CN101575278B - 一种制备高纯度马蔺子乙素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明制备高纯度马蔺子乙素的方法，将马蔺子提取物经过提纯制得，其特征在于提纯过程分别是用甲苯和甲醇提纯。既可以先用甲苯纯化一遍或几遍，再用甲醇纯化；或先用甲醇纯化一遍或几遍，再用甲苯纯化；或者可以将两种溶剂交替使用。纯化后的马蔺子乙素用五氧化二磷为干燥剂，室温减压干燥，得马蔺子乙素，HPLC法测定(面积归一化法)＞99％。本发明具有操作简易的特点。

Description

一种制备高纯度马蔺子乙素的方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及利用提纯法制备出高纯度马蔺子乙素。
背景技术
马蔺子素是由鸢尾科植物马蔺子中提取的主要抗癌活性成分，主要含马蔺子甲素和马蔺子乙素。
马蔺子乙素(I)的结构为：
Figure G2009100159835D00011
马蔺子甲素(II)的结构为：
马蔺子素是山东新华制药股份有限公司与天津市医药科学研究所联合开发的西药二类新药，1996年上市，临床作为放疗增敏剂与放疗合用。
马蔺子甲素和马蔺子乙素二者结构相似，不易分离与测定。马蔺子素成分分离测定方法已报导的HPLC法：药物分析杂志，10(4)，1990，P230-232。提供的方法是以甲醇-水-乙腈-乙醚(65∶30∶20∶20)为流动相，但该流动相乙醚极易挥发，组分变动较大，不适合制备用。中草药，16(3)，1985，P5，提供的方法是以无水甲醇加入硝酸银(5×10-2M)为流动相，但该流动相对仪器及色谱柱有损害，而且硝酸银不易从样品中除去，同样也不适合制备用。马蔺子乙素在马蔺子素中含量低，约10％，不适合使用反相制备色谱方法制备。
马蔺子乙素也可以用全合成的方法制备出来：中国医药工业杂志，22(2)，1991，P57-59。全合成路线比较长，试剂比较昂贵，难度较大。
用提纯法制备高纯度的马蔺子乙素至今未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备高纯度马蔺子乙素的方法，将马蔺子提取物经过提纯制得，产品纯度高，操作简易。
本发明制备高纯度马蔺子乙素的方法，将马蔺子提取物经过提纯制得，其特征在于提纯过程分别是用甲苯和甲醇提纯。
马蔺子提取物的制备：将采购的马蔺子种皮，经粉碎、用乙酸乙酯回流提取、过滤，滤液控温60℃以下，压力-0.07～-0.09MPa减压浓缩至干，用乙醇室温溶解，氧化铝柱层析，乙醇洗脱。洗脱液控温60℃以下，压力-0.07～-0.09MPa减压浓缩至原体积的二分之一，-20℃冷冻结晶，过滤得粗品。粗品通过石油醚、乙醇反复重结晶(50℃溶解，-20℃结晶)，得马蔺子提取物。质量指标：马蔺子甲素83％～86％，马蔺子乙素9％～12％，均以质量百分数计。
本发明在马蔺子提取物的纯化过程中可以将甲苯、甲醇的结晶顺序做调整，比如可以先用甲苯纯化一遍或几遍，再用甲醇纯化；或先用甲醇纯化一遍或几遍，再用甲苯纯化；或者可以将两种溶剂交替使用等。
本发明的关键点在于使用了芳香烃类溶剂，特别是甲苯，有效的去除了马蔺子甲素和有关物质，提高了马蔺子乙素的纯度。
一种优选的技术方案为：
纯化过程依次包括用甲苯初提纯、甲醇提纯和甲苯再提纯。
甲苯初提纯的方法为：马蔺子提取物用甲苯于40～50℃溶解，0～5℃结晶4-8小时，最优6小时，过滤，室温减压干燥；该步骤也可以反复进行几遍，最后一遍室温减压干燥。
甲醇提纯的方法为：甲苯初提纯后得到的滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶12-24小时，最优16-18小时，过滤，室温减压干燥；该步骤也可以反复进行几遍，最后一遍室温减压干燥。
甲苯再提纯的方法为：甲醇提纯后得到的滤饼用甲苯于40～50℃溶解，0～5℃结晶4-8小时，最优6小时，室温减压干燥。该步骤也可以反复进行几遍，最后一遍室温减压干燥。
本发明的优点：
使用本发明方法制备的马蔺子乙素，产品纯度高，操作简易。纯化后的马蔺子乙素用五氧化二磷为干燥剂，室温减压干燥，得马蔺子乙素，HPLC法测定(面积归一化法)＞99％。
具体实施方式
以下结合实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
依次包括如下步骤：
马蔺子提取物(含马蔺子甲素83％，马蔺子乙素12％)用甲苯于40～50℃溶解，0～5℃结晶6小时，过滤，少量甲苯洗涤。
滤饼用甲苯于40～50℃溶解，0～5℃结晶6小时，过滤，少量甲苯洗涤。
滤饼用甲苯于40～50℃溶解，0～5℃结晶6小时，过滤，少量甲苯洗涤。室温减压干燥。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，热过滤，滤液40-50℃结晶16小时。过滤，少量甲醇洗涤。室温减压干燥。
滤饼用甲苯于40～50℃溶解，热过滤，0～5℃结晶6小时。过滤，少量甲苯洗涤。五氧化二磷为干燥剂室温减压干燥至恒重。得马蔺子乙素，HPLC法测定(面积归一化法)含量99％。
实施例2：
依次包括如下步骤：
马蔺子提取物(含马蔺子甲素85％，马蔺子乙素9％)用甲苯于40～50℃溶解，0～5℃结晶6小时，过滤，少量甲苯洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。
滤饼用甲醇回流溶解，热过滤，滤液40-50℃结晶16小时，过滤，少量甲醇洗涤。室温减压干燥。
滤饼用甲苯于40～50℃溶解，热过滤，，0～5℃结晶6小时。过滤，少量甲苯洗涤。五氧化二磷为干燥剂室温减压干燥至恒重。得马蔺子乙素，HPLC法测定(面积归一化法)含量99.2％。

Claims (1)

1.一种制备高纯度马蔺子乙素的方法，将马蔺子提取物经过提纯制得，其特征在于纯化过程依次包括用甲苯初提纯、甲醇提纯和甲苯再提纯；
所述甲苯初提纯的方法为：马蔺子提取物用甲苯于40~50℃溶解，0~5℃结晶4-8小时，过滤，室温减压干燥；
所述甲醇提纯的方法为：甲苯初提纯后得到的滤饼用甲醇回流溶解，40-50℃结晶12-24小时，过滤，室温减压干燥；
所述甲苯再提纯的方法为：甲醇提纯后得到的滤饼用甲苯于40~50℃溶解，0~5℃结晶4-8小时，室温减压干燥；
所述马蔺子提取物中含有马蔺子甲素83%~86%，马蔺子乙素9%~12%，均以质量百分数计。
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