JPH02218614A - 痴呆または認識障害に関する疾患の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はベンズオキサジン化合物、その光学異性体およ
び医薬上許容される塩類の痴呆および認識障害に関する
治療における使用に関する。

（従来の技術〕 特願昭６３−２６６８７８号明細書には一般式ｍは０．
１を示す、） あるいは 〔式中、Ｒ１，Ｒｇは同一または異なって水素、アルキ
ルを、Ｒ３は水素、アルキル、フェニルアルキル、置換
フェニルアルキルを、Ｒ’　ｌ　Ｒ’は同一または異な
って水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシを、アミノ
、アシルアミノ、アルキルアミノ、水酸基、ニトロを、
Ｘは酸素またはＮＨを、Ｒ−は （Ｒ’はアルキル、フェニルアルキル、置換フェニルア
ルキルを、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキ
ルを、Ｒ＠は水素、アルコキシを、（Ｒ’はアルキル、
フェニルアルキル、置換フェニルアルキルを、ｍ、ｎは
０．１を示す、）を示す、〕 により表わされるベンズオキサジン化合物、その光学異
性体および医薬上許容される塩類が胃の運動性充進作用
、抗嘔吐活性および／または５ＪＩＴｔ受容体遮断活性
を有し、消化器系諸疾患の予防、治療などおよび／また
は片頭痛、群発性頭痛、不整脈、悪心もしくは嘔吐ある
いは不安、精神病などの中枢神経系の障害などの治療に
有用であると記載されている。

〔発明が解決しようとする課題〕 本発明者らは、式（１）の化合物が痴呆および認ｗａ障
害の治療においても有用であることを見い出すに至った
。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は前記式（Ｉ）の化合物、その光学異性体および
医薬上許容される塩類からなる痴呆または認識障害に関
する疾患の治療薬に関する。

痴呆および認識障害に関する疾患における式（■）の化
合物の有用性は、マウスの実験的健忘に対する作用にお
いて示された。すなわち、明暗箱を用いたステップスル
ー弐受動的回避行動〔サラ（５ａｒａ）著すイコファー
マコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｉ
ａ）第３６巻、５９頁、１９７４年〕訓練を受けて学習
したマウスにｔ撃痙彎ショックを負荷し、これにより惹
起した実験的健忘を式（１）の化合物は著明に改善した
。

ここで医薬上許容される塩類とは、塩酸塩、臭化水素酸
塩、リン酸塩、硫酸塩、ｐ−）ルエンスルホン酸塩、ク
エン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石
酸塩などの酸付加塩であり、また、カルボキシル基を有
する化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩などの金属
塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩、リジン、オ
ルニチンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。

本発明の製薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的に投与されうる。薬学的製剤の形態とし
ては、錠剤、カプセル剤、串刺、トローチ剤、シロップ
剤、顆粒剤、散剤、注射剤、懸濁剤などがある。また他
の薬剤とともに二重層錠、多層錠とすることができる。

さらに錠剤は、必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、
たとえば糖衣錠、腸溶破錠、フィルムコート錠とするこ
ともできる。

固体製剤とする場合は、添加剤、たとえば乳糖、白糖、
結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシ
ウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセル
ロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルクなどが用いられる。

半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロウまたは
脂肪などが用いられる。

液体製剤とする場合は、添加剤、たとえば塩化ナトリウ
ム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチルアルコールなどが
用いられる。

これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重
量％であり、適当には経口投与のための製剤の場合には
１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合には０
．２〜２０重量％である。投与量は患者の症状、体重、
年齢などにより変わりうるが、通常経口投与の場合、成
人１日当たり０、１〜１００■／ｋｇ程度であり、これ
を１回または数回に分けて投与するのが好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、特願昭６３−２６６８７８号明細
書に記載された方法によって製造することができ、下記
の例はその製造例を例示するものである。

製造例１ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキ
ソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボン酸
クロリド６．２ｇを３−アミノキヌクリジン３．０ｇお
よびＮ−メチルモルホリン３．０ｇのクロロホルム６０
Ｍ１溶液に冷却撹拌下加え、同温で２時間撹拌を続ける
０反応液を水、重曹水、水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノール−イソプ
ロピルエーテルから再結晶し、エーテル性塩酸で処理す
ると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，４
−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を得
る。融点２８１℃（分解）製造例２ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジメチル−３
−オキソ−２８−１，４−ベンズオキサジン−８−カル
ボン酸４．２８　ｇのテトラヒドロフラン５０ｄ溶液を
０℃以下に冷却し、撹拌下トリエチルアミン４−を加え
る。さらに、クロロ炭酸エチル２．０ｇを加えて室温で
３０分間撹拌を続ける。この反応液に３−アミノキヌク
リジン３．０ｇを加えて室温で５時間撹拌後、重曹水、
酢酸エチルを加えて有機層を分離し、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残金をエタノ
ール性塩酸で処理して塩酸塩とし、エタノール−酢酸エ
チルから再結晶すると、６−クロロ−３，４−ジヒドロ
−２，４−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリ
ジニル）−２８−１，４＝ベンズオキサジン−８−カル
ボキサミド・塩酸塩を得る。融点２８６〜２８９℃ 製造例３ ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２，４トリメチル
−３−オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−
カルボン酸３゜５ｇおよびチオニルクロリド５ｄを１．
５時間加熱還流後、過剰のチオニルクロリドを減圧留去
し、さらにベンゼン５〇−を加えて減圧留去してチオニ
ルクロリドを完全に除く。残金をクロロホルム５０ｍに
溶かした溶液を３−アミノキヌクリジン・２塩酸塩２．
６ｇおよびトリエチルアミン４．７ｇのクロロホルム５
０Ｍ！溶液に水冷撹拌下滴下する。反応液を室温で２時
間撹拌後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去し、残金をエタノール−イソプロピルエーテ
ルから再結晶後、エタノール性塩酸で処理すると、６−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２，４−）ジメチル−
３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２Ｈ−１，
４−ベンズオキサジン−８−カルボキサミド・塩酸塩を
得る。

融点２６０〜２６１℃ 〔実施例〕 １０、　Ｏ；ｇ ３０、Ｏ■ １９．８■ ２８、　Ｏｔｒｙ ２、　Ｏａｔ マグネシウム　　　　　　０．２■ 調製剤１ 活性成分化合物 乳糖 トウモロコシデンプン 結晶セルロース タルク ステアリン 全量　　　　　　９０．０■ 活性成分化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結
晶セルロースを混合し、トウモロコシデンプンの一部を
糊液として練合造粒し、５０℃で３時間乾燥する。

乾燥物を２４メツシユの篩を通した後、タルクおよびス
テアリン酸マグネシウムを加え、ロータリー弐打錠機で
直径６．０鰭の杵を用いて１錠当たり９０■の錠剤を製
造する０次に、この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよび酸化チタンをフィシレムコーティング基
剤として、１錠当たり５■のコーティングを施す。

製剤例２

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一または異なって水素、ア
   ルキルを、Ｒ＾３は水素、アルキル、フェニルアルキル
   、置換フェニルアルキルを、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一また
   は異なって水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシを、
   アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、水酸基、ニト
   ロを、Ｘは酸素またはＮＨを、Ｒ＾６は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾７はアルキル、フェニルアルキル、置換フェニル
   アルキルを、フェノキシアルキル、置換フェノキシアル
   キルを、Ｒ＾８は水素、アルコキシを、ｍは０、１を示
   す。） あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾９はアルキル、フェニルアルキル、置換フェニル
   アルキルを、ｍ、ｎは０、１を示す。）を示す。〕 により表わされるベンズオキサジン化合物、その光学異
   性体および医薬上許容される塩類からなる痴呆または認
   識障害に関する疾患の治療剤。