FORMAS CRISTALINAS DE CLORHIDRATO DE ( 1RS, 3RS, 6RS) -6- DIMETILAMINOMETIL-l-(3-METOXI-FENIL)CICLOHEXANO-l,3-DIOL DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona con formas cristalinas sólidas de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol (1), métodos para producir 1, métodos de uso de 1, el uso de 1 como analgésico y composiciones farmacéuticas comprendiendo 1. El tratamiento de condiciones de dolor es de gran importancia en la medicina. Existe actualmente una necesidad a nivel mundial de una terapia adicional para el dolor. El requerimiento urgente de un tratamiento de condiciones de dolor enfocado, que es el derecho del paciente y el cual debe entenderse como el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para los pacientes, es documentado en el gran número de trabajos científicos que han aparecido recientemente y a lo largo de los años en el campo de la analgésica aplicada o de la investigación básica sobre la nocicepción. El objetivo fundamental de la presente invención era hallar nuevas formas sólidas de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol, preferentemente útiles en el
tratamiento del dolor. Las patentes US RE 37355 E y 5,733,936, y también la patente europea EP 753 506 Bl manifiestan la sustancia y la síntesis de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol en el ejemplo 18. Se ha detectado ahora, sorprendentemente, que el clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol puede producirse en varias diferentes formas cristalinas. La presente invención ofrece las formas nuevas: forma A, forma B, forma C, forma D y forma E de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol . Estas nuevas formas de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol son útiles para producir composiciones farmacéuticas. Es la primera vez que se tiene acceso a las formas polimorfas relevantes de este compuesto farmacéuticamente importante. Las formas polimorfas son importantes para la evaluación de la sintesis, la estabilidad y la seguridad tanto de este compuesto como también de las formulaciones farmacéuticas producidas con este compuesto. Además, cada una de las formas polimorfas es importante en cuanto al proceso de preparación farmacéutica diferente que podría estar involucrado, en
donde cada una de las formas polimorfas es ventajosa mediante su característica fisico-química específica. El compuesto ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol tiene la siguiente estructura :
o, en una notación diferente
Las nuevas formas cristalinas pueden ser identificadas mediante difracción de rayos X en polvo. Los patrones de la difracción de rayos X en polvo ("XRPD" por sus siglas en inglés) son mostrados en la figura 1, figura 3, figura 5, figura 7 y figura 9, mostrándose la lista de picos en la tabla 1. Temperatura ambiente y temperatura de cuarto es definida como 23±3°C. Para discernir la forma cristalina A de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de las otras formas es
más ventajoso concentrarse en los picos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir, las líneas con intensidad suficiente a los valores 2-teta, donde las otras modificaciones no muestran líneas con intensidad significativa. Líneas de rayos X características así (valores 2-teta) para la forma A en un patrón de difracción en polvo, cuando se mide usando radiación CuKa a temperatura ambiente son: 11.0±0.2, 12.310.2, 12.910.2, 16.6+0.2, 17.910.2, 19.0+0.2 y 25.3+0.2. También es posible usar la técnica RAMAN para identificar la forma cristalina A de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1 , 3-diol, según se muestra en la Fig. 2. Los números de ondas RAMAN más importantes (cm"1) en términos de intensidad que caracterizan la forma A de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1, 3-diol muestran un o una combinación de los siguientes espectros RAMAN cuando se miden usando una longitud de onda láser de 632 nm son 227 ± 4, 262 ± 4, 643 ± 4, 716 + 4, 813 ± 4, 830 + 4, 970 ± 4, 993 ± 4, 1252 ± 4, 2973 + 4 y 3273 + 4 cm"1. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con un método para la producción de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- ( 3-metoxi-fenil) ciclohexano-1 , 3-diol de la forma cristalina A,
comprendiendo la precipitación de la solución de base libre de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol con ácido clorhídrico concentrado, agitación y separación por filtración de la fase líquida, secado del sólido a 40-60°C, preferentemente a 45-55°C, y presión reducida de menos de 300 mbar, preferentemente 150 mbar, durante 20-40, preferentemente 20-28 horas, mantener la temperatura a 120-140°C, preferentemente 125-135°C, durante 60-80, preferentemente 70-74 horas a menos de 150 mbar, reducir la temperatura a 50-70°C, preferentemente 55-65°C a menos de 150 mbar. El método que goza de mayor preferencia toma su inicio a partir de una solución de base libre de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- ( 3-metoxi-fenil) ciclo-hexano-1, 3-diol que es precipitado con ácido clorhídrico concentrado y se agita por 24 horas más. La fase liquida es separada por filtración. La sustancia sólida se seca a 50°C±5°C y presión reducida menor a 150 mbar durante 24 horas. Posteriormente, la temperatura se mantiene a 130°C durante 72 ± 10 horas más y el producto es secado durante 24 horas más a 60°C y menos de 150 mbar. La sustancia obtenida es clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- ( 3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina A. La presente invención se relaciona, además, a la
forma cristalina A de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol que puede obtenerse mediante uno o varios de los métodos descritos en la presente. La forma cristalina A de clorhidrato de
(1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol tiene la ventaja de ofrecer una muy buena disolubilidad en agua y puede formularse fácilmente para producir un medicamento. Además, debido a que la forma A es una forma anhídrida, no es necesario tomar en cuenta el contenido de humedad (agua) durante la preparación. Además, la forma A es resistente a la absorción de agua hasta una humedad relativa de 60% a temperatura ambiente durante un período prolongado, como minimo de hasta tres semanas. La forma A también es estable en medios orgánicos como cloroformo, dioxano, acetato etílico, hexano, tetrahidrofurano y tolueno a temperatura ambiente o temperaturas mayores (por ejemplo, hasta 40°C), por ejemplo en cloroformo y hexano. La invención se relaciona, además, con una nueva forma cristalina B de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- ( 3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol . La forma cristalina B puede usarse como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, la invención se relaciona con una
composición farmacéutica conteniendo como ingrediente activo clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l-(3-metoxi-fenil) ciclohexano-1 , 3-diol de la forma cristalina B según la invención y al menos un aditivo y/o adyuvante apropiados. Las líneas de rayos X más importantes (valores 2-teta) en términos de intensidad que caracterizan la forma B de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol, mostrando una o una combinación de las siguientes mediciones de difracción en polvo, cuando se mide usando radiación Cu Ka a temperatura ambiente son: 9.7 + 0.2, 13.6 + 0.2, 14.6 + 0.2, 16.3 ± 0.2, 20.6 ± 0.2 y 29.6 + 0.2. Para discernir la forma cristalina B de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de las otras formas es más ventajoso concentrarse en los picos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir, las líneas con intensidad suficiente a los valores 2-teta, donde las otras modificaciones no muestran líneas con intensidad significativa. Líneas de rayos X características así (valores 2-teta) para la forma B en un patrón de difracción en polvo, cuando se mide usando radiación CuKa a temperatura ambiente son: 9.7 + 0.2, 10.5 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 14.6 + 0.2, 20.6 + 0.2, 21.6 ± 0.2 27.2 ± 0.2 y 29.6
± 0.2. También es posible usar la técnica RAMAN para identificar la forma cristalina B de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol, según se muestra en la Fig. 4. Particularmente el área entre 800 cm"1 y 200 c "1 se usan con ventaja también con la microscopía RAMAN. Los números de ondas RAMAN más importantes (cm"1) en términos de intensidad que caracterizan la forma B de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol muestran un o una combinación de los siguientes espectros RAMAN cuando se miden usando una longitud de onda láser de 632 nm son 633 ± 4, 720 ± 4, 836 ± 4, 995 ± 4, 1109 ± 4, 1600 ± 4, 2921 ± 4 y 2944 ± 4 cm"1.. La presente invención se relaciona además con un método para la producción de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina B, comprendiendo la etapa de disolver la forma cristalina A en etanol y/o agua, exposición a energía sonora, y dejando evaporar a temperatura ambiente a presión atmosférica. Según otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para la producción de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminómeti1-1- ( 3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina B
comprendiendo las etapas de disolver la forma cristalina A en etanol y/o agua, siendo la razón preferida de etanol con agua 9.5:0.5 a 0.5:9.5 (peso/ (peso) , una razón muy preferida de etanol con agua 9:1 (peso/peso), exposición a energía sonora, filtración y dejando evaporar a temperatura ambiente a presión atmosférica. El método preferido toma su inicio a partir de la forma cristalina A de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciciohexano-1, 3-diol . Según una modalidad del método, el clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina B es producido mediante la disolución de 30 - 50 mg de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina A en una mezcla de aproximadamente 100 µl de etanol y agua (peso:peso; 9:1) de grado HPLC. Después del sometimiento a energía sonora para ayudar a la disolución, la solución se filtró a través de un filtro de 0.2 mieras, fijado en una jeringa a un frasco de cintilación a temperatura ambiente. Se deja evaporar el solvente a temperatura ambiente y presión atmosférica. La sustancia remanente es clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1, 3-diol de la forma B. Como alternativa, en lugar de una mezcla de
etanol y agua (peso:peso; 9:1) puede usarse una mezcla de etanol y agua de peso:peso; 6:1 y grado HPLC. Como alternativa, en lugar de una mezcla de etanol y agua (peso:peso; 9:1) puede usarse agua de grado HPLC. Según otro aspecto, la presente invención se relaciona con la forma cristalina B de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol capaz de ser obtenido mediante un método según se describe en la presente. La forma cristalina B tiene la ventaja de no se convierte en otra forma polimorfa a una humedad aún mayor.
De esta manera, esta forma cristalina es particularmente apropiada para uso en métodos de granulación húmeda de uso amplio en la industria farmacéutica. La invención presente se relaciona, además, con una nueva forma cristalina C de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol . La forma cristalina C puede usarse como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas . La invención se relaciona, por lo tanto, también con una composición farmacéutica conteniendo, como ingrediente activo, clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de
la forma cristalina C según la invención y al menos un aditivo o adyuvante apropiados. Las líneas de rayos X más importantes (valores 2-teta) en términos de intensidad que caracterizan la forma C de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol, mostrando una o una combinación de las siguientes mediciones de difracción en polvo, cuando se mide usando radiación Cu Ka a temperatura ambiente son: 14.1 ± 0.2, 17.4 + 0.2, 19.5 + 0.2, 20.0 ± 0.2, 23.4 ± 0.2 y 26.6 ± 0.2. Para distinguir la forma cristalina C de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de las otras formas es más ventajoso concentrarse en los picos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir, las líneas con intensidad suficiente a los valores 2-teta, donde las otras modificaciones no muestran líneas con intensidad significativa. Líneas de rayos X características así
(valores 2-teta) para la forma C en un patrón de difracción en polvo, cuando se mide usando radiación CuKa a temperatura ambiente son: 11.9 ± 0.2, 12.2 ± 0.2, 12.6 ± 0.2, 15.4 ± 0.2, 17.3 ± 0.2, 22.3 ± 0.2 y 23.4 ± 0.2. También es posible usar la técnica RAMAN para identificar la forma cristalina C de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-
fenil) ciclohexano-1, 3-diol, según se muestra en la Fig. 6. Los números de ondas RAMAN más importantes (cm"1) en términos de intensidad que caracterizan la forma C de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol muestran un o una combinación de los siguientes espectros RAMAN cuando se miden usando una longitud de onda láser de 632 nm son 239 + 4, 305 ± 4, 448 ± 4, 502 ± 4, 537 ± 4, 722 ± 4, 830 ± 4, 992 ± 4, 1094 ± 4, 1243 ± 4, 2928 ± 4, 2945 ± 4. La invención se relaciona además con un método para la producción de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina C, comprendiendo la etapa de disolver la base libre de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol en isopropanol a temperatura ambiente a presión atmosférica. Según otro aspecto, la presente invención se relaciona con un método para la producción de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina C comprendiendo las etapas de disolver la base libre de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol a 40-xxcC, donde xx es el punto de ebullición de isopropanol en condiciones dadas (aproximadamente 82°C en condiciones de ambiente,
enfriamiento y tratamiento de la solución con hidrocloruro. El método preferido toma su inicio a partir de la forma cristalina A de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol . Se disuelven aproximadamente 20 g en isopropanol a una temperatura elevada (aproximadamente 45°C o más) para lograr la disolución completa. Las muestras se dejaron enfriar a temperatura ambiente antes del tratamiento con hidrocloruro gaseoso. Se agito, pasando una purga constante con burbujas de nitrógeno a través de la solución clara. Se introdujo hidrocloruro anhidro al sistema mediante el flujo de purga. Se recuperó la forma C de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol mediante filtración al vacío inmediatamente después de la formación. Según otro aspecto, la invención se relaciona con un proceso para la producción de la forma C comprendiendo las etapas de suspender la forma cristalina A en un medio líquido, agitar la suspensión resultante y eliminar el liquido mediante filtración. El líquido puede seleccionarse, preferentemente, del grupo consistiendo de acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y agua, etanol y una mezcla de tetrahidrofurano y metanol. La temperatura se mantiene, preferentemente, a 15-75°C, más preferentemente 15-60°C,
aún más preferentemente 20-45°C, con mayor preferencia 20-26°C. Según otro aspecto, la presente invención se relaciona con la forma cristalina C de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol capaz de ser obtenido mediante un método según se describe en la presente. La forma cristalina C tiene la ventaja de tener la higroscopicidad más baja de todas las formas polimorfas. Además tiene la mayor estabilidad termodinámica de todas las formas polimorfas conocidas a temperaturas de 15-60°C, en particular de 15-35°C. Estas características hacen que la forma polimorfa C sea particularmente útil para su incorporación en una composición farmacéutica y un medicamento. Las propiedades termodinámicas pueden evaluarse mediante la medición de las solubilidades de equilibrio en el área de temperatura respectiva, tal como 15-60°C, y en particular 15-35°C, y evaluación gráfica de los resultados mediante graficación de van' t Hoff (solubilidad vs . 1/T) según se describe en las publicaciones de W. Higuchi et al., J. Pharm. Sci. 1963, 52, 150-153 y S.R. Byrn., Solid State Chemistry of drugs, 2a. edición, SSCI Inc., 1999. Las respectivas partes de la descripción son incorporadas, de esta manera mediante referencia, y forman parte de la
presente manifestación. La invención se relaciona además con una nueva forma cristalina D de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciciohexano-1, 3-diol . La forma cristalina D puede usarse como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas. La invención se relaciona, por lo tanto, además con una composición farmacéutica conteniendo como ingrediente activo clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina D según la invención y al menos un aditivo y/o adyuvante apropiados. Las líneas de rayos X más importantes (valores teta) , en términos de intensidad, que caracterizan la forma D de clorhidrato de ( 1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- ( 3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1, 3-diol muestran una o una combinación de las siguientes mediciones de difracción en polvo cuando se miden usando radiación Cu Ka a temperatura ambiente son 17.9 ±0.2, 18.6 ±0.2, 19.0 ±0.2, 19.9 ±0.2 y 25.7 ±0.2. Para distinguir la forma cristalina D de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1, 3-diol de las otras formas es más ventajoso concentrarse en los picos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir, las líneas con
intensidad suficiente a los valores 2-teta, donde las otras modificaciones no muestran líneas con intensidad significativa. Líneas de rayos X características así (valores 2-teta) para la forma D en un patrón de difracción en polvo, cuando se mide usando radiación CuKa a temperatura ambiente son: 10.3 ± 0.2, 12.7 ± 0.2, 13.0 ± 0.2, 13.5 ± 0.2, 18.6 ± 0.2, 25.7 ± 0.2 y 28.7 ± 0.2. También es posible usar la técnica RAMAN para identificar la forma cristalina D de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol, según se muestra en la Fig. 8. La invención se relaciona, además, con un proceso para la preparación de la forma cristalina D de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol comprendiendo la etapa de calentar la forma cristalina B a una temperatura de al menos 160°C. Según otro aspecto, la presente invención, se relaciona con un método para la producción de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina D comprendiendo el calentamiento de la forma B a 160-185°C, preferentemente 175-185°C, durante 20-50, preferentemente 30-40 minutos, y enfriamiento a temperatura ambiente. El método más preferida toma su inicio a partir
de un clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1 , 3-diol de forma B recién preparado. Se calienta una pequeña muestra en un capilar
XRPD de vidrio a 180°C durante aproximadamente 35 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente se cosechó clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de forma D. Según otro aspecto, la presente invención se relaciona con la forma cristalina D de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil ) ciclohexano-1, 3-diol capaz de ser obtenido mediante un método según se describe en la presente. La invención se relaciona, además, con una nueva forma cristalina E de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciciohexano-1, 3-diol .
La forma cristalina E puede usarse como ingrediente activo en composiciones farmacéuticas. La invención se relaciona, por lo tanto, además con una composición farmacéutica conteniendo, como ingrediente activo, clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina E según la invención y al menos un aditivo y/o adyuvante apropiados. Las líneas de rayos X más importantes (valores teta) , en términos de intensidad, que caracterizan la forma
E de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol muestran una o una combinación de las siguientes mediciones de difracción en polvo cuando se miden usando radiación Cu Ka a temperatura ambiente son 9.7 ±0.2, 14.9 ±0.2, 16.6 ±0.2, 19.2 ±0.2, 21.4 ±0.2 y 27.3 ±0.2. Para distinguir la forma cristalina E de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de las otras formas es más ventajoso concentrarse en los picos únicos del diagrama de difracción de rayos X, es decir, las líneas con intensidad suficiente a los valores 2-teta, donde las otras modificaciones no muestran líneas con intensidad significativa. Líneas de rayos X características así (valores 2-teta) para la forma E en un patrón de difracción en polvo, cuando se mide usando radiación CuKa a temperatura ambiente son: 10.7 ± 0.2, 14.9 ± 0.2, 21.4 ± 0.2, 22.4 ± 0.2, 24.2 ± 0.2 y 28.9 ± 0.2. También se puede usar la técnica RAMAN para identificar la forma cristalina E de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol, según se muestra en la Fig. 10. La invención se relaciona además con un método para la preparación de la forma cristalina E de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-
fenil) ciclohexano-1, 3-diol, comprendiendo la etapa de calentar la forma cristalina B a 80-100°C. En otro aspecto, la invención se relaciona con un método para la producción de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma cristalina E comprendiendo la etapa de calentar la forma B a 80-100 !C, preferentemente a 85-95°C, durante 20-40, preferentemente 25-35 minutos. El proceso más preferido toma su inicio del clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de la forma B recién preparado. Una pequeña muestra es calentada en un capilar XRPD de vidrio a 90°C durante aproximadamente 30 minutos. Como alternativa, la forma E se prepara secando clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol de forma B recién preparada a 60°C y humedad relativa de ambiente durante 2 a 6 semanas. Otro aspecto de la presente invención se relaciona con la forma cristalina E de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol, capaz de ser obtenida mediante un proceso descrito en la presente. La forma cristalina preferida es la forma A. La forma cristalina preferida es la forma B. La forma cristalina preferida es la forma C.
La forma cristalina preferida es la forma D. La forma cristalina preferida es la forma E. Las formas cristalinas muy preferidas son A, B, C, prefiriéndose particularmente C. Objetos adicionales de la invención son también mezclas diferentes comprendiendo seleccionadas una o más de las formas A, B, C, D, E. Objetos adicionales de la invención son las composiciones comprendiendo las mezclas de las formas cristalinas según la invención, mezclas preferidas de formas cristalinas comprendiendo una o más elementos seleccionados del grupo de las formas A, B, C, comprendiendo, muy preferentemente, la forma C. Otros objetos de la invención son composiciones farmacéuticas conteniendo, como ingrediente activo, una, o una mezcla de, preferentemente una forma (s) cristalina (s) según la invención y conteniendo, preferentemente, al menos un aditivo y/o adyuvante apropiados. Objetos adicionales son el uso de una o de una mezcla, preferentemente de una forma cristalina de la invención para la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor. Preferentemente, el dolor es seleccionado del grupo consistiendo de dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor neuropático y dolor inflamatorio, con más preferencia dolor agudo o crónico.
Las composiciones farmacéuticas, según la invención, pueden contener, preferentemente en adición a las formas cristalinas de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1 , 3-diol, una o más aditivos y/o adyuvantes apropiados, como, por ejemplo, excipientes, rellenos, solventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes y pueden administrarse como preparaciones farmacéuticas líquidas en forma de soluciones inyectables, gotas o jugos, como preparaciones farmacéuticas semisólidas o sólidas en forma de granulados, comprimidos, pelets, parches, cápsulas, emplastes o aerosoles . La selección de las sustancias auxiliares, etc., al igual como sus cantidades que deben ser usadas, depende de si el medicamento debe administrarse en forma oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitonea, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o tópica, por ejemplo, en la piel, las membranas mucosas o los ojos. Preparaciones apropiadas para la aplicación oral tienen forma de comprimidos, pildoras recubiertas de azúcar, cápsulas, granulos, gotas, jugos y sueros, mientras que formas apropiadas para la aplicación parenteral, tópica e inhalatoria son soluciones, suspensiones, preparaciones en seco de fácil reconstitución, y también atomizaciones. Las formas de partículas múltiples como pelets o cristales
pueden ser comprimidas en una tableta, envasadas en una cápsula o suspendidas en un líquido apropiado. Las formas cristalinas en forma de depósitos, en forma disuelta o en un emplaste, opcionalmente adicionando una agente favorable a la penetración de la piel, son preparaciones apropiadas para la aplicación percutánea. Formas de preparaciones que pueden ser administradas oralmente o en forma percutánea pueden procurar una liberación controlada de las formas cristalinas según la invención. En principio, se pueden adicionar otros constituyentes activos, que le son conocidos a la persona con entrenamiento en el campo técnico, a los medicamentos o las composiciones farmacéuticas según la presente invención. Las preparaciones farmacéuticas/medicamentos inventivos pueden ser producidos usando materiales, medios, dispositivos y métodos que son bien conocidos, según el estado de la técnica de las formulaciones farmacéuticas, según se describen, por ejemplo, en "Remington' s Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (ed.), 17a ed. Mack Publishing Company, Eastson, Pa . (1985), en particular la parte 8, capítulos 76 a 93. Las partes al respecto de la descripción son incorporadas mediante esta por referencia y forman parte de la manifestación. El monto del constituyente activo que debe administrarse al paciente varía en función del peso del
paciente, del tipo de aplicación, la indicación médica y la severidad de las condiciones. Normalmente se administran 0.005 a 1000 mg/kg, preferentemente 0.05 a 5 mg/kg de las formas cristalinas según la invención. Preferentemente, las formas cristalinas según la invención son usadas para el tratamiento de dolor, donde el dolor es, preferentemente, seleccionado del grupo de dolor crónico, dolor agudo, dolor visceral, dolor neuropático y dolor inflamatorio, de mayor preferencia el dolor es dolor crónico o agudo. La invención se relaciona, adicionalmente, con un método de tratamiento usando una cantidad suficiente de las formas cristalinas según la invención para el tratamiento de una enfermedad, preferentemente para el tratamiento de dolor, de incontinencia urinaria, depresión o ansiedad, preferentemente dolor, con mayor preferencia dolor seleccionado del grupo de dolor crónico, dolor agudo, dolor visceral, dolor neuropático y dolor inflamatorio, de aún mayor preferencia el dolor es dolor crónico o agudo. Los siguientes ejemplos tienen la intención de explicar la invención con más detalle sin limitarla a ellos . Ejemplo 1: patrones de difracción en polvo de las formas A, B y C La recolección de datos de polvo se realizó
mediante un difractómetro de polvo STOE Stadi P con un monocromador de germanio curvo y un detector sensible a posición lineal. Las muestras se prepararon como muestras planas. Como fuente del rayo se usó un tubo de rayos X de cobre con radiación Cu Kcci (? = 1.54051 A) monocromatizada, generada a 50 kV y 30 mA. El área 2T para la medición era 2 ° - 50°. La anchura de paso era de 0.05 grados. Los datos se tomaron a una temperatura de 23 ± Io. El patrón de rayos X en polvo para la forma A se muestra en la figura a, el patrón de rayos X en polvo para la forma B es mostrada en la figura 3, y el patrón de polvo de rayos X para la forma C se muestra en la figura 5. Los datos se muestran en la tabla 1 Ejemplo 2: patrones de difracción de polvo de las formas D y E. La detección de datos de polvo se realizó en un difractómetro de rayos X en polvo Shimadzu XRD-6000 usando radiación Cu Ka. El instrumento está equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y dispersión se ajustaron a Io y las rendijas de recepción se ajustaron a 0.15 mm. La radiación de difusión se detectó mediante un detector de centelleo Nal. Se usó un barrido continuo teta-dos teta a 3°/min (0.4 seg/0.02o paso) de 2.5 a 40°2T. Se analizó diariamente un
estándar se silicón para verificar la alineación del instrumento. Los datos fueron tomados a una temperatura de 23 ± Io. El patrón de difracción de rayos X en polvo para la forma D se muestra en la figura 7, y el patrón de difracción de rayos X en polvo para la forma E se muestra en la figura 9. Los datos son mostrados en la tabla 1. Tabla 1 Relación de pico y de intensidad relativa (grado
2T, picos con valor 1111 ]
Ejemplo 3: espectros RAMAN de las formas A, B y C Las formas polimorfas de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol fueron analizadas usando microscopía RAMAN. El espectrómetro RAMAN usado era un Jobin Yvon Horiba Lamram. El microscopio era un sistema Olympus BX40, objetivo lOOx, láser de diodo 632 nm. La microscopía RAMAN pudo distinguir las formas A, B, C y D. Hay diferencias entre los espectros de las dos formas en el área de espectro completo (3500-150 cm"1. Los resultados para la forma A se muestran en la figura 2, las resultas para la forma B en la figura 4, los resultados para la forma C en la figura 6. Ejemplo 4: espectros RAMAN de las formas D y E Las formas polimorfas de clorhidrato de (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-l- (3-metoxi-fenil) ciclohexano-1, 3-diol fueron investigadas usando espectroscopia RAMAN.
El espectro RAMAN se adquirió en un accesorio de RAMAN con interfaz a un espectrómetro de transformación infrarroja Nicolet Magna 960 Fourier, usando un detector InGaAs. El accesorio usa una longitud de onda de excitación de 1064 nm y aproximadamente 0.45 W de poder láser Nd:YAG. El espectro representa 256 barridas compuestas, que se adquirieron con resolución de 4 cm"1. La muestra fue preparada para el análisis colocando una porción en un tubo de vidrio con 5 mm de diámetro, colocando el tubo en el espectrómetro. El espectrómetro se calibró (a longitud de onda) con sulfuro y ciciohexano en el momento usarlo. Los resultados de la forma D se muestran en la figura 8, los resultados de la forma E se muestran en la figura 10. Ejemplo 5: Ensayo de difracción de rayos X en polvo a temperatura variable La recolección de datos sobre la difracción de polvo a temperatura variable se realizó en un difractómetro de rayos X en polvo Shimadzu XRD-6000 usando radiación Cu Ka. El instrumento está equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia y dispersión se ajustaron a Io y las rendijas de recepción se ajustaron a 0.15 mm. La radiación de difusión se detectó mediante un detector de centelleo Nal. Se usó un barrido
continuo teta-dos teta a 3°/min (0.4 seg/0.02° paso) de 2.5 a 40°2T. Se analizó diariamente un estándar se silicón para verificar la alineación del instrumento. El instrumento estaba equipado con una fase de temperatura alta Antón Paar HTK 1200 y un retenedor de muestras de cerámica. Se corrió un ensayo de difracción de rayos X en polvo a temperatura variable, produciendo en esto la forma E a partir de la forma B. la forma B se convirtió en la forma E a 90 °C después de media hora durante el experimento. Ejemplo 6 Varios miligramos de la forma cristalina A se suspendieron en acetonitrilo a temperatura ambiente y se agitaron a esta temperatura durante varias horas. El residuo asi obtenido, siendo la forma cristalina C, se retiró mediante filtración. Ejemplo 7: a) Varios miligramos de la forma cristalina A se suspendieron en una mezcla de acetonitrilo y agua (99:1 peso/peso) a temperatura ambiente y se agitaron a esta temperatura durante varias horas. El residuo así obtenido, de forma cristalina C, se separó mediante filtración. b) La forma cristalina C se obtuvo también cuando el proceso se realizó a 60°C. Ejemplo 8:
a) Varios miligramos de la forma cristalina A se suspendieron en etanol a temperatura ambiente y se agitaron a esta temperatura durante varias horas. El residuo obtenido así, de la forma cristalina C, fue separado por filtración. b) La forma cristalina C se obtuvo también cuando el proceso se realizó a 60°C. Ejemplo 9: Varios miligramos de la forma cristalina A se suspendieron en una mezcla de tetrahidrofurano y metanol (95:5 peso/peso) a temperatura ambiente y se agitaron a esta temperatura durante varias horas. El residuo obtenido así, de la forma cristalina C, fue separado por filtración. Ejemplo 10: La forma cristalina B se coloca en un recipiente de vidrio abierto en una cámara húmeda a una humedad relativa de 35% y temperatura ambiente. Se tomaron muestras previamente a la colocación y después de 4, 14, 19 y 21 días de reposo en estas condiciones. En todos estos casos se encontró que las muestras eran de la forma cristalina B solamente . Ejemplo 11: La forma cristalina B se coloca en un recipiente de vidrio abierto en una cámara húmeda a una humedad
relativa de 60% y temperatura ambiente. Se tomaron muestras previamente a la colocación y después de 7, 17 y 21 días de reposo en estas condiciones. En todos estos casos se encontró que las muestras eran de la forma cristalina B solamente. Ejemplo 12: La forma cristalina B se coloca en un recipiente de vidrio abierto en una cámara húmeda a una humedad relativa de 75% y temperatura ambiente. Se tomaron muestras previamente a la colocación y después de 6, 13 y 23 días de reposo en estas condiciones. En todos estos casos se encontró que las muestras eran de la forma cristalina B solamente . Ejemplo 13: Varios miligramos de la forma cristalina A se suspendieron en una mezcla de etanol y agua (95:5; 61.5:1; 18.3:1, 8.3:1; 3.8:1 y 1:2.8, en cada caso peso/peso) a temperatura ambiente y se agitaron a esta temperatura durante varias horas. A continuación se eliminó la mezcla de etanol/agua a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera, de la forma cristalina B, se separó mediante filtración.