CN117295746A - Hpk1抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN117295746A CN202280027787.3A CN202280027787A CN117295746A CN 117295746 A CN117295746 A CN 117295746A CN 202280027787 A CN202280027787 A CN 202280027787A CN 117295746 A CN117295746 A CN 117295746A
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Abstract

涉及一种新型化合物，其具有癌症治疗活性。还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

Description

HPK1抑制剂及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种HPK1抑制剂，其具有癌症治疗活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
造血祖细胞激酶1(HPK1)，又称丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1(mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1,MAP4K1)，是丝/苏氨酸激酶亚家族Ste20中的一员，其家族成员还包括MAP4K2(GCK)、MAP4K3(GLK)、MAP4K4(HGK)、MAP4K5(KHS)和MAP4K6(MINK)。HPK1是B细胞、T细胞、树突状细胞活化反应的负调节因子，抑制其表达可以针对性的提高机体抗肿瘤免疫力，其主要表达在造血细胞中，如T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞中。
在T细胞中，HPK1通过TCR信号通路调控T细胞激活方面的作用。TCR活化之后，HPK1与T细胞受体蛋白相互作用，被酪氨酸激酶Zap70和Lck磷酸化，同时会磷酸化SLP-76受体蛋白，负调节TCR信号，从而抑制T细胞激活和增殖。研究发现HPK1可以参与许多信号级联反应，包括MAKP信号通路、Fas诱导的细胞凋亡通路及NF-κB信号通路。而且，HPK1还能抑制AP-1，AP-1在肿瘤形成和发展中促进细胞的增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞侵袭与转移等方面发挥作用。
因此，靶向HPK1的药物成为当前药物研发热点领域之一，已有品种进入临床阶段。但目前针对造血祖细胞激酶(HPK1)靶点尚未有上市药物。本发明将提供一种新型结构的小分子HPK1抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR b、-SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d、-NR bSO 2R c、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、R b、R c或R d任选地被至少一个R 1a取代；
R 2、R 3独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基或环丙基，所述C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、环丙基任选地被至少一个R a取代；
L 1选自键、O、S或NR a；
R 4选自C 0-3亚烷基-C 3-12环烷基或C 0-3亚烷基-3-12元杂环基，所述C 0-3亚烷基-C 3-12环烷基或C 0-3亚烷基-3-12元杂环基任选地被至少一个R 4a取代；
X 1选自O、NR 5或C(R 5) 2；
X 2选自O、NR 6或C(R 6) 2；
X 3选自N或CR 7；
X 4选自N或CR 8；
X 5选自N或CR 9；
R 5、R 6、R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR b、-SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d或-NR bSO 2R c，所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、R b、R c或R d任选地被至少一个R a取代；
或者2个R 6与相连的原子一起形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被一个或多个R 6a取代基所取代；
R 1a、R 4a、R 6a、R a独立地选自H、卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR b、- SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d或-NR bSO 2R c，所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被选自H、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、R b、-OR b、-SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d或-NR bSO 2R c的至少一个取代基所取代；
R b、R c、R d独立地选自H、氨基、羟基、氧代基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8氨基烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C 1-8烷氧基、C 1-8烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8氨基烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被选自H、卤素、羟基、C 1- 8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8羟基烷基、C 1-8氨基烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1- 6烷基) 2、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-COC 1-6烷基、-COO C 1-6烷基的至少一个取代基所取代。
一些实施方式中，式(I)中的R 1选自H、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6- 12芳基或5-12元杂芳基，所述C 2-8炔基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-4个R 1a取代。
一些实施方式中，式(I)中的R 1a选自H、卤素、C 1-8烷氧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1- 6氰基烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6烷氧基、-CONR bR c、-COR b、-CO 2R b、-OR b、-SO 2NR bR c、-NR bR c、C 3-12环烷基、羟基取代的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 1-6烷基取代的杂环基、 所述R b或R c独立地选自H、氨基、羟基或C 1-6烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R 2选自H或C 1-3烷基，优选为H。
一些实施方式中，式(I)中的R 3选自H或C 1-3烷基，优选为H。
一些实施方式中，式(I)中的R 4为3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选地进一步被1-4个R 4a取代。
一些实施方式中，式(I)中的R 4a选自H或C 1-3烷基，优选为C 1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的L 1为键。
一些实施方式中，式(I)中的X 1选自O、NH或CH 2。
一些实施方式中，式(I)中的X 2选自O、NH、CH 2或
一些实施方式中，式(I)中的X 3选自N或CR 7，R 7选自H、卤素或C 1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的X 4选自N或CR 8，R 8选自H、卤素或C 1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的X 5选自N或CR 9，R 9为H。
一些实施方式中，式(I)中的选自式(I-1)或(I-2)所示的化合物，
R 1-R 9如式(I)中任一项所定义。
一些实施方式中，式(I)所示化合物选自，
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗由HPK1介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶 性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由HPK1介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述HPK1介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“C 1-8烷基”中的“ 1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基在形式上是指两个C-H键替换为亚烷基与化合物其余部分的连接点的烷烃。类似的，C 1-3亚烷基中的“C 1-3”是指含有1、2或3个碳原子的亚烷基，包括但不限于亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“卤代烷基”是指一个或多个H已经被卤素原子置换的烷基。
术语“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基的基团。
术语“氧代”或“氧代基”是指呈二价取代基形式的氧原子，其与C连接时形成羰基， 其与杂原子连接时形成亚砜基或砜基或N-氧化物基团。
本发明中，除另有说明，术语“芳香环”、“芳香族环”或“芳香族杂环”即为具有芳香族特征(具有(4n+2)个非定域π电子，其中n为整数)的多不饱和环的碳环或杂环。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团。优选C 6-12芳基，更优选芳基为C 6-10的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括但不限于苯并环戊基。
术语“杂环基”是指具有至少一个含有杂环子的环化烷基或环化烯基的环系统，所述杂原子选自N、O和/或S。所述杂环基可以包括单环或多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。杂环基可以经由成环碳原子或成环杂原子与化合物其他部分相连接。优选3-12元杂环基，3-12元杂环基中的“3-12元”是指含有3-12个C、N、O或S的成环原子组成的杂环基；更优选3-8元杂环基，更更优选3-6元杂环基。其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指具有至少一个杂原子的单环或多环(例如稠合双环)芳香族杂环，所述杂原子选自N、O和/或S，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。优选5-18元杂芳基，其中5-18元杂芳基中的“5-18元”是指含有5-18个C、N、O或S的成环原子组成的杂芳基。更优选的是5-10元杂芳基；更更优选的是5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有至少一个环化烷基的环系统。优选C 3-12环烷基，其中的“C 3- 12”是指环烷基可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环原子。环烷基可以包括单环和多环(例如具有2、3或4个稠合环、螺环、桥环等)。一些实施例中环烷基包括 但不限于环丙基、环丁基、环戊基等；所述环烷基还可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C 1-8烷基、C 3-12环烷基、-OR 1、-SR 1、＝O、＝S、-C(O)R 1、-C(S)R 1、＝NR 1、-C(O)OR 1、-C(S)OR 1、-NR 1R 2、-C(O)NR 1R 2、氰基、硝基、-S(O) 2R 1、-O-S(O 2)OR 1、-O-S(O) 2R 1、-OP(O)(OR 1)(OR 2)；其中R 1和R 2独立地选自-H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或C 3-6环烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5、甲醛基、-C(OCH 3)、氰基、硝基、-CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二术语“药用盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。能够衍生成药学上可接受的盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、氯普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、丙酸、乙醇酸、氢碘酸、高氯酸、环己氨磺酸、水杨酸、2-萘磺酸、糖精酸、三氟乙酸、酒 石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药用盐。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药用盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药用盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
合成方案1：
步骤I：化合物 在NBS作用下，经过溴取代反应得到化合物A-1；
步骤II：化合物A-1与TosCl在强碱如氢化钠作用下，上Tos保护基团；
步骤III：化合物A-2与 在金属催化剂如[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2作用下，经过Suzuki偶联反应引入 得到化合物I-3；Cyc为C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6- 12芳基或5-12元杂芳基；
步骤IV：化合物A-3在强酸如TFA作用下，脱去Boc保护基团；
步骤V：化合物A-4与甲醛在还原剂如NaBH(OAc) 3作用下经过还原胺化反应引入R 4a，得到化合物A-5；
步骤VI：化合物A-5在酸性条件如盐酸等作用下，酯键水解；
步骤VII：高温条件下，化合物A-6在碱性条件如碳酸铯作用下，经过自身关环反应的到化合物A-7；
步骤VIII：化合物A-7与 在金属催化剂如[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2作用下，经过 Suzuki偶联反应引入R 1基团；
步骤IX：化合物A-8在碱性条件如碳酸钾的作用下，脱去Tos保护基团即可得到目标化合物A。
合成方案2：
步骤X：化合物A-7与 在金属催化剂如PdCl 2(PPh 3) 2与CuI作用下，经过Sonogashira偶联反应引入 基团；
步骤XI：化合物B-1在碱性条件如碳酸钾的作用下，脱去Tos保护基团即可得到目标化合物B。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
NaH：氢化钠；
TosCl：对甲苯磺酰氯；
[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
EA：乙酸乙酯；
PE：石油醚；
DCM：二氯甲烷；
NaBH(OAc) 3：三乙酰氧基硼氢化钠；
MeOH：甲醇；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
Pd(OAc) 2：醋酸钯；
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；
B2Pin2：联硼酸频那醇酯；
Pd 2(dba) 3：三(二亚苄基丙酮)二钯；
Xphos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；
TosCl：对甲苯磺酰氯；
PdCl 2(PPh 3) 2：双三苯基磷二氯化钯；
TEA：三乙胺；
DMK：丙酮；
PdCl 2(PPh 3) 2：双三苯基磷二氯化钯；
NaBH(OAc) 3：三乙酰氧基硼氢化钠；
中间体M的合成：
步骤1：化合物M-1的合成
在室温下，将3-溴苯甲酸甲酯(45.00g)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(41.31g)，Pd(OAc) 2(2.35g)，BINAP(6.52g)，碳酸铯(136.36g)加入到甲苯(500.00mL)中，然后N 2保护条件下，100℃反应1h，停止反应。将反应液过滤，有机相浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(PE：EA＝10:1～2：1)分离得到浅灰色固体目标产物M-1(55.80g，产率83.23％)。ESI-MS m/z:321.1[M+H] +。
步骤2：化合物M-2的合成
在室温下，将化合物M-1(62.00g)溶于二氯甲烷(700.00mL)中，然后缓慢加入NBS(41.33g)，室温反应0.5h。向反应液中加入300mL水，然后分液；再用150mL*3 DCM 萃取；合并有机相饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩物经柱层析(PE：EA＝10:1～2:1)分离得到浅黄色固体目标产物M-2(72.10g，纯度97.00％，产率90.51％)。ESI-MS m/z:399.1[M+H] +。
步骤3：化合物M-3的合成
在室温下，将化合物M-2(60.00g)溶于THF(960.00mL)中，然后N 2保护条件下，冰水浴，分批次加入NaBH 4(28.42g)，室温反应0.5h；然后再间隔半小时分五次加入甲醇(150.00mL)，加入完毕，在室温保温反应1h。冰水浴条件下，向反应液中缓慢加入饱和氯化铵淬灭反应；然后再用200mL*3萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，浓缩物经柱层析(PE:EA:DCM＝10:1:1～1:1:1)分离得到无色透明液体状目标产物M-3(47.50g，产率85.14％)。ESI-MS m/z:371.1[M+H] +。
步骤4：化合物M-4的合成
在室温下，将化合物M-3(54.40g)溶于DCM(500.00mL)中，N 2保护条件下，冰水浴条件下，加入三乙胺(40.73mL)，然后缓慢滴加入乙酰氯(13.54mL)，缓慢回温至室温反应0.5h，停止反应。向反应液中加入400mL的饱和碳酸氢钠淬灭反应，然后再用DCM 150mL*3萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩即可得到褐色液体目标产物M-4(60.40g，产率99.74％)。ESI-MS m/z:413.1[M+H] +。
步骤5：化合物M的合成
将化合物M-4(10.00g)、B 2Pin 2(18.43g)、Pd 2(dba) 3(1.11g)、Xphos(1.15g)和醋酸钾(9.50g),加入到1,4-二氧六环(150.00mL)中，然后N 2保护条件下，80℃反应7h，停止反应。将反应液加水淬灭加硅藻土过滤，然后再用EA 200mL*3萃取，饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，浓缩物经柱层析(PE：EA＝20：1～2:1)分离得到黑色油状目标产物M(9.23g，纯度82.86％)。ESI-MS m/z:461.3[M+H] +。
中间体N的合成：
步骤1：化合物N-1的合成
在室温下，将4-氯-5-碘-1H-吲哚(4.80g)加入到DMF(80.00mL)中，室温条件下，分批次加入NBS(3.23g)，然后N 2保护条件下，室温反应1h，停止反应。向反应液中，缓慢滴加入150mL的水，析出白色固体，然后过滤，过滤固体再加入到500mL水中，打浆，然后过滤固体再用50mL*2水洗涤固体，过滤干燥得到白色固体状目标产物(6.00g，产率97.06％)即N-1。ESI-MS m/z:356.8[M+H] +。
步骤2：化合物N-2的合成
在室温下，将NaH(0.43g)加入到DMF(100.00mL)中，然后冰水浴条件下，缓慢加入溶于10mL的DMF的N-1(4.90g)，然后室温反应1h，冰水浴条件下，缓慢加入10mL的DMF的TosCl(2.88g)，然后室温反应2h，停止反应。冰水浴条件下，缓慢滴加入100mL的水淬灭反应，然后淡黄色固体析出，然后过滤，50mL洗涤滤饼，红外灯干燥得到淡黄色固体状目标产物N-2(6.01g，纯度98.00％，产率83.97％)。ESI-MS m/z:510.8[M+H] +。
步骤3：化合物N-3的合成
在室温下，将化合物N-2(5.80g)，中间体M(6.79g)，[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2(0.93g)，碳酸钾(3.13g)加入到1,4-二氧六环(100.00mL)和水(50.00mL)中，然后N 2保护条件下，80℃反应40min，停止反应。将反应液加硅藻土过滤，向反应液中加入50mL H 2O和100mL EA，然后再用EA 60mL*3萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，柱层析(PE：EA＝95:5～60:40)分离得到浅黄色固体状目标产物N-3(5.83g，产率71.61％)。ESI-MS m/z:717.1[M+H] +。
步骤4：化合物N-4的合成
在室温下，将化合物N-3(5.50g)加入到三氟乙酸(15.00mL)和二氯甲烷(40.00mL)中，然后N 2保护条件下，室温反应1h，停止反应。冰水浴条件下，缓慢加入饱和碳酸氢钠调节PH至8～9，然后再用DCM 50mL*3萃取，合并有机相饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩得到淡黄色固体状目标产物N-4(4.70g,产率99.30％)。ESI-MS m/z:617.1[M+H] +。
步骤5：化合物N-5的合成
在室温下，将上述化合物N-4(4.70g)加入到甲醇(40.00mL)和DCM(40.00mL)中，然后N 2保护条件下，加入冰醋酸(0.10mL)和甲醛水溶液37％(0.93g，37％)，室温反应1h，再加入NaBH(OAc) 3(4.84g)，室温反应2h，停止反应。浓缩除去反应溶剂，向反应液中加入50mL的EA，然后再缓慢加入饱和碳酸氢钠调节PH至8～9，再用EA 60mL*3萃取，饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩，浓缩物经柱层析(DCM：CH 3OH＝95:5～90:10)纯化 得到淡黄色固体状目标产物N-5(4.30g，产率89.46％)。ESI-MS m/z:631.1[M+H] +。
步骤6：化合物N-6的合成
在室温下，将化合物N-5(4.20g)加入到盐酸(30.00mL)(2M)和MeOH(30.00mL)中，然后N 2保护条件下，60℃加热反应3h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠调节PH至8～9，然后再用EA 30mL*3萃取，合并有机相，浓缩，浓缩物经柱层析(DCM：CH 3OH＝95:5～88:12)分离得到淡黄色固体目标产物N-6(3.62g，产率92.33％)。ESI-MS m/z:589.1[M+H] +。
步骤7：化合物N的合成
在室温下，将化合物N-6(100.00mg)，碳酸铯(165.68mg)加入到DMA(2.00mL)中，然后N 2保护条件下，100℃反应1h.向反应液中加入50mL H 2O和50mL(EA:THF＝1:1)，然后再用50mL*3(EA:THF＝1:1)萃取，饱和氯化钠洗涤，有机相浓缩得到粗品，粗品经柱层析(DCM：CH 3OH＝97:3～85:15)分离得到淡黄色固体目标产物N(2.20g)。ESI-MS m/z:553.1[M+H] +。
实施例1：化合物4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺的合成
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，将中间体N(100.00mg)，(4-氨甲酰苯基)硼酸(38.75mg)，[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2(14.78mg)，碳酸钾(49.95mg)加入到1,4-二氧六环(4.00mL)和水(2.00mL)中，然后N 2保护条件下，90℃反应20min，停止反应。向反应液中加入20mL H 2O和20mL EA，然后再用EA 20mL*3萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，柱层析(DCM：CH 3OH＝95:5～85:15)分离得到浅黄色固体目标产物1-1(100.00mg，产率93.21％)。ESI-MS m/z:594.2[M+H] +。
步骤2：化合物1的合成
在室温下，将化合物1-1(100.00mg)，碳酸钾(46.55mg)加入到四氢呋喃(3.00mL)和甲醇(3.00mL)，然后N 2保护条件下，25℃反应1h。向反应液中加入5mL水，然后再用(EA:THF＝1:1)10mL*5萃取，饱和氯化钠洗涤2次，有机相浓缩得到粗品，粗品经Pre- HPLC制备分离得到淡黄色固目标产物1(20.30mg，产率27.43％)。ESI-MS m/z:440.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.11(d,J＝2.7Hz,1H),9.73(s,1H),8.74(s,1H),7.96(s,1H),7.92-7.87(m,2H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.24(s,2H),3.91(d,J＝11.5Hz,2H),3.54(d,J＝11.5Hz,2H),3.20-3.14(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.87(d,J＝3.5Hz,2H)。
实施例2：化合物5-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)戊酸甲酯的合成
步骤1：化合物2-1的合成
在室温下，将中间体N(100.00mg)，碘化亚铜(3.45mg)，PdCl 2(PPh 3) 2(6.32mg)，戊炔酸甲酯(40.52mg)，三乙胺(0.05mL)加入到DMF(4.00mL)中，N 2保护条件下，90℃反应1h。反应液中加入20mL H 2O和20mL的EA，然后再用20mL(EA:THF＝1:1)*3萃取，合并有机相饱和氯化钠洗涤5次，粗品经柱层析(DCM：MeOH＝96：4～90：10)分离得到淡黄色固体目标产物2-1(80.00mg，产率75.72％)。ESI-MS m/z:585.2[M+H] +。
步骤2：化合物2的合成
在室温下，将化合物2-1(80.00mg)，碳酸钾(56.72mg)加入到四氢呋喃(3.00mL)和甲醇(3.00mL)，然后N 2保护条件下，25℃反应2h。向反应液中加入5mL水，然后再用(EA:THF＝1:1)10mL*5萃取，饱和氯化钠洗涤2次，有机相浓缩，浓缩物经Pre-TLC(DCM：CH 3OH＝4:1)分离得到淡黄色固体目标产物2(11.30mg，纯度99.71％，产率19.13％)。ESI-MS m/z:431.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.84(s,1H),8.62(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝2.6Hz,1H),5.23(s,2H),3.66(s,3H),3.19-3.16(m,4H),2.69-2.60(m,4H),,2.47-2.44(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例3：化合物2-甲基-4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)丁-3-炔-2-醇的合成
实施例3的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:403.2[M+H] +。
实施例4：化合物3-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例4的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:445.2[M+H] +。
实施例5：化合物丙酸甲酯3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)的合成
实施例5的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:403.2[M+H] +。
实施例6：化合物1-甲基-4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2(1H)-酮的合成
实施例6的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:428.2[M+H] +。
实施例7：化合物5-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)戊-4-炔腈的合成
实施例7的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:398.2[M+H] +。
实施例8：化合物3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例8的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:389.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.98(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.63(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),5.25(s,2H),4.32(s,2H),3.38(s,3H),3.19-3.16(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例9：化合物2-((3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙醇的合成
实施例9的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:433.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.05(d,J＝2.5Hz,1H),8.70(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.29(s,2H),4.39(s,2H),3.93-3.89(m,2H),3.83-3.79(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.47-3.44(m,1H),3.39-3.36(m,1H),3.21-3.14(m,2H),3.04-2.96(m,2H),2.87(d,J＝4.0Hz,3H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例10：化合物4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)丁-3-炔-2-酮的合成
实施例10的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:387.2[M+H] +。
实施例11：化合物5-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)戊-4-炔-2-醇的合成
实施例11的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:403.2[M+H] +。
实施例12：化合物1-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)己-1-炔-3-醇的合成
实施例12的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:417.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.90(s,1H),8.63(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(d,J＝2.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.93-6.89(m,1H),5.28(d,J＝5.6Hz,1H),5.23(s,2H),4.45(q,J＝6.2Hz,1H),3.20-3.17(m,4H),2.24(s,3H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.51(m,2H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例13：化合物4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)丁-3-炔-1-醇的合成
实施例13的具体合成步骤参考实施例2。ESI-MS m/z:389.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.81(d,J＝2.6Hz,1H),8.61(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.86(d,J＝2.6Hz,1H),5.24(s,2H),4.82(t,J＝5.6Hz,1H),3.62-3.58(m,2H),3.19-3.17(m,4H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.44(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例14：化合物3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例14的具体合成步骤参考实施例7。ESI-MS m/z:401.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.60(s,1H),7.93(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.48(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.6Hz,1H),5.26(s,2H),3.87(s,3H),3.19-3.16(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例15：化合物N,N-二甲基-4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色烯醇[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺的合成
实施例15的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:468.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.97(d,J＝2.7Hz,1H),8.67(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.70(d,J＝ 8.1Hz,2H),7.61(d,J＝2.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),6.98(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),5.20(s,2H),3.19-3.16(m,4H),3.01(s,6H),2.47-2.45(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例16：化合物7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例16的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:495.3[M+H] +。
实施例17：化合物3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例17的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:445.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.85(d,J＝2.6Hz,1H),8.65(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),7.51(J＝2.5Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.42-7.40(m,1H),7.16(t,J＝8.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.87(s,3H),3.19-3.16(m,4H),2.48-2.45(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例18：化合物7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-苯基-1,5-二氢异色烯醇[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例18的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:397.2[M+H] +。 1H NMR(500 MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s,1H),δ9.72(s,1H),δ8.72(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.67-7.61(m,2H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,2H),7.25(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.94(d,J＝2.5Hz,1H),5.21(s,2H),3.90-3.88(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.23-3.13(m,2H),3.03-2.97(m,2H),2.87(d,J＝4.0Hz,3H)。
实施例19：化合物3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例19的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:445.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.98(d,J＝2.6Hz,1H),8.67(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.16(t,J＝1.9Hz,1H),7.07(dt,J＝10.4,1.9Hz,1H),6.98(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.89(d,J＝2.6Hz,1H),6.67-6.64(m,1H),5.24(s,2H),3.83(s,3H),3.22-3.15(m,4H),2.48-2.45(m,4H),2.25(s,2H)。
实施例20：化合物7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
实施例20的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:465.2[M+H] +。
实施例21：化合物N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酰胺的合成
实施例21的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:525.3[M+H] +。
实施例22：化合物4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
实施例22的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:476.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.06(d,J＝2.6Hz,1H),8.69(s,1H),7.83-7.79(m,4H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(d,J＝2.6Hz,1H),7.33(s,2H),6.98(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),5.21(s,2H),3.19-3.16(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例23：化合物4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯的合成
实施例23的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:455.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.07(d,J＝2.7Hz,1H),8.69(s,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.6Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),5.21(s,2H),3.88(s,3H),3.20-3.17(m,4H),2.48-2.46(m,4H),2.24(s,3H)。
实施例24：化合物4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯甲腈的合成
实施例24的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:422.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.14(d,J＝2.8Hz,1H),8.69(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.84-7.72(m,4H),6.98(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.6Hz,1H),5.21(s,2H),3.20-3.17(m,4H),2.48-2.45(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例25：化合物(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)(4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲酮的合成
步骤1：化合物25-1的合成
在室温下，将(4-溴苯基)-(1-氯氮杂环丁烷-3-基)甲酮(900.00mg)加入到甲醇(20.00mL)中，室温条件下，然后N 2保护条件下，加入甲醛水溶液37％(118.01mg)和冰醋酸(1.00mL)，室温反应反应1h，再加入NaBH(OAc) 3(2084.35mg)，室温反应1h，停止反应。饱和碳酸氢钠调节PH至8～9，然后再用EA(25mL*3)合并有机相饱和氯化钠洗涤，柱层析(DCM：MeOH＝96:4～90:10)分离得到黄色液体目标产物25-1(750.00mg，产率90.03％)。ESI-MS m/z:254.0[M+H] +。
步骤2：化合物25-2的合成
在室温下，将上述化合物25-1(0.30g)，B 2Pin 2(0.39g),[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2(0.06g)，醋酸钾(0.35g)，加入到1,4-二氧六环(6.00mL)中，然后N 2保护条件下，90℃反应1.5h，停止反应。有机相浓缩，浓缩物经硅胶柱层析(DCM：MeOH＝95:5～88:12)分离得到灰色油状液体目标产物25-2(0.17g，产率47.81％)。ESI-MS m/z:302.2[M+H] +。
实施例25的后续具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:494.3[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.07(s,1H),8.67(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(s,1H),6.98(dd,J＝8.0,2.7Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),5.20(s,2H),4.22-4.16(m,1H),3.58(t,J＝7.5Hz,2H),3.20-3.16(m,6H),2.47-2.45(m,4H),2.23(s,3H),2.20(s,3H)。
实施例26：化合物(1-甲基壬嗪-3-基)(4-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢等色烯醇[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯基)甲醇的合成
实施例26的具体合成步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:496.3[M+H] +。
实施例27：化合物N,N-二甲基-3-(7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)丙酰胺的合成
实施例27的具体合成步骤参考实施例1和实施例2。ESI-MS m/z:416.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.34(d,J＝2.6Hz,1H),8.70(s,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.34(s,3H),3.21-3.18(m,4H),2.92(s,3H),2.47-2.44(m,4H),2.23(s,3H)。
实施例28：化合物7-(哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶的合成
步骤1：化合物28-1的合成
在室温下，将原料3-溴苯甲酸甲酯(9.00g)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.18g)溶解于甲苯(10.00mL)中，加入Pd(OAc) 2(0.94g)，Binap(2.61g)，Cs 2CO 3(27.27g)，N 2置换3次，加热90℃反应6小时。冷却至室温，过滤，滤饼用EA洗涤，滤液浓缩，经硅胶柱(PE:EA＝10:1- 5:1)分离纯化得到类白色固体目标产物28-1(11.60g，产率86.51％)。ESI-MS m/z:321.2[M+H] +。
步骤2：化合物28-2的合成
在室温下，将化合物28-1(10.60g)溶解于二氯甲烷(150.00mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(7.07g)，RT反应0.5小时。加水(200ml)，分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠洗涤(100ml)，水洗(100ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩物经硅胶柱(PE:EA＝10:1-5:1)纯化得到目标产物28-2(10.10g，产率76.46％)。ESI-MS m/z:399.1[M+H] +。
步骤3：化合物28-3的合成
在室温下，将化合物28-2(8.00g)溶解于二氧六环(160.00mL)中，加入联硼酸频那醇酯(6.11g)，[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2(0.82g)，AcOK(4.92g)，N 2置换3次，加热80℃反应过夜。反应液冷却至室温，硅藻土过滤，滤饼用EA洗涤，滤液浓缩，浓缩物经硅胶柱(PE:EA＝10％-17％-30％)纯化得到白色固体，用PE打浆得目标产物28-3(7.12g，产率79.62％)。ESI-MS m/z:447.3[M+H] +。
步骤4：化合物28-4的合成
在室温下，将原料化合物28-3(5.00g)溶解于二氯甲烷(75.00mL)中，N 2保护，降温0℃，滴加二异丁基氢化铝(1M/二氧六环)(33.61mL)，然后保温1小时。降温-10℃，滴加1N HCl(150ml)淬灭反应。然后用DCM萃取(200ml)，饱和盐水洗涤(50ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得泡沫状固体目标产物28-4(1.82g，产率38.84％)。ESI-MS m/z:419.3[M+H] +。
步骤5：化合物28-5的合成
在室温下，将化合物28-4(0.36g)和4-溴-5-氯-9-(4-甲基苯基)磺酰基-2,9-二氮杂二环[4.3.0]壬-1,3,5,7-四烯(0.30g)和[PdCl 2(dppf)]CH 2Cl 2(0.06g)溶解于1,4-二氧六环(6.00mL)和H 2O(1.00mL)中，加入K 2CO 3(0.32g)，加热80℃反应2小时。冷却至室温，过滤，EA洗涤，滤液浓缩，浓缩物经硅胶柱(PE:EA＝3:1-1:1)纯化得到目标化合物28-5(0.15g，产率32.00％)。ESI-MS m/z:597.2[M+H] +。
步骤6：化合物28-6的合成
在室温下，将化合物28-5(0.15g)溶解于N,N-二甲基乙酰胺(5.00mL)中，加入碳酸铯(0.33g)，加热100℃反应1小时。向反应混合物中加入水，加EA/THF＝1/1萃取(10ml*3)，合并有机相，饱和盐水洗涤(5ml*4)，无水硫酸钠干燥，旋干，DCM溶解，过柱(PE:EA＝1:1)纯化得到白色固体目标化合物28-6(83mg，产率55.40％)。ESI-MS m/z:561.2[M+H] +。
步骤7：化合物28-7的合成
在室温下，将化合物28-6(0.05g)溶解于四氢呋喃(2.00mL)和甲醇(2.00mL)中，加入碳酸钾(0.04g)，RT反应过夜，将反应液浓缩，加水剧烈搅拌，固体过滤，水洗，烘干得到目标产物28-7(31mg，产率83.78％)。ESI-MS m/z:407.2[M+H] +。
步骤8：化合物28的合成
在室温下，将化合物28-7(31mg)溶解于1,4-二氧六环(1.00mL)中，加入4N-盐酸甲醇溶液(0.56mL)，加热50℃反应1小时。旋干，EA洗涤，过滤，滤饼经Pre-HPLC制备的白色固体目标产物的盐酸盐28(9.1mg，产率38.89％)。ESI-MS m/z:307.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.91(s,1H),8.86(s,1H),8.71(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝3.3Hz,1H),7.06(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝2.6Hz,1H),6.50(s,1H),5.34(s,2H),3.42-3.40(m,4H)。
实施例29：化合物4-(7-(哌嗪-1-基)-1,5-二氢异色[3,4-d]吡咯[2,3-b]吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
实施例29的具体合成步骤参考实施例1和实施例28。ESI-MS m/z:462.2[M+H] +。
实施例中间体列表：
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
实施例44： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.59(d,J＝2.6Hz,1H),8.59(s,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),6.97(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),6.13-6.08(m,1H),5.19(s,2H),3.19-3.16(m,4H),3.01-2.98(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.47-2.44(m,4H),2.28(s,3H),2.23(s,3H)。
实施例74： 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.26(d,J＝2.7Hz,1H),8.69(s,1H),7.87–7.80(m,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(s,1H),6.98(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.88(d,J＝
2.6Hz,1H),5.29(s,2H),3.21-3.19(m,4H),2.55-2.53(m,4H),2.27(s,3H).
实施例75： 1H NMR(500MHz,DMSO d 6)δ11.94(d,J＝2.7Hz,1H),8.63(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝2.5Hz,1H),5.25(s,2H),5.23(t,J＝5.9Hz,1H),4.31(d,J＝5.9Hz,2H),3.19-3.16(m,4H),2.47-2.44(m,4H),2.23(s,3H).
药理实验
药理实验1：酶学活性检测
(1)配制4×激酶缓冲液(Promega,Cat.No.V9102)
(2)化合物梯度稀释：待测化合物，3倍稀释，设置11个梯度浓度，每个浓度设置复孔检测。在384孔配药板中梯度稀释成相应100倍终浓度的溶液，然后用Echo转移0.1μL到384孔反应板中待测。Min孔和Max孔中转移0.1μL的100％DMSO。
(3)用4x激酶缓冲液配制HPK1酶工作液。
(4)在各孔中加5μL的HPK1酶工作液，Min孔中加5μL的1×激酶缓冲液，1000rpm离心1min，25℃孵育15min。
(5)孵育期间，用4x激酶缓冲液配置底物工作液。
(6)反应板各孔中加入5μL的底物工作液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(7)孵育结束，每孔加入5μL ADP Glo试剂(Promega,Cat.No.V9102)。1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(8)每孔加入10μL检测液，1000rpm离心1min，25℃孵育60min。
(9)用EnVision读数。
抑制率计算公式：
信号值_max：DMSO对照孔的读值
信号值_min:无酶孔读值
信号值_sample:样品孔读值
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出化合物对激酶结合抑制的IC 50值。
实施例化合物对HPK1的酶学IC 50数据参见表1。
表1
化合物名称 IC 50(nM)
1 0.4
2 7.0
8 5.5
12 0.4
13 2.2
14 0.8
15 2.7
16 11.2
17 0.7
18 2.5
19 3.1
22 2.1
23 6.9
24 8.1
25 0.2
27 0.1
28 41.8
29 7.0
44 25.3
50 32.0
51 9.8
74 0.1
75 4.6
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (24)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐：
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR b、-SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d、-NR bSO 2R c、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、R b、R c或R d任选地被至少一个R 1a取代；
    R 2、R 3独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基或环丙基，所述C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、环丙基任选地被至少一个R a取代；
    L 1选自键、O、S或NR a；
    R 4选自C 0-3亚烷基-C 3-12环烷基或C 0-3亚烷基-3-12元杂环基，所述C 0-3亚烷基-C 3-12环烷基或C 0-3亚烷基-3-12元杂环基任选地被至少一个R 4a取代；
    X 1选自O、NR 5或C(R 5) 2；
    X 2选自O、NR 6或C(R 6) 2；
    X 3选自N或CR 7；
    X 4选自N或CR 8；
    X 5选自N或CR 9；
    R 5、R 6、R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR b、-SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d或-NR bSO 2R c，所述C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、R b、R c或R d任选地被至少一个R a取代；
    或者2个R 6与相连的原子一起形成C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被一个或多个R 6a取代基所取代；
    R 1a、R 4a、R 6a、R a独立地选自H、卤素、C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-OR b、-SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d或-NR bSO 2R c，所述C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被选自H、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、R b、-OR b、-SR b、-SO 2R b、-SO 2NR bR c、-COR b、-CO 2R b、-CONR bR c、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bCO 2R c、-NR bSONR cR d、-NR bSO 2NR cR d或-NR bSO 2R c的至少一个取代基所取代；
    R b、R c、R d独立地选自H、氨基、羟基、氧代基、C 1-8烷氧基、C 1-8烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8氨基烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C 1-8烷氧基、C 1-8烷基、C 1-8羟基烷基、C 1-8氨基烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被选自H、卤素、羟基、C 1- 8烷基、C 1-8烷氧基、C 1-8羟基烷基、C 1-8氨基烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基、5-12元杂芳基、氧代基、-CN、-NO 2、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1- 6烷基) 2、-CONH 2、-CONHC 1-6烷基、-CON(C 1-6烷基) 2、-COC 1-6烷基、-COO C 1-6烷基的至少一个取代基所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 1选自H、C 2-8炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基，所述C 2-8炔基、3-12元杂环基、C 6-12芳基或5-12元杂芳基任选地被1-4个R 1a取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 1a选自H、卤素、C 1-8烷氧基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氰基烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6烷氧基、-CONR bR c、-COR b、-CO 2R b、-OR b、-SO 2NR bR c、-NR bR c、C 3-12环烷基、羟基取代的C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 1-6烷基取代的杂环基、 所述R b或R c独立地选自H、氨基、羟基或C 1- 6烷基。
  4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 2选自H或C 1-3烷基，优选为H。
  5. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 3选自H或C 1-3烷基，优选为H。
  6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 4为3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选地进一步被1-4个R 4a取代。
  7. 根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，R 4a选自H或C 1-3烷基，优选为C 1-3烷基。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，L 1为键。
  9. 根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X 1选自O、NH或CH 2。
  10. 根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X 2选自O、NH、CH 2或
  11. 根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X 3选自N或CR 7，R 7选自H、卤素或C 1-3烷基。
  12. 根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X 4选自N或CR 8，R 8选自H、卤素或C 1-3烷基。
  13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，X 5选自N或CR 9，R 9为H。
  14. 根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自式(I-1)或(I-2)所示的化合物，
    R 1-R 9如权利要求1-13中任一项所定义。
  15. 一种化合物、其立体异构体、互变异构体、氘代物或药用盐，其选自，
  16. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-15任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐和至少一种药学上可接受的辅料。
  17. 权利要求1-15任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或权利要求16所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  18. 根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述制备药物为在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
  19. 根据权利要求17或18所述的应用，其特征在于，所述制备药物为在制备治疗和/或预防由HPK1介导的疾病的药物中的应用。
  20. 根据权利要求18或19所述的应用，其特征在于，所述癌症或疾病选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、 肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
  21. 一种治疗和/或预防疾病的方法，其特征在于，包括向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-15任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐或权利要求16所述的药物组合物。
  22. 根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述治疗和/或预防的疾病为癌症。
  23. 根据权利要求21或22所述的方法，其特征在于，所述治疗和/或预防的疾病为由HPK1介导的疾病
  24. 根据权利要求22或23所述的方法，其特征在于，所述的癌症或疾病选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
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