CN101012260A - 化学合成法生产2,6－二氯嘌呤核苷的工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种化学合成法生产2，6－二氯嘌呤核苷的工艺，本发明的技术方案有以下步骤：1)将β－1，2，3，5－四乙酰基呋喃核糖和有机溶剂放入反应釜中，搅拌下分批加入2，6－二氯嘌呤和磷酸酚酯类化合物催化剂，搅拌下加热至回流，反应完成后，真空将溶剂与反应生成的乙酸移出，真空抽干得到2，6－二氯－9－(β－D－2′，3′，5′－三乙酰基呋喃核糖)嘌呤；2)将上述2，6－二氯－9－(β－D－2′，3′，5′－三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反应釜中，在0－5℃条件下滴加浓盐酸并保持此温度反应完全，在此温度下加固体碱调pH＝6.5－7.5，减压抽滤，浓缩至干得到2，6－二氯嘌呤核苷。本发明用于生产2，6－二氯嘌呤核苷。

Description

化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺

技术领域：

本发明涉及一种有机化合物的合成工艺，特别是一种化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺。

背景技术：

2，6-二氯嘌呤核苷(2，6-dichloropurine riboside)自身是一种良好的抗肿瘤药物，它还是抗菌、抗病毒、抗肿瘤药物的良好的中间体。例如以2，6-二氯嘌呤核苷为原料而生产的2-氯腺苷，2-氨基-6-氯嘌呤核苷等均具有很好的药用价值。近年的研究表明：2-氯腺苷具有抗癫痫和强效扩张冠脉的作用，可用于治疗心绞痛、心肌梗塞、冠脉功能不全、动脉硬化、原发性高血压、脑血管障碍、中风后遗症以及进行性心肌萎缩等症。Takuma；JamesA等人的研究表明：2-氨-6-氯嘌呤核苷具有抑制感染，抑制艾滋病毒HIV的DNA合成的功能，并且对作用细胞本身没有影响，疗效比2′-3′-双脱氧鸟苷，2′，3′-双脱氧肌苷还要好。2，6-二氯嘌呤核苷在生产和科研中都发挥着重要作用，随着对核苷类物质的研究的深入，它还会显示更新的用途。目前，2，6-二氯嘌呤核苷的市场需求量正在逐渐增加，但由于工艺技术的瓶颈问题，使得2，6-二氯嘌呤核苷的生产量远远不能满足市场的需求，且价格昂贵。找到一条能降低生产成本，可操作性强，且又可以工业化生产的工艺迫在眉睫。通过查阅近40年的国内外资料，发现的有关2，6-二氯嘌呤核苷的实验室制备方法举例如下：

(1)JohnF.Gerster将2-氨基-6-氯嘌呤核苷溶解在31％的浓盐酸中，低温下滴加NaNO2溶液，使2位氨基重氮化，然后重氮基再被Cl-取代制得2，6-二氯嘌呤核苷，其反应方程式如下：

该方法使用了本身就是一种医药中间体的价格昂贵的2-氨基-6-氯嘌呤核苷为原料，提高了产品的成本，整个过程都是在0℃以下进行，后处理中还需用乙酸乙酯进行多次萃取，这些都为具体操作增加了难度，且收率仅有43％，无疑，该方法由于产率低，原料成本高，操作不便而无法工业化生产。

(2)M.Huang等人采用2□，3□，5□-三乙酰2-氨-6-氯嘌呤核苷为原料进行重氮化，重氮化并氯化之后，再在常温下脱乙酰基得目的产物，该方法的反应方程式如下：

该方法相对于John.F的方法来说，反应原理类似，只是采用了2′，3′，5′-三乙酰2-氨-6-氯嘌呤核苷为原料，反应温度有所提高，提高了可操作性，但由于原料难得且价格昂贵，且氨解时又有副产物生成，产率偏低(40％)，而不宜工业化生产。

(3)Howard J.Schaeffer等人利用2，6-二氯嘌呤的汞盐在常温下与1-氯-2，3，5-三苯甲酰基核糖缩合，缩合产物再用甲醇钠脱酰基，其反应方程式如下：

该方法中，1-氯-2，3，4-三苯甲酰基核糖原料难得，脱酰基之后副产物多，后处理困难。

(4)John.A.Wright，Norman.F利用2，6-二氯嘌呤与1，2，3-三乙酰-5-苄氧基核糖在对甲苯磺酸催化作用下进行缩合反应，然后脱酰基得产物，反应方程式如下：

该方法中的1，2，3-三乙酰基-5-苄氧基原料难得，反应温度高。这些都增大了操作困难。况且该方法氨解之后的产物不单一，需柱分离，因此工业化生产难以实现。

(5)R.Marymoto等人以DMF为溶剂利用2-氯基-6-羟基-2′，3′，5′-三乙酰-嘌呤核苷SOC12反应，生成-2，6-二氯-2′，3′，5′-三乙酰-嘌呤核苷，然后再用氨水脱酰基其原理如下图：

该方法的起始原料为难得、且价格昂贵的核苷，最后一步的氨解产品不单一，分离困难，所以该方法也不宜实现工业化。

综上所述，目前国际所报道的合成2，6-二氯嘌呤核苷的方法中，还没有一种原料易得，工艺合理，适合于工业化生产的新工艺，而且多数方法在脱酰基时都采用了碱性条件，这样极易造成产物不单一，因而产率降低，分离困难，基于上述原因，又由于市场的需要，我们研制了一种合成2，6-二氯嘌呤核苷的生产新工艺。

发明内容：

本发明的目的是提供一种原料易得，合成路线短，成本低且友好环境的化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺。本发明的技术方案是一种化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：有以下步骤：1)将β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖和有机溶剂放入反应釜中，搅拌下分批加入2，6-二氯嘌呤和磷酸酚酯类化合物催化剂，搅拌下加热至回流，反应完成后，真空将溶剂与反应生成的乙酸移出，真空抽干得到2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤；2)将上述2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反应釜中，在0-5℃条件下滴加浓盐酸并保持此温度反应完全，在此温度下加固体碱调pH＝6.5-7.5，减压抽滤，浓缩至干得到2，6-二氯嘌呤核苷。将所制取的2，6-二氯嘌呤核苷用异丙醇有机溶剂重结晶制成2，6-二氯嘌呤核苷精品。所述溶剂是二氯乙烷、二氯甲烷或类似有机溶剂。一种化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：有以下步骤：1)将β-D-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖放入反应釜中加热至熔，在搅拌下分批加入2，6-二氯嘌呤和磷酸酚酯类化合物催化剂，搅拌下加热至回流，接真空将反应生成的乙酸移出，制得2、6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤；2)将上述2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反应釜中，0-5℃条件下滴加浓盐酸，保持此温度至反应完全，继续保持此温度，加固体碱调pH＝6.5-7.5，减压抽滤浓缩至于得到2，6-二氯嘌呤核苷。所制得的2，6-二氯嘌呤核苷用异丙醇有机溶剂重结晶后制成2，6-二氯嘌呤核苷精品。所述磷酸酚酯类化合物催化剂是双对硝基酚磷酸酯或者双对氟代苯酚磷酸酯。步骤2)中所述固体碱是碳酸氢钠、氢氧化钠的任一种。本发明由于采用了磷酸酚酯类催化剂和二步法合成工艺，因而与现有技术比较具有以下显著优点：原料易得，所用催化剂的催化剂效率高，合成路线短，操作简单、容易控制、质量稳定、收率高，中间产品与最终产品构型单一质量稳定可控，所用有机溶剂种类少、毒性小、副产品和废液均可合理回收利用但友好环境，产品价格低。

化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺有以下两条：

合成路线1为：

合成路线2为：

以上合成路线中所用的催化剂为磷酸酚酯类化合物或者卤代锡、卤代钛路易斯酸类化合物，催化剂的用量根据催化剂的种类而定，其磷酸苯酯类催化剂可以是磷酸单苯酯也可以是磷酸双苯酯(其苯环上可以是一个或多个任意官能团在任意位置取代)；缩合反应可以无溶剂进行，也可以使用溶剂，如果使用溶剂，其反应溶剂可以是二氯乙烷也可以是极性类似的其它有机溶剂。

具体实施方式：

实施例1：

(1)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入500Kg，β-D-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(II)加热至熔，搅拌下分批加入189Kg 2，6一二氯嘌呤(I)和1.6kg双对硝基苯酚磷酸酯，搅拌下加热至回流，连接真空将反应生成的乙酸及时移出，反应完毕后，拆除真空，得2，6一二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(III)371-402Kg，其转化率为83-90％。

(2)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入371Kg(III)和2200升甲醇，在0℃-5℃条件下滴加浓盐酸4，保持该温度继续反应直至反应完全(1-4h)，继续保持温度在0℃-5℃，加固体NaHCO3调至pH＝7。减压抽滤，滤液减压浓缩至干即得2，6-二氯嘌呤核苷粗品。用异丙醇重结晶后即得2，6-二氯嘌呤核苷的精品(IV)252-234Kg(收率81-88％)。该实施例总收率为67-79％。

实施例2：

(1)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入321Kg，β-D-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(II)和600升二氯乙烷，搅拌下分批加入189Kg2，6一二氯嘌呤(I)和1.6kg双对硝基苯酚膦酸酯，搅拌下加热至回流，反应完毕后，接真空将溶剂与反应生成的乙酸移出，真空抽干后，得2，6一二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(III)304-344Kg，其转化率为68-77％。

(2)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入304Kg(III)和2000升甲醇，在0℃-5℃条件下滴加浓盐酸4，保持该温度继续反应直至反应完全(1-4h)，继续保持温度在0℃-5℃，加固体NaHCO3调至pH＝7。减压抽滤，滤液减压浓缩至干即得类白色2，6-二氯嘌呤核苷粗品。用异丙醇重结晶即得2，6-二氯嘌呤核苷精品(IV)174-194Kg(收率80-89％)。该实施例总收率为54-68.5％。

实施例3：

(1)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入500Kg，β-D-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(II)加热至熔，搅拌下分批加入189Kg2，6-二氯嘌呤(I)和1.8kg双对氟代苯酚磷酸酯，搅拌下加热至回流，抽真空将反应生成的乙酸及时移出，反应完毕后，拆除真空，得2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(III)286-344Kg，其转化率为64-77％。

(2)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入286Kg(III)和1900升甲醇，在0℃-5℃条件下滴加浓盐酸4，保持该温度继续反应直至反应完全(1-4h)，继续保持温度在0℃-5℃，加固体NaHCO3调至pH＝7。减压抽滤，滤液减压浓缩至干即得类白色2，6-二氯嘌呤核苷粗品。用异丙醇重结晶即得2，6-二氯嘌呤核苷精品(IV)164-180.4Kg(收率80-88％)。该实施例总收率为51-68％。

实施例4：

(1)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入321Kg，β-D-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖(II)和600升二氯乙烷，搅拌下分批加入189Kg 2，6一二氯嘌呤(I)和1.6kg双对氟代苯酚膦酸酯，搅拌下加热至回流，反应完毕后，接真空将溶剂与反应生成的乙酸移出，真空抽干后，得2，6一二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤(III)263-295Kg，其转化率为59-66％。

(2)在10000升带有搅拌的不锈钢反应釜中加入295Kg(III)和1800升甲醇，在0℃-5℃条件下滴加浓盐酸4，保持该温度继续反应直至反应完全(约1-4h)，继续保持温度在0℃-5℃，加固体NaHCO3调至pH＝7。减压抽滤，滤液减压浓缩至干即得2，6-二氯嘌呤核苷粗品。用异丙醇重结晶后即得2，6-二氯嘌呤核苷精品(IV)149-166Kg(收率79-88％)。该实施例总收率为46.6-58％。

Claims (7)

1、一种化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：有以下步骤：1)将β-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖和有机溶剂放入反应釜中，搅拌下分批加入2，6-二氯嘌呤和磷酸酚酯类化合物催化剂，搅拌下加热至回流，反应完成后，真空将溶剂与反应生成的乙酸移出，真空抽干得到2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤；2)将上述2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反应釜中，在0-5℃条件下滴加浓盐酸并保持此温度反应完全，在此温度下加固体碱调pH＝6.5-7.5，减压抽滤，浓缩至干得到2，6-二氯嘌呤核苷。

2、如权利要求1的化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：将所制取的2，6-二氯嘌呤核苷用异丙醇有机溶剂重结晶制成2，6-二氯嘌呤核苷精品。

3、一种化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：有以下步骤：1)将β-D-1，2，3，5-四乙酰基呋喃核糖放入反应釜中加热至熔，在搅拌下分批加入2，6-二氯嘌呤和磷酸酚酯类化合物催化剂，搅拌下加热至回流，接真空将反应生成的乙酸移出，制得2、6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤；2)将上述2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙酰基呋喃核糖)嘌呤和甲醇放入反应釜中，0-5℃条件下滴加浓盐酸，保持此温度至反应完全，继续保持此温度，加固体碱调pH＝6.5-7.5，减压抽滤浓缩至干得到2，6-二氯嘌呤核苷。

4、如权利要求3的化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：所制得的2，6-二氯嘌呤核苷用异丙醇有机溶剂重结晶后制成2，6-二氯嘌呤核苷精品。

5、如权利要求1或者3的化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：所述磷酸酚酯类化合物催化剂是双对硝基酚磷酸酯或者双对氟代苯酚磷酸酯。

6、如权利要求1的化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：所述溶剂是二氯乙烷、二氯甲烷或类似有机溶剂。

7、如权利要求1或者3的化学合成法生产2，6-二氯嘌呤核苷的工艺，其特征在于：步骤2)中所述固体碱是碳酸氢钠、氢氧化钠的任一种。