらの混合物のような可溶性薬剤充填剤を使用するのが好ましい。
持続放出マトリックスは、ゲル化剤と架橋することができるカチオン架橋剤を含む。カチオン架橋剤は、環境(例えば、胃の)流体に曝されたときに製剤のゲル強度を有意に高めることにより、製剤からの薬剤放出の初期の「破裂」(”burst”)を防止するのに十分な量が含まれるのが好ましい。
カチオン架橋剤は、一価または多価金属カチオンとすることができる。好ましい塩は、アルカリ金属および/またはアルカリ土類金属の硫酸塩、塩化物、硼酸塩、臭化物、くえん酸塩、酢酸塩、乳酸塩などをはじめとする無機塩である。適宜のカチオン架橋剤の具体例としては、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、燐酸三カリウム、硼酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、くえん酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウムおよびフッ化ナトリウムが挙げられる。多価金属カチオンもまた利用することができる。しかしながら、好ましいカチオン架橋剤は二価である。特に好ましい塩は、硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。本発明のカチオン架橋剤は、ゲル化剤(例えば、ヘテロ多糖類およびホモ多糖類ガム)の架橋により所望の高いゲル強度を得るのに有効な量が加えられる。ある好ましい実施形態においては、カチオン架橋剤は、本発明の持続放出マトリックスに、約1乃至20重量%の量が含まれる。
本発明の好ましい実施形態においては、持続放出マトリックスは、重量で、約20%乃至約60%のゲル化剤と、約1乃至約20重量%のカチオン架橋剤と、約20%乃至約79%の不活性希釈剤とを含む。より好ましい実施形態においては、持続放出マトリックスは、約25乃至約50パーセントのゲル化剤と、約5乃至約15パーセントのカチオン架橋剤と、約35乃至約70パーセントの不活性希釈剤とを含む。最も好ましい実施形態においては、持続放出マトリックスは、約25乃至約35パーセントのゲル化剤と、約5乃至約15パーセントのカチオン架橋剤と、約50乃至約70パーセントの不活性希釈剤とを含む。
本発明の持続放出マトリックスは、親水性マトリックスを崩壊させることなくガムの水和を緩慢にする疎水性物質を組み込むことにより更に改質することができる。これは、本発明の好ましい実施形態においては、持続放出賦形剤を薬剤の導入に先立ち、疎水性物質の溶液または分散液を用いて粒状化することにより行なわれる。疎水性ポリマーは、エチルセルロースのようなアルキルセルロース、その他の疎水性セルロース物質、アクリルまたはメタクリル酸エステルから誘導されるポリマーまたはコポリマー、アクリルまたはメタクリル酸エステルのコポリマー、ゼイン、ワックス、セラック、水素化植物油、並びに、当業者に公知の他の薬剤許容疎水性物質から選ぶことができる。持続放出賦形剤に組み込まれる疎水性物質の量は、環境流体に曝したときに形成される親水性マトリックスを崩壊させることなくガムの水和を緩慢にするのに有効な量とされる。本発明のある好ましい実施形態においては、疎水性物質は、持続放出賦形剤に約1乃至約20重量パーセントの量が含まれ、対応する量の不活性希釈剤と入れ替わる。疎水性物質用の溶媒は、水性または有機溶媒あるいはこれらの混合物とすることができる。
商業的に入手することができるアルキルセルロースの例として、Aquacoat(登録商標)[エフエムシー(FMC)から入手することができるエチルセルロースの水性分散系]およびSurelease(登録商標)[カラーコン(Colorcon)から入手することができるエチルセルロースの水性分散系]がある。疎水性物質として使用するのに適した商業的に入手可能なアクリルポリマーとしては、Eudragit(登録商標)RSおよびRL[低含量(例えば、1:20または1:40)の第4アンモニウム化合物を含むアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー]が挙げられる。
本発明の持続放出賦形剤が調製されると、これをオキシブチニンと、例えば、タンブルブレンダにおいて混合することができる。次に、このようにして得られる混合物に、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム石鹸をはじめとする任意の広く許容される薬剤滑沢剤を有効量加えた後に、直接圧縮してタブレットにすることができる。滑沢剤は、薬剤が添加されるときに、あるいはいずれにしても前記剤形に圧縮される前に加えられる上記した成分に加えることができる。適宜の滑沢剤には、例えば、固形剤形の約0.5乃至約3重量%の量のステアリン酸マグネシウムがある。特に好ましい滑沢剤は、エドワード・メンデル・カンパニー・インコーポレイテッドから商品名Pruv(登録商標)が付されて商業的に入手することができるステアリルフマル酸ナトリウム、NFである。
本発明のオキシブチニルと持続放出マトリックスとの混合物は、種々の異なる粒度分布に亘って均一な充填特性を有するとともに、薬剤および滑沢剤粉末を添加した後直接圧縮を行なうか、あるいは従来の湿潤粒状化を行なうことにより最終的な剤形(例えば、タブレット)に加工することができる。
製造されるべき最終生成物がタブレットである場合には、タブレットの均一なバッチを得るのに十分な量の完全混合物を、従来の製造規模のタブレット化装置において通常の圧縮圧、即ち、約2000−1600ポンド/平方インチでタブレット化に供する。しかしながら、混合物は、その後の、胃の流体に曝したときの水和が困難になる程度までは圧縮すべきではない。
本発明の別の実施形態においては、持続放出マトリックスとオキシブチニンは、最終生成物の放出速度を緩慢にすることができる別の放出速度改良成分とともに一緒に混合される。ある実施形態においては、この別の成分は、最終生成物の約1重量%乃至約10重量%の量の有効量の微結晶セルロースを含む。あるいは、この別の成分は、持続放出マトリックスに関して上記した疎水性物質とすることができる。一般には、かかる放出速度改良成分の量は、最終生成物の重量で約1%乃至約10%である。
別の実施形態においては、剤形、例えば、タブレットは、親水性または疎水性コーティングで被覆することができる。かかる親水性コーティングに使用することができる適宜の物質には、例えば、ヒドロキシプロピル−メチル−セルロース[例えば、ペンシルバニア州、ウエスト・ポイントのカラーコンから商業的に入手することができるOpadry(登録商標)]がある。適宜の疎水性コーティングとしては、例えば、上記したようなエチルセルロースおよび/またはアクリルポリマーが挙げられる。
コーティングは、当業者に公知の薬学的に許容することができる態様で被着することができる。例えば、ある実施形態においては、コーティングは、流動床を介してあるいはコーティングパンで被着される。例えば、コーティングが施されたタブレットは、例えば、コーティングパンにおいて約60−70℃で約3−4時間乾燥することができる。疎水性または親水性ポリマーコーティングの溶媒は、有機溶媒、水性溶媒または有機溶媒と水性溶媒の混合物とすることができる。有機溶媒は、例えば、イソイプロピルアルコール、エタノールなどとすることができ、水は含んでいてもいなくてもよい。かかる実施形態においては、追加用量の薬剤をコーティングに含ませることができる。これは、例えば、治療活性剤の装填用量が、製剤を胃の流体に最初に曝したときに活性剤の治療有効血液レベルを提供するのに必要とされる場合に所望することができる。コーティング層に含まれる薬剤の装填用量は、例えば、製剤に含まれる薬剤の全量の約10%乃至約40%とすることができる。
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は、本発明の種々の観点を示すものである。これらの実施例は、如何なる態様においても請求の範囲を限定するものと解されるべきではない。
実施例1−2
賦形剤における硫酸カルシウムの影響
実施例1−2においては、本発明に係る持続放出賦形剤を先づ調製し、次に、薬剤(この場合にはオキシブチニン)を加え、次いで、最終生成物をタブレット化した。
以下の実施例は、本発明の種々の観点を示すものである。これらの実施例は、如何なる態様においても請求の範囲を限定するものと解されるべきではない。
実施例1−2
賦形剤における硫酸カルシウムの影響
実施例1−2においては、本発明に係る持続放出賦形剤を先づ調製し、次に、薬剤(この場合にはオキシブチニン)を加え、次いで、最終生成物をタブレット化した。
持続放出賦形剤は、所要量のキサンタンガムと、ローカストビーンガムと、硫酸カルシウムと、デキストロースとを高速ミキサ/グラニュレータにおいて2分間乾燥混合に供することによりつくった。チョッパ/インペラを運転しながら、所要量の水を乾燥混合した混合物に加え、更に2分間粒状化した。次に、粒体を、約10重量%未満(例えば、4−7%程度)のLOD(乾燥減量)まで流動床乾燥機において乾燥した。次いで、粒体を、20メッシュスクリーンを使用して粉砕した。実施例1−2の粒体の成分を下記の表1に示す。
次に、実施例1−2のタブレットに関して溶解試験を行なった。溶解試験は、自動化USP溶解装置[パドル(Paddle)タイプII、50rpm]においてpH1.5の緩衝液中で行ない、放出された薬剤の量をUV分析または高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)により分析した。結果を下記の表3に示す。
実施例3−4
薬剤:ガム比の影響
実施例3−4においては、持続放出賦形剤を、実施例3−4に記載する手順に従って調製した。実施例4−5の持続放出マトリックスの成分を下記の表4に示す。
実施例3−4に従って調製されたタブレットは、次に、実施例1−2に関して上記した手順に従って溶解試験に供した。実施例3−4に関する溶解試験の結果を下記の表6に示す。
実施例5−8
微結晶セルロース添加の影響
実施例5−8においては、持続放出賦形剤を、実施例1−2に記載の手順に従って調製した。実施例5−8の持続放出賦形剤の成分を、下記の表7に示す。
実施例9
エチルセルロースの添加の影響
実施例9においては、持続放出賦形剤を以下の手順に従って調製した。所要量のエチルセルロースをエチルアルコールに溶解した。チョッパ/インペラを運転しながら、キサンタンガム、ローカストビーンガム、デキストロースおよび硫酸カルシウムを高速ミキサ/グラニュレータにおいて2分間混合し、エチルセルロース−エチルアルコール溶液をこの乾燥混合物に加え、次いで、混合物を更に2分間粒状化に供した。粒体を、約10%未満(例えば、4−7%)の乾燥減量(LOD)まで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒体を20メッシュのスクリーンを通るように微粉砕した。実施例9の持続放出賦形剤と比較例9A(エチルセルロースを含まず)の成分は、下記の表10に示す通りであった。
実施例10−13
処理の影響
実施例10−13においては、持続放出賦形剤を、実施例1−2に記載の手順に従って調製した。実施例10−13の持続放出賦形剤の成分を、下記の表13に示す。
手順1−実施例10および12
上記のようにして得た持続放出マトリックスとオキシブチニンHClとをV−ブレンダにおいて10分間乾燥混合した。次に、ステアリルフマル酸ナトリウムを加え、混合物を更に5分間乾燥混合した。次に、混合物を圧縮してタブレットを形成した。
手順2−実施例11および13
上記のようにしてつくった持続放出マトリックスとオキシブチニンHClとを高速ミキサ/グラニュレータにおいて2分間混合した。チョッパ/インペラを運転しながら、所要量の水を混合物に加えた。次に、混合物を更に2分間粒状化した。得られた粒体を、約10%未満(例えば、4−7%のLOD)の乾燥減量まで流動床乾燥機で乾燥した。乾燥した粒体を20メッシュのスクリーンを通るように微粉砕した。ステアリルフマル酸ナトリウムを粉砕した粒体に加え、混合物をV−ブレンダにおいて5分間混合した。次に、得られた製剤を圧縮し、タブレットを形成した。
実施例10−13のタブレットの成分を下記の表14に示す。
実施例14−15
タブレットのサイズの影響
実施例14および15においては、持続放出賦形剤を、実施例1−2に記載した手順に従って調製した。実施例14および15の持続放出マトリックスの成分を下記の表16に示す。
上記した実施例は、限定を意味するものではない。本発明の多くの他の変更が当業者に自明であり、かかる変更は請求の範囲に含まれるものである。
Claims (2)
- 持続放出経口固形剤形であって、
鎮痙作用を提供するのに有効な量のオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と、
ヘテロ多糖類ガムおよび環境流体に曝されたときに前記ヘテロ多糖類ガムを架橋することができるホモ多糖類ガムを含み前記ヘテロ多糖類ガムの前記ホモ多糖類ガムに対する比が1:3乃至3:1であるゲル化剤20乃至60重量%と、前記ゲル化剤と架橋することができるとともに剤形が環境流体に曝されたときにゲル強度を高めることができる有効量の薬剤許容カチオン架橋剤と、単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物よりなる群から選ばれる不活性薬剤希釈剤とを含む持続放出マトリックスとを含み、前記オキシブチニンの前記ゲル化剤に対する比が1:2乃至1:25であり、前記環境流体に曝されたときに前記オキシブチニンの持続放出を行なうことを特徴とする持続放出経口固形剤形。 - オキシブチニンの固形経口持続放出製剤の製造方法であって、
ヘテロ多糖類ガムおよび環境流体に曝されたときに前記ヘテロ多糖類ガムを架橋することができるホモ多糖類ガムを含み前記ヘテロ多糖類ガムの前記ホモ多糖類ガムに対する比が1:3乃至3:1であるゲル化剤20乃至60重量パーセントと、前記ゲル化剤と架橋しかつ環境流体に曝されたときにゲル強度を高めるのに有効な量のカチオン架橋剤と、不活性薬剤希釈剤とを含む持続放出マトリックスを調製する工程と、
オキシブチニンのゲル化剤に対する比が重量で1:2乃至1:25となるように前記持続放出マトリックスをオキシブチニンまたはその薬剤許容塩と混合する工程と、
持続放出マトリックスとオキシブチニンとの前記混合物を圧縮して、鎮痙作用を発揮するのに必要な量のオキシブチニンを有し、環境流体に曝されたときに24時間オキシブチニンの持続放出を行なうタブレットを形成する工程とを含むことを特徴とする固形経口持続放出製剤の製造方法。
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