JP5188757B2 - 結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物、及びその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、新規な結晶構造を有する、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩、及びその製造方法に関する。該化合物は、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有する。従って、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与により誘発される嘔吐などの症状を抑制する制吐剤や、慢性胃炎や過敏性腸炎症候群などの消化器系疾患の治療剤として有用である。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（以下、ベンゾオキサジン化合物と略記する場合がある。）は、いくつかの結晶構造を有する。安定な結晶構造のベンゾオキサジン化合物としては、Cu-Kα線を用いるＸ線回折により、2θ＝１５．７６°、１６．４６４°、２０．６３９°に特徴的なピークを与える結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物（特許文献１によれば、Ｉ型結晶と記載されている結晶構造）がある。
前記特許文献１に記載されているＩ型結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物の製造方法は、以下に記載する方法である。この製造方法は、まず（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド（以下、ベンゾオキサジン化合物前駆体と略記する場合がある。）の含水エタノール懸濁液に塩酸を加えてベンゾオキサジン化合物前駆体を溶解する。その後、該溶解液のｐHを希塩酸または希アルカリを用いて３．８〜４．２に調節する。次いで、４０〜５０℃に液温を保ちながら前記ｐHを調節した溶解液にエタノールを加えることにより、ベンゾオキサジン化合物のＩ型結晶を析出させる。
特許文献１には、種晶を用いる製造方法も記載されている。種晶を用いる方法の場合は、液温を３０〜４０℃に保ちながら、ｐHを調整した溶解液にエタノールを添加してベンゾオキサジン化合物のＩ型結晶を析出させる。
更には、エタノール性塩酸溶液から５０〜６０℃という比較的高温でＩ型結晶を晶出させる方法も記載されている（特許文献１）。
特許第３７２６２９１号（段落０００７）
前記方法で、製造されるＩ型の結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物は、結晶構造が安定である。該化合物を医薬品として取り扱う場合、とりわけ製剤製造上、結晶構造がより安定なものが望まれる。この観点から、このＩ型の結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物は有用である。
本発明者らは、前記特許文献１に記載されている、含水エタノールと塩酸とを用いるベンゾオキサジン化合物の析出方法を検討した。その結果、前記特許文献１に記載されている方法で製造されるＩ型の結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物を水に溶解させる場合、得られるベンゾオキサジン化合物水溶液のｐＨの値が、該化合物の製造ロット間で大きく変動することに気がついた。更に、このバラツキを制御することは非常に難しいことが判明した。
更に、特許文献１に記載されている、前記エタノール性塩酸溶液から晶出するＩ型結晶構造のベンゾオキサジン化合物を水に溶解させる場合も、同様の傾向を示すことが分った。即ち、異なる製造ロットの同化合物を溶解させて得られる各水溶液のｐＨは、製造ロット毎に変動して不安定であった。
また、前記特許文献１に記載の通り、前記エタノール性塩酸溶液から晶出させる方法により製造されるＩ型結晶構造のベンゾオキサジン化合物は、通常の乾燥方法で乾燥させると５％程度のエタノールが該結晶中に残留することが本発明者等によって確認された。
前記特許文献１には、１０℃以下の低温において塩酸でｐＨを調節したベンゾオキサジン化合物の含水エタノール溶液にエタノールを添加することによりベンゾオキサジン化合物を析出させる方法が記載されている。この方法による場合、特開平２-２８１８２号公報の実施例１５に記載されている結晶であるＩＩ型結晶が得られることが記載されている。特開平２−２８１８２号公報には、ベンゾオキサジン化合物前駆体結晶をエーテル性塩酸で処理し、ＩＩ型結晶を得ることが記載されている。
さらに、特許文献１には、室温程度でベンゾオキサジン化合物をエタノール性塩酸溶液から晶出させると、ＩＩＩ型結晶が得られることが記載されている。
本発明者等の検討によれば、ＩＩ型結晶の場合にも、その水溶液のｐＨは、製造ロット毎に大きく変動することが分かった。
ＩＩＩ型結晶については、製造の再現性が悪く、ＩＩＩ型結晶を得ることができなかった。
ベンゾオキサジン化合物水溶液を調製する際に、水溶液のｐＨ値にばらつきが生じると、その溶解速度に変動が生じることが予想される。溶解速度に変動を生じることは、人に投与する場合、バイオアベイラビリティーの観点から好ましくない。
本発明者らは、ｐＨ値が変動する原因は、結晶中に水や有機溶媒が残留することにより、結晶中に取り込まれる微量のＨＣｌの量が変動することにあると考えた。更に、結晶中に水や有機溶媒が残留する原因は、結晶構造に問題があると考えた。
そこで、本発明らは、ベンゾオキサジン化合物の製造方法に更に検討を加えた。その結果、新たな結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物を見出した。この結晶構造のベンゾオキサジン化合物は、この化合物を水に溶解する場合、得られる水溶液のｐＨが製造ロット毎に変動し難い。
従って、本発明の目的とするところは、その水溶液のｐＨ制御の容易な、新規な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩、及びその製造方法を提供することにある。
上記課題を解決する本発明の第1の結晶型のベンゾオキサジン化合物（以下、α型ベンゾオキサジン化合物と記載する場合がある。）は、Cu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも2θ＝７．１°、１３．５°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを有する結晶構造の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩である。
また本発明は、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの炭素数１〜５のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエーテルとを接触させて得られる混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を、混合液温度を２０℃以上に保ちながら析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも2θ＝７．１°、１３．５°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（α型ベンゾオキサジン化合物）の製造方法である。
本発明の第２の結晶型のベンゾオキサジン化合物（以下、β型ベンゾオキサジン化合物と記載する場合がある。）は、
Cu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩である。
Cu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩である。
また、本発明は、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの炭素数１〜５のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエーテルとを接触させて得られる混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を、混合液温度を−２０℃以上２０℃未満に保ちながら析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（β型ベンゾオキサジン化合物）の製造方法である。
更に本発明は、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの炭素数３〜５のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエステルとを接触させて得られる混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（β型ベンゾオキサジン化合物）の製造方法であり、前記エステルが、炭素数１〜５のカルボン酸と、炭素数１〜５のアルコールとのエステルである場合を含む。
本発明のベンゾオキサジン化合物は、新規な結晶構造を有する。この化合物は品質が安定しており、これを水に溶解する場合、得られる水溶液のｐＨは製造ロット間で変動が少なく、安定なものである。従って、特に医薬品等の用途に最適である。
本発明のベンゾオキサジン化合物の製造方法によれば、新規結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物を、簡単に製造できる。
第１の結晶化合物（α型ベンゾオキサジン化合物）
本発明の第１の結晶化合物である、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（ベンゾオキサジン化合物）は、所定の結晶構造（以下、α型結晶構造と記載する場合がある。）を有する。即ち、Cu-Kα線を用いたＸ線回折により、少なくとも2θ＝７．１°、１３．５°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物である。この場合、Ｘ線回折角の測定誤差は、０．２°程度まで許容される。
本発明の第１の結晶化合物である、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（ベンゾオキサジン化合物）は、所定の結晶構造（以下、α型結晶構造と記載する場合がある。）を有する。即ち、Cu-Kα線を用いたＸ線回折により、少なくとも2θ＝７．１°、１３．５°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物である。この場合、Ｘ線回折角の測定誤差は、０．２°程度まで許容される。
このα型ベンゾオキサジン化合物は、図２に示す赤外線吸収スペクトルを示す。また、該ベンゾオキサジン化合物は、図３に示す熱天秤（ＴＧ）、示差熱分析（ＤＴＡ）結果を与える。
α型ベンゾオキサジン化合物は特異な結晶構造を有するため、溶媒や水の含有量が少ない。その結果、該化合物を水に溶解（濃度５質量％）する場合、溶液のｐＨ値は５．０〜５．２の狭い範囲に収まる。
（α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法）
α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において、出発原料として使用される（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド（ベンゾオキサジン化合物前駆体ともいう。）は何れの方法で製造されたものでも良い。例えば、特開平２−２８１８２号公報に記載の方法で製造されるベンゾオキサジン化合物前駆体を使用することができる。
α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において、出発原料として使用される（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド（ベンゾオキサジン化合物前駆体ともいう。）は何れの方法で製造されたものでも良い。例えば、特開平２−２８１８２号公報に記載の方法で製造されるベンゾオキサジン化合物前駆体を使用することができる。
本発明のα型ベンゾオキサジン化合物の製造方法においては、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と、塩化水素を溶解したエーテルとが接触されてこれらの混合液が形成され、次いで前記混合液から晶出されるベンゾオキサジン化合物が分離される。
ベンゾオキサジン化合物前駆体が溶解されるアルコールは、炭素数１〜５のアルコールである。炭素数が６を超えるアルコールは沸点が高いので、得られるベンゾオキサジン化合物の結晶中に該アルコールが残留しやすくなる。アルコールは、試薬或いは工業原料が何等制限なく使用できる。
使用されるアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、１−ブロピルアルコール、２−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−1−ブタノ−ル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノールなどの一価のアルコールが例示される。
これらの中でも、毒性の低い点、及び比較的沸点が低く、得られるα型ベンゾオキサジン化合物中に残留しにくい点で、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノールが好ましい。
これらアルコールの使用量は、ベンゾオキサジン化合物前駆体の各アルコールに対する溶解度により異なる。通常、ベンゾオキサジン化合物１ｇに対して０．５〜１００ｍｌのアルコールの使用量が好ましく、１〜５０ｍｌがより好ましい。アルコールの使用量が０．５ｍｌ未満の場合は、操作が困難になる。また、アルコールの使用量が１００ｍｌを超える場合は、ベンゾオキサジン化合物の収率が低下する。
本発明の製造方法において使用されるエーテルとしては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等の炭素数が４〜１２のアルキルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。これらの中でも、毒性の点や、比較的沸点が低く、得られる製品中に残留しにくい点から、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンが好ましい。
本発明のα型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において使用される、塩化水素が溶解されたエーテル（塩化水素エーテル溶液ともいう）は、上記エーテルに、次に記載されるようにして塩化水素ガスを吸収させることにより製造されたものであっても良い。即ち、塩化水素ガス、窒素ガス供給管が備えられた４つ口フラスコにエーテルが仕込まれ、冷却される。その後、冷却され低温に保たれたエーテル中に塩化水素ガスがゆっくりとバブリング状態で供給される。これにより、塩化水素が所定量溶解されたエーテルが得られる。更には、試薬或いは工業原料として市販されている、塩化水素が溶解されたエーテルも何等制限なく使用できる。
これらのエーテルに溶解される塩化水素の濃度は、各エーテルに対する塩化水素ガスの溶解度により異なる。通常、エーテル中の塩化水素濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌの範囲が好ましい。塩化水素の濃度が低い場合は、使用されるエーテル量が相対的に多くなるので、塩化水素の濃度は０．０２ｍｏｌ／Ｌ〜８ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
本発明の製造方法においては、上記ベンゾオキサジン化合物前駆体溶液と塩化水素エーテル溶液とが接触させられる。接触方法としては特に制限がないが、両者を混合する方法が例示される。混合方法は特に限定されず、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液に塩化水素エーテル溶液を添加しても、塩化水素エーテル溶液にベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液を添加してもよい。
ベンゾオキサジン化合物前駆体と塩化水素とは、ほぼ定量的に反応する。両溶液を混合する際には、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液に含まれるベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して、使用する塩化水素エーテル溶液に含まれる塩化水素が０．８〜２．０ｍｏｌ、特に０．９〜１．５ｍｏｌとなるように両溶液量が調整されることが好ましい。両液を混合する際の温度は２０℃以上であり、２０〜６０℃が好ましく、２２〜５５℃がより好ましい。両液を混合すると反応熱が発生し、液温の上昇が認められるが、液温は混合の際の両液の混合速度を制御することにより制御できる。適宜、加熱又は冷却することにより液温を制御しても良い。
両溶液が接触させられることにより、２０℃以上の混合液から、本発明の２θに特徴的なピークを与える結晶構造を有するα型ベンゾオキサジン化合物、即ちCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも2θ＝７．１°、１３．５°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶が晶出する。晶出中の混合液温度は、２０度以上であり、２０〜６０℃が好ましく、２２〜５５℃がより好ましい。
晶出温度が２０℃未満の場合、後述するβ型ベンゾオキサジン化合物が得られる。なお、前記両溶液の混合と同時に結晶が析出する場合は、混合時の混合液温度を２０℃以上に保つ必要がある。
晶出する上記ベンゾオキサジン化合物は、ろ過や遠心分離などの固液分離方法により分離され、更に必要により自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などの乾燥工程を経て乾燥される。
上記のようにして製造され、単離されるα型ベンゾオキサジン化合物は、極めて品質が均一で、この化合物を水に溶解する場合（濃度５質量％）、得られるベンゾオキサジン化合物の水溶液のｐＨ値は５．０〜５．２の狭い範囲内に収まる。
第２の結晶化合物（β型ベンゾオキサジン化合物）
本発明の第２の結晶化合物である、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（ベンゾオキサジン化合物）は、所定の結晶構造（以下、β型結晶構造と記載する場合がある。）を有する。即ち、Cu-Kα線を用いたＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物である。
本発明の第２の結晶化合物である、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（ベンゾオキサジン化合物）は、所定の結晶構造（以下、β型結晶構造と記載する場合がある。）を有する。即ち、Cu-Kα線を用いたＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物である。
Ｘ線回折角の測定誤差は、０．２°程度まで許容される。このβ型ベンゾオキサジン化合物は、図１０に示すＸ線回折チャートを示す。
また、該ベンゾオキサジン化合物は、図１１に示す赤外線吸収スペクトルを示す。
該ベンゾオキサジン化合物は、特異な結晶構造を有し、結晶内に水や有機溶剤の含有量が少ないため、この化合物を水に溶解（濃度５質量％）した場合、溶液のｐＨ値は５．０〜５．２の狭い範囲に収まる。
（β型ベンゾオキサジン化合物の製造方法）
本発明のβ型ベンゾオキサジン化合物には、２つの製造方法がある。これらの製造方法において、出発原料として使用される（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド（ベンゾオキサジン化合物前駆体ともいう。）は、何れの方法で製造されたものでも良い。例えば、特開平２−２８１８２号公報に記載の方法で製造されるベンゾオキサジン化合物前駆体を使用することができる。
本発明のβ型ベンゾオキサジン化合物には、２つの製造方法がある。これらの製造方法において、出発原料として使用される（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド（ベンゾオキサジン化合物前駆体ともいう。）は、何れの方法で製造されたものでも良い。例えば、特開平２−２８１８２号公報に記載の方法で製造されるベンゾオキサジン化合物前駆体を使用することができる。
（１）第１のβ型ベンゾオキサジン化合物の製造方法
β型ベンゾオキサジン化合物の第１の製造方法においては、先ずベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と、塩化水素を溶解したエーテルとが接触されてこれらの混合液が形成される。次いで、前記混合液から晶出されるベンゾオキサジン化合物が分離される。
β型ベンゾオキサジン化合物の第１の製造方法においては、先ずベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と、塩化水素を溶解したエーテルとが接触されてこれらの混合液が形成される。次いで、前記混合液から晶出されるベンゾオキサジン化合物が分離される。
ベンゾオキサジン化合物前駆体が溶解されるアルコールは、前記α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において用いたアルコールと同一アルコールが用いられる。
これらアルコールの使用量も、前記α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法と同じ使用量である。
この製造方法において使用されるエーテルは、前記α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において用いたエーテルが使用できる。
本発明の製造方法において使用される、塩化水素が溶解されたエーテル（塩化水素エーテル溶液ともいう。）は、前記α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において記載した製造方法で得ることができる。更には、試薬或いは工業原料として市販されている、塩化水素が溶解されたエーテルも何等制限なく使用できる。
また、これらのエーテルに溶解されている塩化水素の濃度も、前記α型ベンゾオキサジン化合物の製造方法で述べた濃度が好ましい。
本発明の第１の製造方法においては、上記ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と塩化水素エーテル溶液とが接触させられる。接触方法としては特に制限がないが、両者を混合する方法が例示される。混合方法は特に限定されず、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液に塩化水素エーテル溶液を添加しても、塩化水素エーテル溶液にベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液を添加してもよい。
ベンゾオキサジン化合物前駆体と塩化水素とは、ほぼ定量的に反応する。両溶液を混合する際には、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液に含まれるベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して、使用する塩化水素エーテル溶液に含まれる塩化水素が０．８〜２．０ｍｏｌ、特に０．９〜１．５ｍｏｌとなるように両溶液量が調整されることが好ましい。
両溶液を混合すると、ベンゾオキサジン化合物が析出してくる。この混合に際しては、混合溶液の温度が−２０〜２０℃未満の範囲、好ましくは−１５〜１５℃の範囲となるように、これら両溶液の温度を調整して混合する。通常、混合の際には若干の発熱があるが、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液及び塩化水素エーテル溶液の温度を適宜調整することにより、混合液の温度を前記範囲内に制御できる。例えば混合前の両溶液の温度を−２０〜１８℃、好ましくは−１５〜１５℃の範囲に調節し、溶液を混合する際の混合速度を制御することにより、混合液の温度を上記範囲内に容易に制御できる。混合を行う環境温度にも依存するが、必要に応じて混合液を加熱又は冷却することにより、晶析温度を制御することができる。
両溶液が接触させられることにより、−２０〜２０℃未満の温度の混合液から、本発明の２θに特徴的なピークを与える結晶構造を有するβ型ベンゾオキサジン化合物、即ちCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩のβ型結晶が晶出する。晶出中の混合液温度は、−２０〜２０℃未満の範囲であり、−１５〜１５℃が好ましい。
なお、前記両溶液の混合と同時に結晶が析出する場合は、混合時の混合液温度を−２０〜２０℃未満に保つ必要がある。
晶出温度が２０℃以上の場合は、前記α型ベンゾオキサジン化合物が得られる。
晶出する上記ベンゾオキサジン化合物は、ろ過や遠心分離などの固液分離手段により単離され、更に必要により自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などの乾燥工程を経て乾燥される。
上記のようにして製造され、単離されたベンゾオキサジン化合物は、極めて品質が均一で、この化合物を水に溶解する場合（濃度５質量％）、得られるベンゾオキサジン化合物の水溶液のｐＨ値は５．０〜５．２の範囲内に収まる。
（２）第２のβ型ベンゾオキサジン化合物の製造方法
本発明のβ型ベンゾオキサジン化合物の第２の製造方法においては、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と、塩化水素を溶解したエステルとが接触されてこれらの混合液が形成され、次いで前記混合液から晶出されるベンゾオキサジン化合物が分離される。
本発明のβ型ベンゾオキサジン化合物の第２の製造方法においては、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と、塩化水素を溶解したエステルとが接触されてこれらの混合液が形成され、次いで前記混合液から晶出されるベンゾオキサジン化合物が分離される。
ベンゾオキサジン化合物前駆体が溶解されるアルコールは、炭素数３〜５のアルコールである。炭素数が６を超えるアルコールは、沸点が高く、得られるベンゾオキサジン化合物結晶中にアルコールが残留しやすくなる。従って、アルコールは、上記炭素数の範囲内のものが好ましい。
アルコールは、試薬或いは工業原料のアルコールが何等制限なく使用できる。
使用されるアルコールとしては、１−ブロピルアルコール、２−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−1−ブタノ−ル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノールなどの１価のアルコールが例示される。
これらの中でも、毒性の低い点、及び比較的沸点が低く、得られるβ型ベンゾオキサジン結晶中に残留しにくい点で、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール、３−メチル−１−ブタノールが好ましい。
これらアルコールの使用量は、ベンゾオキサジン化合物前駆体の各アルコールに対する溶解度により異なるが、通常ベンゾオキサジン化合物１ｇに対して０．５〜１００ｍｌが好ましく、１〜５０ｍｌがより好ましい。アルコールの量が０．５ｍｌ未満の場合は、操作が困難になる。また、アルコールの量が１００ｍｌを超える場合は、ベンゾオキサジン化合物の収率が低下する傾向にある。
第２のβ型ベンゾオキサジン化合物の製造方法において使用される溶媒としてのエステルは、炭素数１〜５のカルボン酸と、炭素数１〜５のアルコールとのエステルが好ましい。
エステルの分子量が大きくなりすぎると、沸点が高くなり、得られるβ型ベンゾオキサジン化合物結晶中にエステルが残留しやすくなる。従って、エステルは、上記炭素数の範囲内のカルボン酸とアルコールとのエステルが好ましい。
エステルとしては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸１−プロピル、酢酸エチルメチル、酢酸１−ブチル、酢酸１−メチルプロピル、酢酸２−メチルプロピル、酢酸１，１−ジメチルエチル、酢酸１−ペンチル、酢酸１−メチルブチル、酢酸２−メチルブチル、酢酸３−メチルブチル、酢酸１−エチルプロピル、酢酸２−エチルプロピル、酢酸１，１−ジメチルプロピル、酢酸１，２−ジメチルプロピル、酢酸２，２−ジメチルプロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸１−プロピル、プロピオン酸エチルメチル、プロピオン酸１−ブチル、プロピオン酸１−メチルプロピル、プロピオン酸２−メチルプロピル、プロピオン酸１，１−ジメチルエチル、プロピオン酸１−ペンチル、プロピオン酸１−メチルブチル、プロピオン酸２−メチルブチル、プロピオン酸３−メチルブチル、プロピオン酸１−エチルプロピル、プロピオン酸２−エチルプロピル、プロピオン酸１，１−ジメチルプロピル、プロピオン酸１，２−ジメチルプロピル、プロピオン酸２，２−ジメチルプロピル、酪酸メチル、酪酸エチル、酪酸１−プロピル、酪酸エチルメチル、酪酸１−ブチル、酪酸１−メチルプロピル、酪酸２−メチルプロピル、酪酸１，１−ジメチルエチル、酪酸１−ペンチル、酪酸１−メチルブチル、酪酸２−メチルブチル、酪酸３−メチルブチル、酪酸１−エチルプロピル、酪酸２−エチルプロピル、酪酸１，１−ジメチルプロピル、酪酸１，２−ジメチルプロピル、酪酸２，２−ジメチルプロピル、ペンタン酸メチル、ペンタン酸エチル、ペンタン酸１−プロピル、ペンタン酸エチルメチル、ペンタン酸１−ブチル、ペンタン酸１−メチルプロピル、ペンタン酸２−メチルプロピル、ペンタン酸１，１−ジメチルエチル、ペンタン酸１−ペンチル、ペンタン酸１−メチルブチル、ペンタン酸２−メチルブチル、ペンタン酸３−メチルブチル、ペンタン酸１−エチルプロピル、ペンタン酸２−エチルプロピル、ペンタン酸１，１−ジメチルプロピル、ペンタン酸１，２−ジメチルプロピル、ペンタン酸２，２−ジメチルプロピル等が例示される。
これらの中でも毒性の観点から、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸１−ブチル、酢酸２−メチルプロピル、酢酸エチルメチル、酢酸１−プロピルが好ましい。
第２のβ型ベンゾオキサジンの製造方法において使用される、塩化水素が溶解されたエステル（塩化水素エステル溶液ともいう。）は、エステルに塩化水素ガスを吸収させることにより製造されたものであっても良い。その製造方法は、前記第１のβ型ベンゾオキサジン化合物の製造方法で述べた塩化水素エーテル溶液の製造方法と同様である。
更には、試薬或いは工業原料として市販されている、塩化水素が溶解されたエステルも何等制限なく使用できる。
これらのエステルに溶解されている塩化水素の濃度は、エステルに対する塩化水素ガスの溶解度により異なる。通常、エステル中の塩化水素の濃度は０．０１ｍｏｌ／Ｌ〜１０ｍｏｌ／Ｌの範囲が好ましい。塩化水素の濃度が低い場合は、使用される塩化水素エステル溶液の量が相対的に多くなる。従って、塩化水素の濃度は０．０２ｍｏｌ／Ｌ〜８ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
第２のβ型ベンゾオキサジン化合物の製造方法においては、上記ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液と塩化水素エステル溶液とが接触させられる。接触方法としては特に制限がないが、両者を混合する方法が例示される。混合方法は特に限定されず、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液に塩化水素エステル溶液を添加しても、塩化水素エーテル溶液にベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液を添加してもよい。
ベンゾオキサジン化合物前駆体と塩化水素とは、第１の製造方法と同様に、ほぼ定量的に反応する。両溶液を混合する際には、ベンゾオキサジン化合物前駆体のアルコール溶液に含まれるベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して、使用する塩化水素エステル溶液に含まれる塩化水素が０．８〜２．０ｍｏｌ、特に０．９〜１．５ｍｏｌとなるように両溶液量が調整されることが好ましい。
両液を混合する際の温度は、使用する溶媒の沸点以下であれば特に制限がない。一般的には、−２０〜６０℃が好ましく、−１５〜５５℃がより好ましい。両液を混合すると反応熱が発生し、液温の上昇が認められる。液温は、両液の混合の際の混合速度を制御することにより制御できる。適宜、混合液を加熱又は冷却することにより液温を制御しても良い。
両溶液が接触させられることにより、混合液から、本発明の２θに特徴的なピークを与える結晶構造を有するβ型ベンゾオキサジン化合物、即ちCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶が晶出する。晶出中の温度は、特に制限がないが、通常−２０〜６０℃が好ましく、−１５〜５５℃がより好ましい。
晶出する上記ベンゾオキサジン化合物は、ろ過や遠心分離などの公知の固液分離方法により単離され、更に必要により自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などの乾燥工程を経ることにより乾燥される。
上記のようにして製造され、単離されたベンゾオキサジン化合物は、極めて品質が均一である。この化合物を水に溶解する場合（濃度５質量％）、得られるベンゾオキサジン化合物の水溶液のｐＨ値は５．０〜５．２の狭い範囲内に収まる。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
（α型ベンゾオキサジン化合物の製造）
実施例１
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ブタノールを２５ｍＬ加えて溶解させた。１−ブタノール溶液の液温を２５℃に調節した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（基質１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４０℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１０ｇ（収率９５．１％）を得た。
実施例１
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ブタノールを２５ｍＬ加えて溶解させた。１−ブタノール溶液の液温を２５℃に調節した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（基質１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４０℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１０ｇ（収率９５．１％）を得た。
この結晶を試料として、粉末Ｘ線回折（以下、ＸＲＤと称す）を測定すると、図１に示すＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する化合物であることが分かった。また、図２に赤外線吸収スペクトル（ＩＲスペクトル）、図３にＴＧ−ＤＴＡ曲線を示した。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．０であった。また、得られた乾燥後の塩（乾燥塩）の残留溶媒量をガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣと称す）で分析した。ジエチルエーテルの含有量は１２０質量ｐｐｍ（０．０１２０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３２１０質量ｐｐｍ（０．３２１０質量％）であった。
実施例２
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、１−ブタノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。１−ブタノール溶液の液温を２５℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は２８℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、１−ブタノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。１−ブタノール溶液の液温を２５℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は２８℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを与える新規な結晶構造を有するα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．２であった。また、得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、ジエチルエーテルの含有量は３１０質量ｐｐｍ（０．０３１０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３３１０質量ｐｐｍ（０．３３１０質量％）であった。
実施例３
実施例１の１−ブタノールをエタノールに代えた以外は、実施例１と同様に操作した。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１の１−ブタノールをエタノールに代えた以外は、実施例１と同様に操作した。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析した。ジエチルエーテルの含有量は１８０質量ｐｐｍ（０．０１８０質量％）であり、エタノールの含有量は２６５０質量ｐｐｍ（０．２６５０質量％）であった。
実施例４
実施例１の１−ブタノールを２−プロパノールに代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１の１−ブタノールを２−プロパノールに代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．２であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析した。ジエチルエーテルの含有量は１５０質量ｐｐｍ（０．０１５０質量％）であり、２−プロパノールの含有量は２７７０質量ｐｐｍ（０．２７７０質量％）であった。
実施例５
実施例１の１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬを２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／テトラヒドロフラン４ｍＬに代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１６ｇ（収率９７．８％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１の１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬを２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／テトラヒドロフラン４ｍＬに代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１６ｇ（収率９７．８％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．２であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析した。、テトラヒドロフランの含有量は１０１０質量ｐｐｍ（０．１０１０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３１２０質量ｐｐｍ（０．３１２０質量％）であった。
実施例６
実施例１の１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬを１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル８ｍＬに代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１５ｇ（収率９７．４％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１の１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬを１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル８ｍＬに代えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１５ｇ（収率９７．４％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの含有量は１２５０質量ｐｐｍ（０．１２５０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３１８０質量ｐｐｍ（０．３１８０質量％）であった。
実施例７
滴下中の混合液温度を最初から最後まで２５℃に保温し、滴下終了後２５℃で３０分間攪拌した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１４ｇ（収率９６．９％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジンであることが分かった。
滴下中の混合液温度を最初から最後まで２５℃に保温し、滴下終了後２５℃で３０分間攪拌した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１４ｇ（収率９６．９％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジンであることが分かった。
実施例１と同様にして５％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．０であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析した。ジエチルエーテルの含有量は１５０質量ｐｐｍ（０．０１５０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３０９０質量ｐｐｍ（０．３０９０質量％）であった。
実施例８
滴下中の混合液温度を最初から最後まで５０℃に保温し、滴下終了後混合液温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１４ｇ（収率９６．９％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
滴下中の混合液温度を最初から最後まで５０℃に保温し、滴下終了後混合液温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１４ｇ（収率９６．９％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１と同様の結果となり、2θ＝７．０８°、１３．５４°、１４．２４°、１６．５２°、２１．４６°、２２．４０°、２３．２２°に特徴的なピークを有する新規結晶構造を持つα型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
実施例１と同様にして５％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．２であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、ジエチルエーテルの含有量は１６０質量ｐｐｍ（０．０１６０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２９９０質量ｐｐｍ（０．２９９０質量％）であった。
（β型ベンゾオキサジン化合物の製造）
（第１の製造方法）
実施例９
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これにエタノールを２５ｍＬ加えて溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、エタノール溶液の液温を１０℃に調整した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は１２℃まで上昇していた。１２℃で３０分間攪拌後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。
（第１の製造方法）
実施例９
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これにエタノールを２５ｍＬ加えて溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、エタノール溶液の液温を１０℃に調整した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は１２℃まで上昇していた。１２℃で３０分間攪拌後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、図１１に示す赤外線吸収スペクトル（ＩＲスペクトル）が得られた。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥後の塩（乾燥塩）の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、ジエチルエーテルの含有量は３６０質量ｐｐｍ（０．０３６０質量％）であり、エタノールの含有量は２８５０質量ｐｐｍ（０．２８５０質量％）であった。
実施例１０
ベンゾオキサジン化合物前駆体のエタノール溶液の液温を１０℃から１８℃に変えた以外は、実施例９と同様に操作した。なおこのときには、混合溶液の温度は最大で１９℃まで上昇し、１９℃で３０分間攪拌した。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１ｇ（収率９５．１％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１０と同様の結果となり、２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
ベンゾオキサジン化合物前駆体のエタノール溶液の液温を１０℃から１８℃に変えた以外は、実施例９と同様に操作した。なおこのときには、混合溶液の温度は最大で１９℃まで上昇し、１９℃で３０分間攪拌した。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１ｇ（収率９５．１％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１０と同様の結果となり、２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、ジエチルエーテルの含有量は３８０質量ｐｐｍ（０．０３８０質量％）であり、エタノールの含有量は２６７０質量ｐｐｍ（０．２６７０質量％）であった。
実施例１１
ベンゾオキサジン化合物前駆体のエタノール溶液の液温を１０℃から−１５℃に変えた以外は、実施例９と同様に操作した。なおこのときには、混合溶液の温度は最大−１３℃まで上昇し、−１３℃で３０分間攪拌した。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１ｇ（収率９５．１％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１０と同様の結果となり、２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
ベンゾオキサジン化合物前駆体のエタノール溶液の液温を１０℃から−１５℃に変えた以外は、実施例９と同様に操作した。なおこのときには、混合溶液の温度は最大−１３℃まで上昇し、−１３℃で３０分間攪拌した。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１ｇ（収率９５．１％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１０と同様の結果となり、２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、ジエチルエーテルの含有量は３５０質量ｐｐｍ（０．０３５０質量％）であり、エタノールの含有量は２５１０質量ｐｐｍ（０．２５１０質量％）であった。
実施例１２
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ペンタノールを２５ｍＬ加え、該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ペンタノール溶液の液温を５℃に調節した後、０．８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ＴＨＦ１０ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は８℃まで上昇していた。８℃で３０分間攪拌後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１０と同様の結果となり、２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ペンタノールを２５ｍＬ加え、該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ペンタノール溶液の液温を５℃に調節した後、０．８ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ＴＨＦ１０ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は８℃まで上昇していた。８℃で３０分間攪拌後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。ＸＲＤを測定すると、図１０と同様の結果となり、２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを有する新規な結晶構造を持つβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、ＴＨＦの含有量は１１３０質量ｐｐｍ（０．１１３０質量％）であり、１−ペンタノールの含有量は４３７０質量ｐｐｍ（０．４３７０質量％）であった。
（第２の製造方法）
実施例１３
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ブタノールを２５ｍＬ加え、該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ブタノール溶液の液温を４０℃に調節した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４５℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１０ｇ（収率９５．１％）を得た。
実施例１３
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ブタノールを２５ｍＬ加え、該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ブタノール溶液の液温を４０℃に調節した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４５℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１０ｇ（収率９５．１％）を得た。
この結晶を試料として、粉末Ｘ線回折を測定すると、実施例９のＸＲＤチャートと同様のチャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、ＩＲスペクトルも図１１と同様であった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．０であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、酢酸エチルの含有量は２１０質量ｐｐｍ（０．０２１０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は１４９０質量ｐｐｍ（０．１４９０質量％）であった。
実施例１４
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ブタノールを２５ｍＬ加えて該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ブタノール溶液の液温を−１５℃に調節した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、液温は−１２℃まで上昇していた。−１２℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１０ｇ（収率９５．１％）を得た。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ブタノールを２５ｍＬ加えて該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ブタノール溶液の液温を−１５℃に調節した後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、液温は−１２℃まで上昇していた。−１２℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１０ｇ（収率９５．１％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０と同様のＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、実施例９の場合と同様のＩＲスペクトルであった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．０であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、酢酸エチルの含有量は２３０質量ｐｐｍ（０．０２３０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は１６３０質量ｐｐｍ（０．１６３０質量％）であった。
実施例１５
４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬを４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２．５ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．７５ｍｏｌ）に代えた以外は、実施例１３と同様の操作を行った。滴下後の、温度は４５℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０６ｇ（収率９３．３％）を得た。
４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬを４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２．５ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．７５ｍｏｌ）に代えた以外は、実施例１３と同様の操作を行った。滴下後の、温度は４５℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０６ｇ（収率９３．３％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すものと同様のＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、ＩＲスペクトルも実施例９の場合と同様であった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．０であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、酢酸エチルの含有量は２１０質量ｐｐｍ（０．０２１０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は１５５０質量ｐｐｍ（０．１５５０質量％）であった。
実施例１６
４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬを４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル１．５５ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．０９ｍｏｌ）に代えた以外は実施例１３と同様の操作を行った。滴下後の温度は４５℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０６ｇ（収率９３．３％）を得た。
４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬを４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル１．５５ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．０９ｍｏｌ）に代えた以外は実施例１３と同様の操作を行った。滴下後の温度は４５℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０６ｇ（収率９３．３％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すものと同様のＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、ＩＲスペクトルも実施例９の場合と同様であった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．２であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、酢酸エチルの含有量は２５０質量ｐｐｍ（０．０２５０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は１６６０質量ｐｐｍ（０．１６６０質量％）であった。
実施例１７
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これにプロパノールを２５ｍＬ加えて該化合物を溶解させた。温調したウォーターバスにこのフラスコを浸漬して、プロパノール溶液の液温を４０℃に調節した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／プロピオン酸エチル４．０ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４３℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０１ｇ（収率９１．０％）を得た。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これにプロパノールを２５ｍＬ加えて該化合物を溶解させた。温調したウォーターバスにこのフラスコを浸漬して、プロパノール溶液の液温を４０℃に調節した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／プロピオン酸エチル４．０ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４３℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０１ｇ（収率９１．０％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すものと同様のＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、ＩＲスペクトルも実施例９の場合と同様であった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、プロピオン酸エチルの含有量は７６０質量ｐｐｍ（０．０７６０質量％）であり、プロパノールの含有量は１２４０質量ｐｐｍ（０．１２４０質量％）であった。
実施例１８
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ペンタノールを２５ｍＬ加えて該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ペンタノール溶液の液温を４０℃に調節した後、２．５ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酪酸１−ペンチル３．２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４４℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０３ｇ（収率９１．９％）を得た。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに１−ペンタノールを２５ｍＬ加えて該化合物を溶解させた。このフラスコを温調したウォーターバスに浸漬して、１−ペンタノール溶液の液温を４０℃に調節した後、２．５ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酪酸１−ペンチル３．２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は４４℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．０３ｇ（収率９１．９％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すものと同様のＸ線回折チャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、ＩＲスペクトルも実施例９の場合と同様であった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、酪酸ペンチルの含有量は３２００質量ｐｐｍ（０．３２００質量％）であり、１−ペンタノールの含有量は４４７０質量ｐｐｍ（０．４４７０質量％）であった。
実施例１９
ベンゾオキサジン化合物前駆体の１−ブタノール溶液の液温を４０℃から５５℃に代えた以外は実施例１３と同様に操作した。なお、このときには、混合液の温度は５８℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
ベンゾオキサジン化合物前駆体の１−ブタノール溶液の液温を４０℃から５５℃に代えた以外は実施例１３と同様に操作した。なお、このときには、混合液の温度は５８℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。その後、得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
この結晶を試料として、粉末Ｘ線回折を測定すると、図１０のＸＲＤチャートと同様のチャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、ＩＲスペクトルも実施例９と同様であった。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．０であった。得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析したところ、酢酸エチルの含有量は２５０質量ｐｐｍ（０．０２５０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は１３７０質量ｐｐｍ（０．１３７０質量％）であった。
比較例１
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド１０．５ｇをフラスコに仕込み、これに５０％含水エタノール２１ｍＬを加えて懸濁させた。これに、濃塩酸３ｇ加え、該化合物を溶解させた。この溶解液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整した。その後、エタノール１０５ｍＬを加えて４０〜５０℃に保ち、結晶を析出させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。反応混合物を２５℃に冷却後、３０分間攪拌した。その後、結晶を濾別した。濾別した結晶を、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩９．６２ｇ（収率８３．１％）を得た。
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド１０．５ｇをフラスコに仕込み、これに５０％含水エタノール２１ｍＬを加えて懸濁させた。これに、濃塩酸３ｇ加え、該化合物を溶解させた。この溶解液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整した。その後、エタノール１０５ｍＬを加えて４０〜５０℃に保ち、結晶を析出させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。反応混合物を２５℃に冷却後、３０分間攪拌した。その後、結晶を濾別した。濾別した結晶を、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩９．６２ｇ（収率８３．１％）を得た。
ＸＲＤを測定した結果を図４に示した。この結果から、得られた結晶は、前記特許文献１に記載のＩ型結晶であることが分かった。図５にＩＲスペクトル、図６にＴＧ−ＤＴＡの測定結果を示した。実施例１と同様にして、この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると４．１であった。
比較例２
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造−ｐHの再現性検討１）
比較例１と同じ操作を繰返し、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩９．７２ｇ（収率８３．８％）を得た。
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造−ｐHの再現性検討１）
比較例１と同じ操作を繰返し、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩９．７２ｇ（収率８３．８％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図４と同様の結果が得られ、前記特許文献１記載のＩ型結晶であることが分かった。実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると６．０であった。
比較例３
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込み量を代えてｐHの再現性検討２）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの仕込み量を２ｇとし、他の各試薬を仕込み量に比例させて増加させた以外は、比較例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩１．８２ｇ（収率８２．６％）を得た。
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込み量を代えてｐHの再現性検討２）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの仕込み量を２ｇとし、他の各試薬を仕込み量に比例させて増加させた以外は、比較例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩１．８２ｇ（収率８２．６％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図４と同様の結果となり、前記特許文献１記載のＩ型結晶であることが分かった。実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると３．３であった。
比較例４
（特許文献１に記載の別の方法による結晶形Ｉ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド５ｇをフラスコに仕込み、これにエタノール２１ｍＬを加えて該化合物を懸濁させた。その後、５０℃に加温して溶解させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。この溶解液に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／エタノール９．６ｍＬを加えて結晶を析出させた。２時間攪拌後、氷冷し、結晶を濾別した。濾別した結晶を６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩５．３１ｇ（収率９６．２％）を得た。
（特許文献１に記載の別の方法による結晶形Ｉ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド５ｇをフラスコに仕込み、これにエタノール２１ｍＬを加えて該化合物を懸濁させた。その後、５０℃に加温して溶解させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。この溶解液に２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／エタノール９．６ｍＬを加えて結晶を析出させた。２時間攪拌後、氷冷し、結晶を濾別した。濾別した結晶を６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩５．３１ｇ（収率９６．２％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図４と同様の結果となり、前記特許文献１記載のＩ型結晶であることが分かった。実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると４．６であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析すると、エタノール４９０１０質量ｐｐｍ（４．９０１０質量％）であり、エタノールの残留量が非常に高いことが分かった。
比較例５
（特許文献１に記載の別方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込み量を代えてｐHの再現性検討１）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの仕込み量を２ｇとし、他の各試薬を仕込み量に比例させた以外は、比較例４と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
（特許文献１に記載の別方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込み量を代えてｐHの再現性検討１）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの仕込み量を２ｇとし、他の各試薬を仕込み量に比例させた以外は、比較例４と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図４と同様の結果となり、前記特許文献１記載のＩ型結晶であることが分かった。実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．８であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析すると、エタノール４８５２０質量ｐｐｍ（４．８５２質量％）であり、エタノールの残留量が非常に高いことが分かった。
比較例６
（特許文献１に記載の別の方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込み量を代えてｐHの再現性検討２）
比較例５と同じ操作を繰返し、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
（特許文献１に記載の別の方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込み量を代えてｐHの再現性検討２）
比較例５と同じ操作を繰返し、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図４と同様の結果となり、前記特許文献１記載のＩ型結晶であることが分かった。実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると４．０であった。また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析すると、エタノール４８７５０質量ｐｐｍ（４．８７５０質量％）であり、エタノールの残留量が非常に高いことが分かった。
比較例７
（特許文献１に記載の方法による結晶形ＩＩ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに５０％含水エタノール４ｍＬを加えて該化合物を懸濁させた。これに濃塩酸０．５７ｇを加え、溶解させた。この溶解液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整した。その後、エタノール２０ｍＬを加えて３℃で結晶を析出させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。結晶を濾別し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩１．８９ｇ（収率８５．６％）を得た。
（特許文献１に記載の方法による結晶形ＩＩ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに５０％含水エタノール４ｍＬを加えて該化合物を懸濁させた。これに濃塩酸０．５７ｇを加え、溶解させた。この溶解液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整した。その後、エタノール２０ｍＬを加えて３℃で結晶を析出させた。調温したウォーターバスにフラスコを浸漬することにより、析出温度の調整を行った。結晶を濾別し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩１．８９ｇ（収率８５．６％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図７の結果となり、前記特許文献１記載のＩＩ型結晶であることが分かった。また、図８にＩＲスペクトル、図９にＴＧ−ＤＴＡを示した。実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると３．７であった。
また、得られた乾燥塩の残留溶媒量をＧＣで分析すると、酢酸エチルの含有量は１２２７０質量ｐｐｍ（１．２２７０質量％）であり、エタノールの含有量は２３２９０質量ｐｐｍ（２．３２９０質量％）であった。
比較例８
（特開平２−２１８６１４号公報の方法による結晶形ＩＩ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル４ｍＬを加えた。析出した結晶を濾別し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
（特開平２−２１８６１４号公報の方法による結晶形ＩＩ型の製造）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、これに２ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル４ｍＬを加えた。析出した結晶を濾別し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図７と同様の結果となり、前記特許文献１記載のＩＩ型結晶であることが分かった。また、ＩＲスペクトル、ＴＧ−ＤＴＡは、それぞれ図８、図９に示すものと同様であった。
実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．７であった。
比較例９
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込量を変えてｐHの再現性検討３）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの仕込み量を３．５ｇとし、他の各試薬をベンゾオキサジン化合物前駆体の仕込み量に比例させて増加させた以外は、比較例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩４．２０ｇ（収率９９．９％）を得た。
（特許文献１に記載の方法による結晶形Ｉ型の製造−仕込量を変えてｐHの再現性検討３）
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの仕込み量を３．５ｇとし、他の各試薬をベンゾオキサジン化合物前駆体の仕込み量に比例させて増加させた以外は、比較例１と同様の操作を行った。その結果、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩４．２０ｇ（収率９９．９％）を得た。
ＸＲＤを測定すると、図４と同様の結果となり、前記特許文献１に記載のＩ型結晶であることが分かった。実施例１と同様にして５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると４．１であった。
参考例１
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、１−ヘキサノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。１−ヘキサノール溶液の液温を５℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度８℃まで上昇していた。８℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、１−ヘキサノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。１−ヘキサノール溶液の液温を５℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／ジエチルエーテル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度８℃まで上昇していた。８℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すＸ線回折チャートと同様のチャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、図１１に示すＩＲスペクトルが得られた。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、ジエチルエーテルの含有量は３８０質量ｐｐｍ（０．０３８０質量％）であり、１−ヘキサノールの含有量は１１７８０質量ｐｐｍ（１．１７８０質量％）であった。
この結果は、β型ベンゾオキサジン化合物の第１の製造方法において、炭素数が６以上のアルコールを使用すると、溶媒が多量に残留し、工業的製法には適さないことを示している。
参考例２
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、エタノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。エタノール溶液の液温を５０℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は５３℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１ｇ（収率９５．１％）を得た。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、エタノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。エタノール溶液の液温を５０℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル２ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は５３℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．１ｇ（収率９５．１％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すＸ線回折チャートと同様のチャートが得られた。この結果から、この結晶は2θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、図１１に示すＩＲスペクトルと同様のチャートが得られた。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．０であった。また、得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、酢酸エチルの含有量は３４２０質量ｐｐｍ（０．３４２０質量％）であり、エタノールの含有量は４１５２０質量ｐｐｍ（４．１５２０質量％）であった。
この結果は、β型ベンゾオキサジン化合物の第２の製造方法において、炭素数が２以下のアルコールを使用すると、溶媒が多量に残留し、工業的製法には適さないことを示している。
参考例３
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、１−ヘキサノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。１−ヘキサノール溶液の液温を２５℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は２８℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇをフラスコに仕込み、１−ヘキサノールを２５ｍＬ加え、溶解させた。１−ヘキサノール溶液の液温を２５℃に調節した。温度調整はフラスコを温調したウォーターバスに浸漬することより行った。その後、１ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル８ｍＬ（ベンゾオキサジン化合物前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌ）をゆっくり滴下すると、結晶が析出した。その時、温度は２８℃まで上昇していた。混合液の温度を２５℃にし、２５℃で３０分間攪拌した。得られた結晶をろ過し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩２．２ｇ（収率９９．６％）を得た。
この結晶を試料として、ＸＲＤを測定すると、図１０に示すＸ線回折チャートと同様のチャートが得られた。この結果から、この結晶は２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有することが分かった。また、図１１に示すＩＲスペクトルと同様のスペクトルが得られた。これらの結果から、この結晶は新規な結晶形を有するβ型ベンゾオキサジン化合物であることが分かった。
この結晶の５質量％水溶液のｐＨを温度補正型ｐＨメーターで測定すると５．１であった。また、得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、酢酸エチルの含有量は２０８０質量ｐｐｍ（０．２０８０質量％）であり、ヘキサノールの含有量は１２１８０質量ｐｐｍ（１．２１８０質量％）であった。
この結果は、β型ベンゾオキサジン化合物の第２の製造方法において、炭素数が６以上のアルコールを使用すると、溶媒が多量に残留し、工業的製法としては適さないことを示している。
分析方法
X線粉末回折分析を、１．５４０６オングストロームの波長を有するCuKα放射線を使用して、rigaku RINT 1200X線粉末回折計において実施した。電圧は４０ｋＶ、電流を４０ｍＡに設定した。サンプリング幅は０．０２０にセットし、スキャンスピードは２．０°／ｍｉｎに設定した。開始角は５°、終了角は３５°の範囲で測定を行った。サンプルはホルダー内に均一に押し込むことによって分析に備えた。
分析方法
X線粉末回折分析を、１．５４０６オングストロームの波長を有するCuKα放射線を使用して、rigaku RINT 1200X線粉末回折計において実施した。電圧は４０ｋＶ、電流を４０ｍＡに設定した。サンプリング幅は０．０２０にセットし、スキャンスピードは２．０°／ｍｉｎに設定した。開始角は５°、終了角は３５°の範囲で測定を行った。サンプルはホルダー内に均一に押し込むことによって分析に備えた。
ＴＧ／ＤＴＡ測定をSIIEXSTAR 6000を用いて実施した。およそ１０ｍｇのサンプルを正確に秤量し、炉の中に挿入した。各サンプルを１０℃／ｍｉｎの速度で、３０℃から３００℃の最終温度まで加熱して、ＴＧ−ＤＴＡ曲線を得た。
赤外分光分析をPerkinElmer SpectrumOne FT-IR Spectrometerにおいて実施した。各スペクトルは４０００〜４００ｃｍ−１の範囲で、４回のスキャン回数、分光器分解能４．００ｃｍ−１の条件で測定した。測定にはATR法を用いた。
ベンゾオキサジン化合物の水溶液のｐＨは、温度補正型ｐＨメーター(東亞ディーケーケーＨＭ−６０Ｇ)を用いて測定した。測定サンプルとしては、ベンゾオキサジン化合物を水に溶解した５質量％水溶液を用いた。
乾燥塩の残留溶媒量は、ヘッドスペース型ガスクロマトグラフィー(装置：ＧＣ１４Ａ＋ＨＳＳ−２Ｂ(島津製作所製)、カラム：ＤＢ−６２４（３０ｍＸ０．５３ｍｍ 膜厚 ３μｍ J&W Scientific社製）を用いて測定した。サンプルを水に溶解させた後、残留溶媒を気化させて上記ＧＣで測定した。
Claims (6)
- Cu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも2θ＝７．１°、１３．５°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶。
- （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの炭素数１〜５のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエーテルとを接触させて得られる混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を、混合液温度を２０℃以上に保ちながら析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも2θ＝７．１°、１３．５°、１４．２°、１６．５°、２１．５°、２２．４°、２３．２°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶の製造方法。
- Cu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶。
- （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの炭素数１〜５のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエーテルとを接触させて得られる混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を、混合液温度を−２０℃以上２０℃未満に保ちながら析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶の製造方法。
- （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドの炭素数３〜５のアルコール溶液と、塩化水素が溶解したエステルとを接触させて得られる混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を析出させる工程を含むことを特徴とするCu-Kα線を用いるＸ線回折により、少なくとも２θ＝６．７°、９．９°、１４．５°、１５．２°、２２．７°、２３．６°に特徴的なピークを与える結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶の製造方法。
- エステルが、炭素数１〜５のカルボン酸と、炭素数１〜５のアルコールとのエステルである請求項５に記載の（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶の製造方法。
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