CN1861590A - 类黄酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明提供类黄酮衍生物及制备方法,分别用苯并呋喃酮、苯并吡喃酮、苯并二氢吡喃酮以及开环的苯乙酮结构替代原先的茚酮结构部分,同时保留叔胺结构,设计合成了一系列新的类黄酮衍生物,分别为噢弄、二氢噢弄、查耳酮、黄酮、异黄酮和黄烷酮六类化合物。对合成的类黄酮目标物进行了体外乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性测试,结果表明:绝大多数化合物都显示较强的AChE抑制活性,IC50<1.0×10-6mol/L,其中3个化合物的IC50达到4~5nmol/L,比多奈哌齐的抑酶活性还高。因此它们是很有前景的治疗AD的先导化合物。
Description
技术领域
本发明属有机化学合成,主要涉及类黄酮衍生物的合成以及用途。
背景技术
阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)又称早老性痴呆,是一种以进行性记忆和认知功能缺损为特征的神经退行性疾病,典型症状与脑内胆碱能功能缺陷有关,是造成老年人痴呆最常见的原因。由于它在老年人中的高发病率,严重威胁老年人的健康,当今社会人口老龄化日趋明显,因此AD治疗药物的研究也是目前新药研发的热点之一。
目前,乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)在治疗AD的临床用药中疗效最为确切、应用范围最广,此类药物已上市的有他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)和石杉碱甲(Huprine)等,而且尚有几十种药物处于临床前或正在作临床研究。
中国专利号ZL 200410016180.9,名称为:“苯氧基茚酮类化合物及其制备方法和用途”,对得到的化合物进行了初步的药理学试验,结果表明该类化合物都具有明显的抑制乙酰胆碱酯酶活性,是有前景的乙酰胆碱酯酶抑制剂,为AD治疗药物的研究提供了新的思路。
发明内容
本发明目的是提供新型的类黄酮衍生物,希望得到抑制AChE活性更高,毒副作用更低的侯选化合物,为早老性痴呆的治疗药物研究提供物质条件。
本发明提供的类黄酮衍生物具有如下结构通式:
本发明的另一个目的是提供上述目标化合物的制备方法,通过以下步骤实现:
(1)制备目标化合物Ia、Ib:
其中化合物II可直接购买,化合物V(3或4-烷胺甲基苯甲醛)可按中国专利号200510050401.9公开的方法制得。
根据上述反应式,化合物II先与氯乙腈在HCl气体作用下进行Hoesch反应,生成亚胺中间体,亚胺再水解得到2-羟基-4,5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮III;制备亚胺所用溶剂一般为乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧六环等,反应温度一般在0-25℃之间;亚胺水解则一般直接加水回流。化合物III再用无机弱碱进行环合得到5,6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮IV;所用的无机弱碱包括乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠等,所用的溶剂主要是甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等,反应一般在回流条件下进行。在碱性条件下,化合物IV与化合物V(3或4-烷胺甲基苯甲醛)发生Aldol缩合生成目标化合物Ia;所用溶剂主要选用甲醇、乙醇、乙腈、THF、甲醇-THF、乙醇-THF、甲醇-水、乙醇-水等,所用的碱包括有机碱和无机碱,有机碱主要选用吡啶、三乙胺、哌啶等,无机碱如:碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钠、氢化钠等,反应通常在10-50℃之间进行,所得粗产物经过柱层析可得纯产物。化合物Ia用5% Pd/C进行选择性催化氢化得到相应的氢化产物Ib;所用的溶剂为乙酸乙酯、二氧六环、THF、甲醇、乙醇等,反应温度通常为室温,所得粗产物经过柱层析可得纯产物。
(2)制备目标化合物Ic、Id:
其中化合物VI可直接购买。
根据上述反应式,在碱性条件下,用甲基化试剂将化合物VI的4、5位羟基进行选择性甲基化,得到2-羟基-4,5-二甲氧基苯乙酮VII;该反应所用甲基化试剂为硫酸二甲酯、碘甲烷等,所用的碱有氢氧化钠、碳酸钾等,所用溶剂一般为甲醇-水、乙醇-水、丙酮等,反应温度一般在50-90℃之间。碱性条件下,化合物VII与化合物V(3或4-烷胺甲基苯甲醛)发生Aldol缩合生成目标化合物Ic;所用溶剂主要选用甲醇、乙醇、乙腈、THF、甲醇-THF、乙醇-THF、甲醇-水、乙醇-水等,所用的碱包括有机碱和无机碱,有机碱主要选用吡啶、三乙胺、哌啶等,无机碱如:碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠等,反应温度通常控制在50-80℃之间,所得粗产物经过柱层析可得纯产物。化合物Ic用碘和硫酸在二甲基亚砜(DMSO)中进行氧化环合则得到相应的产物Id;反应温度通常在70-90℃之间,所得粗产物经过柱层析或制备层析可得纯产物。
(3)制备目标化合物Ie、If:
根据上述反应式,化合物Ic用无机弱碱进行环合得到相应的目标化合物Ie;所用的无机弱碱包括乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠等,所用的溶剂主要是甲醇-水、乙醇-水等,反应温度一般为回流,所得粗产物经过柱层析或制备层析可得纯产物。化合物Ic先用苯甲酰氯将其2’-羟基苯甲酰化,得到中间体VIII;该反应一般在弱碱性条件下进行,如乙酸钠、碳酸钾等,所用溶剂为极性溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等,反应温度一般控制在50-80℃之间,化合物VIII再与羟基对甲苯磺酰氧基碘苯(HTIB)在甲醇中发生氧化重排反应,得到缩醛中间体,然后直接加入碱水解环合得到相应的目标化合物If;水解所用的碱一般为强碱,如氢氧化钠、氢氧化钾等,反应溶剂主要选用甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等,反应温度在20-80℃之间进行,所得粗产物经过柱层析或制备层析可得纯产物。
本发明在中国专利号ZL 200410016180.9的基础上,对其中的二甲氧基茚酮部分进行改变,用苯并呋喃酮、苯并吡喃酮、苯并二氢吡喃酮和2-羟基苯乙酮代替原先的茚酮,制备合成一系列新的类黄酮衍生物,并对合成的化合物进行抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性测试。结果显示,新合成的类黄酮衍生物都拥有较强的AChE抑制活性,绝大多数化合物的IC50小于1.0μmol/L,因此是一类非常有前景的治疗早老性痴呆病(AD)的先导化合物。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1:2-羟基-4,5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮
将9g(58.4mmol)3,4-二甲氧基苯酚、100mL乙醚、7.9g(58.4mmol)ZnCl2和3.7mL(58.4mmol)氯乙腈投入反应瓶中,冰浴下,边搅拌边通入HCl气体,反应2h,抽滤,得到固体,溶于160mL水中,加热回流1h,冷却,抽滤,用水洗涤,固体减压干燥,得9.54g淡黄色固体,收率70.8%,熔点:154~155℃。
实施例2:5,6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮
将9g(39.0mmol)2-羟基-4,5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮、3.2g(39.0mmol)无水乙酸钠和50mL乙醇加入反应瓶中,加热回流2h,冷却,减压回收溶剂,残留物中加入20mL水,乙酸乙酯(30mL×3)提取,合并有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,减压回收溶剂,硅胶柱层析,得7.4g淡黄色固体,收率97.4%,熔点:162~164℃。
实施例3:5,6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-1)
将0.11g(0.59mmol)4-甲乙胺基甲基-苯甲醛、0.11g(0.59mmol)5,6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮、2.5mL乙腈和0.81g(5.88mmol)K2CO3投入反应瓶中,室温反应2~3h,抽滤除去固体,并用乙酸乙酯洗涤,合并滤液,减压回收溶剂,硅胶柱层析,得0.16g黄色固体,收率76.9%,熔点:138~141℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.83-7.85(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.39-7.41(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),7.18(s,1H,C=CH),6.83-6.84(d,2H,J=2.8Hz,H-4 and H-7),4.02(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.53(s,2H,benzylic-CH2),2.44-2.49(q,2H,J=7.2Hz,CH2-CH3),2.22(s,3H,N-CH3),1.09-1.13(t,3H,J=7.2Hz,CH2-CH3);IR(KBr):3063,2971,2838,1695,1656,1607,1501,1280,816cm-1.
实施例4:5,6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-2)
操作过程同实施例3,只是用4-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.18g黄色固体,收率82.9%,熔点:117~121℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.84-7.86(d,2H,J=7.6Hz,H-2’and H-6’),7.43-7.45(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),7.20(s,1H,C=CH),6.84-6.85(d,2H,J=5.2Hz,H-4 and H-7),4.04(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),3.62(s,2H,benzylic-CH2),2.53-2.59(q,4H,J=7.6Hz,2×CH2,),1.05-1.09(t,6H,J=7.6Hz,2×CH3);IR(KBr):3061,2966,2934,1693,1652,1606,1498,1276,814cm-1.
实施例5:5,6-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-3)
操作过程同实施例3,只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.15g黄色固体,收率71.9%,熔点:146~152℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.83-7.85(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.40-7.42(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),7.18(s,1H,C=CH),6.82-6.83(d,2H,J=2.0Hz,H-4 and H-7),4.02(s,3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),3.66(s,2H,benzylic-CH2),2.53(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.80-1.81(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):3066,2955,2786,1690,1650,1605,1499,1277,818cm-1.
实施例6:5,6-二甲氧基-2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-4)
操作过程同实施例3,只是用4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.19g黄色固体,收率87.2%,熔点:153~156℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.82-7.84(d,2H,J=8.4Hz,H-2’and H-6’),7.39-7.41(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),7.18(s,1H,C=CH),6.82-6.83(d,2H,J=3.6Hz,H-4 and H-7),4.02(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.51(s,2H,benzylic-CH2),2.39(m,4H,piperidine-CH2,H-2”and H-6”),1.56-1.60(m,4H,H-3”and H-5”),1.44-1.45(m,2H,H-4”);IR(KBr):3064,2935,2793,2756,1690,1649,1601,1498,1276,824cm-1.
实施例7:5,6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-5)
操作过程同实施例3,只是用3-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.16g黄色固体,收率73.1%,熔点:95~98℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.81-7.84(m,1H,H-6’),7.78(s,1H,H-2’),7.38-7.40(m,2H,H-4’and H-5’),7.18(s,1H,C=CH),6.81-6.84(d,2H,J=11.5Hz,H-4 andH-7),4.02(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.62(s,2H,benzylic-CH2),2.53-2.58(q,4H,J=7.2Hz,2×CH2),1.05-1.09(t,6H,J=7.2Hz,2×CH3);IR(KBr):3071,2967,2793,1690,1648,1605,1482,1280,1139,804,698cm-1.
实施例8:5,6-二甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-6)
操作过程同实施例3,只是用3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.14g黄色固体,收率63.4%,熔点:125~130℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.83-7.84(m,1H,H-6’),7.78(s,1H,H-2’),7.39-7.40(m,2H,H-4’and H-5’),7.18(s,1H,C=CH),6.83(d,2H,J=2.4Hz,H-4 and H-7),4.03(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.68(s,2H,benzylic-CH2),2.53-2.56(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.79-1.82(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):3064,2964,2783,1691,1653,1608,1499,1281,1135,818,697cm-1.
实施例9:5,6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-1)
将100mg(0.28mmol)5,6-二甲氧基-2-(4-甲乙胺基甲基-苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-1)、5mL甲醇和5mg 5%Pd/C投入反应瓶中,抽真空通氢3次,常压氢化反应4小时,抽滤除去催化剂,滤液减压回收溶剂,硅胶柱层析,得30mg淡黄色油状物,收率29.8%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.25(m,4H,H-2’,H-3’,H-5’and H-6’),6.96(s,1H,H-4),6.54(s,1H,H-7),4.74-4.77(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=3.2Hz,H-2),3.93(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.51(s,2H,N-CH2-Ph),3.32-3.36(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=3.2Hz,Ph-CH2-a),2.91-2.97(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=8.4Hz,Ph-CH2-e),2.44-2.50(q,2H,J=7.2Hz,CH2-CH3),2.20(s,3H,N-CH3),1.09-1.12(t,3H,J=7.2Hz,CH2-CH3);IR(KBr):3072,2970,2938,2838,1698,1616,1486,1440,1270,826cm-1.
实施例10:5,6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-2)
操作过程同实施例9,只是用5,6-二甲氧基-2-(4-二乙胺基甲基-苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-2)代替Ia-1,得到33mg淡黄色油状物,收率32.8%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.23(m,4H,H-2’,H-3’,H-5’and H-6’),6.95(s,1H,H-4),6.53(s,1H,H-7),4.74-4.77(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=3.6Hz,H-2),3.92(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.52(s,2H,N-CH2-Ph),3.31-3.35(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=3.6Hz,Ph-CH2-a),2.90-2.96(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=8.4Hz,Ph-CH2-e),2.45-2.50(q,4H,J=7.2Hz,2×CH2),0.99-1.02(t,6H,J=6.8Hz,2×CH3);IR(KBr):3073,2968,2931,1699,1616,1485,1440,1270,825cm-1.
实施例11:5,6-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-3)
操作过程同实施例9,只是用5,6-二甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-3)代替Ia-1,得到51mg淡黄色油状物,收率50.7%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.24(m,4H,H-2’,H-3’,H-5’and H-6’),6.96(s,1H,H-4),6.54(s,1H,H-7),4.73-4.77(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=3.6Hz,H-2),3.93(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.59(s,2H,N-CH2-Ph),3.31-3.36(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=3.2Hz,Ph-CH2-a),2.90-2.96(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=8.4Hz,Ph-CH2-e),2.49(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.75-1.79(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):3072,2930,2784,1697,1616,1487,1440,1270,824cm-1.
实施例12:5,6-二甲氧基-2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-4)
操作过程同实施例9,只是用5,6-二甲氧基-2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-4)代替Ia-1,得到41mg淡黄色油状物,收率40.8%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.23(m,4H,H-2’,H-3’,H-5’and H-6’),6.96(s,1H,H-4),6.54(s,1H,H-7),4.74-4.77(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=3.6Hz,H-2),3.93(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.43(s,2H,N-CH2-Ph),3.31-3.36(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=3.6Hz,Ph-CH2-a),2.90-2.96(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=8.8Hz,Ph-CH2-e),2.31-2.33(m,4H,piperidine-CH2,H-2”and H-6”),1.52-1.58(m,4H,H-3”and H-5”),1.41-1.42(m,2H,H-4”);IR(KBr):3072,2928,2852,1695,1614,1483,1268,822cm-1.
实施例13:5,6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-5)
操作过程同实施例9,只是用5,6-二甲氧基-2-(3-二乙胺基甲基-苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-5)代替Ia-1,得到17mg淡黄色油状物,收率16.9%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.18-7.26(m,4H,H-2’,H-4’,H-5’and H-6’),6.96(s,1H,H-4),6.53(s,1H,H-7),4.76-4.79(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=4.0Hz,H-2),3.93(s,3H,OCH3),3.84(s,3H,OCH3),3.53(s,2H,N-CH2-Ph),3.33-3.37(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=4.0Hz,Ph-CH2-a),2.92-2.98(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=8.8Hz,Ph-CH2-e),2.46-2.51(q,4H,J=7.2Hz,2×CH2),1.01-1.05(t,6H,J=7.2Hz,2×CH3);IR(KBr):3023,2969,2935,2836,1697,1616,1485,1440,1270,782,712cm-1.
实施例14:5,6-二甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲基)苯并呋喃-3-酮(Ib-6)
操作过程同实施例9,只是用5,6-二甲氧基-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯亚甲基)苯并呋喃-3-酮(Ia-6)代替Ia-1,得到49mg淡黄色油状物,收率48.8%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.16-7.26(m,4H,H-2’,H-4’,H-5’and H-6’),6.95(s,1H,H-4),6.53(s,1H,H-7),4.76-4.79(dd,1H,J1=8.4Hz,J2=3.6Hz,H-2),3.92(s,3H,OCH3),3.83(s,3H,OCH3),3.57(s,2H,N-CH2-Ph),3.32-3.37(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=3.2Hz,Ph-CH2-a),2.93-2.99(dd,1H,J1=14.8Hz,J2=8.4Hz,Ph-CH2-e),2.44-2.46(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.75-1.78(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):3075,2928,2785,1695,1614,1485,1438,1269,778,710cm-1.
实施例15:2-羟基-4,5-二甲氧基苯乙酮
将5.37g(32mmol)2,4,5-三羟基苯乙酮、50mL无水丙酮和8.8g(64mmol)无水K2CO3加入反应瓶中,加热回流下滴加6.6mL(70mmol)硫酸二甲酯,加毕,继续回流反应2h,冷却,抽滤除去固体,减压回收溶剂,得3.67g淡黄色固体,收率58.5%,熔点:112~115℃。
实施例16:1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)
将0.11g(2.0mmol)KOH、5mL甲醇、0.2g(1.0mmol)2-羟基-4,5-二甲氧基苯乙酮和0.18g(1.0mmol)4-甲乙胺基甲基-苯甲醛混合,加热至回流,反应4h,减压回收溶剂,硅胶柱层析,得0.21g橙黄色固体,收率57.8%,熔点:74~75℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):13.39(s,1H,OH),7.88-7.92(d,1H,J=15.6Hz,H-β),7.61-7.63(d,2H,J=8.0Hz,H-2 and H-6),7.49-7.53(d,1H,J=15.2Hz,H-α),7.40-7.42(d,2H,J=8.0Hz,H-3 and H-5),7.27(s,1H,H-6’),6.52(s,1H,H-3’),3.94(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),3.54(s,2H,benzylic-CH2),2.45-2.51(q,2H,J=7.2Hz,CH2-CH3),2.22(s,3H,N-CH3),1.10-1.14(t,3H,J=7.2Hz,CH2-CH3);IR(KBr):3060,2968,2937,2835,2789,1675,1635,1612,1504,1265,1158,833cm-1.
实施例17:1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)
操作过程同实施例16,只是用4-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.18g橙黄色固体,收率46.6%,熔点:84~86℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):13.38(s,1H,OH),7.86-7.90(d,1H,J=15.2Hz,H-β),7.58-7.60(d,2H,J=8.0Hz,H-2 and H-6),7.46-7.50(d,1H,J=15.6Hz,H-α),7.39-7.41(d,2H,J=8.0Hz,H-3 and H-5),7.25(s,1H,H-6’),6.49(s,1H,H-3’),3.92(s,3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),3.59(s,2H,benzylic-CH2),2.49-2.54(q,4H,J=6.8Hz,2×CH2,),1.02-1.05(t,6H,J=6.8Hz,2×CH3);IR(KBr):3057,2966,2873,2786,1671,1635,1582,1510,1250,1158,832cm-1.
实施例18:1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)
操作过程同实施例16,只是用4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.20g橙黄色固体,收率52.5%,熔点:104~108℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):13.39(s,1H,OH),7.87-7.91(d,1H,J=15.2Hz,H-β),7.60-7.62(d,2H,J=8.4Hz,H-2 and H-6),7.47-7.51(d,1H,J=15.2Hz,H-α),7.40-7.42(d,2H,J=8.4Hz,H-3 and H-5),7.26(s,1H,H-6’),6.51(s,1H,H-3’),3.93(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.66(s,2H,benzylic-CH2),2.53(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.79-1.81(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):3054,2964,2876,2785,1676,1636,1576,1507,1267,1159,836cm-1.
实施例19:1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)
操作过程同实施例16,只是用4-(哌啶-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.22g橙黄色固体,收率55.2%,熔点:118~120℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):13.40(s,1H,OH),7.88-7.92(d,1H,J=15.6Hz,H-β),7.60-7.62(d,2H,J=8.0Hz,H-2 and H-6),7.47-7.51(d,1H,J=15.2Hz,H-α),7.39-7.41(d,2H,J=8.0Hz,H-3 and H-5),7.26(s,1H,H-6’),6.51(s,1H,H-3’),3.94(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),3.50(s,2H,benzylic-CH2),2.39(m,4H,piperidine-CH2,H-2”and H-6”),1.56-1.61(m,4H,H-3”and H-5”),1.44-1.45(m,2H,H-4”);IR(KBr):3007,2926,2852,2787,1636,1574,1510,1442,1248,840cm-1.
实施例20:1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)
操作过程同实施例16,只是用3-二乙胺基甲基-苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.22g橙黄色油状物,收率59.3%。
1H-NMR(δ,CDCl3):13.40(s,1H,OH),7.87-7.91(d,1H,J=15.2Hz,H-β),7.64(s,1H,H-2),7.50-7.53(m,2H,H-α and H-6),7.36-7.39(m,2H,H-4 andH-5),7.27(s,1H,H-6’),6.50(s,1H,H-3’),3.92(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.60(s,2H,benzylic-CH2),2.52-2.57(q,4H,J=7.2Hz,2×CH2,),1.04-1.07(t,6H,J=7.2Hz,2×CH3);IR(KBr):3050,2967,2933,2801,1674,1635,1574,1512,1250,1157,841cm-1.
实施例21:1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-6)
操作过程同实施例16,只是用3-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲醛代替4-甲乙胺基甲基-苯甲醛,得到0.2g橙黄色油状物,收率53.4%。
1H-NMR(δ,CDCl3):13.40(s,1H,OH),7.87-7.91(d,1H,J=15.2Hz,H-β),7.69(s,1H,H-2),7.52-7.56(m,2H,H-α and H-6),7.35-7.39(m,2H,H-4 and H-5),7.28(s,1H,H-6’),6.50(s,1H,H-3’),3.93(s,6H,2×OCH3),3.68(s,2H,benzylic-CH2),2.53-2.56(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.80-1.83(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):3066,2962,2786,1635,1574,1512,1248,1156,844cm-1.
实施例22:2-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-1)
将82mg(23mmol)1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)、10mL DMSO、6.0mg(23mmol)碘和1.0mL浓H2SO4加入反应瓶中,加热至80~90℃,反应10h,减压回收溶剂,硅胶制备层析,得36mg淡黄色固体,收率44.4%,熔点:128~130℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.85-7.87(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.57(s,1H,H-5),7.47-7.49(d,2H,J=8.4Hz,H-3’and H-5’),7.00(s,1H,H-3),6.78(s,1H,H-8),4.02(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.56(s,2H,benzylic-CH2),2.45-2.51(q,2H,J=7.2Hz,CH2-CH3),2.22(s,3H,N-CH3),1.10-1.14(t,3H,J=7.2Hz,CH2-CH3);IR(KBr):3054,2967,2930,2838,2786,1632,1598,1506,1430,1262,1079,826cm-1.
实施例23:2-(4-二乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-2)
操作过程同实施例22,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)代替Ic-1,得到46mg淡黄色固体,收率55%,熔点:125~126℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.84-7.86(d,2H,J=8.4Hz,H-2’and H-6’),7.56(s,1H,H-5),7.51-7.53(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),7.00(s,1H,H-3),6.78(s,1H,H-8),4.02(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.68(s,2H,benzylic-CH2),2.57-2.62(q,4H,J=6.8Hz,2×CH2,),1.07-1.10(t,6H,J=6.8Hz,2×CH3);IR(KBr):3057,2972,2932,2808,1631,1601,1507,1431,1266,1110,836cm-1.
实施例24:2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-3)
操作过程同实施例22,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)代替Ic-1,得到28mg淡黄色固体,收率33%,熔点:172~174℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.84-7.86(d,2H,J=8.4Hz,H-2’and H-6’),7.56(s,1H,H-5),7.48-7.50(d,2H,J=8.8Hz,H-3’and H-5’),7.00(s,1H,H-3),6.78(s,1H,H-8),4.02(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.70(s,2H,benzylic-CH2),2.55-2.57(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.81-1.83(m,4H,H-3”andH-4”);IR(KBr):3053,2926,2800,1630,1598,1506,1431,1262,1080,826cm-1.
实施例25:2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-4)
操作过程同实施例22,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)代替Ic-1,得到53mg淡黄色固体,收率60.3%,熔点:135~137℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.88-7.90(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.58(s,1H,H-5),7.55-7.57(d,2H,J=8.4Hz,H-3’and H-5’),7.01(s,1H,H-3),6.80(s,1H,H-8),4.03(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),3.71(s,2H,benzylic-CH2),2.57(m,4H,piperidine-CH2,H-2”and H-6”),1.68-1.74(m,4H,H-3”and H-5”),1.51-1.52(m,2H,H-4”);IR(KBr):3007,2934,2853,2795,1646,1603,1509,1434,1272,1082,840cm-1.
实施例26:2-(3-二乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-5)
操作过程同实施例22,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1,得到16mg淡黄色固体,收率19%,熔点:124~127℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.96(s,1H,H-2’),7.78-7.80(d,1H,J=7.6Hz,H-6’),7.56(s,1H,H-5),7.46-7.51(m,2H,H-4’and H-5’),7.06(s,1H,H-3),6.81(s,1H,H-8),4.03(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.70(s,2H,benzylic-CH2),2.59-2.64(q,4H,J=7.2Hz,2×CH2),1.08-1.12(t,6H,J=7.2Hz,2×CH3);IR(KBr):3066,2967,2929,2804,1635,1603,1507,1430,1354,1263,1082,826,699cm-1.
实施例27:2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(Id-6)
操作过程同实施例22,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1,得到29mg淡黄色固体,收率35%,熔点:128~130℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.94(s,1H,H-2’),7.79-7.81(d,1H,J=8.0Hz,H-6’),7.57(s,1H,H-5),7.47-7.51(m,2H,H-4’and H-5’),7.06(s,1H,H-3),6.82(s,1H,H-8),4.03(s,3H,OCH3),4.00(s,3H,OCH3),3.76(s,2H,benzylic-CH2),2.62(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.83-1.87(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):3060,2953,2930,2788,1632,1600,1505,1428,1347,1261,1079,822cm-1.
实施例28:2-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并二氢吡喃-4-酮(Ie-1)
将39mg(0.11mmol)1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)、2mL乙醇、82mg(1.0mmol)乙酸钠加入反应瓶中,加热至回流,反应4h,减压回收溶剂,残留物中加入10mL水,乙酸乙酯(10mL×3)提取,合并有机层,饱和NaCl溶液洗涤,无水Na2SO4干燥,减压回收溶剂,硅胶柱层析,得25mg白色固体,收率64.3%,熔点:118~119℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.42-7.44(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.38-7.40(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),7.33(s,1H,H-5),6.53(s,1H,H-8),5.43-5.47(dd,1H,J1=13.6Hz,J2=3.2Hz,H-2),3.91(s,3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),3.51(s,2H,benzylic-CH2),3.02-3.09(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=13.2Hz,H-3a),2.79-2.84(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=3.2Hz,H-3e),2.43-2.49(q,2H,J=7.2Hz,CH2-CH3),2.21(s,3H,N-CH3),1.09-1.13(t,3H,J=7.2Hz,CH2-CH3);IR(KBr):2965,2834,2778,1672,1614,1503,1470,1441,1264,1056,829cm-1.
实施例29:2-(4-二乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并二氢吡喃-4-酮(Ie-2)
操作过程同实施例28,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)代替Ic-1,得到22mg淡黄色固体,收率54.5%,熔点:120~122℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.42(m,4H,H-2’,H-3’,H-5’and H-6’),7.33(s,1H,H-5),6.53(s,1H,H-8),5.43-5.47(dd,1H,J1=13.6Hz,J2=3.2Hz,H-2),3.91(s,3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),3.61(s,2H,benzylic-CH2),3.02-3.10(dd,1H,J1=17.2Hz,J2=13.6Hz,H-3a),2.79-2.84(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=3.2Hz,H-3e),2.52-2.57(q,4H,J=7.2Hz,2×CH2,),1.04-1.08(t,6H,J=7.2Hz,2×CH3);IR(KBr):2967,2833,2785,1671,1615,1502,1469,1441,1264,1056,829cm-1.
实施例30:2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并二氢吡喃-4-酮(Ie-3)
操作过程同实施例28,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)代替Ic-1,得到23mg淡黄色固体,收率57.5%,熔点:125~126℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.44(m,4H,H-2’,H-3’,H-5’and H-6’),7.33(s,1H,H-5),6.53(s,1H,H-8),5.43-5.47(dd,1H,J1=13.6Hz,J2=2.8Hz,H-2),3.91(s,3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3),3.69(s,2H,benzylic-CH2),3.01-3.09(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=13.6Hz,H-3a),2.79-2.84(dd,1H,J1=17.2Hz,J2=2.8Hz,H-3e),2.59(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.83(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):2961,2876,2809,1667,1611,1503,1469,1421,1262,1053,861cm-1.
实施例31:2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并二氢吡喃-4-酮(Ie-4)
操作过程同实施例28,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)代替Ic-1,得到33mg淡黄色固体,收率77.8%,熔点:137~140℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.43-7.45(d,2H,J=8.4Hz,H-2’and H-6’),7.39-7.41(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),7.34(s,1H,H-5),6.54(s,1H,H-8),5.43-5.48(dd,1H,J1=13.6Hz,J2=3.2Hz,H-2),3.92(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),3.51(s,2H,benzylic-CH2),3.03-3.11(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=13.6Hz,H-3a),2.80-2.85(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=3.2Hz,H-3e),2.40(m,4H,piperidine-CH2,H-2”andH-6”),1.56-1.61(m,4H,H-3”and H-5”),1.45-1.46(m,2H,H-4”);IR(KBr):2934,2851,2752,1667,1611,1503,1468,1436,1264,1053,835cm-1.
实施例32:2-(3-二乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并二氢吡喃-4-酮(Ie-5)
操作过程同实施例28,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1,得到22mg淡黄色油状物,收率54%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.43(s,1H,H-2’),7.33(m,3H,H-4’,H-5’and H-6’),7.29(s,1H,H-5),6.50(s,1H,H-8),5.40-5.44(dd,1H,J1=13.6Hz,J2=2.8Hz,H-2),3.87(s,3H,OCH3),3.86(s,3H,OCH3),3.57(s,2H,benzylic-CH2),2.98-3.06(dd,1H,J1=17.2Hz,J2=13.6Hz,H-3a),2.76-2.81(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=2.8Hz,H-3e),2.48-2.53(q,4H,J=6.8Hz,2×CH2,),1.00-1.04(t,6H,J=6.8Hz,2×CH3);IR(KBr):2967,2933,2873,2800,1677,1612,1504,1468,1424,1267,1056,870,843cm-1.
实施例33:2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并二氢吡喃-4-酮(Ie-6)
操作过程同实施例28,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-6)代替Ic-1,得到21mg淡黄色油状物,收率52.8%。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.44(s,1H,H-2’),7.32-7.37(m,3H,H-4’,H-5’andH-6’),7.31(s,1H,H-5),6.52(s,1H,H-8),5.41-5.45(dd,1H,J1=13.6Hz,J2=2.8Hz,H-2),3.89(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),3.64(s,2H,benzylic-CH2),2.99-3.07(dd,1H,J1=16.8Hz,J2=13.6Hz,H-3a),2.78-2.83(dd,1H,J1=17.2Hz,J2=2.8Hz,H-3e),2.51-2.52(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.77-1.80(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):2962,2875,2833,2787,1678,1612,1503,1468,1267,1056,870,843cm-1.
实施例34:1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-丙-2-烯-1-酮(X-1)
将58mg(0.16mmol)1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-1)、55mg(0.20mmol)无水K2CO3、4mL无水DMF和0.02mL(0.18mmol)苯甲酰氯加入反应瓶中,反应4h,减压回收溶剂,硅胶柱层析,得66mg淡黄色固体,收率87.6%。
实施例35:1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-2)
操作过程同实施例34,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-2)代替Ic-1,得到66mg淡黄色油状物,收率85.7%。
实施例36:1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-3)
操作过程同实施例34,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-3)代替Ic-1,得到68mg淡黄色油状物,收率90%。
实施例37:1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-4)
操作过程同实施例34,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-4)代替Ic-1,得到75mg淡黄色固体,收率95%。
实施例38:1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-5)
操作过程同实施例34,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-5)代替Ic-1,得到58mg淡黄色油状物,收率76%。
实施例39:1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-6)
操作过程同实施例34,只是用1-(2-羟基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(Ic-6)代替Ic-1,得到61mg淡黄色油状物,收率80%。
实施例40:3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-1)
将75mg(0.16mmol)1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-1)溶于5mL甲醇,再加入64mg(0.16mmol)羟基对甲苯磺酰氧基碘苯(HTIB),室温反应24h,然后加入NaOH(20mg,0.50mmol)的甲醇混合溶液,继续室温反应10h,减压回收溶剂,硅胶制备层析,得15mg淡黄色固体,收率26%,熔点:102~104℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.97(s,1H,H-2),7.64(s,1H,H-5),7.53-7.55(d,2H,J=8.4Hz,H-2’and H-6’),7.38-7.40(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),6.89(s,1H,H-8),4.00(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.54(s,2H,benzylic-CH2),2.46-2.51(q,2H,J=7.2Hz,CH2-CH3),2.23(s,3H,N-CH3),1.10-1.14(t,3H,J=7.2Hz,CH2-CH3);IR(KBr):2968,2936,2837,2789,1635,1605,1507,1471,1432,1273,1048,827cm-1.
实施例41:3-(4-二乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-2)
操作过程同实施例40,只是用1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-2)代替X-1,得到34mg淡黄色固体,收率56.8%,熔点:121~123℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.98(s,1H,H-2),7.64(s,1H,H-5),7.52-7.54(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.41-7.43(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),6.89(s,1H,H-8),4.00(s,6H,2×OCH3),3.63(s,2H,benzylic-CH2),2.54-2.60(q,4H,J=7.2Hz,2×CH2,),1.06-1.09(t,6H,J=7.2Hz,2×CH3);IR(KBr):2964,2933,2869,2796,1636,1600,1508,1473,1420,1273,1045,830cm-1.
实施例42:3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-3)
操作过程同实施例40,只是用1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-3)代替X-1,硅胶柱层析,得到36mg淡黄色固体,收率60%,熔点:126~128℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.97(s,1H,H-2),7.64(s,1H,H-5),7.53-7.55(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.41-7.43(d,2H,J=8.4Hz,H-3’and H-5’),6.89(s,1H,H-8),4.00(s,6H,2×OCH3),3.67(s,2H,benzylic-CH2),2.56(m,4H,pyfrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.81(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):2952,2926,2855,2784,1629,1599,1507,1462,1431,1276,1047,834cm-1.
实施例43:3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-4)
操作过程同实施例40,只是用1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-4)代替X-1,硅胶柱层析,得到23mg白色固体,收率37%,熔点:151~152℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.97(s,1H,H-2),7.63(s,1H,H-5),7.51-7.53(d,2H,J=8.0Hz,H-2’and H-6’),7.38-7.40(d,2H,J=8.0Hz,H-3’and H-5’),6.89(s,1H,H-8),4.00(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.51(s,2H,benzylic-CH2),2.40(m,4H,piperidine-CH2,H-2”and H-6”),1.57-1.61(m,4H,H-3”and H-5”),1.43-1.44(m,2H,H-4”);IR(KBr):2935,2854,2761,1636,1599,1508,1456,1423,1271,1044,828cm-1.
实施例44:3-(3-二乙胺基甲基-苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-5)
操作过程同实施例40,只是用1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-二乙胺基甲基-苯基)丙-2-烯-1-酮(X-5)代替X-1,硅胶柱层析,得到26mg淡黄色油状物,收率44%。
1H-NMR(δ,CDCl3):8.18(s,1H,H-2),7.78(s,1H,H-5),7.62(m,2H,H-2’and H-6’),7.44-7.47(m,2H,H-4’and H-5’),6.90(s,1H,H-8),4.00(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.92(s,2H,benzylic-CH2),2.85-2.87(q,4H,J=6.4Hz,2×CH2,),1.25-1.29(t,6H,J=6.8Hz,2×CH3);IR(KBr):2965,2926,2853,1638,1606,1506,1471,1432,1272,1057,826,801cm-1.
实施例45:3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-6,7-二甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮(If-6)
操作过程同实施例40,只是用1-(2-苯甲酰氧基-4,5-二甲氧基-苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(X-6)代替X-1,得到15mg淡黄色固体,收率25.5%,熔点:123~124℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):7.99(s,1H,H-2),7.64(s,1H,H-5),7.55(s,1H,H-2’),7.46-7.48(d,1H,J=7.2Hz,H-6’),7.35-7.41(m,2H,H-4’and H-5’),6.89(s,1H,H-8),4.00(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3),3.68(s,2H,benzylic-CH2),2.55(m,4H,pyrrolidine-CH2,H-2”and H-5”),1.79-1.80(m,4H,H-3”and H-4”);IR(KBr):2955,2903,2877,2784,1643,1621,1601,1519,1473,1432,1275,1054,820,796cm-1.
实施例46
分别取出适量的上述六个系列的36个目标化合物(Ia-1-Ia-6,Ib-1-Ib-6,Ic-1-Ic-6,Id-1-Id 6,Ie-1-Ie-6,If-1-If-6),溶于用HCl饱和的无水乙醇中,然后加入无水乙醚,析出白色固体,制备得到相应的盐酸盐。用类似的方法可以制备化合物的氢溴酸盐、甲磺酸盐等。
实施例47:药理活性试验
体外抑制乙酰胆碱酯酶活性的测定:
乙酰胆碱酯酶酶源采用大鼠大脑皮层匀浆,以多奈哌齐为阳性对照。实验方法采用Ellman方法(Ellman,G.L.Courmey,K.D.Andres,V.Featherstone,R.M.A new and rapid colormetric determination of acetylcholinesterase activity.Biochem Pharmacol.1961,7:88-95.),实验结果参见表1。
表1类黄酮衍生物的抑制乙酰胆碱酯酶活性数据
无需进一步详细阐述,相信采用前面所公开的内容,本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此,前面的实施方案应理解为仅是举例说明,而非以任何方式限制本发明的范围。
Claims (7)
1.类黄酮衍生物,其特征是:类黄酮衍生物结构通式为
2.根据权利要求1所述的类黄酮衍生物,其特征是:当R1=A、B、C、D、E和F,烷胺甲基在苯环的对位取代时,N(R2R3)为甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基和哌啶基其中一种。
3.根据权利要求1所述的类黄酮衍生物,其特征是:当R1=A、B、C、D、E和F,烷胺甲基在苯环的间位取代时,N(R2R3)为甲乙胺基、二乙胺基、吡咯烷基和哌啶基其中一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的类黄酮衍生物的制备方法,其特征是由以下步骤实现:
(1)以化合物II 3,4-二甲氧基苯酚为原料,与氯乙腈在HCl气体作用下进行Hoesch反应,生成化合物III 2-羟基-4,5-二甲氧基-α-氯-苯乙酮;化合物III再环合得到化合物IV 5,6-二甲氧基-苯并呋喃-3-酮;碱性条件下,将化合物IV与化合物V 3或4-烷胺甲基苯甲醛缩合得到目标化合物Ia;化合物Ia经选择性催化氢化得到相应的目标化合物Ib;
(2)以化合物VI 2,4,5-三羟基苯乙酮为原料,将4、5位羟基进行选择性甲基化,得到化合物VII 2-羟基-4,5-二甲氧基苯乙酮;碱性条件下,将化合物VII与化合物V 3或4-烷胺甲基苯甲醛缩合得到目标化合物Ic;化合物Ic用碘和硫酸在二甲基亚砜中进行氧化环合则得到目标化合物Id;
(3)化合物Ic用无机弱碱进行环合得到目标化合物Ie;化合物Ic先用苯甲酰氯将其2’-羟基苯甲酰化,得到中间体VIII;中间体VIII再与羟基对甲苯磺酰氧基碘苯在甲醇中发生氧化重排反应,得到缩醛中间体,然后直接水解环合得到目标化合物If。
5.根据权利要求4所述的类黄酮衍生物的制备方法,其特征是:获得的化合物Ia、化合物Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie、化合物If先溶于用HCl饱和的乙醇中,然后加入乙醚,制备得到相应的盐酸盐。
6、根据权利要求1-3任一所述的类黄酮衍生物在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。
7、根据权利要求1-3任一所述的类黄酮衍生物其生理可接受的盐在制备治疗早老性痴呆疾病药物中的应用。
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CN100537559C (zh) | 2009-09-09 |
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