WO2002087589A1 - Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament - Google Patents

Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament Download PDF

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WO2002087589A1
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pyrimidine
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Kiyoshi Nakayama
Masami Ohtsuka
Haruko Kawato
Ryo Okumura
Kazuki Hoshino
William Watkins
Jason Zhang
Monica Palme
Aesop Cho
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Essential Therapeutics, Inc.
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    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
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    • C12Q1/18—Testing for antimicrobial activity of a material

Definitions

  • the present invention relates to a medicament useful for preventing or treating a microbial infectious disease.
  • antibacterial agents have been developed to prevent and treat microbial infections, including ratatam (penicillins, cefem, monobatamates, vanbanems, ⁇ nems), aminoglycosides, quinolones, Drugs such as macrolides, tetracyclines, rifamycins, chloramphenicol or fosfomycin have been put to practical use.
  • ratatam penicillins, cefem, monobatamates, vanbanems, ⁇ nems
  • Drugs such as macrolides, tetracyclines, rifamycins, chloramphenicol or fosfomycin have become remarkable, which has become an important problem in the treatment of infectious diseases.
  • bacterial strains that are particularly problematic in cases of intractable or severe infection include Pseudomonas aeruginosa and methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • Therapeutically effective antimicrobial agents for these bacterial species are currently limited, and it is uncertain whether current agents will have therapeutic effects in the future.
  • advanced medical treatment such as aged care or organ transplantation, anticancer treatment, etc.
  • frequent infections, especially so-called opportunistic infections in patients with reduced immunity have become extremely serious problems in medical practice.
  • countermeasures against the above resistant bacteria are urgently needed.
  • the Pseudomonas aeruginosa drug efflux pump discharges a variety of drugs, including 3-ratatum, tetracycline, chloramphenicol or quinolone, and contributes to the drug resistance of Pseudomonas aeruginosa. '
  • the present invention provides a novel drug for treating infectious diseases that improves the therapeutic effect of pathogenic microorganisms, and in particular, deactivates microorganisms by acting on microorganisms that have acquired resistance to antimicrobial agents and inhibiting the drug efflux pump. It is an object of the present invention to provide a medicament for enhancing the preventive and / or therapeutic effect of an antimicrobial agent.
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above first problem, and searched for a compound that can detolerate Pseudomonas aeruginosa, which has acquired resistance to antimicrobial drugs, and found the following.
  • the present inventors have found that the compounds represented by the general formulas (I) and (II) have a desired action, and have completed the present invention.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen, a halogen atom, a hydroxyl group, or a group ( ⁇ _ 6 (the group OZ ⁇ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a carbon number bonded through an oxygen atom) Represents 1 to 6 fluoroalkyl groups), the group S Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkylene group thereof), a group N (R 12 ) (R 13 ) (R 12 and R 13 each independently represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms), and a group which may have a substituent ⁇ ⁇ ( ⁇ ⁇ represents a carbon number Represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a fluoroalkyl group having 1 to 8 carbon atoms), a 5- to
  • Hajime Tamaki (said cyclic alkyl, Ariru group, Heteroariru group, or heterocyclic group is the following substituents: a halogen atom, a hydroxyl group, a group 0 ⁇ to 4, a group S ⁇ - 4, a group N (R 12) ( R 13), groups Zj.4, carboxyl group, group ( ⁇ Zeta ⁇ , group C0Nh 2, group COMKZ ⁇ ), ⁇ may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of CONte));
  • R 3 represents hydrogen, a halogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 4 is hydrogen, group-0Z. _ 4 R s (Z._ 4 is fluorine-substituted alkylene group having an alkylene group or carbon number of 4 from 1 to 1 4 carbons, or a single bond, cyclic alkyl of R 5 is 5 to 7-membered Group, aryl group, heteroaryl group, or 4- to 7-membered saturated or partially saturated heterocyclic group (the cyclic alkyl group, aryl group, heteroaryl group, or heterocyclic group has the following substituents: halogen atom, hydroxyl group) , A group OZ ⁇ 4 , a group S iO ⁇ Z ⁇ , a group N (R 12 ) (R 13 ), a group 4 , a carboxyl group, a group Ci ⁇ Zw, a group C0NH 2 , a group CONH GH), and a group CON ( Zj_ 4 ) (may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Z
  • R 15, R 16 independently represent hydrogen, radicals ZwR 11, group 4 0H, a group g), carboxyl group, Xia Base
  • ( e ) It may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of q, ⁇ , 5- or 6-membered aryl group which may have a substituent, and also may have a substituent.
  • W 2 and Q may together form a vinylidenethiazolidinedione having the ⁇ or Z configuration or a heterocycle which is an equivalent thereof;
  • n and n each independently represent an integer of 0 to 2, and q represents an integer of 0 to 3. ]
  • a pharmaceutical for enhancing the action of an antimicrobial agent is provided, which comprises a compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a medicament wherein the microorganism is Pseudomonas aeruginosa is a preferred embodiment of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and / or treating microbial infectious diseases comprising the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof and an antimicrobial agent.
  • the present invention relates to a method for preventing and / or treating a microbial infectious disease, A method comprising the steps of: preventing a compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof; and administering a Z or therapeutically effective amount to mammals including humans.
  • a method for inhibiting the acquisition of resistance of a microorganism to an antimicrobial agent comprising the step of contacting the microorganism with an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method for increasing the sensitivity of a microorganism to an antimicrobial agent comprising: contacting the microorganism with an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • Including methods; and of antimicrobial agents Which comprises administering to a mammal, including a human, an effective amount of the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof is usually administered simultaneously, separately or sequentially with one or more antimicrobial agents. Also provided is the use of the compound represented by the above general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof for the production of the above medicament.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W 1 , W 2 , and Q are as defined above, and R 1 is hydrogen, l ⁇ Z ⁇ R 5 , or Z ⁇ OR 5 X and Y each independently represent C-H or nitrogen]
  • a physiologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient a medicament for preventing and / or treating a microbial infectious disease.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned second problem, and as a result, in a drug sensitivity test method for determining an inhibition circle formed on the surface using a solid medium, The effectiveness of a combination of an efflux pump inhibitor and an antibacterial agent can be determined quickly and easily, and the drug efflux expressed in causative bacteria by combining a specific antibacterial agent and a drug efflux pump inhibitor It was found that the type of pump can be identified, and that two or more types of drug efflux pumps expressed in microorganisms can be easily confirmed. The present invention has been completed based on these findings.
  • the present invention provides a method for determining the efficacy of a drug efflux pump inhibitor on microorganisms, comprising the following steps:
  • (A1) a step of applying the test microorganism to the surface of the solid medium and then culturing the antibacterial drug by scattering the antimicrobial agent on the surface of the solid medium;
  • (A2) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in an area where the antibacterial drug has diffused into the solid medium during the culture period;
  • step (A4) If the degree of growth of the microorganisms measured in the step (A2) is substantially greater than the degree of growth of the microorganisms measured in the step (A3), the drug efflux pump drug may affect the microorganisms. Process that is determined to be effective
  • the above method which is a drug efflux pump inhibitor diffused from a disk; the above method, wherein the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium is a drug efflux pump inhibitor that has been preliminarily added during preparation of the solid medium.
  • the above-mentioned method wherein the microorganism is Pseudomonas aeruginosa.
  • step (A5) two or more kinds of antibacterial agents are used in the step (A1).
  • (A6) measuring the degree of growth of microorganisms in a region where the two or more antimicrobial agents diffused in the solid medium during the culture period coexist; Measuring the degree of microbial growth in a region where the two or more antibacterial agents diffused into the solid medium during the culture period and the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium coexist; and (A8 ) when the degree of growth of microorganisms measured in said step (A6) is substantially greater than the extent of microbial growth measured in the step (a 7), the agent discharge Bonn flop agent to the microorganism And determining that it is effective.
  • the above method of spotting an antimicrobial agent on the surface of the solid medium using a disk; a disk in which a drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium is dotted on the surface of the solid medium The above method, wherein the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium is a drug efflux pump inhibitor added in advance in the preparation of the solid medium; and The above method in which the microorganism is Pseudomonas aeruginosa can be mentioned.
  • the present invention provides a method for identifying a drug efflux pump expressed in a microorganism, comprising the following steps:
  • (B1) a step of applying the test microorganism to the surface of the solid medium and then culturing the antibacterial drug discharged by a specific drug discharge pump on the surface of the solid medium;
  • (B2) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in a region where the antibacterial drug diffuses into the solid medium during the culture period;
  • (B3) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in a region where the antimicrobial agent diffused in the solid medium during the culture period and the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium coexist;
  • Efflux pump inhibitors are selective inhibitors for the specific drug efflux pumps listed above);
  • step (B4) If the degree of growth of the microorganism measured in the step (B2) is substantially greater than the degree of growth of the microorganism measured in the step (B3), the microorganism is of the above-mentioned specific type.
  • a method including: According to a preferred embodiment of the present invention, the above method of spotting an antibacterial agent on the surface of the solid medium using a disk; the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium is spotted on the surface of the solid medium.
  • the above method which is a drug efflux pump inhibitor diffused from a disk; the above method, wherein the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium is a drug efflux pump inhibitor that has been preliminarily added during preparation of the solid medium.
  • the microorganism is Pseudomonas aeruginosa.
  • the present invention provides a method for confirming the expression of two or more drug efflux pumps in a microorganism, comprising the following steps:
  • (C1) A step of applying a test microorganism to the surface of a solid medium and then culturing by scattering two or more kinds of antibacterial drugs on the surface of the solid medium (however, the above two or more kinds of antibacterial drugs are The above two or more kinds of drug efflux pumps show different excretion properties from each other, and one of the above two or more antibacterial drugs (hereinafter referred to as “antibacterial drug (1)”) It has the property of being discharged only by one of two or more drug discharge pumps (hereinafter referred to as “drug discharge pump (1)”), and other antibacterial agents are drug discharge pumps (1) and It has the property of being discharged by a drug discharge pump other than)
  • (C2) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in a region in which each of the above-mentioned antibacterial agents has diffused into the solid medium alone during the culture period;
  • the degree of growth of the microorganism measured in the above step (C2) substantially exceeds the degree of growth of the microorganism measured in the above step (C3), and in other antibacterial agents If the degree of growth of the microorganisms measured in the step (C2) does not substantially exceed the degree of growth of the microorganisms measured in the step (C3), the microorganisms are pumped by the drug efflux pump (1). And the step of determining that one or more other drug efflux pumps have developed
  • the above method wherein the two or more antibacterial drugs are a combination of a lactam drug and a quinomouth drug; one of the two or more drug efflux pumps is a MexAB-OprM pump.
  • a method is provided, wherein the microorganism is Pseudomonas aeruginosa.
  • the above-mentioned method in which the antimicrobial agent on the surface of the solid medium is spotted with a disk; the drug discharge pump inhibitor contained in the solid medium is diffused from the disk scattered on the surface of the solid medium.
  • the above method which is a pump inhibitor; the above method, wherein the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium is a drug efflux pump inhibitor added in advance when preparing the solid medium.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results when measurement was performed using a disk according to the method of the present invention.
  • the left side of the disk Azutoreonamu ( ⁇ : 30 ⁇ ⁇ )
  • central disk compound A 50 ⁇ g
  • the right side of the disc is levofloxacin ⁇ : 5 a mu ⁇
  • middle when antibiotic alone Disks show results for 53 ⁇ 4 DMS0 solution only (negative control).
  • ABS shows the results when Compound A (drug efflux pump inhibitor) was used together
  • MIC shows the minimum inhibitory concentration
  • WB shows the results of protein analysis by Western blotting.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of measurement using Etest instead of a disk.
  • Etest on the left is Aztreonam (AZT: 256-0.01
  • Etest on the right indicates lepofloxacin (LVFX: 32 to 0.002 ⁇ g / mL).
  • ABS shows the results when Compound A (drug efflux pump inhibitor) was used in combination
  • MIC shows the minimum inhibitory concentration
  • WB shows the results of protein analysis by Western blotting.
  • alkyl group refers to an alkyl group that is linear, branched, cyclic, or a combination thereof. The same applies to the alkyl portion of a substituent having an alkyl portion (for example, a fluoroalkyl group).
  • R 1 is preferably an alkyl group.
  • alkyl group a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (for example, methyl group, ethyl group, n -Propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, ter-butyl group, or n-pentyl group), or a cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 carbon atoms.
  • cyclic alkyl groups for example, cyclopropyl group, cyclopentyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc.
  • R 1 is an aryl group, a heteroaryl group, or a heterocyclic group.
  • R 1 is an aryl group, a heteroaryl group, or a heterocyclic group.
  • an aryl group it is preferably a 5- or 6-membered ring.
  • the heterocyclic group a heterocyclic group having 3 to 8, preferably 3 to 6, ring atoms can be used, and may be either saturated or partially saturated.
  • an alkynole group or a halogen atom is preferable.
  • R 2 is preferably hydrogen or a halogen atom.
  • R 3 is preferably hydrogen, a halogen atom, an amino group, or a hydroxyl group.
  • R 4 is hydrogen, -0Z. _ 4 R 5 or ⁇ N (R 6 ) (R 7 ).
  • R 5 may have a substituent, and may have a 5- or 6-membered aryl group, a 5- to 7-membered aliphatic ring group, a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group, or a 5- or 6-membered unsaturated group.
  • a heterocyclic group is preferable, and a 4- to 7-membered saturated heterocyclic group and a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group are more preferable.
  • R 6 and R 7 represent hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a saturated or unsaturated 5- to 7-membered ring formed by joining together. To form The ring may contain one or two heteroatoms as ring constituent atoms. R 6 and R 7 can have 1 to 3 substituents shown below.
  • R 10 is an alkyl or fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, which is a substituent that is substituted on the alpha carbon of the amino acid.
  • Quaternary salts such as' z can be mentioned.
  • R 6 and R 7 form a piperidine ring or the like, and fluorine, a hydroxyl group, a group 0C0N (R 15 ) (R 16 ), a group C0N (R 15 ) (R 16 ), Group Z ⁇ COI ⁇ R 15 ) (R 16 ).
  • a piperazine ring is also preferable, and the 4-position of the piperazine ring (not bonded to the pyridopyrimidine ring).
  • Nitrogen atom is an alkyl or fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • COZ ⁇ 4 R 1G , or Rl ° or Preferred examples include those substituted with such a substituent.
  • R 8 and R independently represent hydrogen, a halogen atom, a lower alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, a carboxyl group, a hydroxymethyl group, a cyanomethyl group, a butyl group, a group N (R 12 ) (R 13 ) And preferably represents hydrogen, a halogen atom, or a lower alkyl group.
  • Q represents an acidic group, preferably a carboxyl group, a 1,2,3,4-tetrazole-1-yl group, or an acidic group that is an equivalent thereof. Or a non-cyclic substituent, or a combination thereof.
  • it may have a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a V-cyanocarboxamide group, a methanesulfonylamide group having 1 to 3 fluorine atoms, a CONH- (5-tetrazolyl) group, or a substituent.
  • 5-tetrazolyl group which may have a substituent 1,2,3-triazolyl group, which may have a substituent 2,4-dioxothiazolidine-1-5-irideninole group, which may have a substituent 4-oxo 1-2-Thioxothiazolidine-5-iridyl group, which may have a substituent 5-oxo-14-tetrazolyl group, which may have a substituent 3- (5-oxo) -1- [1.2.4]
  • Oxaziazolidinyl group which may have a substituent 2- (3,5-dioxo) -1- [1.2.4]
  • oxaziazolidinyl group which may have a substituent 5 — (3-oxo)-[1.2.4] oxa
  • An azolidinyl group or a 3- (5-oxo) -mono [1.2.4] isoxazolidyl group which may have a substituent may be mentioned, and more preferably
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , W ⁇ W 2 , and Q each represent R 1 R 2 described in the general formula (I). , R 3 , R 4 , W 2 , and Q can be suitably used.
  • R 14 is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a fluoroalkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • compound 3 can be obtained by heating aminoviridine derivative 1 and malonic acid or an ester of malonic acid in a solvent such as toluene or xylene. it can.
  • a solvent such as toluene or xylene.
  • ester of malonic acid phenol ester 2 substituted with an electron withdrawing group such as halogen can be used.
  • an alkyl ester can be used.
  • Compound 3 is treated with oxysaliline phosphorus or oxalyl chloride and Formylidation with Vilsmeier reagent prepared from tilformamide (DMF) gives aldehyde form 4.
  • the acrylic acid derivative 5 can be synthesized using the Wittig reaction or the Horner-Emons reaction on the compound 4.
  • Wittig reaction 5 can be obtained by reacting an alkyloxycarbomethylenetriphenylphosphorane, which may have a substituent, with an aldehyde compound in an inert solvent such as tetrahydrofuran, DMF, or methylene chloride.
  • the Horner-Emons reaction it can be synthesized by reacting a dialkylphosphonoacetate, which may have a substituent at the 2-position, in the presence of a base in an inert solvent such as THF or DMF.
  • compound 7 having an amino group at the 2-position as a linker can be obtained by substitution with an amine.
  • ester group of the acrylic acid moiety is hydrolyzed to obtain Compound IA.
  • the ester group lower alkyl esters such as methyl and ethyl groups, tert-butynoleester, benzylester, arylester, and the like can be used.These are, respectively, alkaline, acidic hydrolysis, catalytic reduction, and palladium. Can be hydrolyzed by a method using a metal catalyst such as
  • IA can also be synthesized by the method shown in Scheme 2.
  • Compound 9 can be obtained by converting the 2-position hydroxyl group of compound 3 to tosyl, mesyl, diphenyl phosphate, or the like, and then substituting with amine. This is formylated with a Vilsmeier reagent prepared from oxysalt or oxalyl chloride and dimethylformamide to give aldehyde 10.
  • Atarilic acid derivative 7 can be synthesized from compound 10 by using a Wittig reaction or a Horner-Emons reaction.
  • a compound having a substituent introduced at the 2-position of the pyridopyrimidine ring with oxygen as a linker can be synthesized by the method shown in Scheme 3.
  • Compound 11 can be synthesized by reacting compound 5 with an alkylating agent in the presence of a base.
  • Compound IB can be obtained by hydrolyzing the resulting ester 11 in the same manner as in the above-mentioned compound using nitrogen as a linker.
  • Scheme 3 Alternatively, the conjugated compound IB can also be synthesized by using the method shown in Scheme 4, that is, alkylation of compound 3 with an alkylating agent, followed by formylation, olefinification, and deprotection of the ester moiety.
  • compound 1-A in which the W moiety is an amide bond
  • W moiety is an amide bond
  • compound 1-A in which the W moiety is an amide bond
  • compound 1-A is known or can be synthesized by a known method with an aminothiazole derivative and an amino-protected 2-aminopyridine-14-force rubonic acid derivative.
  • the compound 1_B having a double bond in the W portion is a known or can be synthesized by a known method, and is a compound having a 2-methylthiazole derivative 17 and an amino-protected 2_aminoviridine-14-carbaldehyde derivative 18 Is condensed under the conditions of the Knoevenagel reaction to remove the amino-protecting group.
  • the Knoevenagel reaction can be carried out by heating in acetic anhydride and in the presence of a base such as piperidine or piperazine in the presence of an acid such as acetic acid.
  • Compound 1-D in which the W moiety is an ether bond, is a known or can be synthesized by a known method.
  • a thiazole methyl halide 24 and a 4-hydroxypyridine 12-force olevonate 25 are present in the presence of a base.
  • the compound can be synthesized by subjecting the resulting carboxylic acid to hydrolysis and hydrolyzing the resulting ester moiety, and then converting the resulting carboxylic acid to an amine derivative 28 using a Curtius transition or the like.
  • a V-alkyl monoquinolone carboxylic acid derivative 34 described in PCT / JP 00/075565 is used.
  • the amide derivative 35 can be obtained by acting with ethylamine having an electron withdrawing group (EWG).
  • EWG electron withdrawing group
  • the alkylamide derivative is treated with sodium azide and trifluoromethanesulfonic anhydride in an acetonitrile solvent to form a tetrazole ring to give compound 36, and then the DBU is allowed to act in an inert solvent such as methyl chloride methylene.
  • the compound can be converted to the tetrazole compound ⁇ - ⁇ by the action of a force or a base such as sodium methoxide in alcohol.
  • the tetrazole compound II-A can be obtained in the same manner by subjecting the carpamoyl derivative 35 to a dehydration reaction to give a cyano derivative 37 and treating it with sodium azide and aluminum chloride in dimethylformamide.
  • the tetrazole compound II-A can be produced by similarly treating the carboxylic acid 34 having a cinnoline-4-one or naphthyridin-4-one skeleton.
  • W moiety as shown in Scheme 13 is - CH 2 0-, after the alkoxy de by treating compound 42 with a strong base such as hydride Natoriumu in DM F or THF, is known Compound 43 which can be synthesized by force or by a known method. Compound 44 can be obtained by the action of JP-A-57-144264 or JP-A-60-197686. Then, after hydrolysis and conversion to a carboxylic acid, tetrazole compounds II to C can be produced by performing the same treatment as in the above (Scheme 11).
  • Isolation and purification can be performed by a production method, for example, means such as neutralization, filtration, extraction, drying, concentration, recrystallization, and various types of chroma.
  • the production intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • a salt of the compound represented by the general formula (I) or ( ⁇ ) when it is desired to obtain a salt of the compound represented by the general formula (I) or ( ⁇ ), when the compound represented by the general formula (I) or (II) is obtained in the form of a salt, It may be purified as it is, and when it is obtained in a free form, it may be dissolved or suspended in an appropriate organic solvent and a salt may be formed by adding an acid or a base. Further, after converting the compound represented by the general formula (I) or (II) obtained in the form of a salt into a compound in a free form, it is also possible to convert the compound into an appropriate salt.
  • the compounds of general formula (I) or (II) have the effect of inhibiting the microbial drug efflux pump. More specifically, the compound represented by the general formula (I) or (II) acts on a microorganism that has acquired resistance to an antimicrobial agent, inhibits a drug efflux pump, and deactivates the microorganism. It can be made. Further, the compound represented by the general formula (I) or (II) acts on a microorganism to inhibit a drug elimination pump, thereby inhibiting the microorganism from becoming resistant to an antimicrobial agent.
  • the medicament of the present invention containing the compound represented by the general formula (I) or (II) as an active ingredient is usually administered in combination with an antimicrobial agent to prevent microbial infection and to prevent microbial infection. Or it is useful for treatment.
  • the medicament of the present invention is particularly useful as a medicament for preventing, treating, or treating infectious diseases caused by microorganisms that have acquired resistance to one or more antimicrobial agents.
  • the method of using the medicament of the present invention is not particularly limited.However, while administering one or more antimicrobial agents, the medicament of the present invention is simultaneously, separately, or sequentially administered to enhance the action of the antimicrobial agent. And a method for producing and administering a pharmaceutical composition (a so-called combination drug) comprising one or more antimicrobial agents and the medicament of the present invention.
  • the type of microbial infectious disease to which the medicament of the present invention is applied is not particularly limited, but bacteria are suitable subjects as microorganisms, and the medicament of the present invention includes, for example, Gram-positive bacteria or The present invention can be applied to various microbial infectious diseases caused by Durum negative bacteria or aerobic or anaerobic bacteria.
  • the medicament of the present invention can be particularly suitably applied to Pseudomonas aeruginosa having acquired resistance to an antimicrobial agent, or an infection caused by Pseudomonas aeruginosa having low sensitivity to an antimicrobial agent.
  • the medicament of the present invention is applicable to microbial infections of mammals including humans.
  • antimicrobial drugs having various structures are known as antimicrobial drugs, and many drugs have been clinically used.
  • the types of antimicrobial agents that can be administered together with the medicament of the present invention are not particularly limited.
  • antimicrobial drugs are not limited to these. In the case of producing a pharmaceutical composition containing one or more antimicrobial agents and the medicament of the present invention, the antimicrobial agents exe
  • the active ingredient of the medicament of the present invention is selected from the group consisting of compound (I) or (II) and pharmacologically acceptable salts thereof, hydrates thereof and solvates thereof. Quality can be used. Two or more of these substances may be used in appropriate combination.
  • the substance itself selected from these groups may be administered as the medicament of the present invention, but usually, it is usually in the form of a pharmaceutical composition containing the above-mentioned substance as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable additive for a pharmaceutical preparation. It is desirable to administer in the.
  • a pharmaceutical composition can be appropriately compounded with an active ingredient of another medicament, for example, the above-mentioned antimicrobial agent or ratatamase inhibitor.
  • compositions to be applied in vivo are prepared by mixing the above-mentioned active ingredients with one or more pharmaceutically acceptable excipients for pharmaceuticals, It can be easily manufactured according to the method.
  • the administration route of the medicament of the present invention is particularly limited. Although not specified, it is desirable to appropriately select the most effective route for the prevention and / or treatment of infectious diseases.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, capsules, powders, tablets, granules, fine granules, emulsions, syrups, solutions, suspensions and the like.
  • Suitable pharmaceutical compositions include, for example, inhalants, sprays, rectal administration, injections, drops, ointments, creams, transdermal absorbers, transmucosal absorbers, eye drops, nasal drops, Ear drops, tapes, patches and the like can be mentioned, but the form of the medicament of the present invention is not limited to these.
  • liquid preparations such as emulsions and syrups include water; sugars such as sucrose, sorbitol, fructose; daricols such as polyethylene glycol and propylene glycol; sesame oil, olive oil, soybean oil, and the like. Oils; preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters; and pharmaceutical additives such as flappers such as strobe leaf flavor and peppermint.
  • Solid preparations such as capsules, tablets, powders, and granules include excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; lubricating agents such as magnesium stearate and talc. Agent; a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose and gelatin; a surfactant such as a fatty acid ester; and a plasticizer such as glycerin.
  • liquid preparations in the form of injections, drops, eye drops and the like can be preferably prepared as sterile isotonic liquid preparations.
  • an injection can be prepared using an aqueous medium comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of saline and a glucose solution.
  • Rectal preparations can be prepared usually in the form of suppositories using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats and hydrogenated carboxylic acids.
  • a non-irritating carrier which disperses the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles to facilitate absorption can be used for preparing the spray.
  • Such carriers include, for example, lactose, glycerin and the like, and the form of the preparation can be selected from aerosol, dry powder and the like.
  • the pharmaceutical additives used in the production of the medicament of the present invention are limited to those described above. No matter whatsoever, any one available to those skilled in the art may be used.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, and an appropriate dose is selected according to the type and severity of the microbial infection, the presence or absence of the underlying disease, the age and weight of the patient, and other conditions. It is possible to
  • a first aspect of the present invention provided from another aspect is a method for determining the effectiveness of a drug efflux pump inhibitor against microorganisms, comprising the following steps:
  • (A1) a step of applying the test microorganism to the surface of the solid medium and then culturing the antibacterial drug by scattering the antimicrobial agent on the surface of the solid medium;
  • (A2) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in an area where the antibacterial drug has diffused into the solid medium during the culture period;
  • step (A4) If the degree of growth of the microorganisms measured in the step (A2) is substantially greater than the degree of growth of the microorganisms measured in the step (A3), the drug efflux pump drug may affect the microorganisms. Process that is determined to be effective
  • the type of solid medium used in the method of the present invention is not particularly limited, and any solid medium commonly used in ordinary drug sensitivity tests or the like may be used.
  • the solid medium include an agar medium containing nutrients of a carbon source and a nitrogen source, and specific examples thereof include Mueller Hinton agar medium (Dco).
  • the microorganism strain a standard strain of a strain isolated and cultured from a biological sample collected from a patient with an infectious disease by an ordinary method may be used. Pseudomonas aeruginosa is preferred as the microorganism.
  • the method for applying the bacterial strain to the surface of the solid medium and the application conditions are not particularly limited, and those employed in drug sensitivity tests and the like can be applied as they are.
  • the method specified by the Japanese Society of Chemotherapy standard method or the agar plate dilution method specified by NCCLS Preferably, the bacterial strain can be applied to the surface of a Myura-Hinton agar medium or the like.
  • the means of dispersing the antimicrobial agent on the solid medium is not particularly limited, but generally, a disk (in which a circular filter paper is impregnated with the agent) commonly used in a drug susceptibility test or the like is used. it can.
  • Discs containing various types of antibacterial agents such as a 3-ratatam drug and a quinolone drug are commercially available, but commercially available drug-containing discs can be used as they are in the method of the present invention.
  • antimicrobial-containing sticks marketed as Etest (registered trademark, AB BI0DISK, Sweden).
  • the term "scattered" means that the antimicrobial agent is arranged to have an area sufficiently smaller than the surface area of the solid medium.
  • the antimicrobial agent is scattered at one place on the solid medium, but the scattered place can be made at two or more places. Also, two or more antibacterial agents may be spotted on the same solid medium.
  • a disc can be easily prepared by impregnating a filter paper having an appropriate size and shape with a drug solution adjusted to a predetermined concentration.
  • drug efflux pump inhibitor compounds described in International Publication WO01 / 30757 can be used.
  • the entire disclosure of International Publication WO 01/30757 is incorporated herein by reference.
  • the compounds described as reference examples in the examples of the present specification can also be suitably used.
  • drug efflux pump inhibitor means a drug having an action of inhibiting the function of a drug efflux pump of microorganisms, and is a drug that enhances the effectiveness of an antibacterial drug based on this action. Anything can be used in the method of the present invention.
  • Drugs having an inhibitory activity on efflux activity against MexAB-OprM-based pump include the following compounds (hereinafter referred to as “I-conjugated compound A” in the present specification) in view of the inhibitory activity and diffusibility on the surface of a fixed medium. Or a derivative thereof is preferably used. This compound A acts as a selective inhibitor for MexAB-OprM-based pumps.
  • This coexistence state generally involves: (1) dispersing the drug efflux pump inhibitor on the surface of the solid medium by means of a disc or the like, diffusing the drug efflux pump inhibitor into the solid medium from there, Either form a region that coexists with the antimicrobial agent that has diffused into the region (the region where the diffusion overlaps), or (1) prepare a solid medium by adding a drug efflux pump inhibitor beforehand, and remove the antimicrobial agent from a disk or the like. This can be achieved by forming a region in which both coexist by diffusing in a solid medium. In the latter case, the disc can be prepared in the same manner as described above.
  • the degree of growth of the microorganisms in the above coexistence region can be usually determined by observing the surface of the solid medium with the naked eye, and generally, the portions where the microorganisms do not grow are outlined portions. Is observed as As this criterion, the one adopted in a drug sensitivity test such as the Japanese Society of Chemotherapy Standard Method can be applied as it is.
  • step (A2) above substantially exceeds the degree of microbial growth measured in step (A3) above, the inhibition usually observed in step (A3) Since the area of the circle is substantially larger than the area of the blocking circle (there is no case where a stop circle exists) in the step (A2), those skilled in the art can easily confirm this state and confirm the state of the step (A4). ) Can be determined.
  • the type of antimicrobial used in the above method is not particularly limited, and Can be used.
  • 3-latatams penicillins, cefms, monobatatams, canolevanems, penems
  • aminoglycosides quinolones, macrolides, tetracyclines, rifamycins
  • examples include, but are not limited to, antibiotics, chloramphenicol, and fosfomycin.
  • two or more antibacterial drugs are interspersed at intervals, and the degree of growth of microorganisms in a region where the two or more antibacterial drugs coexist in the solid medium during the culture period is measured.
  • two or more antimicrobial agents and drug efflux pump inhibitor can be determined when the combination is used.
  • a second aspect of the present invention is a method for identifying a drug efflux pump expressed in a microorganism, comprising the following steps:
  • (B1) a step of applying the test microorganism to the surface of the solid medium and then culturing the antibacterial drug discharged by a specific drug discharge pump on the surface of the solid medium;
  • (B2) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in a region where the antibacterial drug diffuses into the solid medium during the culture period;
  • (B3) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in a region where the antimicrobial agent diffused in the solid medium during the culture period and the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium coexist;
  • Efflux pump inhibitors are selective inhibitors for the specific drug efflux pumps listed above);
  • step (B4) If the degree of growth of the microorganism measured in the step (B2) is substantially greater than the degree of growth of the microorganism measured in the step (B3), the microorganism is of the above-mentioned specific type.
  • the above method can be generally applied when one kind of drug efflux pump is expressed in a microorganism.
  • the 3-lactam drug aztreonam is excreted by the MexAB-OprM-based pump, which is constitutively expressed in Pseudomonas aeruginosa. And is known. If the test microorganism expresses the MexAB-OprM-based pump, using the method described above and using aztreonam as an antibacterial agent, the degree of growth of the microorganism measured in step (B2) is determined by the above-mentioned method.
  • the test microorganism is preferably Pseudomonas aeruginosa.
  • a ratatum drug or the like can be used as the antibacterial agent.
  • One ratatum 'drug can be appropriately selected from those marketed as therapeutic agents, and for example, a / 3-ratatam drug such as a penicillin drug, a cephem drug, a monobatatam drug, or a valvanetem drug can be used. You.
  • examples of penicillin, cefem, monobactam, and kalebanem drugs include, for example, piperacillin, piperacillin Z-tazobactam, carbenicillin, ceftazidime, cefepime, aztreonam, melopenem, etc. Can be used.
  • Pseudomonas aeruginosa is used as a test microorganism, it is preferable to use a jS-lactam drug selectively excreted by a MexAB-OprM pump as compared with other drug excretion pumps as an antibacterial agent.
  • Aztreonam is a particularly preferred antimicrobial.
  • a third aspect of the present invention is a method for confirming the expression of two or more drug efflux pumps in a microorganism, comprising the following steps:
  • (C1) A step of applying a test microorganism to the surface of a solid medium and then culturing by scattering two or more kinds of antibacterial drugs on the surface of the solid medium (however, the above two or more kinds of antibacterial drugs are The above two or more kinds of drug efflux pumps show different excretion properties from each other, and one of the above two or more antibacterial drugs (hereinafter referred to as “antibacterial drug (1)”) It has the property of being discharged only by one of two or more drug discharge pumps (hereinafter referred to as “drug discharge pump (1)”), and other antibacterial agents are drug discharge pumps (1) and It has the property of being discharged by a drug discharge pump other than)
  • (C2) a step of measuring the degree of growth of the microorganism in a region in which each of the above-mentioned antibacterial agents has diffused into the solid medium alone during the culture period; (C3) a step of measuring the degree of growth of microorganisms in a region where the antimicrobial agent diffused alone in the solid medium and the drug efflux pump inhibitor contained in the solid medium coexist during the culture period (
  • the above drug efflux pump inhibitors are selective inhibitors for the drug efflux pump (1)
  • the degree of growth of the microorganism measured in the above step (C2) substantially exceeds the degree of growth of the microorganism measured in the above step (C3), and in other antibacterial agents If the degree of growth of the microorganisms measured in the step (C2) does not substantially exceed the degree of growth of the microorganisms measured in the step (C3), the microorganisms are pumped by the drug efflux pump (1). And the step of determining that one or more other drug efflux pumps have developed
  • a combination of antibacterial agents used in the above method a combination of two kinds of antibacterial agents is preferable, for example, a combination of a monolactam drug and a quinoline drug is preferable.
  • aztreonam is an antibacterial drug selectively excreted only by a MexAB-OprM pump, and is particularly preferably used in the above method.
  • the quinolone drug can be appropriately selected from those marketed as therapeutic drugs, and for example, lepofloxacin, floxacin, ciploxacin, norfloxacin and the like can be used.
  • MexAB-OprM pump MexAB-OprM pump
  • MexAB-OprM pump Mex drug discharge pumps
  • other Mex drug discharge pumps MexAB-OprM pump
  • the drug efflux pump inhibitor it is particularly preferable to use the compound A, which is a selective inhibitor of the MexAB-OprM-based pump.
  • the method for preparing the solid medium, the method for scattering the antibacterial agent, the method for coexisting the drug efflux pump inhibitor and the like in the above method are the same as those described above.
  • three types of drug efflux pump inhibitor,] 3-latatam drug and quinolone drug are dispersed on a surface of the solid medium coated with the strain to be measured by a disc or the like.
  • the scattered amount of each of the ⁇ -ratatum drug, quinolone drug and drug efflux pump inhibitor is not particularly limited, but the diffusivity of each drug on the surface of the fixed medium and the cultivation time (diffusion time) are weak. It can be appropriately determined in consideration of the strength of the inhibitory effect and the like.
  • the interspersed amount when using aztreonam as an i3-latatam drug, it is appropriate to set the interspersed amount in a range of 10 to 30 ⁇ g, and when using levofloxacin as a quinolone drug, 1 to: 10 ⁇ g It is appropriate to set the range.
  • the amount is preferably 50 to ⁇ ⁇ g.
  • the above-mentioned dotted amount can be appropriately increased or decreased in consideration of the type of the strain to be measured, the shape and size of the inhibition circle formed around the ⁇ -lactam drug and the quinolone drug, and the like.
  • the location of the latatam drug and the quinolone drug is not particularly limited, but j3-the range of spread of the latatam drug or the quinolone drug in the solid medium during the culture period and the drug efflux
  • the area where the diffusion range overlaps and the area where the ratatum drug diffuses in the solid medium during the culture period and the area where the quinolone drug spreads in the solid medium during the culture period do not overlap. That's good ,.
  • the diffusion range of ratatam drugs, quinolone drugs, and drug efflux pump inhibitors generally varies depending on factors such as the type of each drug, the amount scattered, the type of culture medium, and the culture conditions (mainly culture time). By appropriately adjusting these factors, it is possible to appropriately adjust the diffusion range.
  • the distance between the ratatam drug and the drug efflux pump inhibitor and the distance between the quinoline drug and the drug efflux pump inhibitor are preferably about 1 to 3 cm, respectively.
  • a drug-inhibitory circle could be formed, but in that case, independently — the drugs diffused from the ratatam or quinolone drug discs would overlap. It can be scattered where it does not need to be.
  • the conditions for culturing the soil are not particularly limited, and can be appropriately selected according to conditions such as the type of microorganism, the type of solid medium, and the diffusion range of each of the above-mentioned drugs.
  • culture can be performed at 35 to 37 ° C. for 12 to 36 hours.
  • the ratatam drug, the quinolone drug, and the drug efflux pump inhibitor placed on the surface of the solid medium diffuse on the surface and inside the solid medium.
  • Pseudomonas aeruginosa which expresses the MexAB-OprM pump constitutively as a strain, is to be measured.
  • This strain is resistant to both the ⁇ -latatam drug aztreonam and the quinolone drug lepofloxacin by excreting the drug with the MexAB-OprM pump. Therefore, no inhibition circle is observed at a position where the diffusion ranges of aztreonam or levofloxacin and compound A, which is a selective inhibitor of the MexAB-OprM pump, do not overlap (only aztreonam or lepofloxacin is present at this position). Or only a small concentric circular stop circle close to the disk is formed.
  • compound A which is a MexAB-OprM-based pump inhibitor, inhibits the drug efflux activity of MexAB-OprM-based pump, and as a result, aztreonam or repofusoxacin is transferred into the cells, respectively, and the antibacterial activity of each causes the bacterial activity Growing This is because it has become possible to prevent
  • the shape of the P band observed here changes depending on the degree of overlap between the diffusion range of aztreonam or lepofloxacin and the diffusion range of compound A.
  • the size of the stop band changes depending on the expression level of the MexAB-OprM pump.
  • the formation of the inhibition zone is further expanded.
  • the inhibition circle formed around aztreonam or lepofloxacin at a position where the diffusion range does not overlap with that of compound A (there may be no formation of an inhibition circle) is due to the difference in the size of the inhibition circle. They can be clearly distinguished.
  • MexAB-OprM pump which is constitutively expressed in Pseudomonas aeruginosa
  • MexCD-OprJ pumps MexEF-OprN pumps
  • MexXY pumps Mex drug efflux pumps
  • strains expressing two or more types of these Mex pumps are also known.
  • the expression level of MexAB-OprM-based pumps it is not possible to clarify the existence of Mex pumps that are expressed in other pumps. In contrast, the method of the present invention makes this determination possible.
  • the target Pseudomonas aeruginosa expresses another Mex-based pump in addition to the MexAB-OprM-based pump, this strain will be aztreonam and Aztreonam due to the coordinated discharge of the MexAB-OprM-based pump and other Mex-based pumps. ⁇ Resistant to both lepofloxacin. Therefore, the diffusion ranges of aztreonam or lepofloxacin and compound A do not overlap, the location (where only aztreonam or levofloxacin is present) has no obstruction circle, or is concentric with the disk. Only a small stop circle is formed.
  • Example 1 (E) —3— [8— [2— (4-cyclobutyl-1,3-thiazole-2-—fur) ethyl] 1—2— (3-hydroxypiperidino) H-Pyrido [1,2—a] pyrimidine-1-3-yl] -12-Probenoitic acid (A) methyl 3- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -14-pyridyl ⁇ Propanoate 5 g (24.0 mmo 1) of tert-butyl N- (4-methyl-1-pyridyl) carbamate was dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran, cooled to 178 ° C, and then n-butyllithium 4 Om l (6 Ommo 1) was added dropwise.
  • Phosphorus oxychloride 130 ⁇ l, 1.42 mmo 1
  • 2-Hydroxy — 8 [(4 fsopropyl 1,1,3-thiazol-2-yl) methoxy] 1-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-14-one 30 Omg (0.945 mmo 1) was added dropwise under ice cooling.
  • N-Butyllithium hexane solution (1.5M) 14 ml (21.4 mmo 1) was added to 2 g (17.8 mmo 1) of 3-ethylthiophene dissolved in 18 ml 1 of Getyl LA at room temperature. ) And heated to reflux at 60 ° C. for 15 minutes. The reaction solution was returned to room temperature, and 2 ml (23.2 mmol) of dimethylformamide dissolved in getyl ether was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction was terminated with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted with chloroform, the collected organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N 1 (4-Methyl-2-pyridyl) acetamide turbid in 25 Om 1 water 100 in 25 g (0.168 mol 1).
  • 76.1 g (0.5 Omo 1) of potassium permanganate was added over 1 hour, followed by stirring at 100 ° C. for 40 minutes.
  • the reaction solution was returned to room temperature, black crystals were filtered, and 12N hydrochloric acid was added to the obtained filtrate until the pH of the solution became 3 to 4.
  • the precipitated white crystals were filtered, washed with water, and dried overnight with a vacuum pump to give 7.65 g (25%) of the title compound without purification.
  • N 8 (4-cyclobutyl-1,3-thiazol-2-yl) 1-2— (3-hydroxyxipiperidino) 1,4-oxo-1 4 H—pyrido [1,2—a] pyrimidine-1 8—carboxami Compound 85.2 mg (0.2 Ommo 1) was reacted in the same manner as in Example 7 (F) to give 27.5 mg (30%) of the title compound.
  • Example 7 13 g (73.6 Ommo 1) of 2-((acetylamino) isonicotinic acid synthesized by the method of (A) is caloried with 5 Om 1 of ethanol and 150 ml of toluene, and 100 to 110 °. Heated to C. To this, 7 ml of concentrated sulfuric acid was added dropwise, and the mixture was heated and stirred for 11 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and poured into ice-cooled saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. This was extracted with chloroform, and the collected organic layers were dried over magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and 7.6 g of the title compound, which was pale yellow crystals without purification, (23% in two steps) Obtained.
  • Carpomidimide hydrochloride 35 mg, 0.17 Ommo 1
  • 3 ml of 1N hydrochloric acid was added dropwise to the reaction solution at room temperature, and the precipitated yellow crystals were filtered and washed with water.
  • the crystals were dissolved in chloroform and ethanol, concentrated under reduced pressure, and dried to give the title compound as yellow crystals without purification. This was dissolved in 0.2 ml of anisol and 5 ml of trifluoroacetic acid, stirred at room temperature for 5 hours, water was added, the precipitated yellow crystals were filtered, and the crystals were washed with water.
  • N 8 (4-cyclobutyl-1,3-thiazol-1-yl) 1-2— (3-hydroxyxipiperidino) 1,4-oxo-1 4 H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-1 8—carboxami 85 mg (0.2 Ommo 1) was reacted in the same manner as in Example 7 (F) to give 21 mg (22%) of the title compound.
  • Example 50 (E) — 3— [8 — [2 -— (4-Isopropyl-1,3-thiazole—2-yl) ethyl] —4-oxo1-2— (4- ⁇ [(2R, 3R, 4S, 5R, 6R) — 3,4,5-trihydroxy-1- (hydroxymethyl) tetrahydro-2H-2-viranyl] oxy ⁇ piperidino) -4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-1-3-inole] —2-pro ⁇ Neusk Acid
  • Ethyl 2- (1H-1,2,3,4-tetrazole-5-yl) acetate (5.Og, 32.Ommo1) is dissolved in dimethylformamide (20m1), (5.75 g, 41.6 mmo 1) was added, and 4-methoxybenzyl chloride (5.21 ml, 38.4 mmo 1) was added dropwise under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 1.5 hours, the mixture was stirred at room temperature. For 15 hours. After evaporating the solvent, the residue was diluted with toluene, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off.
  • Example 62 (E) —3— (2-morpholino 4-oxo-18— ⁇ 2— [4- (trifluoromethyl) _1,3_thiazol-2-yl] ethyl ⁇ —4H—pyrid [1, 2—a] Pyrimidine-1 3) 1—2-Probenoid acid
  • Example 70 (E) — 3— ⁇ 8— [2- (4-Isopropyl-1,3-thiazole—2-yl) ethyl] —4-oxo-1-2 -— (4-cyanoviperidi) Roh) Single 4H- pyrido [1, 2-a] pyrimidin-one 3-I le ⁇ one 2-propenyl Noitsuku acid 'H-NMR (CDC 1 3 ) ⁇ : 1. 33 (d, 6 H), 2 . 04 (m, 4 ⁇ ),
  • Example 7 2 (E) -3- ⁇ 8- [2- (4-Isopropyl-1,3-thiazole-1 2 fur) ethyl] —2- (3-aminocarbodirubiperazino) 24-oxo-1 4H —Pyrido [1, 2—a] pyrimidine-3-yl ⁇ — 2—Pronoid acid,
  • Example 77 (E) —3— ⁇ 8-[2— (4 f-sopropyl-l, 3-thiazole —2—yl) ethyl 4-oxo-1—— [[(2 S, 3 R, 4R, 5 S, 6 S) -1,3,4,5,6-tetrahydroxytetrahydro-1 2 H—2-viranyl] Methylamino) 1H-pyridone [1,2-a] pyrimidine-1-3yl] —2—Propinoic acid
  • Example 78 (E) -3- ⁇ 2- [4-1 ((2S) —2-amino-1-5 — ⁇ [amino (imino) methyl] amino ⁇ pentanoyl) Piperazino] — 8— [(E) — 2— (4-Isopropyl-1,1,3-thiazole1-2-yl) 1-1—Ethyl] 1-14-oxo—4H—Pyrido [1,2-a] pyrimidine 1—3 ⁇ —2—Probenoid Acid
  • Example 84 (E) -3- ⁇ 8- [2- (4-isopropyl-1,3-thiazole-2-yl) ) Ethyl] —4-oxo-2- (aminoethylthioethylamino) -14H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-13-yl ⁇ —2-propionic acid,
  • Example 87 (E) -3- (8- [2- (4-isopropyl-1-yl) 1,3_thiazole -2- ⁇ ) ethyl] 1 -4oxo- 1-2-(3-[(tetrahydro 1H-2--piralmethyl) amino] Riponylbiperidino) 1-4H-pyrido [1 , 2—a] pyrimidine—3—yl ⁇ —2—pro-noid acid
  • the mixture was diluted with methylene chloride, washed with water, 5% aqueous citric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound (260 mg).
  • reaction solution was diluted with methylene chloride, washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (226 mg) as a yellow amorphous.
  • Example 93 (E) —3— ⁇ 8— [2- (4-isopropyl_1,3-thiazole-2f1) ethyl] —2— (4— [2— (1-methyl-1-H-imidazole-1 3-dimethyl-1-acetyl) piperazino) 4-oxo-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidine-3-yl ⁇ —2-pyridonic acid
  • phenylmalonate trichloride (208 mg, 0.448 mmol) was added, and the mixture was refluxed for 1.3 hours. N-Hexane was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. Phosphorus oxychloride (190 zl, 2.04 mmol) was added to dimethylformamide (111) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solid dissolved in dichloromethane (3.0 ml) was added thereto under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • tert-Butyl N- (4-methyl-2-pyridyl) carbamate (6.24 g, 30. Ommo 1) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (10 Om 1).
  • anhydrous tetrahydrofuran (10 Om 1).
  • butyl lithium (1.59M inn-hexane, 47.lml, 74.9mmo1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the anhydrous tetrahydrofuran (50%) of 4-isopropyl-1,3-thiazole-12-carbaldehyde (4.65 g, 30. Ommo 1) obtained in (A) was used.
  • Oml) solution was added and stirred for 3 hours.
  • Phosphorus oxychloride 6081, 6.52 mmol was added to dimethinoleformamide (15.0 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. This was obtained with (F) under ice-cooling.
  • the solution was added to the amide (15. Oml) solution and stirred at room temperature for 1.5 hours.

Description

明 細書 薬剤排出ポンプ阻害薬 技術分野
本発明は、 微生物感染症の予防や治療に有用な医薬の発明に関する。 背景技術
微生物による感染症の予防や治療のためにこれまで数多くの抗菌剤が開発され、 —ラタタム （ペニシリン系、 セフエム系、 モノバタタム系、 力 バぺネム系、 ぺ ネム系） 、 アミノグリコシド系、 キノロン系、 マクロライド系、 テトラサイクリン 系、 リファマイシン系、 クロラムフエ二コールあるいはホスホマイシン等の薬剤が 実用化されてきた。 一方、抗菌剤の臨床における使用量の増加に伴い、 これら抗菌 剤に対する耐性菌の出現が顕著になり、感染症治療における重要な問題となってい る。
耐性菌による感染症の中で、特に難治性あるいは重症感染症例で問題となってい る菌種'として、緑膿菌及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （MRSA) が挙げられ る。 これらの菌種に対し、治療上有効な抗菌剤は現在限られており、現行の薬剤で 将来にわたり治療効果が期待できるか否かは定かではない。特に、薬剤耐性緑膿菌 に対しては、特効的に効果が期待できる薬剤は存在しないのが現状である。高齢ィ匕 あるいは臓器移植、抗癌治療等の高度医療の普及に伴い、特に免疫力の低下した患 者において頻発する感染症、いわゆる日和見感染症が医療現場では極めて大きな問 題となってきており、 上記耐性菌への対策は急務を要する状況である。
—方、近年、耐性菌の耐性機構の解析研究によって、細菌の薬剤排出機構として 薬剤排出ポンプの存在が認知されてきた。古くは 1980年に L e V yのグループ によって（L. McMu r r y, P r o c. Na t l . Ac a d. S c i . U. S. A. , 77， 3974, 1980 ) テトラサイクリン系の抗菌剤を特異的に菌体外 に排出するポンプが同定され、テトラサイクリン耐性の主たる要因として注目され た。 さらに最近の研究によって、 大腸菌、 緑膿菌、 枯草菌、 ブドウ球菌、 肺炎球菌 ならびに淋菌における多剤排出型の薬剤排出ポンプの存在が報告された。なかでも、 相同性を有する緑膿菌の薬剤排出ポンプとして現在までに 4種の多剤排出型ボン プが報告されており （K. Po o l eら， J. B a c t e r i o l . , 175， 7 363， 1993 ; K. Po o l eら， M. Mi c r o b i o l . , 21， 713, 1996 ; T. Ko h l e rら， M. Mi c r o b i o l . , 23， 345, 19 97 ; T. Ko h l e rら， M. Mi c r o b i o l . , 23, 345, 1997 ; T. Mi n eら， An t im i c r o b. Ag e n t s Ch emo t h e r. ， 43, 415, 1999) ,緑膿菌が本来的に示すところの薬剤低感受性の要因に なっていると考えられてきている。
緑膿菌の薬剤排出ポンプは、 ）3—ラタタム、 テトラサイクリン、 クロラムフエ二 コールあるいはキノロン系等をはじめとした多種の薬剤を排出し、緑膿菌の薬剤耐 性に寄与している。 '
この問題を克復するためには、耐性化の要因である薬剤排出ポンプによる耐性化を 回避可能な新規骨格を有する抗菌薬、あるいは薬剤排出ポンプの機能を阻害するこ とによって既存の抗菌薬を有効にする併用薬を発明することが有効な手段と考え られる。 後者の手段として、 薬剤排出ポンプ阻害薬が知られている （WO 0 \/ 30757) 。
このような状況下において、起炎菌が薬剤排出ポンプを発現しているか否力 あ るいは該微生物が発現している薬剤排出ポンプの種類がどのようなものかについ ての情報を簡便に入手することができれば、より有効な化学療法が可能になると考 えられる。例えば、薬剤排出ポンプの機能を阻害することによって既存の抗菌薬を 有効にする薬剤排出ポンプ阻害薬を併用する場合には、上記の情報を入手すること により薬剤排出ポンプ阻害薬の適用の適否を判断できるとともに、特定の薬剤排出 ポンプに対して有効な阻害薬と抗菌薬との併用療法を選択することも可能になる ものと期待される。 しかしながら、従来、上記の情報を簡便に入手できる方法は知 られていなかった。特に、微生物において発現している薬剤排出ポンプの種類を簡 便に同定する手段や、微生物において 2種以上の薬剤排出ポンプが発現しているか 否かを簡便に確認する手段は従来知られていなかった。 発明の開示
したがって本発明は、 病原微生物の治療効果を改善させる新規な感染症治療薬、 とりわけ、抗微生物剤に対して耐性を獲得した微生物に作用して薬剤排出ポンプを 阻害することによりその微生物を脱耐性ィヒさせ、抗微生物剤の予防及び/又は治療 効果を増強するための医薬を提供することを課題としている。
また、本発明の別の課題は、微生物に対する薬剤排出ポンプ阻害薬の有効性の判 定方法を提供することにある。 また、本発明の別な課題は、微生物が発現している 薬剤排出ポンプの種類がどのようなものかについての情報を簡便に入手する方法 を提供することにあり、 より具体的には、微生物に発現する薬剤排出ポンプを簡便 に同定する方法、及び微生物における 2種以上の薬剤排出ポンプの発現を簡便に確 認する方法を提供することにある。
本発明者らは上記の第一の課題を課題を解決すベく鋭意研究を行い、抗微生物薬 に対して耐性を獲得した緑膿菌を脱耐性ィ匕させる化合物を探索したところ、下記の 一般式（I )及び (II)で表わされる化合物が所望の作用を有することを見出し、本 発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 下記の一般式 （I ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1及び R2 はそれぞれ独立に水素， ハロゲン原子， 水酸基， 基 (^_6 (基 OZ^ は酸素原子を介して結合する炭素数が 1から 6個のアルキル基又は炭素数が 1か ら 6個のフルォロアルキル基を示す)， 基 S
Figure imgf000006_0001
は炭素数が 1から 4個の アルキル基又は炭素数が 1から 4個のフルォロアルキル基を示す力、あるいはそれ ちのアルキレン基を示す） 、 基 N(R12) (R13) (R12及ぴ R13はそれぞれ独立に水素又は 炭素数が 1から 4個のアルキル基又は炭素数が 1から 4個のフルォロアルキル基 を示す）、 置換基を有してもよい基 ΖΜ (ΖΜは炭素数が 1から 8個のアルキル基又 は炭素数が 1から 8個のフルォロアルキル基を示す）、 5から 7員の環状アルキル 基、 ァリール基、ヘテロァリール基、又は 4から 7員の飽和若しくは部分飽和のへ テロ環基 （該環状アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 又はへテロ環基は 以下の置換基：ハロゲン原子， 水酸基， 基 0Ζト 4, 基 S ^— 4， 基 N(R12) (R13)， 基 Zj.4, カルボキシル基， 基（ ^Ζ^, 基 C0NH2， 基 COMKZ^) , 及ぴ基 CONte ) からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有していてもよい） ；
W1は - CH=CH-， -N(R12) C0- -C0N(R12)-, - CH20 -， 及ぴ- CH2C -からなる群から選ば れる基 （上記の基の左側がチアゾール環に結合する） を示し；
R3 は水素、 ハロゲン原子、 水酸基、 又はアミノ基を示し；
R4 は水素、 基 - 0Z。_4Rs (Z。_4は炭素数が 1から 4個のアルキレン基若しくは炭素数 が 1から 4個のフッ素置換アルキレン基、 又は単結合を示し、 R5 は 5から 7員の 環状アルキル基、 ァリール基、ヘテロァリール基、又は 4から 7員の飽和若しくは 部分飽和のへテロ環基 （該環状アルキル基、 ァリール基、ヘテロァリール基、又は 該ヘテロ環基は下記の置換基：ハロゲン原子， 水酸基， 基 OZ^ 4, 基 S iO^Z^, 基 N (R12) (R13) , 基 4, .カルボキシル基， 基 Ci^Zw, 基 C0NH2, 基 CONH GH) , 及ぴ基 CON (Zj_4) (Zx_4)からなる群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい）、 基 - S (0)nZ0— 4R5、基 · N(R6) (R7) {R6及び R7は、それぞれ独立に水素若しくは で ある力、又は両者が一緒になつて飽和若しくは不飽和の 5から 7員環を形成し（該 環は 1又は 2個のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよい） 、 R6及ぴ R7 は以下の置換基：ハロゲン原子， 水酸基， 基 0C0N(R15) (R16) , 基 C0N(R15) (R16) , 基 N(R12) C0N(R15) (R16) , 基 4， 基
Figure imgf000007_0001
基 C¾0H， 基 （C ) mN (R12) (R13)， 基 4C0N(R15) (R16) , 基 S02N(R12) (R13) , 基 0S02N(R12) (R13)， 基 0S02R12， 基 NCOZHR15
(式中 R15， R16はそれぞれ独立に、 水素、 基 ZwR11, 基 40H, 基 ト を示す）， カルボキシル基， シァ
Figure imgf000007_0002
基
CO - ΖΗΟΠ - N (R12) (R13) (式中 R1Qはァミノ酸炭素上の側鎖に対応する置換基又は基
- ZH- R11 (R11は四級塩を形成する置換基を示す） ） 、 及び基
CO - —4- 12)(1113)
(e )q からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有していてもょレ、 }、 置換基を有することもある 5又は 6員のァリール基、及ぴ置換基を有することもあ る 5又は 6員の不飽和のヘテロ環基からなる群から選ばれる基を示し；
W2は単結合又は- C (R8) =C (R9) - (R8及ぴ R9はそれぞれ独立に水素、 ハ口ゲン原子、 低級アルキル基、アルコキシ基、シァノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、 シァノメチ基、ビュル基、又は基 N(R12) (R13)を示す）を示し、 Q は酸性基を示すが、
W2と Qとは一緒になつて^又は Z配置を有するビニリデンチァゾリジンジオン又は その等価体である複素環を形成してもよく ；
m、 nは各々独立に 0から 2の整数を示し、 qは 0から 3の整数を示す。 ]で表さ れる化合物、生理的に許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分として含 む微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬を提供するものである。
別の観点からは、上記の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容され るその塩を有効成分として含み、薬剤耐性を獲得した微生物を脱耐性化させるため の医薬；及び上記の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその 塩を有効成分として含み、 抗微生物薬の作用を増強するための医薬が提供される。 これらの発明において、微生物が緑膿菌である医薬は本発明の好ましい態様である。 また、上記の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩と抗 微生物薬とを含む微生物感染症の予防及ぴ Z又は治療のための医薬組成物が本発 明により提供される。
さらに別の観点からは、微生物感染症の予防及ぴ Z又は治療方法であって、上記' の一般式（I )で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の予防及ぴ Z又 は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；抗微生物薬に対 して耐性を獲得した微生物を脱耐性化させる方法であって、 上記の一般式（I ) で 表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を該微生物に接触させ る工程を含む方法；抗微生物薬に対する微生物の耐性獲得を阻害する方法であって、 上記の一般式（I )で表される化合物又は生理学的に許容されるその塩の有効量を 該微生物に接触させる工程を含む方法；微生物の抗微生物薬に対する感受性を増大 させる方法であって、 上記の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容さ れるその塩の有効量を該微生物に接触させる工程を含む方法；及び、抗微生物薬の 作用を増強する方法であって、上記の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的 に許容されるその塩の有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法 が提供される。上記一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容されるその 塩は、 通常、 1又は 2種以上の抗微生物薬と同時に、別々に、又は経時的に投与さ れる。 また、 上記医薬の製造のための上記の一般式（I ) で表される化合物又は生 理学的に許容されるその塩の使用が提供される。
上記の発明に加えて、
一般式 (II) ：
Figure imgf000008_0001
[式中 R1, R2, R3, R4, W1, W2, 及ぴ Qは上記と同義であり、 R1 は水素， ll→ Z^R5, 又は Z^OR5を示し； X及ぴ Yはそれぞれ独立に C一 H又は窒素を示す]
で表される化合物、生理的に許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分と して含む微生物感染症の予防及び Z又は治療のための医薬が提供される。 また、本発明者らは上記の第二の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、固体 培地を用いてその表面上に形成された阻止円を判定する薬剤感受性試験方法にお いて、薬剤排出ポンプ阻害薬と抗菌薬の組み合わせによる有効性を迅速かつ簡便に 判定することができること、及び特定の抗菌薬と薬剤排出ポンプ阻害薬とを組み合 わせることにより起炎菌に発現する薬剤排出ポンプの種類を同定でき、さらに微生 物にぉレ、て発現されている 2種以上の薬剤排出ポンプを簡便に確認できることを 見出した。 本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、微生物に対する薬剤排出ポンプ阻害薬の有効性の判定方法 であって、 下記の工程：
(A1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、抗菌薬を該固体培地の表面に点在 させて培養を行う工程；
(A2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の 発育の程度を測定する工程；
(A3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる 薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する 工程；及ぴ
(A4)上記工程 (A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (A3)で測定された 微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ポンプ薬が該微生物に 対して有効であると判定する工程
を含む方法を提供するものである。
上記方法の好ましい態様によれば、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスク により行う上記方法；該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地 表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方 法；該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあら かじめ添カ卩された薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法；及び、該微生物が緑膿菌 である上記方法が提供される。
また、別の好ましい態様では、 （A5)上記工程 (A1)において 2種以上の抗菌薬を間 隔をおいて点在させる工程；（A6)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記の 2種 以上の抗菌薬が共存する領域における微生物の発育の程度を測定する工程； （A7) 該培養期間中に固体培地中に拡散した上記の 2種以上の抗菌薬と該固体培地中に 含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を 測定する工程；及び (A8)上記工程 (A6)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (A7)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ボン プ薬が該微生物に対して有効であると判定する工程を含む。
この態様における好ましい態様として、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディ スクにより行う上記方法；該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体 培地表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記 方法；該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあ らかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法；及び、該微生物が緑膿 菌である上記方法を挙げることができる。
別の観点からは、本発明により、微生物に発現している薬剤排出ポンプを同定す る方法であって、 下記の工程：
(B1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、特定の薬剤排出ポンプにより排出 される抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程；
(B2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の 発育の程度を測定する工程；
(B3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる 薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する 工程（ただし、該薬剤排出ポンプ阻害薬は上記の特定の薬剤排出ポンプに対する選 択的な阻害薬である） ；及ぴ
(B4)上記工程 (B2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (B3)で測定された 微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該微生物が上記の特定の型の薬剤 排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法を提供するものである。 この発明の好ましい態様によれば、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスク により行う上記方法；該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地 表面上に点在させたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方 法；該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあら かじめ添カ卩された薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法；及び、該微生物が緑膿菌 である上記方法が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、微生物における 2種以上の薬剤排出ボン プの発現を確認する方法であって、 下記の工程：
(C1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、 2種以上の抗菌薬を該固体培地の 表面に点在させて培養を行う工程（ただし、上記の 2種以上の抗菌薬はそれぞれ上 記の 2種以上の薬剤排出ポンプに対して互いに異なる被排出性を示し、かつ上記の 2以上の抗菌薬のうちの 1つ （以下、 「抗菌薬（1)」 と呼ぶ） は上記の 2種以上の 薬剤排出ポンプのうちの 1つ （以下、 「薬剤排出ポンプ (1)」 と呼ぶ） によっての み排出される性質を有し、 他の抗菌薬は薬剤排出ポンプ (1)及びそれ以外の薬剤排 出ポンプにより排出される性質を有する）
(C2)該培養期間中に上記の抗菌薬がそれぞれ単独で該固体培地中に拡散した領域 における微生物の発育の程度を測定する工程；
(C3)該培養期間中に固体培地中にそれぞれ単独で拡散した上記抗菌薬と該固体培 地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の 程度を測定する工程 （ただし、 上記の薬剤排出ポンプ阻害薬は薬剤排出ポンプ (1) に対する選択的阻害薬である） ；及ぴ
(C4)抗菌薬（1)において上記工程 (C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回り、かつ他の抗菌薬において 上記工程 (C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (C3)で測定された微生 物の発育の程度を実質的に上回らない場合には、 該微生物が薬剤排出ポンプ (1)及 ぴそれ以外の 1種以上の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法が提供される。 ' 上記発明の好ましい態様によれば、 2種以上の抗菌薬が ーラクタム薬とキノ口 ン薬の組み合わせである上記方法； 2種以上の薬剤排出ポンプのうちの 1つが MexAB-OprM系ポンプである上記方法；及ぴ上記微生物が緑膿菌である上記方法が 提供される。また、該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う上記方 法；該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させ たディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である上記方法；該固体培地中に含 まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあらかじめ添加された薬 剤排出ポンプ阻害薬である上記方法が提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、ディスクを用いて本発明の方法により測定を行った場合の結果を示し た図である。 図中、 左側のディスクはァズトレオナム （ΑΖΤ : 30 μ §) 、 中央のディ スクは化合物 A (50 ^ g) 、 右側のディスクはレボフロキサシン νΡΧ : 5 μ §) で あり、 抗菌薬単独の場合の中央のディスクは 5¾ DMS0溶液のみの結果を示す （陰性 コントロール）。 A B S併用は化合物 A (薬剤排出ポンプ阻害薬）を併用した場合の 結果を示し、 M I Cは最小発育阻止濃度を示し、 WBはウェスタン 'ブロッテイン グ法による蛋白質解析の結果を示す。
第 2図は、ディスクに替えて Etestを用いて測定を行った結果を示した図である。 図中、 左側の Etestはァズトレオナム （AZT： 256〜0. 016
Figure imgf000012_0001
、 右側の Etest はレポフロキサシン （LVFX： 32〜0. 002 μ g/mL) を示す。 A B S併用は化合物 A (薬 剤排出ポンプ阻害薬）を併用した場合の結果を示し、 M I Cは最小発育阻止濃度を 示し、 WBはウェスタン'ブロッテイング法による蛋白質解析の結果を示す。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 「アルキル基」 とは直鎖状、 分枝鎖状、 環状、又はそれらの 組み合わせからなるアルキル基を意味する。 アルキル部分を有する置換基（例えば フルォロアルキル基） のアルキル部分についても同様である。 一般式 （ I ) において R1はアルキル基であることが好ましく、 アルキル基とし ては炭素数 1から 8の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基（例えば、 メチル基、 ェチ ル基、 n-プロピル基、ィソプロピル基、 n -ブチル基、ィソブチル基、 sec -ブチル基、 ter -プチル基、 又は n-ペンチル基など） 、 あるいは炭素数 3から 8の環状アルキ ル基、 好ましくは炭素数 3から 6の環状アルキル基 （例えば、 シクロプロピル基、 シク口プチル基、 シク口ペンチル基、又はシク口へキシル基など） を挙げることが できる。環状アルキル基の環上には、例えば他のアルキル基のほ力、、ハロゲン原子、 水酸基などが置換していても良い。 また、 R1がァリール基、 ヘテロァリール基、 又 はへテロ環基である場合も好ましい。ァリール基の場合には 5員環又は 6員環であ ることが好ましい。ヘテロ環基に関しては、環構成原子数が 3から 8個、好ましく は 3から 6個のへテロ環基を用いることができ、飽和又は部分飽和のいずれでもよ レ、。ヘテロ環基に結合する置換基としては、例えばアルキノレ基又はハロゲン原子等 が好ましい。
R2は水素又はハロゲン原子であることが好ましい。
W1は 2原子長の結合基であることが好ましく、 - CH=CH -、 - N(R12) C0 -、 - C0N(R12) -、 - CH20-、 又は- C¾CH2-がより好ましい。
R3としては水素、 ハロゲン原子、 アミノ基、 又は水酸基が好ましい。
R4は水素、 -0Z。_4R5、 又は · N(R6) (R7)であることが好ましい。
R5としては置換基を有することもある 5若しくは 6員のァリール基、 5ないし 7 員の脂肪族環基、 4から 7員の飽和のへテロ環基、又は 5若しくは 6員の不飽和の ヘテロ環基が好ましく、 4から 7員の飽和のへテロ環基、 5若しくは 6員の不飽和 の複素環であることがさらに好ましい。
R6及び R7は水素、 炭素数が 1から 4個のアルキル基、 又は炭素数が 1から 4個 のフルォロアルキル基を示す力、両者が一緒になつて飽和又は不飽和の 5から 7員 環を形成する。該環は 1又は 2個のへテ口原子を環構成原子として含んでいてもよ い。 R6及び R7は以下に示す置換基を 1ないし 3個有することができる。 置換基： ハロゲン原子， 水酸基， 基 0C0N(R15) (R16) , 基 C0N(R15) (R16) , 基 N (R12) CON (R15) (R16)， 基 4,基 OZi— 4 ¾ S (0)^,基 C¾0H,基 (CH2) mN(R15) (R16) ,基 4C0N (R15) (R16)，基 S02N(R12) (R13) , 基 0S02N(R12) (R13) , 基 0S02R12， 基 NCOZ^R15 (式中 R15, R16はそれぞ れ独立に、水素、基 Z^R11 (式中 R11は四級塩を形成する置換基を示す） ) ,基 Z^NO? 12) (R13)， 基 Z^OH, 基 ZwOZ^ 4を示すカルボキシル基， シァノ基， 基 COZ^ 4R1Q
CO .4-N(Ri2)(R ）
基 Rl。 ，
Figure imgf000014_0001
ここで、 R10はアミノ酸のアルファ炭素上に置換している置換基であるカ 炭素数 が 1から 4個のアルキル基又はフルォロアルキル基を介し、 その先に例えば
Figure imgf000014_0002
のような四級塩が置換している基を示す（上記の置換基 の定義中、 R12及び R13は水素又は炭素数が 1から 4個のアルキル基又はフルォロア ルキル基を示し、 nは各々独立に 0から 2の整数を示し、 qは 0から 3の整数を示
ί
Figure imgf000014_0003
' z ような四級塩をあげ ることができる。 R"はそれぞれ独立に水素、 ハロゲノ基、 水酸基、 カルボキシル 基、カルパモイル基、 N-アルキルカルパモイル基、 N N-ジアルキル力ルバモイル基、 ジハ口ゲノメチル基、 トリハロゲノメチル基を示す。
より好ましくは、 R6と R7とがピぺリジン環などを形成し、 かつ環上にフッ素，水 酸基， 基 0C0N(R15) (R16) , 基 C0N(R15) (R16) , 基 Z^COI^R15) (R16)のような置換基を有 する場合を挙げることができる。 R6と R7とが一緒になって形成する環としてはピ ペラジン環も好ましく、 ピぺラジン環の 4位（ピリ ドピリミジン環に結合していな い方の窒素原子）が炭素数が 1から 4個のアルキル基又はフルォロアルキル基で置
CO -Z^-N(R12)(R13)
換されている場合、 又は COZ^ 4R1G、 若しく は Rl° 若しく は
Figure imgf000015_0001
のような置換基で置換されている場合を好ましい例として挙げ ることができる。
W2は単結合又は - C (R8) =C (R9) -で表される基であることが好ましい。 ここで R8及 び は、 それぞれ独立に水素、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アルコキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシメチル基、 シァノメチル基、 ビュル基、 基 N(R12) (R13)を示し、 水素、 ハロゲン原子、 低級アルキル基であることがより好まし レ、。
Q は酸性基、 好ましくはカルボキシル基、 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィ ル基、又はその等価体である酸性基を示すが、酸性基の種類は特に限定されず、環 状又は非環状の置換基、 あるいはそれらの組み合わせのいずれでもよい。 例えば、 低級アルコキシ基、水酸基、 カルボキシル基、 V—シァノカルボキサミド基、 フッ 素原子を 1〜 3個有するメタンスルホニルアミド基、 一 CONH— (5—テトラゾ リル)基、 置換基を有することもある 5—テトラゾリル基、 置換基を有することも ある 1， 2， 3—トリァゾリル基、 置換基を有することもある 2， 4—ジォキソチ ァゾリジン一 5—イリデニノレ基、置換基を有することもある 4—ォキソ一2—チォ キソチアゾリジン一 5—イリデュル基、置換基を有することもある 5—ォキソ一 4 —テトラゾリル基、 置換基を有することもある 3— (5—ォキソ）一 [1. 2. 4] ォキサジァゾリジニル基、置換基を有することもある 2— (3, 5—ジォキソ）一 [1. 2. 4] ォキサジァゾリジニル基、 置換基を有することもある 5— (3—ォキソ） - [1. 2. 4]ォキサジァゾリジニル基、又は置換基を有することもある 3—（5 ーォキソ）一 [1. 2. 4] イソォキサゾリジル基などを挙げることができ、 より 好ましくは、 カルボキシル基、置換基を有することもある 5—テトラゾリル基、 N —シァノカルボキサミド基、フッ素原子を 1〜 3個有するメタンスルホニルアミド 基、 一 C O NH— ( 5—テトラゾリル)基などを挙げることができる。
一般式 （II) で表される化合物において R1 R2、 R3、 R4、 W\ W2、 及ぴ Qは、 それ ぞれ、 上記の一般式 （I) において説明した R1 R2、 R3、 R4、 、 W2、 及び Qを好適 に用いることができる。
R14は、 好ましくは炭素数が 1から 4個のアルキル基又は炭素数が 1から 4個の フルォロアルキル基であることが好ましい。
上記一般式 (I) で表される化合物は、 以下の方法によって製造することができ る。 スキーム 1
L
Figure imgf000016_0001
: Tosyl, Mesyl, Diphenylphosphono group スキーム lに示した様に、アミノビリジン誘導体 1とマロン酸、又はマ口ン酸の エステルをトルエン、 キシレン等の溶媒中、加熱することにより、化合物 3を得る ことができる。マロン酸のエステルとしてはハロゲン等の電子吸引基で置換された フエノールのエステル 2を用いることができる。また、アルキルエステルを用いる ことも可能である。化合物 3をォキシ塩ィ匕リン若しくはオギザリルクロリドとジメ チルホルムアミド（DMF)から調製される Vilsmeier試薬でホルミルィ匕するとアルデ ヒド体 4が得られる。 化合物 4に対し、 Wittig反応、 若しくは Horner-Emons反 応を用いて、 ァクリル酸誘導体 5を合成することができる。 Wittig反応の場合、 置換基を有することもあるアルキルォキシカルポメチレントリフエニルフォスフ オランとアルデヒド体をテトラヒドロフラン、 DMF、 又は塩化メチレン等の不活性 溶媒中で反応させることにより 5を得ることができる。 Horner-Emons反応の場合、 2位に置換基を有することもあるジアルキルフォスフオノ酢酸エステルとを塩基 の共存下、 THF、 DMF等の不活性溶媒中反応させることによって合成することがで きる。化合物 5の 2位水酸基をトシル、 メシル、又はジフエニルリン酸エステル等 に変換した後、ァミンで置換することにより 2位にァミノ基をリンカ一として有す る化合物 7を得ることができる。最後にアクリル酸部分のエステル基を加水分解し、 化合物 I-Aを得ることができる。エステル基としてはメチル、ェチル基等の低級ァ ルキルエステル、 tert-ブチノレエステノレ、 ベンジルエステノレ、 ァリルエステノレ等を 用いることができ、 それぞれ、 アルカリ性、 酸性での加水分解、 接触還元、 パラジ ゥム等の金属触媒を用いる方法により加水分解することができる。
また、 I-Aはスキーム 2に示す方法で合成することもできる。 化合物 3の 2位 水酸基をトシル、 メシル、又はジフエ二ルリン酸エステル等に変換した後、 ァミン で置換することにより化合物 9を得ることができる。これをォキシ塩ィヒリン又はォ ギザリルクロリ ドとジメチルホルムアミドから調製される Vilsmeier試薬でホル ミル化するとアルデヒド体 10が得られる。 化合物 10に対し、 Wittig反応又は Horner-Emons 反応を用いて、 アタリル酸誘導体 7 を合成することができる。 Wittig反応の場合、 置換基を有することもあるアルキルォキシカルボメチレント リフエニルフォスフォランとアルデヒド体を THF、 DMF, トルエン、 又は塩化メチ レン等の不活性溶媒中で反応させることにより 7 を得ることができる。 Horner-Emons反応の場合、 2位に置換基を有することもあるジアルキルフォスフォ ノ酢酸エステルとを塩基の共存下、 THF又は DMF等の不活性溶媒中反応させること によって合成することができる。 本合成スキームに従レヽ、液層でのマルチプルパラレル合成法により種々の一級若 しくは二級ァミンを化合物 6に作用させ、多様な 2位置換誘導体を合成することが できる。 スキーム 2
Figure imgf000018_0001
ピリ ドピリミジン環の 2位に酸素をリンカ一として置換基を導入した化合物に ついてはスキーム 3に示した方法で合成することができる。
化合物 5とアルキル化剤を塩基の共存下反応させ、 化合物 11を合成することが できる。 得られた 11を上記の窒素をリンカ一とする化合物と同様にエステル部分 を加水分解することにより、 化合物 I-Bを得ることができる。 スキーム 3
Figure imgf000019_0001
また、スキーム 4に示した方法、すなわち化合物 3をアルキル化剤にてアルキル 化した後、 ホルミル化、 ォレフィン化、 エステル部の脱保護を用いてもィ匕合物 I-B を合成することができる。 スキーム 4
Figure imgf000019_0002
Wittig Reaction hydrolysis
Figure imgf000019_0003
上記の合成に用いられる化合物 lは以下の様に合成することができる。
例えば W部分がアミド結合である化合物 1 - Aは、 公知であるか、 又は公知の方 法で合成できるァミノチアゾール誘導体とァミノ基が保護された 2—アミノビリ ジン一 4一力ルボン酸誘導体とをぺプチド結合形成反応に用いられる一般的な方 法によって縮合し、 ァミノ基の保護基を脱保護し、 合成することができる。 スキーム 5
Figure imgf000019_0004
また、 W部分が二重結合の化合物 1_Bは、 公知であるか、 又は公知の方法で合成 できる 2—メチルチアゾール誘導体 17とァミノ基が保護された 2_アミノビリジン 一 4—カルボアルデヒド誘導体 18とを Knoevenagel反応の条件下縮合し、 ァミノ 基の保護基を除去することにより、 合成することができる。 Knoevenagel反応の 条件としては無水酢酸中加熱、及びピぺリジン、 ピぺラジン等の塩基の存在下、酢 酸等の酸を共存させて反応させることもできる。 スキーム 6
Figure imgf000020_0001
ァミノ基が保護された 2—ァミノ一4—メチルビリジン誘導体 20を n-BuLi等の 強塩基で処理することにより得られるァニオンとアルデヒドとを反応させ、生じた 水酸基をトシル化、 メシル化等を行った後、又はクロル、 プロム等のハロゲン化体 へと導いた後、 DBU等の塩基を用いて脱離反応を行い、 二重結合誘導体 23へと導 くことができる。 ァミノ基の保護基を除去することにより、 化合物 1-C を合成す ることができる。 スキーム 7
Figure imgf000020_0002
W部分がエーテル結合である化合物 1-D は公知か又は公知の方法で合成するこ とができるチアゾールメチルハライド 24 と 4—ヒ ドロキシピリジン一 2—力ノレ ボン酸エステル 25 とを塩基の存在下縮合させ、 得られる 26のエステル部分を加 水分解した後、 生じたカルボン酸を Curtius転移等を用いて、 ァミン誘導体 28に 変換することにより合成することができる。 また、一度カルボン酸をヒドラジンと の縮合体へと変換した後、亜硝酸塩若しくはその誘導体により、酸アジドとし、転 移反応、必要な場合ァミノ基保護基の脱保護を経てァミノ体 1 - Dへと変換すること も可能である。 スキーム 8
Figure imgf000021_0001
W部分がエチレンの場合、ァミノ基が保護された 2—ァミノ _4一メチルピリジン 誘導体 20を n - BuLi等の強塩基で処理することにより得られるァユオンとチアゾー ルメチルハライド 24とを反応させ縮合体を得た後、 ァミノ基の保護基を除去する ことにより、 化合物 1 - Eを合成することができる。 スキ一ム 9
Figure imgf000022_0001
また、 スキーム 1 0に示すように、 ァミノ基が保護された 2—ァミノ一 4ーメチ ルビリジン誘導体 20を n - BuLi等の強塩基で処理することにより得られるァニオン とハロゲノ酢酸エステル誘導体 30とを反応させ縮合体を得た後、 エステル部分を アミド体に変換し、続いてローソン試薬、五硫化二リン等を用いてチォアミド体へ と変換後、 ハロケトン体と縮合し、 化合物 1-Eを合成することもできる。 スキーム 1 0
し a
Figure imgf000022_0002
W部分が三重結合の場合、 W09633181及ぴ W0961024に示された合成法を用い、合 成することができる。 一般式（II) で示される化合物は、 スキーム 1 1に示した方法で合成することが できる。 スキーム 1 1
Figure imgf000023_0001
35
34 ' = H, C¾CH2EWG
Figure imgf000023_0002
P C T/ J P 0 0 / 0 7 5 6 5に記載されている V—アルキル一キノロンカル ボン酸誘導体 34を混合酸無水物にした後、アンモニア、又はシァノエチルァミン、 3—ァミノプロパン酸エステル等の電子吸引基 （EWG) を有するェチルァミンと作 用させることにより、 アミ ド誘導体 35を得ることができる。 アルキルァミ ド誘導 体はァセトニトリル溶媒中、アジ化ナトリゥム及びトリフルォロメタンスルホン酸 無水物で処理し、 テトラゾール環を形成させ化合物 36とした後、 D B Uを塩ィ匕メ チレン等の不活性溶媒中作用させる力、あるいはナトリゥムメ トキシドなどの塩基 をアルコール中作用させることによってテトラゾール化合物 Π-Αに変換すること ができる。
またカルパモイル誘導体 35から脱水反応を施し、 シァノ誘導体 37とし、 ジメチ ルホルムアミ ド中、アジ化ナトリゥム及び塩ィ匕アルミニウムで処理することによつ て同様にテトラゾール化合物 II - Aを得ることができる。同様にシンノリン -4-オン、 ナフチリジン - 4-オン骨格を持つカルボン酸 34 においても同様の処理をすること によってテトラゾール化合物 II- Aを製造することができる。 スキーム 1 2
Figure imgf000024_0001
38 39 40
Figure imgf000024_0002
スキーム 12に示したように、 シンノリン- 4 -オン骨格を有する誘導体の場合、 公知であるか、 又は公知化合物から容易に誘導できる化合物 38のァミノ基を亜硝 酸ナトリゥムで処理してジァゾ化合物とし、これをマロン酸エステルと反応させる ことにより化合物 39 (R5 = H) を得ることができる。 得られた化合物 39 (R5 = H) の 窒素原子を水素化ナトリゥム、炭酸力リゥム等の塩基を用いて DMF、 THF等の 溶媒中アルキルハラィド等の求電子剤を作用させた後、 Dowt h e rm A, P PA等の溶媒中で加熱し、 これを通常の加水分解の条件で処理することにより、力 ルボン酸 41を得ることができる。 得られたカルボン酸 41は上記 （スキーム 11) と同様の処理をすることによってテトラゾール化合物 II-Bを製造することができ る。 スキーム 13
Figure imgf000024_0003
スキーム 13に示したように W部分が - CH20-である場合は、 化合物 42を DM F又は THF中で水素化ナトリゥム等の強塩基で処理することによりアルコキシ ドとした後、公知である力、又は公知の方法で合成することができる化合物 43 (特 開昭 57— 144264若しくは特開昭 60— 197686) を作用し、 化合物 44を得ることができる。ついで加水分解してカルボン酸へと変換した後、上記（ス キーム 11) と同様の処理をすることによってテトラゾール化合物 II~Cを製造す ることができる。
なお、 上記シンノリン- 4-オン誘導体製造において出発原料を 3—クロロー 4一 フルォロア二リンを用いた場合と 3, 4—ジフルォロアユリンを用いた場合とでは、 公知化合物 43の製造過程での D owt he rm A, PP A等の溶媒中で行なう熱 による閉環反応及ぴスキーム 13に示したアルコキシドの置換反応の選択性に関 して 3， 4ージフルォロア二リンの方が格段に良い収率でシンノリン- 4 -オン -3- カルボン酸を製造することができる。 スキーム 14
Figure imgf000025_0001
スキーム 14に示したように Wがォレフインである化合物の場合、公知であるか、 公知の方法で合成できる化合物 45をエステル化し、 二酸化セレン等の酸化剤を作 用させ、得られたアルデヒド誘導体 46を化合物 47とゥイツテツヒ反応に付し、 さ らにアンモニアを付加させることにより、 力ルバモイル化合物 49を得ることがで きる。 得られたカルパモイル誘導体 49はスキーム 11と同様の方法を用いてテト ラゾール化合物 II - Dへと変換できる。
上記製造法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精 製法、 例えば、 中和、 濾過、 抽出、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマ などの手段を用いて単離 '精製することができる。 また、 製造中間体においては、 特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 なお、一般式 （I ) 又 は （Π) で表される化合物の塩を取得したい場合には、 一般式 （I ) 又は （II) で 表される化合物が塩の形態で得られる場合にはそのまま精製すればよく、遊離形態 で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加え る方法により塩を形成させればよい。 また、 塩の形態で得られた一般式（I ) 又は (II)で表される化合物を遊離形態の化合物に変換した後、適宜の塩の形態に変換 することも可能である。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、一般式（I ) 又は（II)で表され る化合物は、微生物の薬剤排出ポンプを阻害する作用を有している。 より具体的に は、 一般式 （I ) 又は (II)で表される化合物は、抗微生物薬に対して耐性を獲得し た微生物に作用して薬剤排出ポンプを阻害し、該微生物を脱耐性化させることがで きる。 また、 一般式 （I ) 又は（II)で表される化合物は、微生物に作用して薬剤排 出ポンプを阻害することにより、該微生物の抗微生物薬に対する耐性化を阻害する ことができる。 従って、一般式 （I ) 又は (II)で表される化合物を有効成分として 含む本発明の医薬は、通常は抗微生物薬と組み合わせて投与することにより、微生 物感染症の予防及ぴ Z又は治療に有用である。本発明の医薬は、特に、 1又は 2種 以上の抗微生物薬に対して耐性を獲得した微生物による感染症の予防及ぴ z又は 治療のための医薬として極めて有用である。
本発明の医薬の使用方法は特に限定されないが、 1又は 2種以上の抗微生物薬を 投与しつつ、その抗微生物薬の作用を増強するために本発明の医薬を同時に、別々 に、又は経時的に投与する方法、あるいは 1又は 2種以上の抗微生物薬と本発明の 医薬とを含む医薬組成物（いわゆる合剤） を製造して投与する方法などを例示する ことができる。
本発明の医薬の適用対象となる微生物感染症の種類は特に限定されないが、微生 物としては細菌が好適な対象であり、本発明の医薬は、例えば、 グラム陽性菌又は ダラム陰性細菌、あるいは好気性又は嫌気性細菌などによる種々の微生物感染症に 適用することができる。本発明の医薬は、抗微生物薬に対して耐性を獲得した緑膿 菌、あるいは抗微生物薬に対して感受性の低レ、緑膿菌による感染症に対して特に好 適に適用できる。本発明の医薬は、 ヒトを含む哺乳類動物の微生物感染症に適用可 能である。
抗微生物薬としては多様な構造の医薬が知られており、多数の医薬が臨床に供さ れている。本発明の医薬とともに投与可能な抗微生物薬の種類は特に限定されない 力 例えば、 ペニシリン （ぺナム） 系抗生物質、 セファロスポリン （セフエム） 系 抗生物質、 ォキサセフ ム系抗生物質、ぺネム系抗生物質、 カルパぺネム系抗生物 質、モノバクタム系抗生物質、 アミノグリコシド系抗生物質、 マクロライド系抗生 物質、 クロラムフエ二コール系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、 ダリコぺ プチド系抗生物質、 ホスホマイシン系抗生物質、 リンコマイシン系抗生物質、 サル ファ剤、パラアミノサリチル酸製剤、イソニコチン酸ヒドラジド製剤、 キノロン系 合成抗菌剤などを挙げることができる。 もっとも、抗微生物薬はこれらに限定され ることはない。 1又は 2種以上の抗微生物薬と本発明の医薬とを含む医薬組成物を 製造する場合にも、 上記に例示した抗微生物薬を用いることができる。
本発明の医薬の有効成分としては、化合物 （I ) 又は (II)及び薬理学的に許容さ れるその塩、及ぴそれらの水和物及ぴそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物 質を用いることができる。これらの物質の 2以上を適宜組み合わせて用いてもよい。 これらの群から選ばれる物質自体を本発明の医薬として投与してもよいが、通常は、 有効成分である上記物質と製剤学的に許容される製剤用添加物とを含む医薬組成 物の形態で投与することが望ましい。 このような医薬組成物には、他の医薬の有効 成分、例えば、上記の抗微生物薬や ラタタマーゼ阻害薬などを適宜配合すること が可能である。
生体内に適用するための医薬組成物は、有効成分である上記物質を製剤学的に許 容される製剤用添加物の 1種又は 2種以上と混合し、製剤学の分野において汎用の 製剤方法に従つて容易に製造することができる。本発明の医薬の投与経路は特に限 定されないが、感染症の予防及び/又は治療に際して最も効果的な経路を適宜選択 することが望ましレ、。経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、力プセル剤、 散剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 乳剤、 シロップ剤、 溶液剤、 懸溻剤などを挙げるこ とができ、 非経口投与に適する医薬組成物としては、 例えば、 吸入剤、 噴霧剤、 直 腸内投与剤、 注射剤、 点滴剤、 軟膏、 クリーム剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤、 点 眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 テープ剤、 貼付剤などを挙げることができるが、 本発明の 医薬の形態はこれらに限定されることはない。
経口投与に適する医薬組成物のうち、例えば乳剤及びシロップ剤などの液体製剤 は、 水；蔗糖、 ソルビット、 果糖等の糖類；ポリエチレングリコール、 プロピレン グリコール等のダリコール類；ごま油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類； p—ヒドロ キシ安息香酸エステル類等の防腐剤；ス トロべリーフレーバ一、 ペパーミント等の フレーパー類などの製剤用添加物を用いて製造することができる。カプセル剤、錠 剤、 散剤、 及び顆粒剤などの固形製剤は、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニット等の 賦形剤；澱粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壌剤；ステアリン酸マグネシウム、 タルク 等の滑沢剤；ポリビニールアルコール、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチン 等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤等を用いて製 造することができる。
非経口投与に適する医薬組成物のうち、注射剤、点滴剤、 点眼剤などの形態の液 体製剤は、好ましくは滅菌された等張の液体製剤として調製することができる。例 えば、 注射剤は、塩溶液、 ブドウ糖溶液、 又は塩水とブドウ糖溶液との混合物から なる水性媒体を用いて調製することができる。 直腸内投与剤は、 例えばカカオ脂、 水素化脂肪又は水素化カルボン酸等の担体を用いて、通常は座剤の形態として調製 することができる。 また、嘖霧剤の調製には、有効成分である上記の物質を微細な 粒子として分散させて吸収を容易にする非刺激性の担体を用いることができる。こ のような担体として、例えば、乳糖、 グリセリン等を挙げることができ、製剤の形 態としてはエアロゾルやドライパウダー等の形態を選択することが可能である。も つとも、本発明の医薬の製造に用いられる製剤用添加物は上記のものに限定される ことはなく、 当業者に利用可能なものであればいかなるものを用いてもよい。 本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、微生物感染症の種類や重 篤度、 基礎疾患の有無、 患者の年齢、 体重などの条件などに応じて、適宜の投与量 を選択することが可能である。
別の観点から提供される本発明の第一の態様は、微生物に対する薬剤排出ポンプ 阻害薬の有効'性の判定方法であって、 下記の工程：
(A1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、抗菌薬を該固体培地の表面に点在 させて培養を行う工程；
(A2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の 発育の程度を測定する工程；
(A3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる 薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する 工程；及ぴ
(A4)上記工程 (A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (A3)で測定された 微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ポンプ薬が該微生物に 対して有効であると判定する工程
を含むことを特徴としている。
本発明の方法に用いられる固体培地の種類は特に限定されず、通常の薬剤感受性 試験等に汎用されている固体培地であればレ、かなるものを用いてもよレ、。固体培地 としては、 例えば、 炭素源、 窒素源の栄養分を含む寒天培地を挙げることができ、 その具体例としてはミューラーヒントン寒天培地 （D co社）等を挙げることがで きる。
微生物の菌株としては、感染症の患者から採取した生体試料から通常の方法によ り分離培養された菌株のほ力 標準菌株などを用いてもよい。微生物としては緑膿 菌が好ましい。 固形培地表面への菌株の塗布方法や塗布条件等は特に限定されず、 薬剤感受性試験等で採用されているものをそのまま適用できる。例えば、 日本化学 療法学会標準法または NCCLS で定められた寒天平板希釈法で指定されている方法 を用い、好ましくはミユーラ一ヒントン寒天培地などの表面に菌株を塗布すること ができる。
固体培地上に抗菌薬を点在させる手段は特に限定されないが、一般的には、薬剤 感受性試験等で通常採用されているディスク （円形の濾紙に薬剤を含浸させたも の） を用いることができる。各種の /3—ラタタム薬やキノロン薬などの抗菌薬を含 有するディスクが市販されているが、本発明の方法には市販品の薬剤含有ディスク をそのまま用いることができる。 また、 Etest (登録商標、 AB BI0DISK、 Sweden) として市販されている抗菌薬含有スティックも好ましい。本明細書において「点在」 という用語は固体培地の表面積に比べて十分に小さい面積を有するように抗菌薬 を配置することを意味している。抗菌薬は固体培地上に 1箇所点在させることが好 ましいが、 点在個所を 2箇所以上にすることも可能である。 また、 2以上の抗菌薬 を同一の固体培地上に点 させてもよい。薬剤含有ディスクが市販されていない場 合には、適当な寸法及び形状の濾紙に所定濃度に調整した薬剤溶液を含浸させるこ とにより簡便にディスクを作成することが可能である。
薬剤排出ポンプ阻害薬としては、 国際公開 WO 0 1 / 3 0 7 5 7号に記載の化 合物を用いることができる。 国際公開 WO 0 1 / 3 0 7 5 7号の開示の全てを参 照として本明細書の開示に含める。 また、上記化合物のほか、本明細書の実施例に 参考例として記載された化合物も好適に用いることができる。 本明細書において 「薬剤排出ポンプ阻害薬」 とは、微生物の薬剤排出ポンプの機能を阻害する作用を 有する薬剤を意味しており、この作用に基づいて抗菌薬の有効性を高める薬剤であ ればレ、かなるものも本発明の方法に利用できる。
測定対象として緑膿菌を用いる場合には、薬剤排出ポンプ阻害薬として、緑膿菌 が構成的に発現している MexAB- OprM系ポンプの阻害薬を選択することが望ましい。 MexAB-OprM系ポンプに対して排出活性阻害を有する薬剤としては、 阻害活性の強 さ及び固定培地表面での拡散性から、 下記の化合物 （以下、本明細書において 「ィ匕 合物 A」 と呼ぶ。 ） 又はその誘導体を用いることが好ましい。 この化合物 Aは MexAB-OprM系ポンプに対する選択的な阻害薬として作用する。
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本発明の方法では、ディスクなどから固体培地中に拡散した抗菌薬と固体培地中 に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域を形成する必要がある。この共 存状態は、一般的には、①薬剤排出ポンプ阻害薬を固体培地表面にディスクなどの 手段により点在させ、そこから薬剤排出ポンプ阻害薬を固体培地中に拡散させ、固 体培地中に拡散した抗菌薬と共存する領域（拡散がオーバーラップする領域） を形 成させるか、あるいは②あらかじめ薬剤排出ポンプ阻害薬を添カ卩して固体培地を調 製し、ディスクなどから抗菌薬を固体培地中に拡散させて両者が共存する領域を形 成させることにより達成できる。後者の場合、ディスクの調製は上記の方法と同様 に行うことができる。
上記の共存領域における微生物の生育の程度は、通常は固体培地の表面を肉眼で 観察することにより判定することが可能であり、一般的には微生物が生育していな い部分は白抜きの部分として観察される。 この判定基準としては、 日本化学療法学 会標準法などの薬剤感受性試験等で採用されているものをそのまま適用できる。上 記工程 (A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (A3)で測定された微生物 の発育の程度を実質的に上回る場合には、通常は工程 (A3)において観測される阻止 円の面積が工程 (A2)における阻止円 （P且止円が存在しない場合もある）の面積に比 ベて実質的に大きくなるので、当業者はこの状態を容易に確認して工程 (A4)の判定 を行うことが可能である。
上記の方法において用いられる抗菌薬の種類は特に限定されることはなく、任意 の抗菌薬を用いることが可能である。 例えば、 3—ラタタム薬 （ペニシリン系、セ フエム系、 モノバタタム系、 カノレバぺネム系、 ぺネム系） 、 アミノグリコシド系抗 生物質、 キノロン薬、 マクロライド系抗生物質、 テトラサイクリン系抗生物質、 リ ファマイシン系抗生物質、 クロラムフエ二コール、又はホスホマイシン等を挙げる ことができるが、 これらに限定されることはなレ、。 上記の方法では、 2種以上の抗 菌薬を間隔をおいて点在させ、培養期間中に固体培地中に拡散した上記 2種以上の 抗菌薬が共存する領域における微生物の発育の程度を測定し、同様にして上記 2種 以上の抗菌薬と薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の 程度を測定して比較することにより、 2種以上の抗菌薬及び薬剤排出ポンプ阻害薬 を併用する場合の有効性を判定することができる。
本発明の第二の態様は、微生物に発現している薬剤排出ポンプを同定する方法で あって、 下記の工程：
(B1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、特定の薬剤排出ポンプにより排出 される抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程；
(B2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の 発育の程度を測定する工程；
(B3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる 薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する 工程（ただし、該薬剤排出ポンプ阻害薬は上記の特定の薬剤排出ポンプに対する選 択的な阻害薬である） ；及ぴ
(B4)上記工程 (B2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (B3)で測定された 微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該微生物が上記の特定の型の薬剤 排出ポンプを発現していると判定する工程
を含むことを特徴としている。
上記の方法は、一般的には、微生物において 1種類の薬剤排出ポンプが発現して いる場合に適用することができる。例えば、 3—ラクタム薬であるァズトレオナム は緑膿菌において構成的に発現している MexAB- OprM系ポンプにより排出されるこ とが知られている。 被検微生物が MexAB - OprM系ポンプを発現している場合には、 上記の方法にぉレ、て抗菌薬としてァズトレオナムを用いると、工程 (B2)で測定され た微生物の発育の程度が上記工程 (B3)で測定された微生物の発育の程度を実質的 に上回るので、 この微生物が MexAB- OprM系ポンプを発現していると判定できる。 上記の方法における固体培地の調製方法、抗菌薬の点在方法、薬剤排出ポンプ阻害 薬の共存方法などは上記に説明したものと同様である。
上記方法において、被検微生物としては緑膿菌が好ましい。抗菌薬としては、例 えば、 —ラタタム薬などを用いることができる。 一ラタタム'薬は治療薬として 市販されているものから適宜選択することができ、例えば、ペニシリン薬、セフエ ム薬、モノバタタム薬、力ルバぺネム薬などの /3—ラタタム薬を用いることができ る。 より具体的には、 ペニシリン薬、 セフエム薬、 モノバクタム薬、 力ルバぺネム 薬としては、 例えば、 ピぺラシリン、 ピぺラシリン Zタゾバクタム、 カルべニシリ ン、 セフタジジム、 セフエピム、 ァズトレオナム、 メロぺネムなどを用いることが できる。緑膿菌を被検微生物として用いる場合には、抗菌薬として他の薬剤排出ポ ンプに比べて MexAB- OprM系ポンプにより選択的に排出される jS—ラクタム薬を用 いることが好ましい。 ァズトレオナムは特に好ましい抗菌薬である。
本発明の第三の態様は、微生物における 2種以上の薬剤排出ポンプの発現を確認 する方法であって、 下記の工程：
(C1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、 2種以上の抗菌薬を該固体培地の 表面に点在させて培養を行う工程（ただし、上記の 2種以上の抗菌薬はそれぞれ上 記の 2種以上の薬剤排出ポンプに対して互いに異なる被排出性を示し、かつ上記の 2以上の抗菌薬のうちの 1つ （以下、 「抗菌薬（1)」 と呼ぶ） は上記の 2種以上の 薬剤排出ポンプのうちの 1つ （以下、 「薬剤排出ポンプ (1)」 と呼ぶ） によっての み排出される性質を有し、 他の抗菌薬は薬剤排出ポンプ (1)及びそれ以外の薬剤排 出ポンプにより排出される性質を有する）
(C2)該培養期間中に上記の抗菌薬がそれぞれ単独で該固体培地中に拡散した領域 における微生物の発育の程度を測定する工程； (C3)該培養期間中に固体培地中にそれぞれ単独で拡散した上記抗菌薬と該固体培 地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の 程度を測定する工程 （ただし、 上記の薬剤排出ポンプ阻害薬は薬剤排出ポンプ (1) に対する選択的阻害薬である） ；及ぴ
(C4)抗菌薬（1)において上記工程 (C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回り、かつ他の抗菌薬において 上記工程 (C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (C3)で測定された微生 物の発育の程度を実質的に上回らない場合には、 該微生物が薬剤排出ポンプ (1)及 びそれ以外の 1種以上の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含むことを特徴としている。 '
上記の方法において用いられる抗菌薬の組み合わせとしては、 2種類の抗菌薬の 組み合わせが好ましく、例えば 一ラクタム薬とキノ口ン薬の組み合わせが好まし レ、。 一ラタタム薬としては上記に例示したものを用いることができるが、 これら のうちァズトレオナムは MexAB-OprM系ポンプによってのみ選択的に排出される抗 菌薬であり、上記の方法に特に好適に用いることができる。 また、 キノロン薬は治 療薬として市販されているものから適宜選択することができ、例えば、 レポフロキ サシン、才フロキサシン、 シプロキサシン、 ノルフロキサシンなどを用いることが できる。 これらのキノロン薬は MexAB- OprM系ポンプのほ力、 他の Mex系薬剤排出 ポンプ （MexCD - 0prJ、 MexEF-OprN, MexXYなど） によっても同様に排出されること が知られており、上記の方法に特に好適に用いることができる。薬剤排出ポンプ阻 害薬としては、 MexAB- OprM系ポンプの選択的阻害薬である上記化合物 Aを用いる ことが特に好ましい。上記の方法における固体培地の調製方法、抗菌薬の点在方法、 薬剤排出ポンプ阻害薬の共存方法などは上記に説明したものと同様である。
上記方法の一態様として、測定対象である菌株が塗布された上記の固体培地の表 面に薬剤排出ポンプ阻害薬、 ]3—ラタタム薬、及びキノロン薬の 3種類をディスク などの点在手段を用いて配置する方法について具体的に説明するが、本発明の方法 はこの特定の態様に限定されることはない。 β一ラタタム薬、キノロン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬のそれぞれの点在量は 特に限定されないが、 各薬剤の固定培地表面での拡散性や培養時間 （拡散時間）の ほ力 薬剤排出ポンプに対する阻害効果の強度などを考慮して適宜決定できる。例 えば、 i3—ラタタム薬としてァズトレオナムを用いる場合には点在量を 10〜30 μ gの範囲とすることが適当であり、またキノロン薬としてレボフロキサシンを用い る場合には 1〜： 10 μ gの範囲とすることが適当である。 また、 薬剤排出ポンプ阻害 薬として上記化合物 Aを用いる場合には、 50〜； ΙΟΟ μ gとすることが適当である。 もっとも、上記の点在量は測定対象である菌株の種類や、 β—ラクタム薬及びキノ ロン薬の周囲に形成される阻止円の形状ゃ大きさなどを考慮して適宜増減させる ことができる。
—ラタタム薬及ぴキノロン薬の点在位置は特に限定されないが、 j3—ラタタム 薬又はキノ口ン薬のそれぞれ培養期間中に固体培地中を拡散する範囲と薬剤排出 ポンプ阻害薬が固体培地中を拡散する範囲とが重複する位置であり、かつ —ラタ タム薬が培養期間中に固体培地中を拡散する範囲とキノロン薬が培養期間中に固 体培地中を拡散する範囲が重複しない位置であることが好ましレ、。一般的には、薬 剤排出ポンプ阻害薬を間に挟んだ左右対称になるように配置にすることが好まし い。
^一ラタタム薬、 キノロン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬の拡散範囲は、一般的 に各薬剤の種類、 点在量、 培地の種類、及び培養条件 （主として培養時間） などの 要因により変化するので、 これらの要因を適宜調節することにより、拡散範囲を適 宜調節することが可能である。例えば、 ーラタタム薬と薬剤排出ポンプ阻害薬と の距離及びキノ口ン薬と薬剤排出ポンプ阻害薬との距離は、 それぞれ 1〜 3 cm程 度であることが好ましレ、。対照として ]3—ラタタム薬及ぴキノロン薬のそれぞれに ついて薬剤単独の阻止円を形成させることもできるが、その場合には、独立に — ラタタム薬あるいはキノロン薬のディスクから拡散した薬剤同士が重ならない位 置に点在させることができる。
β—ラクタム薬、キノ口ン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬を表面に置いた固体培 地を培養する条件は特に限定されず、微生物の種類や固体培地の種類、及ぴ上記の 各薬剤の拡散範囲などの条件に応じて適宜選択可能である。 例えば、 35〜37°C、 12 〜36時間の範囲で培養を行うことができる。 上記培養により、 固体培地表面に置 かれた 一ラタタム薬、 キノロン薬、及び薬剤排出ポンプ阻害薬は、 固体培地表面 及ぴ内部を拡散する。
本発明の方法の一例として、 菌株として MexAB - OprM系ポンプを構成的に発現し ている緑膿菌を測定対象とし、抗菌薬として —ラクタム薬であるァズトレオナム
(MexAB-OprM系ポンプによってのみ選択的に排出される） 及びキノロン薬である レボフロキサシン （MexAB- OprM系ポンプのほカ 他の Mex系薬剤排出ポンプ によ つても排出される） を用い、 薬剤排出ポンプ阻害薬として MexAB - OprM系ポンプに 対する選択的阻害薬である化合物 Aを用いて、各薬剤を含有するディスクを固体培 地上に点在させる場合について、培養後に得られる情報から菌株の性質を判定する 基準を説明するが、 本発明の方法は上記の特定の態様に限定されることはない。 ①菌株が MexAB- OprM系ポンプのみを発現する緑膿菌である場合
この菌株は MexAB- OprM系ポンプによる薬剤の排出により、 β—ラタタム薬であ るァズトレオナム及びキノロン薬であるレポフロキサシンの両者に対して耐性を 示す。 従って、 ァズトレオナム又はレボフロキサシンと MexAB- OprM系ポンプの選 択的阻害薬である化合物 Aとの拡散範囲が重複しない位置（この位置にはァズトレ ォナム又はレポフロキサシンのみが存在する） には阻止円は観察されないか、ある いはディスクに近接した同心円状の小さな阻止円が形成されるだけである。これは MexAB- OprM系ポンプによる抗菌薬の排出作用により、 ァズトレオナム又はレポフ ロキサシンのみでは菌の生育がほとんどまたは全く妨げられないためである。 一方、ァズトレオナム又はレポフ口キサシンと化合物 Aとの拡散範囲がそれぞれ 重複する位置にあるァズトレオナム又はレポフロキサシンの周囲には大きな阻止 帯が観察される。 これは、 MexAB- OprM系ポンプ阻害薬である化合物 Aによって MexAB- OprM系ポンプの薬剤排出活性が阻害され、 その結果、 ァズトレオナム又は レポフ口キサシンがそれぞれ菌体内に移行し、それぞれの抗菌活性により菌の生育 を妨げることができるようになつたためである。ここで観察される P且止帯の形状は、 ァズトレオナムやレポフロキサシンの拡散範囲と化合物 Aの拡散範囲との重複の 程度により変化する。 また、 阻止帯の大きさは、 MexAB- OprM系ポンプの発現量に よっても変化する。 MexAB- OprM系ポンプの発現量が多い菌株の場合には、 阻止帯 の形成はより拡大される。 もっとも、いずれの場合にも化合物 Aと拡散範囲が重複 しない位置にあるァズトレオナム又はレポフロキサシンの周囲に形成される阻止 円 （阻止円が形成されない場合もある） とは、 阻止円の大きさの違いから明確に区 別できる。
②菌株が MexAB- OprM系ポンプに加えて他の薬剤排出ポンプを発現する緑膿菌であ る場合
緑膿菌において構成的に発現している MexAB- OprM系ポンプの他に、 例えば Mex 系薬剤排出ポンプである MexCD- OprJ系ポンプ、 MexEF- OprN系ポンプ、 また MexXY 系ポンプなどが知られており、 さらに、 これらの Mex系ポンプのうち 2種類以上 のポンプを発現する菌株も知られている。 いずれの場合にも、 MexAB- OprM系ポン プ阻害薬を併用せずに —ラクタム薬ゃキノ口ン薬のみを使用した薬剤感受性試 験では、 MexAB- OprM系ポンプの発現量や、 MexAB- OprM系ポンプ以外に発現してい る Mex系ポンプの存在を明確にすることはできない。 それに対して本発明の方法 では、 この判別が可能となる。
対象とする緑膿菌が MexAB- OprM系ポンプに加えて他の Mex系ポンプを発現して いる場合、 この菌株は、 MexAB- OprM系ポンプと他の Mex系ポンプの協調排出作用 により、ァズトレオナム及ぴレポフロキサシンの両者に対して耐性を示す。従って、 ァズトレオナム又はレポフロキサシンと化合物 Aとの拡散範囲が重複しなレ、位置 (この位置にはァズトレオナム又はレボフロキサシンのみが存在する）には阻止円 は観察されなレ、か、あるいはディスクに近接した同心円状の小さな阻止円が形成さ れるだけである。
そして、レポフ口キサシンの拡散範囲と化合物 Aの拡散範囲とが重複する位置で は、 レポフロキサシンの周囲には阻止帯の形成が観察されなレ、か、 あるいは小さな P且止帯のみが観察される。 'これは、 レボフ口キサシンが MexAB- OprM系ポンプ以外 の Mex系ポンプによる排出を受けるため、 菌体内に充分移行できず、 その結果、 菌の生育を妨げることができなくなつたためである。
—方、ァズトレオナムの拡散範囲と化合物 Aとの拡散範囲とが重複する位置では、 ーラクタム薬の周囲に大きな阻止帯が形成される。この理由は以下のように説明 できる。 MexAB-OprM系ポンプ阻害薬である化合物 Aは MexAB- OprM系ポンプのみ を選択的に阻害するため、 他の Mex系ポンプが発現している場合には、 このボン プを阻害することはできないが、 MexAB - OprM系ポンプによってのみ排出される i3 ーラクタム薬であるァズトレオナムは MexAB- OprM系ポンプ以外の Mex系ポンプに より排出されることはない。 従って、 化合物 Aにより MexAB - OprM系ポンプが阻害 されている場合、ァズトレオナムは菌体内に移行し、その抗菌活性により菌の生育 を妨げることができるようになる。
以上、本発明の方法を一般的に説明したが、本明細書の実施例にはさらに具体的 に本発明の方法が説明されている。従って、 当業者は、上記の一般的な説明及ぴ実 施例の具体的説明を基にして、必要に応じてこれらの方法に適宜の修飾ないし改変 を加え、本発明の方法を実施することが可能である。 なお、 このような修飾ないし 改変がなされた方法といえども本発明の範囲に包含されることは言うまでもなレ、。 実施例
以下、本発明を実施例よりさらに具体的に説明する力 本発明の範囲は下記の実 施例に限定されることはない。 実施例 1 ： (E) — 3— [ 8— [ 2— ( 4—シクロプチルー 1 , 3—チアゾールー 2—^ fル） ェチル] 一 2— （3—ヒドロキシピペリジノ） 一4一ォキソ一 4 H—ピ リ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロべノイツク アシッド (A) メチル 3— { 2 - [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] 一 4—ピ リジル } プロパノエイト t e r t—ブチル N—（4—メチル一 2—ピリジル）カルバメート 5 g ( 24. 0 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 1 20m lに溶解し、 一 7 8 °Cに冷却した後、 n—ブチルリチウム 4 Om l (6 Ommo 1 ) を滴下した。 その後、昇温し反応液 を室温にて攪拌した。 1時間攪拌後、再び反応液を一 78 °Cに冷却し、 これにテト ラヒドロフラン 1 0m lに溶解したメチルブロモアセテート 3. 4m lを滴下した。 3 0分攪拌後、飽和食塩水にて反応を終了し、酢酸ェチルにより抽出した。得られ た有機層を硫酸ナトリゥムにて乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル = 3 ： 1→5 ： 1) にて精製し、 黄白色 の結晶である表題化合物を 3. 9 5 g (5 9%) 得た。
ー NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 3 ( 9 Η, s ) , 2. 6 7 (2H, t , J = 7. 8 1 H z) , 2. 9 5 (2H, t , J = 7. 8 1 H z) , 3. 6 8 ( 3 H, s) ， 6. 8 2 ( 1 H， d d, J = 1. 2 2, 5. 1 3H z) ， 7. 84 ( 1 H， s) ， 8. 1 3 (1 H， d， J = 5. 1 3 H z) .
(B) 3 - { 2— [ ( t e r t—ブトキシカルボニル） ァミノ] —4—ピリジル } プロパノイツク アシッド
メタノーノレ 2 00m lに溶解したメチル 3— { 2 - [ ( t e r t—ブトキシカル ボニル） ァミノ] — 4一ピリジル }プロパノエイト 3 0. 6 5 g ( 0. 1 1 mo 1 ) に 1規定の水酸化ナトリゥム水溶液 1 64m lを加え、室温にて 2 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残渣をジェチルエーテルにて洗浄した後、得られた水層に濃塩 酸を溶液の p Hが 1になるまで加えた。 これを酢酸ェチルにて洗浄し、得られた水 層にさらに水酸ィ匕ナトリゥムを加え中和した。 これをクロ口ホルム：メタノール- 1 0 ： 1で抽出し、 得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮し、精製 することなく黄色の結晶である表題化合物を 1 1. 1 6 g (3 8%) 得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 54 (9 Η, s) ， 2. 6 7 (2H, t , J = 7. 5 9H z) , 2. 9 5 (2H， t , ] = 7. 5 9H z) , 6. 9 0 ( 1 H， d, J = 5. 1 4H z) ， 7. 8 0 ( 1 H, s ) ， 8. 0 8 ( 1 H， d, J = 5. 14H z) .
E I /MS ； m/z : 267 (M++ 1) ·
(C) t e r t—ブチル N— [4— (3—ァミノ一 3—ォキソプロピル） 一 2— ピリジル] 力ルバメート
テトラヒドロフラン 200mlに溶解した 3— {2- [ (t e r t一ブトキシカ ルポニル） ァミノ] — 4一ピリジル } プロパノイツク ァシッド 1 1. 16 g (4 1. 92 mm o 1 ) にトリェチルァミン 9ml (62. 89 mm o 1 ) を加え、 氷 冷した後にクロ口ぎ酸ェチル 6 m 1 (62. 89mmo 1 ) を滴下した。 10分間 攪拌後、テトラヒ ドロフラン 5 Omlに溶解したアンモニア水 50mlを 0°Cにて 加えた。 20分間氷冷下攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水で洗 浄、 クロ口ホルムにて抽出した。 得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、有機層 を硫酸ナトリゥムにて乾燥、減圧濃縮を行い、精製することなく茶色の結晶である 表題化合物を 11. 794 g (100%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 53 (9Η, s) , 2. 57 (2Η, t, J =8. 05H z) , 2. 97 (2H， t , J = 8. 05Hz) ， 5. 40 (2H, b r ) , 6. 84 (1 H, d d， J = 1. 46， 5. 13Hz) , 7. 83 (1H， s) ， 8. 13 (1H， d， J = 5. 13Hz) .
E I /M S ； m/ z : 266 (M++ 1 ) .
(D) t e r t一ブチル N— [4— （ 3—アミノー 3—チォキソプロピル） 一2 一ピリジル] 力ルバメート
アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン 100m 1に溶解した t e r t—プチル N— [4— (3—ァミノ一 3—ォキソプロピル） 一 2—ピリジル] カルパメート 1 1. 79 g (44. 44mmo 1 ) にローソン試薬 9 g (22. 22mmo 1 ) を 加え、 70〜80でで 30分間攪拌した。反応液を室温に戻した後に溶媒を減圧留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ 口ホルム：メタノール = 20： 1) にて精製し、 淡黄色の結晶である表題化合物を 9. 544 g (76%) 得た。
'H-NM (CD3OD) δ ： 1. 5 3 (9Η, s) , 2. 8 9 (2H, t, J =8. 3 OH z) , 3. 09 (2H， t, J = 8. 30H z) ， 6. 94 ( 1 H, d, J = 5. 1 3Hz) , 7. 75 ( 1 H, s) ， 8. 08 ( 1 H， d， J = 5. 1 3H z) .
E I /MS ； mZ z : 28 2 (M++ 1 ) .
(E) 2—ブロモ一 1—シクロブチノレー 1—エタノン
メタノール 5m 1に溶解した 1ーシクロブチルー 1—エタノン 50 Omg (5. lmmo l ) に臭素 0. 3m l (5. 6mmo 1 ) を加え、 1時間室温にて攪拌し た。得られた黄土色の反応溶液に水 3m 1を氷冷下加え、続いて炭酸力リウム 3 5 Omgを徐々に加えた。 これをジクロロメタンにて抽出、得られた有機層を飽和重 曹水にて中和し、飽和食塩水にて有機層を洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネ シゥムにて乾燥、減圧濃縮し、精製することなく表題ィ匕合物を 8 6 7mg (96%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 8 8 ( 1 Η, m) , 2. 00 ( 1 H, m) ,
2. 20〜 2. 3 7 (4Η, m) , 3. 60 (1H， q u, J = 8. 53H z) ,
3. 8 8 (2H, s) .
(F) 8— [2— (4—シクロブチル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] —2—ハイド口キシ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン
エタノールに溶解した t e r t一ブチル N— [4— (3—ァミノ一 3—チォキ ソプロピル） 一 2—ピリジル] 力ルバメート 1. 38 g (4. 9mmo 1 ) に 2— ブロモ一 1ーシクロプチノレ一 1—エタノン 86 7m g (4. 9 mm o 1 ) をカ卩え、 100°Cにて一時間還流した。得られた反応溶液を室温にまで冷ました後に飽和重 曹水にて中和しク口口ホルムにて抽出した。得られた有機層を飽和食 水にて洗浄 し、 硫酸マグネシウムにて乾燥、 減圧濃縮を行った。
得られた油状の化合物にジクロロメタン 5 Om lを加え氷冷下、トリフルォロ酢 酸 5 Om 1をゆつくり滴下した。滴下後、反応溶液を室温にまで 温し、 1時間攪 拌した。得られた溶液を飽和重曹水にて中和、 クロ口ホルムにて抽出した。有機層 を飽和食塩水にて洗浄し、得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮 した。
茶色の油状の残渣 1. 3 7 gにキシレン 7 m 1、 トリクロ口フエニルマロネート 2. 7 g (5. 83 mm o 1 ) を加え、 140 °Cにて 1時間加熱還流し、 溶媒を減 圧留去した。得られた油状の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル →クロロホルム：メタノ一ル = 30 ： 1→1 0 ： 1→5 ： 1) にて精製し、 淡黄色 の結晶である表題化合物を 6 5 7 m g (3行程 4 1 %) 得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 9 1 ( 1 H， m) , 2. 0 1 ( 1 H， q u, J = 8. 7 9Hz) , 2. 22 (2H, d q u, J = 2. 44, 8. 79H z) , 2. 34 (2H, t q, J = 2. 44， 8. 79Hz) , 3. 3 9 (4H， d d, J = 6. 84， 20. 75H z) ， 3. 63 ( 1 H, q u, J = 8. 79H z) , 5. 3 3 (1H, s) ， 6. 76 (1 H, s) , 7. 1 1 (1H, d d, J = 1. 7 1， 7. 08H z) ， 7. 40 ( 1 H， s ) ， 9. 02 ( 1 H, d, J = 7. 0 8Hz) .
(G) 8— [2— (4—シクロブチル一 1， 3—チアゾール _ 2 fル） ェチル] 一 2— (3—ハイドロキシピペリジノ） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン —4一オン
テトラヒドロフラン 4m 1およぴジメチルホルムアミド lm 1に溶解した 8— [2 - (4—シクロプチノレ一 1, 3—チアゾーノレ一 2—イスレ） ェチル] 一 2—ハイ ドロキシ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン 1 2 Omg (0. 3 6 6mmo l ) に室温下、 4—ジメチルァミノピリジン 60 m g (0. 475mm o 1 ) 、 パラトルエンスルホユルク口ライド 77mg (0. 40 2mmo 1 ) をカロ え、 30分攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、残渣を水で洗浄、 クロ口ホルムにて 抽出した。 得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、 減圧濃縮した。
得られた油状の化合物にジメチルホルムアミド 3m l、 3—ハイドロキシピペリ ジン 45m g (0. 44mmo 1 ) を加え、 60 °Cにて 40時間攪拌した。 溶媒を 減圧留去した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホ ルム：メタノール =20： 1) にて精製し、 油状の表題化合物を 103mg (2行 程 6 8%) 得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 56 ( 1 Η, m) , 1. 6 6 ( 1 H, m) , 1. 62〜2. 09 (4Η, m) , 2. 23 (2Η, d q u, J = 2. 20, 9. 03Hz) , 2. 35 (2H， m) ， 3. 1 5 (2H, t， J = 7. 32Hz) , 3. 35 (2H, t, J = 7. 32Hz) , 3. 37 ( 1 H, m) , 3. 48 (1 H， m) , 3. 63 (1H， q u, J = 9. 03Hz) , 3. 68 ( 1 H, m) , 3. 84 (lH， m) , 3. 9 9 ( 1 H, d d, J = 2. 93, 1 3. 1 8Hz) ，
5. 64 (1H, s) ， 6. 7 1 (1H， d d, J = 1. 7 1， 7. 32H z) ,
6. 76 (1H, s) , 7. 1 0 (1H, s ) , 8. 76 (1H, d, J = 7. 3 2Hz) .
E I /MS ； m/z : 4 1 1 (M++ 1) ·
(H) 2— (3— { [1一 (t e r t—プチル） 一 1， 1ージメチルシリル] ォキ シ} ピペリジノ） 一 8— [2- (4—シクロブチル 1, 3—チアゾールー 2—ィル) ェチル ] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン
ジクロロメタン 3m 1に溶解した 8— [2— （4—シクロプチルー 1, 3—チア ゾール一2—ィル） ェチル] —2— (3—ハイドロキシピペリジノ） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン 1 03mg (0. 25 Immo 1) にイミ ダゾーノレ 5 1 m g (0. 753 mm o 1 ) 、 t e x t—プチノレジメチノレシリルク口 ライド 57mg (0. 376mmo 1 ) を氷冷下加え、 1時間攪拌した。 その後反 応が進行しないため室温に昇温し、反応が終了するまでイミダゾールおよび、 t e r tーブチルジメチルシリルクロライドを追加した。反応溶液をク口口ホルムにて 希釈し、水で洗浄、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (ク口ロホ /レム→ク口ロホ/レム：メタノー ル =20 ： 1) にて精製し、橙色の油状の物質である表題化合物を 1 28mg (9 7%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 7 ( 9 Η, s) , 0. 9 2 (6 H, s) ， 1. 53 (2Η, m)， 1. 80〜2. 09 (4H, m) , 2. 23 (2H, m) , 2. 34 (2H， m) , 3. 02 (2H, m) , 3. 14 (2H, t, J = 8. 0 4Hz) ， 3. 3 5 (2H, t, J = 8. 04H z) , 3. 64 (2H, m) , 4. 00 (1H， b r d) ， 4. 20 ( 1 H, b r d) , 5. 5 9 ( 1 H, s) , 6. 69 (1 H, d d, J = 1. 9 5， 7. 3 1Hz) ， 6. 75 (1H, s) ， 7. 06 (1H， s) ， 8. 76 (1 H, d, J = 7. 3 1Hz) .
E I /M S ； / z : 5 25 (M++ 1 ) .
(I) 1一 {8— [2— （4—シクロブチル— 1, 3—チアゾール—2—ィル） ェ チル] — 3—ホルミル一4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2 —ィル } 一 3—ピぺリジルホルメ一ト
氷冷下、 ジメチルホルムアミド 2m 1にォキシ塩化リン 34 μ 1 (0. 3 6 6m mo 1 ) を加えた後、 ジメチルホルムアミドに溶解した 2— （3— { [1— (t e r t一プチル） 一 1, 1—ジメチルシリル]ォキシ } ピペリジノ） 一8— [2— (4 —シクロブチル 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ェチル] 一 4H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一4—オン 1 28m g (0. 244mm o 1 ) を反応溶液に氷冷 下滴下した。 その後、室温まで昇温した。 2時間後ォキシ塩ィヒリン 34 IX ,1を室温 下追加し、 20分間室温にて攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和重 曹水を加え中和、酢酸ェチル、 クロ口ホルムにて抽出した。集めた有機層を飽和食 塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロロホノレム→ク口口ホノレム：メタノ一ノレ = 20 : 1) にて精製し、 黄色の油状物質である表題化合物を 6 9mg (6 1 %) 得た。
^-NMR (CDC 1 3) 5 ： 1. 2 5〜2. 0 9 (6Η, m) ， 2. 2 2 (2 H, d q u, J = 2. 4 5， 9. 0 6 H z) ， 2. 34 (2H， m) , 3. 1 8 (2 H， t , J = 7 · 8 3H z) ， 3. 3 6 (2H， t , J = 7. 8 3H z) , 3. 6 5 (3H， m) , 3. 8 2 ( 1 H, d d， J = 6. 3 7， 1 3. 4 7H z) , 3. 9 1 (1 H, d d, J = 3. 1 8， 1 3. 4 7H z) , 5. 0 7 (1 H, m) ， 6. 7 7 (1 H, d d, J = 1. 7 1 , 7. 34H z) , 6. 7 7 (1 H, s ) , 7. 0 7 (1 H， s ) , 7. 9 8 ( 1 H, s) ， 8. 7 2 (1 H, d, J = 7. 34H z) , 1 0. 0 8 (1 H, s ) .
E I /MS ； m/z : 4 6 7 (M++ 1) .
(J) t e r t—プチル （E) — 3— [8— [2— (4—シクロブチル一 1， 3 —チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 2— （3—ホルミルォキシピペリジノ） 一 4 —ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロぺノエ ート
テトラハイドロフラン 3m 1に溶解した 1一 {8— [2— (4—シクロプチル一 1， 3—チアゾール一 2 _ィル） ェチル] 一 3—ホルミル一 4—ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } - 3 -ピペリジルホルメート 6 9 m g (0. 1 4 8mmo 1 ) に （ t e r t—ブトキシカルボニルメチレン） トリフエ二 ルホスホラン 84mg (0. 2 2 2mmo 1 ) を加え、 1 0 0°Cにて還流した。 7 時間後、 ホスホランを 9 Omg追加し、 更に 1 1時間還流した。 その後、 9 Omg のホスホランを追加し、 5時間後さらに 8 9mgのホスホランを加えた。 1 0時間 還流した後、 9 Omgのホスホランを加え、 5時間還流した。 反応溶液を室温に戻 し、 溶媒を減圧留去、 薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 ： 1) により精製し、黄色結晶である表題化合物をトリフエニル ホスフィンォキサイドの混合物質として 94 m g得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 5 1 (9Η, s ) , 1. 8 9— 2. 04 (6 H, m) , 2. 22 (2H, m) , 2. 34 (2H, m) ， 3. 1 9 (2H， t , J = 7. 8 1 H z) ， 3. 3 6 (2H, t , J = 7. 8 1 H z) ， 3. 5 3— 3. 6 8 (4H， m) ， 3. 7 9 ( 1 H, d d， J = 3. 42， 1 3. 6 7H z) , 5. 1 3 (1 H, m) , 6. 7 6 (1 H， s) , 6. 84 (1 H, d d, J = 1. 9 5， 7. 3 2H z) , 7. 0 6 (1 H, d, J = 1 5. 6 3H z) , 7. 20 ( 1 H, s ) , 7. 6 5 (1 H, d, J = 1 5. 6 3H z) ， 8. 0 8 (1 H， s ) , 8. 8 5 (1 H， d, J = 7. 3 2H z.) .
(K) t e r t—ブチル （E) — 3 _ [8— [2— (4—シクロブチルー 1 , 3 —チアゾール一2—^ fル） ェチル] _ 2— （3—ヒドロキシピペリジノ） 一 4—ォ キソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロぺノエート 4m lのメタノールに溶解した t e r t—プチル （E) — 3— [8— [2— （4 ーシクロブチルー 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] — 2— (3—ホルミル ォキシピペリジノ） — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3— ィノレ] _ 2—プロべノエ一ト 9 5mg (0. 1 6 8 mm o 1 ) にソジゥムメ トキサ イド 4mg (0. 0 74mmo 1 ) を氷冷下加え、 4 5分間氷冷下攪拌した。 その 後、 4mgのソジゥムメトキサイドを追力!]し、 5分後さらに 1 Omgのソジゥムメ トキサイドを追加した。 1 5分攪拌した後に飽和食塩水にて反応を終了し、 クロ口 ホルムを加えて抽出、硫酸マグネシウムにより乾燥、減圧濃縮、残渣を薄層シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 2 0： 1) により精 製し、黄色結晶である表題化合物をトリフエニルホスフィンォキサイドの混合物質 として 7 6mg (84%) 得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 1 (9Η, s ) ， 1. 8 2— 2. 0 8 (6 H， m) ， 2. 1 7 - 2. 2 5 (2H, m) ， 2. 3 2— 2. 3 6 (2H, m) , 3. 1 9 (2H, t , J = 7. 3 2H z) ， 3. 3 6 (2H, t， J = 7. 3 2H z) , 3. 5 3 - 3. 6 5 (4H, m) , 3. 9 2 ( 1 H， d, J = 1 3. 9 2H z) , 4. 0 1 (1 H, s) ， 6. 7 7 ( 1 H, s) ， 6. 8 6 (1H, d d, J = 1. 9 5， 7. 32H z) , 7. 03 ( 1 H, d, J = 1 5. 63H z) , 7. 1 9 (1H， s) ， 7. 6 2 (1H， d， J = 1 5. 63H z) , 8. 8 5 ( 1 H, d, J = 7. 3 2Hz) .
E I /MS ； m/z : 5 3 7 (M++ 1) .
(L) (E) — 3— [8— [2— （4—シクロブチル一 1， 3—チアゾール一2— ィル） ェチノレ] -2- (3—ヒドロキシピペリジノ） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド
[1， 2— 3 ] ピリミジン _ 3—ィル] —2—プロべノイツク アシッド
t e r t—ブチル （E) - 3 - [8 - [2- (4ーシクロブチル— 1， 3—チア ゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2— (3—ヒドロキシピペリ^ノ） 一4ーォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノエート 76m g ( 0. 14 2 mm o 1 )に、ぎ酸 3 m 1を加え、室温にて 2時間 30分攪拌した。 ぎ酸を減圧留去した後に残渣を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール = 1 5 ： 1) により精製し、黄色の結晶である表題化合物を 3 9mg (3行程 5 5 %) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 25 ( 1 Η, m) , 1. 5 2 ( 1 H， m) , 1. 8 3-2. 08 (4Η, m) ， 2. 2 1 (2H, d q u, J = 2. 44， 8. 30Hz) ， 2. 36 (2H， t q, J = 2. 93， 8. 3 OH z) , 3. 1 9 (2 H， t , J = 7. 32H z) , 3. 36 (2H, t, J = 7. 3 2Hz) , 3. 6 3 (4H, m) ， 3. 8 8 ( 1 H， d, J = 1 3. 43H z) ， 4. 02 ( 1 H, b r d) , 6. 76 ( 1 H, s) , 6. 8 6 ( 1 H, d d, J = 2. 7 1， 7. 3 2Hz) ， 7. 06 (1 H, d, J = 1 5. 6 3H z) , 7. 1 9 ( 1 H, s) ， 7. 6 5 (1H， d, J = 1 5. 6 3Hz) ， 8. 84 ( 1 H， d， J = 7. 32 Hz) .
E I /MS ； /z : 48 1 (M++ 1) , 実施例 2 ： (E) — 3— {8— [2— (4—シクロブチル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 2—モルホリノ一 4 _ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド
(A) 8— [2- (4—シクロブチル一 1, 3 _チアゾール一 2 _ィル） ェチル] 一 2—モノレホリノ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン _ 4—オン
テトラヒドロフラン 14m l、 ジメチルホルムァミ ド 6 m 1に溶解した 8— [2 - (4—シクロブチノレー 1， 3—チアゾーノレ一 2—イノレ） ェチノレ] 一 2—ハイドロ キシー 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン 302m g (0. 925 mmo 1 ) に、 4—ジメチルァミノピリジン 1 50 m g (1. 2 Ommo 1 ) 、 パ ラトルエンスルホユルク口ライド 1 94m g (1. 02mmo l ) を加え、 室温に て 20分間攪拌した。
溶媒を減圧留去した後にクロ口ホルムにて希釈、水で洗浄し、得られた有機層を 硫酸マグネシウム.にて乾燥、 減圧濃縮した。
残渣をジメチルホルムアミ ド 2m 1に溶解し、 モルホリン 1 m 1 (1 1. 5mm o 1 ) を加え、 70°Cにて 3時間攪拌した。 反応溶液を室温に戻した後に溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホ ルム：メタノール =20 ： 1) にて精製し、 淡黄色の結晶である表題化合物をジメ チルホルムアミ ドを含んだ物質で 35 lmg得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 92 ( 1 Η, m) ， 2. 0 2 ( 1 H, m) ， 2. 23 (2H, m) , 2. 3 5 (2H, m) ， 3. 1 6 (2H， t, J = 8. 3 2H z) , 3. 35 (2H， t , J = 8. 32H z) ， 3. 6 6 (4H, t, J = 5. 38H z) , 3. 70 (1 H, m) , 3. 78 (4H， t, J = 5. 38Hz) ,
5. 5 7 (1H， s) ， 6. 74 (1H, d d, J = 2. 94， 7. 09H z) ,
6. 76 (1H, s) , 7. 1 3 (1 H, s) , 8. 78 ( 1 H, d, J = 7. 0 9H z) .
E I /MS ； m/z : 3 9 7 (M++ 1) .
(B) 8- [2- (4ーシクロブチル _ 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 2—モルホリノ一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力 ルポアルデヒド
8 - [2— (4—シクロプチルー 1， 3 _チアゾール一 2—ィル） ェチル] — 2 —モノレホリノ一 4H—ピリ ド [1 , 2— a]ピリミジン一 4—オン 34 6 m g (0. 8 7 2 6mm o 1 ) を用い実施例 1 ： ( I ) 同様に反応を行い、 黄土色の固体であ る表題化合物を 3 0 5 m g (8 2%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 9 2 - 2. 9 6 (6 Η, m) , 3. 1 9 (2 H， t , J = 7. 34H z) , 3. 3 6 ( 2 H, t， J = 7. 34H z) , 3. 6 8 (1 H, m) 3. 7 3 (4H， t， J = 5. 1 4H z) ， 3. 8 2 (4H, t , J = 5. 1 4H z) , 6. 7 7 (1 H， s) ， 6. 78 (1 H， d d, J = 1. 9 6, 7. 34H z) ， 7. 0 8 (1 H, s ) ， 8. 74 ( 1 H, d, J = 7. 34 H z) , 1 0. 0 1 (1 H, s ) .
E I /MS ； m/z : 4 2 5 (M++ 1) ·
(C) t e r t—ブチル (E) — 3— { 8 - [2— （4—シクロブチル一 1， 3 —チアゾー^/— 2 _ィル）ェチル] — 2—モルホリノ一4一ォキソ—4 H—ピリ ド
[1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノエート
8— [2— (4—シクロブチノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） ェチル] — 2 一モノレホリノ一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力ルポ アルデヒド l O Omg (0. 2 3 5 6mmo 1 ) を用い、 実施例 1 ： ( J) と同様 にして反応を行い、黄色の油状物質である表題化合物をトリフエニルホスフィンォ キシドの混合物質として 1 2 7 m g (1 0 0%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 2. 0 2 ( 1 H, m) ， 2. 2 0 ( 1 H, m) , 2. 2 3 (2H， m) ， 2. 34 (2H, m) ， 3. 20 (2H, t, J = 7. 0 8H z) , 3. 3 7 (2H, t , J = 7. 0 8 H z) , 3. 6 0 (4H, t , J = 4. 3 9H z)， 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 8 3 (4H， t , J =4. 3 9H z) , 6. 7 6 ( 1 H, s ) , 6. 8 5 (1 H， d d， J = 1. 7 1, 7. 3 2H z) , 7. 05 (1 H, d, J = 1 5. 6 3Hz) , 7. 2 1 ( 1 H， s) ， 7. 64 (1 H, d， J = 1 5. 6 3Hz) , 8. 86 (1 H, d, J = 7. 32Hz) . E I /M S ； m/ z : 523 (M++ 1 ) .
(D) (E) — 3— {8— [2— （4ーシクロブチルー 1， 3—チアゾ一/レー 2— ィル） ェチル] —2—モルホリノ一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 3—イノレ} — 2—プロぺノイツク アシッド
t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— (4—シクロブチル一 1， 3—チ ァゾール一 2—ィル）ェチル ]_ 2—モルホリノー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2 _プロぺノエート 1 27mg (0. 2430 mmo 1 ) を用い、 実施例 1 ： (L) と同様の方法にて反応を行い、黄色の結晶で ある表題化合物を 82. 7mg (73%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 9 2 ( 1 Η, m) , 2. 0 1 ( 1 H， m) ， 2. 22 (2H, m) , 2. 34 (2Η, m) , 3. 1 9 (2Η, t, J = 8. 0 6Hz) ， 3. 3 7 (2H, t , J = 8. 06H z) , 3. 6 1 (4H， s) ， 3. 64 (1 H, m) , 3. 8 1 (4H, s) , 6. 76 ( 1 H， s) , 6. 8 6 (1 H， d d, J = 1. 47， 7. 32H z) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 3 Hz) , 7. 1 9 (1H， s) ， 7. 64 ( 1 H, d, J = 1 5. 63H z) , 8. 8 7 (1H， d, J = 7. 32H z) .
E I /MS ； mム : 46 7 (M++ 1) ·
I R (cm-1) ： 29 6 2, 28 50, 1 6 80, 1 64 7, 1 5 1 6, 144 4. 実施例 3 ： (E) — 3— {8— [2— （4—シクロプチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ェチル] —2—モルフオリノ一4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—メチル一2—プロぺノイツク アシッド
(A) ェチル （E) -3- {8- [2- (4—シクロプチルー 1, 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] 一 2—モルフォリノ一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—メチル一 2—プロぺノエート
トルエン 2 m 1に溶解した 8— [2— (4ーシクロブチノレ一 1， 3—チアゾール —2—ィル）ェチル]—2—モルホリノ一4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—カルボアルデヒド l O Omg (0. 236 mm o 1 ) に （カルべ トキシェチリデン） トリフエニルホスホラン 102mg (0. 283mmo l ) を 加え、 130°Cにて加熱還流した。その後、反応が終了するまで試薬を加えていき、 最終的に 7当量の試薬を加えた。 4日間攪拌した後に、溶媒を減圧留去し、得られ た残渣を薄層シリ力ゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 40 ： 1) にて精製し、黄色の結晶をトリフエニルホスフィンォキサイドを混合物質とし て 443 m g得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (3Η, t , J = 7. 08Η ζ) , 1. 88 (3Η, s) ， 1. 90 (lH， m) ， 2. 05 ( 1 Η, m) , 2. 23 (2 H， m) ， 2. 35 (2Η, m) ， 3. 20 (2H, t， J = 7. 81 H z) , 3. 37 (2H， t, J = 7. 81Hz) , 3. 57 (4H， t， J = 4. 88Hz) , 3. 64 (1H， m) , 3. 73 (4H, t， J = 4. 88H z) ， 4. 25 (2 H, q, J = 7. 08Hz) ， 6. 77 (1 H, s) , 6. 82 ( 1 H， d, J = 7. 33Hz) ， 7. 21 (1H, s) ， 7. 57 ( 1 H, s) ， 8. 84 ( 1 H, d, J = 7. 33H z) .
(B) (E) — 3— {8— [2— (4—シクロブチルー 1, 3—チアゾールー 2— ィル） ェチノレ] — 2—モルフォリノ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—ィル } — 2—メチル一 2—プロべノイツク アシッド
メタノール 5m 1に溶解したェチル （E) —3— {8- [2— (4—シクロブチ ノレー1， 3—チアゾー 7レ _ 2—イスレ） ェチノレ] —2—モノレフォリノ一 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ レ } 一 2—メチルー 2—プロぺノ エート 120mg (0. 236mmo 1 ) に氷冷下、 1規定の水酸ィ匕ナトリウム水 溶液 2m 1を滴下した。 1 0分攪拌後、反応が進行しないため、反応溶液を室温に まで昇温した。 4 5分攪拌後、 2m lの 1規定水酸化ナトリウム水溶液を追加、 1 時間後にもさらに 2m l追加した。溶媒を減圧留去し、得られた表題化合物のナト リウム塩を 1， 4—ジォキサンに溶解し、 4規定塩酸 6m 1を加えて攪拌した。 そ の後減圧濃縮、残渣を飽和重曹水にて中和し、クロ口ホルム、メタノールにて抽出、 硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1) にて精製し、 黄色の結晶であ る表題化合物を 7 5 m g (6 6%) 得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 8 4 ( 3 H, s ) , 1. 9 1 ( 1 H, m) , 2. 0 2 (1 H, h e x, J = 9. 0 6H z) , 2. 2 2 (2H, d q u, J = 2. 2 1， 9. 0 6H z) , 2. 34 (2H， q, J = 8. 5 7H z) ， 3. 1 6 (2 H， t , J = 8. 0 8H z) ， 3. 3 6 (2H， t , J = 8. 0 8H z) , 3. 5 6 (4H, s ) , 3. 6 4 (1 H, q u, J = 8. 5 7H z) , 3. 70 (4H， s ) ， 6. 7 6 ( 1 H, s ) ， 6. 8 0 ( 1 H， d d, J = 1. 2 2, 7. 1 OH z) , 7. 1 6 (1 H, s ) ， 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 8. 8 3 (1 H, d， J 7. 1 OH z) .
E I /MS ； niム : 4 8 1 (M++ 1) ·
I R (c m-1) : 2 9 5 8， 2 9 1 9, 2 8 50, 1 6 6 6， 1 64 1， 1 44 0， 1 2 5 1 , 1 1 1 5. 実施例 4 ： (E) - 3 - { 8 - [2 - (4—ェチル— 1 , 3—チアゾール一2—ィ ル） ェチル] - 2—モルホリノ一 4ーォキソー 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル } ー2—プロべノイツク アシッド
(A) 4一 [2— (4—ェチル— 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ェチル] 一 2— ピリジナミン
エタノール 2 Om lに溶解した t e r t—プチル N— [4— （3—アミノー 3 ーチォキソプロピル） 一2—ピリジル] 力ルバメート 5 9 Omg (2. 1 0 mm o 1 ) に 1ーブ'口モー 2—ブタノン 0. 2 3m l (2. l Ommo l ) を加え、 1 0 0°Cにて加熱還流した。 1時間攪拌後、 反応溶液を室温に戻し、 溶媒を減圧留去、 クロロホルムにて残渣を希釈した後に飽和重曹水にて洗浄、硫酸ナトリゥムにて乾 燥し、 減圧濃縮した。
得られた残渣にジクロロメタン 2 Om lを加え、氷冷下、 トリフルォロ酢酸 2 0 m 1を滴下した。 その後反応溶液を室温に昇温し、 1 5時間攪拌した。 トリフルォ 口酢酸を減圧留去した後、飽和重曹水にて中和、 クロ口ホルムにて抽出し、有機層 を飽和食塩水にて洗浄した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮 した。得られた残渣は精製することなく橙色の油状物質である表題化合物を 4 7 7 mg (9 8%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 9 (3Η, t , J = 7. 5 9H z) ， 2. 7 8 (2H, d q, J = 0. 9 8, 7. 5 9 H z) ， 2. 9 8 (2H, t , J = 8. 3 3H z) , 3. 2 5 (2H, t , J = 8. 3 3H z) , 6. 3 7 (1 H， s ) ,
6. 5 2 (1 H, d d, J = 1. 2 3, 5. 3 9H z) , 6. 7 2 ( 1 H, s) ，
7. 9 3 (1 H, d， J = 5. 3 9H z)
(B) 8 - [2— （4—ェチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2— ヒドロキシ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
キシレン 1 Om 1に溶解した 4— [2 - (4一ェチル一 1， 3—チアゾール一 2 一ィル） ェチル]一 2—ピリジナミン 4 8 0mg (2. 044mm o 1 ) にトリク ロロフエ二ノレマロネートを 1 g (2. 1 6 0mmo l )加え、 1 40°Cにて加熱還 流した。 3時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。 得られた残 澄はシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム→クロ口ホノレム：メタノ 一ル= 8 0： 1→5 0： 1→5： 1) にて精製し、橙色の結晶 1 3 5 m g (2 2%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 8 (3H， t , J = 7. 5 7H z) ， 2. 78 (2H, q, J = 7. 5 7H z) , 3. 3 6 (4H, d d, J = 6. 3 5， 1 7. 82H z) , 5. 33 ( 1 H, s) , 6. 76 ( 1 H, s) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 7. 08Hz) , 7. 39 ( 1 H, s) , 9. 02 ( 1 H, d, J = 7. 08H z)
E I /MS ； m/z : 302 (M++ 1) .
(C) 8— [2— (4—ェチル一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） ェチル] —2— モルホリノー 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン
8- [2— (4—ェチル一1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2—ヒド 口キシ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン 135mg (0. 44 8 Ommo 1 ) を原料として実施例 2 ： (A) と同様に反応を行レ、、淡黄色の結晶 である表題化合物を 120 m g (72%) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3H， t, J = 7. 57H z) , 2. 78 (2H, d q, J = 0. 977, 7. 57Hz) ， 3. 16 (2H, t, J =
8. 06H z) , 3. 34 (2H, t， J = 8. 06Hz) , 3. 64 (4H， t, J = 5. 13H z) , 3. 77 (4H, t, J = 5. 13Hz) ， 5. 57 ( 1 H, s) ， 6. 74 (1 H, d, J = 0. 977H z) , 6. 74 ( 1 H， d d, J = 1. 953, 7. 08H z) , 7. 12 (1H， d, J = 1. 953Hz) ， 8. 79 (1H， d， J = 7. 08Hz)
E I /MS ； m/z : 371 (M++ 1) .
(D) 8- [2- (4—ェチル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2— モルホリノー 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _ 3—カルボア ルデヒド
8— [2— （4—ェチノレ一 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） ェチノレ] —2—モノレ ホリノー 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4 _オン 12 Omg (0. 32 4 mm o 1 ) を実施例 1 ： ( I ) と同様の方法で反応を行い、 表題化合物を 116 mg (90%) 得た。 'H-NM (CDC 1 3) δ ： 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 5 7H z) ， 2. 78 (2H， q, J = 7. 5 7Hz) , 3. 1 9 (2H, t, J = 7. 08Hz) ， 3. 3 5 (2H, t， J = 7. 08Hz) , 3. 73 (4H, t, J =4. 1 5H z) , 3. 8 2 (4H, t， J =4. 1 5H z) ， 6. 76 ( 1 H, s) , 6. 7 8 (1H, d d, J = 1. 7 1， 7. 3 2Hz) ， 7. 07 (1H， d, J = 1. 7 1 H z) , 8. 74 (1H, d , J = 7. 32H z) ， 1 0. 1 1 ( 1 H, s) E I /MS ； m/ z : 3 99 (M++ 1 ) .
(E) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— (4—ェチルー 1， 3—チア ゾール一2—ィル） ェチル] — 2—モルホリノ一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン _ 3—ィル } 一 2—プロぺノエート
8— [2— (4—ェチルー 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] —2—モル ホリノ— 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力ルポアルデ ヒド 1 1 6mg (0. 29 1 lmmo 1 ) を実施例.1 ： ( J ) と同様の方法にて反 応を行い、黄色の結晶である表題化合物をトリフエニルホスフィンォキサイドとの 混合物質として得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 28 (3H， t， J = 7. 5 7H z) , 1. 5 1 (9H， s) , 2. 78 (2H， q, J = 7. 5 7H z) , 3. 20 (2H， t, J = 7. 08Hz) , 3. 36 (2H, t， J = 7. 08Hz) , 3. 60 (4 H, t , J = 4. 8 8Hz) , 3. 8 3 (4H， t, J =4. 8 8H z) ， 6. 7
4 (1 H， s) , 6. 8 5 (1 H, d d, J = 1. 7 1， 7. 32Hz) ， 7. 0
5 (1H, d, J = 1 5. 8 7H z) , 7. 20 ( 1 H, s) ， 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 8 7H z) , 8. 8 7 (1 H, d, J = 7. 32H z)
(F) (E) -3- {8- [2- (4—ェチル— 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2—モルホリノ一 4_ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン 一 3—イノレ} 二 2—プロぺノイツク アシッド t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— (4—ェチルー 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] — 2—モルホリノ一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート 144mg (0. 29 Ommo 1 ) を実施例 1 ： (L) と同様の方法にて反応を行い、 黄色の結晶である表題化合 物を 93mg (7 3%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 5 7H z) , 2. 79 (2H， q, J = 7. 5 7H z) , 3. 2 1 (2H， t, J = 7. 08Hz) , 3. 38 (2H, t, J = 7. 08Hz) , 3. 6 3 (4H， t， J = 6. 1 5H z) ， 3. 8 3 (4H， t， J = 6. 1 5H z) ， 6. 75 (1H, s) ， 6. 8 7 (1 H, d d, J = 1. 47, 7. 32Hz) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 3Hz) , 7. 2 1 (1H， s) , 7. 6 8 (1H， d, J = 1 5. 63H z) , 8. 8 7 (1 H, d， J = 7. 32Hz)
E I /MS ； m/ z : 44 1 (M++ 1) .
I R (cm-1) ： 2 9 64, 2 9 1 9, 28 50, 1 6 8 1, 1 5 1 7, 144 4. 実施例 5 ： (E) — 3— {2— (3—ハイドロキシピペリジノ） 一8— [ (4—ィ ソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） メ トキシ] 一 4一ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド (A) 4—メ トキシー 2—ピリジンカルボ二トリル
ジクロロメタン 4m 1に溶角？した 4ーメ トキシピリジン一 N—ォキサイド ハ イドレート l g (6. 9 9 mm o 1 ) にトリメチノレシリノレシアナイド 1 m 1 (7. 6 9mmo 1 ) を加え、 続いて氷冷下、 N, N—ジメチルカルバモイルクロライド 0. 8m l (9. 09mmo 1 ) を滴下した。 反応溶液を室温にまで昇温し、 1時 間攪拌後、 トリメチルシリルシアナイド 0. 2m l (1. 4 Ommo 1) を追加し た。 1 9時間攪拌した後に反応溶液に 10%炭酸カリウム 2 m lを加え、酢酸ェチ ルにて希釈、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮を行 つた。得られた結晶をへキサンにて洗浄し桃色の結晶である表題化合物を精製する ことなく 560 m g (60%) 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 3. 92 (3H， s) , 7. 02 ( 1 H, d d， J = 2. 44， 5. 86Hz) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 2. 44H z) , 8. 51 (1H, d J = 5. 86H z) .
(B) 4ーヒ ドロキシー 2—ピリジン力ルポ二トリル
4—メ トキシ一 2—ピリジンカルボ二トリル 544m g (4. 055 mm o 1 ) に 47 %臭化水素酸 6 m 1を加え、 1 30 °Cにて加熱還流した。 22時間攪拌後、 反応溶液を室温に戻し、 減圧濃縮、 トルエン、 ジェチルエーテルを用いて共沸し、 過剰の臭化水素酸を取り除いた。得られた白色結晶をジェチルエーテルにて洗浄し、 精製することなく表題化合物を臭化水素を含んだ状態で 1. 47 g得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 7. 48 (1H, d d, J = 2. 44， 6. 83 Hz) , 7. 81 (1 H, d， J = 2. 44H z) , 8. 63 ( 1 H, d, J = 6. 83H z) .
(C) ェチノレ 4—ヒドロキシー 2—ピリジン力ノレボキシレート
エタノール 400m lに溶解した 4ーヒ ドロキシ一 2—ピリジン力ルポ二トリ ル 25. 48 g (0. 2121 mo 1 ) に濃塩酸 40 m 1を加え 6日間 110でに て加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、減圧留去、 クロ口ホルム：メタノ一ル= 20 ： 1に不溶の結晶をろ過した後に得られたろ液を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20： 1→10： 1)にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を 22. 4 g (2 行程 63%) 得た。
ー NMR (CD3OD) δ ： 1. 32 ( 3 H， t, J = 7. 32H z) ， 4. 52 (2H, q, J = 7. 32Hz) , 7. 18 (1H， d d, J = 2. 69, 6. 84H z) , 7. 58 (1H, d, J = 2. 69H z) , 8. 36 ( 1 H, d, J =6. 84H z) .
E I /MS ； m/z : 168 (M++ 1) .
(D) 2- (クロロメチル） 一 4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール
ジクロロメタン 6 Omlに溶解した（4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） メタノール 10 g (63. 601 lmmo 1 ) にチォユルク口ライド 7 ml (95. 4 Ommo 1 ) を氷冷下加え、 その後反応溶液を室温に戻し 20分間 攪拌した。 減圧濃縮し、 トルエンにて共沸した後に、 ジェチルエーエルにて希釈、 飽和重曹水にて中和を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を硫酸マ グネシゥムを用いて乾燥、減圧濃縮した。残渣は精製することなく表題化合物を 1 1 g (100%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 30 (6Η, d, J = 7. 08Hz) , 3. 09 (1H, q u, J = 7. 08H z) , 4. 83 ( 2 H, s) ， 6. 91 ( 1 H， s) .
E I /MS ； mZ z : 176 (M++ 1 ) .
(E) ェチル 4— [ (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル) メ ト キシ] 一 2—ピリジンカルボキシレート
ジメチルホルムアミ ド 20 Om 1に溶解したェチル 4ーヒドロキシー 2—ピリ ジンカルボキシレート 19. 5 g (0. 057mo 1 ) に 2— (クロロメチル） 一 4一イソプロピノレ一 1， 3—チアゾーノレ （11 g， 0. 063mo l) のジメチル ホルムアミド溶液 150mlを加えた。 これにヨウ化カリゥム 9. 5 g， 炭酸カリ ゥム 12 gを室温にて加え、 その後、 110°Cに昇温し、 1時間攪拌した。 反応溶 液を室温に戻し、溶媒を減圧留去、 クロ口ホルムで希釈後、水にて洗浄し、得られ た有機層を飽和食塩水にて洗浄、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し た。残渣はシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、表題化合 物を 8. 049 g (46%) 得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 2 (6 H， d， J = 6. 8 6H z) , 1. 44 (3H， t , J = 7. 1 0H z) , 3. 1 2 (1 H， q u, J = 6. 8 6H z) , 4. 4 7 (2H, q, J = 7. 1 OH z) ， 5. 44 (2H， s ) , 6. 94 (1 H, s ) , 7. 0 9 (1 H, d d, J = 2. 6 94, 5. 6 3H z) , 7. 8 0 (1 H, d, J = 2. 6 94H z) , 8. 5 8 ( 1 H, d, J = 5. 6 3H z) . E I /MS ； m/z : 30 7 (M++ 1) .
(F) 4- [ (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） メ トキシ] 一 2—ピリジンカルポキシリック ァシッド
エタノール 5 Om 1に溶解したェチル 4— [ (4—イソプロピル一 1， 3—チ ァゾール一 2—ィル） メ トキシ] 一 2—ピリジンカルボキシレート 7. 44 g (2 4. 2 8mmo 1 ) に 1規定の水酸化ナトリウム 2 7m 1 (2 6. 7 Ommo 1 ) を室温にて滴下し、 1時間 30分室温にて攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた N a塩の結晶を酢酸ェチルにて洗浄した。 .
結晶に 4規定塩酸 2 7m 1、 1、 4—ジォキサン 4 Om 1を加え、攪拌し、減圧 濃縮した。 トルエン共沸し、溶媒を完全に留去、得られた結晶をクロ口ホルム：メ タノール = 1 0 ： 1にてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。得られた淡黄色の結晶をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノー/レ = 20： 1→1 0： 1→5 ： 1) にて精製し、 白色結晶の表題化合物を 6. 7 g ( 1 00%) 得た。 XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 7 (6 Η, d, J = 6. 8 3H z) , 3. 22 (1H, q u, J = 6. 8 3H z) , 5. 9 6 (2H， s) ， 7. 54 (1 H, s) ， 7. 9 2 (1 H, d d, J = 2. 6 8， 6. 8 3H z) ， 8. 2 2 ( 1 H, d, J = 2. 6 8H z) , 8. 8 0 ( 1 H, d, J = 6. 8 3H z) .
E I /MS ； m/z : 2 7 9 (M++ 1) .
(G) t e r t—ブチル N- {4一 [ (4—イソプロピル一 1 , 3 _チアゾール 一 2—ィル） メ トキシ] 一 2—ピリジル } カノレバメ一ト 4一 [ (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） メトキシ] 一 2— ピリジンカルボキシリック アシッド 50mg (0. 1 8mmo 1 ) にトルエン 1 2m 1、 トリェチルァミン 6 3 μ 1 (0. 45 mm ο I ) ， ジフエニルりん酸アジ ド 78 μ 1 ( 0. 36 mm ο 1 ) を加え、 140 °Cにて 7時間加熱還流した。 反応 溶液を室温に戻し、 t e r t—ブタノールを 1 21111カ[]ぇ、再ぴ 140 にて加熱 還流した。 1 8時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、溶媒を減圧留去した。 残渣を 薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) にて 精製し、 表題化合物を 33 m g (53%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 2 (6Η, d， J = 6. 8 6H z) , 1. 53 (9H, s) 、 3. 1 1 (1 H, q u, J = 6. 86H z) , 5. 40 (2H， s) , 6. 60 (1 H, d d, J = 2. 45， 5. 88H z) , 6. 9 1 ( 1 H， s) , 7. 7 3 (1H， s) ， 8. 1 5 ( 1 H, d d, J = 2. 45， 5. 8 8H z) .
E I /MS ； mム : 350 (M++ 1) .
(H) 4— [ (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル) メ トキシ] ― 2 _ピリジナミン
ジクロロメタン 20m lに溶解した t e r t—ブチル N— {4— [ (4ーィソプ 口ピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） メ トキシ] — 2—ピリジル } カルバメ一 ト 706mg (2. 202mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 20m 1を氷冷下加え、 滴下後室温に昇温し、 2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、 クロ口ホルムにて 希釈後、飽和重曹水にて中和し、 クロ口ホルムにて抽出、有機層を硫酸マグネシゥ ムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム→クロロホルム：メタノール =50 ： 1→30 ： 1→20 ： 1) にて精製し 表題化合物を 3 3 1 m g (6 6%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 2 (6Η, d, J = 6. 8 3H z) ， 3. 1 1 (1H， q u, J = 6. 8 3H z) , 5. 3 1 (2H, s) , 6. 08 ( 1 H, d, J = 1. 9 5H z) , 6. 3 5 ( 1 H, d d， J = 1. 9 5， 5. 8 5H z) , 6. 9 1 ( 1 H, s) , 7. 9 1 (1 H， d, J = 5.. 8 5H z) .
( I ) 2—ハイド口キシー 8— [ (4—イソプロピル一 1 , 3—チアゾール一2— ィル） メ トキシ] —4H—ピリ ド [1 , 2 - a] ピリミジン一 4一オン
1 5m 1のキシレンに溶解した 4一 [ (4一イソプロピル一 1 , 3—チアゾール _ 2—ィル） メ トキシ] 一 2—ピリジナミン 3 7 8mg (1. 5 2 mm o 1 ) にト リクロロフエ二ノレマロネート 7 50mg (1. 6 2 mm o 1 ) をカ卩え、 1 40°Cに て 1時間 3 0分加熱還流した。反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロロホノレム→クロ口ホスレム：メタノーノレ = 1 00 : 1→ 8 0 ： 1→5 0 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 3 0 7mg (64%) 得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 3 (6 H， d, J = 6. 84H z) , 3. 1 5 (1 H, q u, J = 6. 84H z) , 5. 2 3 ( 1 H, s ) , 5. 6 0 (2H, s) , 6. 9 5 (1 H， d d, J = 2. 44， 7. 5 7H z) , 7. 0 1 ( 1 H, s ) , 7. 0 6 (1 H， d, J = 2. 44H z) ， 8. 9 9 ( 1 H, d， J = 7. 5 7H z) .
E I ZMS ； mZ z : 3 1 8 (M++ 1 ) ·
(J) 2_ハイド口キシー 8— [ (4_イソプロピル _ 1， 3—チアゾール一2— ィル） メ トキシ] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力 ルポアルデヒド
3 m 1のジメチルホルムァミ ドに氷冷下、 ォキシ塩化リン 1 30 μ 1 (1. 4 2 mmo 1 )加え、 さらにジメチルホルムアミド 6 m lに溶解した 2—ハイドロキシ — 8— [ (4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） メ トキシ] 一 4H —ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン 30 Omg (0. 94 5 mm o 1 ) を氷冷下滴下した。 その後室温に昇温し、 1時間攪拌後、飽和重曹水にて反応を終 了し、 クロ口ホルムにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナト リウムにて乾燥、減圧濃縮した。 残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク 口口ホルム→ク口口ホルム：メタノ一ル= 50 : 1→30 : 1→10 : 1) にて精 製し、 表題化合物を 45mg (14%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) 8 ： 1. 3 2 (6 H, d, J = 6. 84H z) ， 3. 1 3 (1H， q u, J = 6. 84H z) , 5. 50 (2H, s) ， 6. 94 ( 1 H, d, J = 6. 8 5H z) , 6. 9 9 (2H, s) ， 8. 92 (1H， d, J = 6. 8 5Hz) , 1 0. 1 3 (1H, s) .
E I /MS ； m/ z : 346 (M++ 1 ) .
(K) t e r t—ブチル （E) _3_ {2—ハイドロキシー8_ [ (4—イソプ 口ピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） メ トキシ] — 4—ォキソ—4 H—ピリ ド
[1， 2- a] ピリミジン _ 3—ィル } 一 2 _プロぺノエート
テトラヒ ドロフラン 2m l，ジメチルホルムァミ ド 1 m 1に溶解した 2—ハイド 口キシ一 8— [ (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） メ トキシ] —4—ォキソ 4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン— 3—カルボアルデヒド 45 m g (0. 1 3mmo 1 ) に （ t e r t—ブトキシカノレポニノレメチレン） トリフエ ニルホスホラン 60m g (0. 1 6mmo 1 ) を加え、 1 00 °Cにて 2時間加熱還 流した。 反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、 残渣を薄層シリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 3 6mg (6 2%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 26 (6Η, d, J = 6. 8 6H z) , 1. 44 (9H, s) ， 3. 08 ( 1 H, q u, J = 6. 86Hz) , 5. 5 7 (2H, s) ， 6. 8 2 (1 H, d， J = 1 5. 92Hz) ， 6. 90 ( 1 H， d, J = 7. 83H z) , 6. 9 6 (1H, s) ， 7. 0 1 (1 H, s) ， 7. 69 (1H， d, J = 1 5. 9 2Hz) , 8. 95 (1H, d, J = 7. 8 3Hz) .
E I /MS ； m/z : 444 (M++ 1) . (L) t e r t—ブチル （E) —3_ {2— (3—ハイド口キシピペリジノ） 一 8 - [ (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2 fル） メ トキシ] —4ーォ キソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート t e r t—ブチル （E) — 3— { 2—ハイドロキシ一 8— [ (4—ィソプロピ ル一 1, 3—チアゾール一2—ィル）メ トキシ]— 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート 26mg (0. 059 mm o 1) を実施例 1 ： (G) と同様の方法にて反応を行い、 黄色の油状の化合物であ る表題化合物を 24 m g (78%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 ( 6 H, d， J = 7. 08Hz) ， 1. 51 (9H, s) ， 1. 60 (2H, m) , 1. 83 (2H， m) , 3. 14 (1 H， q u, J = 7. 08H z) ， 3. 56 (3H, m) ， 3. 92 ( 1 H, d d， J = 3. 91， 13. 67H z) , 4. 02 (1H, m) ， 5. 44 (2H, s) ， 6. 75 (1H, d d， J = 2. 68， 7. 32Hz) ， 6. 76 (1H, s) , 6. 97 (1H, s)， 6. 98 (1H, d, J = 15. 62Hz) ， 7. 48 (1 H, d， J = 1 5. 62H z) ， 8. 86 (1H, d, 1 = 7. 32Hz) . E I /MS ； m/z : 527 (M++ 1) .
(M) (E) -3- {2- (3—ハイド口キシピペリジノ） 一 8— [ (4—イソプ 口ピルー1， 3—チアゾールー 2—ィル） メ トキシ] —4—ォキソ一 4H—ピリ ド
[1, 2— a] ピリミジン一 3—^ レ} 一 2—プロべノイツク アシッド
t e r t一ブチル （E) — 3— { 2 - (3—ハイドロキシピペリジノ） _ 8—
[ (4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル) メ トキシ] —4—ォキソ — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート 24 mg (0. 046mmo 1) に 4規定塩酸-一ジォキサン混合液 1 m 1を加え、 3時 間室温にて攪拌した。反応溶液を減圧濃縮、薄層シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1) にて精製し、 黄色の結晶である表題 化合物を 24m g (100%) 得た。 ^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 3 (6 H, d, J = 7. 0 8H z) ， 1. 5 7 (1 H, m) ， 1. 6 9 (1 H， m) , 1. 8 9 ( 1 H, m) , 2. 0 7 (1 H， m) , 3. 1 4 (1 H, q u, J = 7. 0 8H z) , 3. 1 6 ( 1 H, m) , 3. 1 7 ( 1 H, m) , 3. 8 2 (2H, m) ， 4. 04 (1 H, d, J = 9. 5 2H z) , 5. 54 (2H， s) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J = 7. 8 1 H z) , 6. 9 2 (1 H， d, J = 1 5. 3 8H z) , 6. 9 5 (1 H， s ) , 7. 1 8 (1 H， s) , 7. 6 1 (1 H， d, J = 1 5. 3 8H z) , 8. 8 1 (1 H, d， J = 7. 8 1 H z) .
E I /MS ； mム : 4 7 1 (M++ 1) , 実施例 6 ： (E) - 3 - {8- [2 - (4—ェチルー 2—チェニル） ェチル] — 2 —モルフオリノー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a]ピリミジン一 3—^ レ} — 2—プロぺノイツク アシッド
(A) 4—ェチルー 2—チォフェンカルボアルデヒド
ジェチルエーエル 1 8m 1に溶解した 3—ェチルチオフェン 2 g (1 7. 8mm o 1 ) に室温下、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 5M) 1 4m l (2 1. 4mmo 1 ) を加え、 1 5分間 6 0 °Cにて加熱還流した。 反応溶液を室温に戻し、 ジェチルエーテルに溶解したジメチルホルムァミ ド 2 m 1 (2 3. 2 mm o 1 ) を 滴下した。室温にて 2時間攪拌後、飽和塩化ァンモユウム水溶液にて反応を終了し、 クロロホルムにて抽出、集めた有機層を飽和食塩水にて洗浄した後に硫酸マグネシ ゥムにて乾燥、 減圧濃縮した。
残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20： 1→ 1 0 : 1) にて精製し、 表題化合物を 2 g (8 0%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 (3 Η， t， J = 7. 5 9H z) ， 2. 6 8 (2H, q, J = 7. 5 9H z) , 7. 3 9 ( 1 H， s ) , 7. 6 3 ( 1 H, s) ， 9. 8 7 (1 H, s) . (B) (4ーェチノレー 2—チェ二ノレ） メタノーノレ
メタノール 7 m 1に溶解した 4—ェチルー 2ーチォフェンカルボアルデヒ ド 1 g (7. 1 3 mm o 1 ) に水素化ホゥ素ナトリウム 1 3 5mg (3. 5 7 mm o 1 ) を氷冷下加え、 1 0分間攪拌した後に更に 1 50mg (3, 9 6mmo 1 ) の水素 化ホウ素ナトリゥムを 0°Cにて追カ卩した。 3 0分間氷冷下攪拌した後に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液にて反応を終了し、 クロ口ホルム抽出、集めた有機層を硫酸マグ ネシゥムにて乾燥、 減圧濃縮を経て、 精製することなく表題化合物を 1 g ( 1 0 0%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 2 (3Η, t , J = 7. 5 6 H z) , 2. 5 9 (2H, q, J = 7. 5 6 H z) ， 4. 7 5 (2H, s ) , 6. 8 6 ( 2 H, s ) .
(C) t e r t一プチノレ N— {4- [2— （ 3—ブロモー 4ーェチノレ一 2—チェ ニル） ェチノレ] — 2—ピリジル } カルパメ一ト
'ジクロロメタン 7m 1に溶解した（4一ェチル一2—チェニル） メタノール 1 g
(7. 0 3mmo 1 ) に氷冷下、 臭化チォニル 0. 8m l (1 0. 5 5 mm o 1 ) を加え、その後室温に昇温した。 20分間攪拌後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に 飽和重曹水を加えて中和、ジェチルエーテルにて抽出、有機層を飽和食塩水にて洗 浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣は精製することなく次の反 応に用いる事とした。
テトラヒドロフラン 1 5m lに溶解した t e r t—プチル N—（4—メチルー
2—ピリジル） カルバメート 8 00mg (3. 84 mm o 1 ) を一 7 8 °Cに冷やし た後、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （1. 5M) 6. 4m l (9. 6 mm o
1 ) を滴下した。 1時間室温にて攪拌した後、 再び一 78°Cに冷やし、 先に得られ た 3—ブロモ一 2— （プロモメチル） 一4—ェチルチオフェンのテトラヒドロフラ ン溶液 (1 4m l ) を滴下した。 1時間一 7 8°Cにて攪拌、反応を飽和食塩水にて 終了した後に、酢酸ェチルにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、減圧 濃縮した。 得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 表題化合物を 1. 3 g (85%) 得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 15 (3Η, t, J = 7. 57Hz) , 1. 55 (9H， s) ， 2. 52 ( 2 H, q, J = 7. 57Hz) ， 2. 92 ( 2 H, t, J = 8. 55H z) , 3. 04 (2H, t, J = 8. 55H z) , 6. 50 (1 H, s) ， 6. 77 (1H， d, J = 5. 13Hz) , 7. 87 (1H, s) , 8. 18 (1H, d， J = 5. 13H z) .
E I /MS ； m/ z : 411 (M+) .
(D) 4一 [2— (3—プロモー 4ーェチルー 2—チェニル） ェチル] —2—ピリ ジスレアミン
ジクロロメタン 4 Omlに溶解した t e r t一プチル N— {4— [2— （3— プロモー 4ーェチ /レー 2—チェ二ノレ） ェチノレ] 一 2—ピリジノレ } 力ルバメート 1.
34 g (4. 04mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 4 Om 1を 0°Cにて加え、 3時間 0°Cにて攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、飽和重曹水にて中和、 クロ口ホルムに て抽出した後に有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。残渣はシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル = 3 ： 1→1 ： 1→酢 酸ェチルのみ） にて精製し、 表題化合物を 524m g (56%) 得た。
iH— NMR (CD3OD) δ ： 1. 12 (3H， t , J = 7. 56H z) ， 2.
48 (2H, q， J = 7. 56H z) , 2. 79 (2H, t， J = 7. 56H z) , 3. 01 (2H， t, ] = 7. 56H z) , 6. 40 ( 1 H, s) ， 6. 46 (1 H, d, J = 5. 36Hz) ， 6. 53 ( 1 H, s) , 7. 76 ( 1 H, d, J = 5. 36Hz) .
E I /MS ； m/z : 310 (M+— 1) .
(E) 8— [2— (3—ブロモー 4ーェチノレー 2—チェ-ノレ) ェチノレ] 一 2—ハイ ドロキシ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 4一オン 4— [2— （3—ブロモー 4ーェチノレ _ 2—チェ二ノレ） ェチ/レ] — 2—ピリジノレ アミンを原料として実施例 4 : (B) と同様の方法を用いて反応を行った。 反応終 了後、 減圧濃縮して得られた混濁液の結晶をろ過し、 ろ液を減圧濃縮、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：酢酸ェ チル = 1： 1→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノ一ル= 50： 1→30： 1→1 0 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 1 80m g (38%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 1 4 (3H， t, 1 = 7. 56Hz) , 2. 49 (2H, q, ] = 7. 56Hz) , 3. 1 5 (4H, s ) , 5. 3 1 ( 1 H， s) , 6. 5 3 (1H, s) ， 7. 1 2 (1 H， d, J = 7. 0 7H z) , 7. 2 4 (1H, s) ， 8. 98 (1 H, d, J = 7. 07H z) .
(F) 8— [2 - (4ーェチルー 2—チェニル） ェチル] —2—ハイ ド口キシー 4 H—ピリ ド. [1， 2— a] ピリ ミジン一 4—オン
トルエン 6 m 1に溶解した 8— [2— (3—ブロモ _ 4一ェチル—2—チェニル） ェチル ] — 2—ハイドロキシ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン 9 6mg (0. 25 mm o 1 ) にトリブチルチンハイドライド 75 μ、 1， 2， 2， —ァゾビスイソブチロニトリル 4mg (0. 025mmo 1 ) を加え、 140°Cに て加熱還流した。 その後、 LC一 MSにて反応の進行具合を確認しながら反応が終 了するまで 2、 2， 一ァゾビスイソブチロニトリル、 トリプチルチンハイドライド を追加した。 最終的に 2、 2， 一ァゾビスイソブチロニトリル 34mg (0. 22 mmo 1 ) , トリブチルチンハイドライド 3 50 /ζ 1 (1. 30mmo l ) を用い た。 反応溶液を室温に戻し、 フッ化カリウム水溶液にて反応を終了し、 酢酸ェチル にて抽出、 有機層を飽和食塩水にて洗浄後、 水層を酢酸ェチルにて抽出した。 集め た有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： =20 : 1) にて精製し、 表 題化合物を不純物が混合している状態で 1 1 9mg得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3H， t, J = 7. 32H z) , 2. 56 (2H， q, J = 7. 32Hz) , 3. 04 (2H, t, J = 8. 06H z) , 3. 17 (2H, t, J = 8. 06Hz) , 5. 34 (1H, s) , 5. 63 (1 H, s) , 6. 74 (1 H, d, J = 4. 88H z) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 7. 08H z) , 7. 35 (1H， s) , 9. 02 ( 1 H, d， J = 7. 08Hz) . E S-MS : 301 (M++ 1) .
(G) 8 - [2— (4—ェチルー 2—チェニル） ェチル] —2—モルフォリノ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン
8— [2— （4—ェチルー 2—チェニル） ェチル] 一 2 _ハイド口キシー 4 H— ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 4—オン 122mg (0. 406 mm o 1 ) を 原料として実施例 2 : (A) と同様の方法を用いて反応を行った。 これにより黄色 の油状の物質である表題化合物を不純物との混合物質として 122m g得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3H， t, J = 7. 57H z) ， 2. 56 (2H, q, J = 7. 57H z) , 3. 01 (2H, t, J = 7. 32Hz) , 3. 16 (2H, t, J = 7. 32H z) ， 3. 66 (4H, t, J = 4. 88H z) , 3. 78 (4H, t, J =4. 88 H z) , 5. 62 ( 1 H, s) , 6. 6 4 (1 H, s) , 6. 73 (2H, m) , 7. 1 1 ( 1 H, s) , 8. 79 ( 1 H, d， J = 7. 08Hz) .
E S-MS ； m/z : 370 (M++ 1) .
(H) 8 - [2— (4—ェチルー 2—チェニル） ェチル] _ 2—モルフオリノー 4 —ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力ルポアルデヒド
8— [2— (4—ェチルー 2—チェニル） ェチル] — 2—モノレフォリノ一 4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン 122mg (0. 33mmo 1) を原 料として実施例 1 : (I) と同様の方法を用いて反応を行った。 これにより橙色の 表題化合物を 52 m g ( 3工程 40 %) 得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 ( 3 Η, t， 1 = 7. 56H ζ) , 2. 56 (2H， q, J = 7. 56H z) , 3. 02 (2H， t， J = 8. 04Hz) , 3. 17 (2H， t, J = 8. 04H z) , 3. 73 (4H, d， J=4. 88H z) ， 3. 82 (4H, d, J = 4. 88Hz) ， 6. 64 ( 1 H， s) , 6. 7 4 (1H, s) , 6. 76 (1 H, d d， J = 1. 95， 7. 07H z) , 7. 0 3 (1H， s) , 8. 74 (1H， d, J = 7. 07H z) , 10. 1 1 ( 1 H， s) .
E I /MS； m/z : 398 (M++ 1) .
(I) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— （4—ェチル— 2—チェニル） ェチル] 一 2—モルフォリノ一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ンー 3—イノレ} 一 2—プロぺノエート
8— [2— (4—ェチノレ一2—チェ二ノレ） ェチノレ] —2—モノレフオリノー 4—ォ キソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—カルボアルデヒド 52mg (0. 13mmo 1)を原料として実施例 1： (J)と同様の方法を用いて反応を行った。 これにより橙色の油状物質である表題化合物をトリフエニルホスフィンォキサイ ドとの混合物として 65 m g得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3H， t, J = 7. 59H z) , 1. 51 (9H, s) ， 2. 56 ( 2 H, q, J = 7. 59Hz) , 3. 04 (2H， t， J = 8. 08Hz) , 3. 17 (2H， t, J = 8. 08H z) , 3. 60 (4 H, t, J =4. 41Hz) , 3. 83 (4H， t, J =4. 41Hz) ， 6. 6 3 (1 H, s) ， 6. 73 (1 H, s) ， 6. 82 ( 1 H, d d, J = 1. 96, 7. 35H z) , 7. 05 (1H， d, J = 15. 68Hz) , 7. 17 ( 1 H, s)， 7. 69 (1 H, d, J = 15. 68Hz) , 8. 87 ( 1 H， d, J = 7. 35H z) .
E I /MS； m/ z : 496 (M++ 1 ) ·
(J) (E) — 3— {8— [2— （4—ェチル一2—チェニル） ェチル] —2—モ ルフォリノー 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 3—ィル } - 2—プロぺノイツク アシッド
t e r t一ブチル (E) - 3 - { 8 - [2— （ 4—ェチル— 2—チェニル） ェ チル] —2—モルフオリノ一4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン - 3一^ (ル} —2—プロぺノエート 65mg (0. 13mmo 1 ) を原料として実 施例 1 ： (L) と同様の方法を用いて反応を行った。 これにより黄色の結晶を 32 m g (56%) 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20 (3H， t, J = 7. 57 H z ) , 2. 56 (2H, q, 1 = 7. 57H z) , 3. 05 ( 2 H, t, J = 7. 81 H z) , 3. 18 (2H, t, 1 = 7. 81Hz) ， 3. 63 (4H， t， J = 4. 4 OH z) ， 3. 84 (4H, t, J = 4. 4 OH z) , 6. 63 ( 1 H， s) , 6. 7 4 (1 H, s) ， 6. 84 (1H, d d， J = 1. 95, 7. 32H z) , 7. 1 1 (1 H, d， J = 15. 38Hz) , 7. 18 (1H， s) ， 7. 69 ( 1 H, d, J = 1 5. 38H z) , 8. 88 ( 1 H, d, J = 7. 32Hz) .
E I /MS ； m/z : 440 (M++ 1) . 実施例 7 : (E) — 3— [8— （ { [4— (t e r t—ブチル） _ 1， 3—チアゾ ール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2—モルフオリノー 4一ォキソ一4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _3—ィル] —2—プロべノイツク アシッド
(A) 2— (ァセチルァミノ） イソニコチニック アシッド
水 25 Om 1に混濁させた N1— (4—メチルー 2—ピリジル） ァセタミ ド 25 g (0. 168mo 1 ) に 100。Cにて過マンガン酸カリゥム 76. 1 g (0. 5 Omo 1 ) を 1時間かけて加え、 その後、 40分間100°Cにて攪拌した。 反応溶 液を室温に戻し、黒色の結晶をろ過、得られたろ液に 12規定塩酸を溶液の pHが 3〜4になるまで加えた。 15分ほど攪拌した後、析出した白色の結晶をろ過、水 にて洗浄した後に、終夜真空ポンプにて結晶を乾燥し、表題化合物を精製すること なく 7. 65 g (25%) 得た。 — NMR (CDgOD) 8 : 2. 20 (3H, s) ， 7. 59 ( 1 H, d d, J = l. 47， 5. 13H z) , 8. 42 ( 1 H, d d, J = 0. 73, 5. 13 Hz) , 8. 63 (1H, s) .
E I /MS ； m/ z : 179 (M+) ·
(B) N4— [4— （t e r t—ブチル） ー 1， 3—チアゾール— 2—ィル] —2 - (ァセチノレアミノ） イソニコチンアミ ド
2— （ァセチノレアミノ） イソニコチニック アシッド 500mg (2. 8mmo 1) に塩ィ匕チォニル 5 ml (68. 5mmo 1 ) を室温下滴下し、 80°Cに昇温、 30分攪拌した。 反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮、 トルエン共沸を行い、過剰の 塩化チォ-ルを留去した。 得られた黄色の結晶を氷冷下、 ピリジン 0. 25 m 1， ジクロロメタン 5ml， 4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3一チアゾール一 2—ァ ミン 525mg (3. 35mmo 1 ) の混合溶液に加え、 0°Cにて 30分攪拌した 後、室温に昇温、 さらに 2時間 30分攪拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホル ムにて抽出。 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣は シリカゲノレ力ラムクロマトグラフィー (クロロホノレム→クロ口ホノレム：メタノーノレ = 80 : 1→50： 1) にて精製し、表題化合物を 545. 8mg (61%)得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (9H， s) ， 2. 26 (3H, s) ， 6. 61 (1 H, s) , 7. 63 (1H， d d, J = 0. 49, 5. 14H z) , 8. 44 (1 H, d, J = 5. 14Hz) , 8. 51 (1H, b r d) , 8. 72 (1H, s) .
E I /MS ； m/z : 319 (M++ 1) .
(C) N4— [4— （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル] —2 ーァミノイソニコチンアミド
エタノール 12m 1に溶解した N4— [4— (t e r t—プチル） 一1， 3—チ ァゾール一 2—ィル] 一 2— （ァセチルァミノ） イソニコチンアミド 546mgに 室温下、濃塩酸 1. 2mlを滴下し、 80〜90°Cにて 1時間攪拌した。 反応溶液 を室温に戻し、減圧濃縮、 1規定水酸化ナトリゥムにて中和し、 クロ口ホルにて抽 出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮、得られた残渣をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィ一 (ク口ロホノレム→ク口ロホノレム：メタノ一ノレ = 6 0 ： 1→20 ： 1) にて精製し、 白色結晶である表題化合物を 247. 2mg (5 2%) 得た。
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 33 (9Η, s) ， 6. 63 (1H， d, J =0. 73Hz) , 7. 05 (1 H, t, J = 0. 73H z) , 7. 09 ( 1 H, d d d, J =0. 73， 1. 46， 5. 36H z) , 8. 13 (1H， d d， J = 0. 73， 5. 36 H z ) .
E I /MS ； m/z : 275 (M+— 1) .
(D) N8- [4一 (t e r tーブチル） 一 1, 3—チアゾール一 2—ィル]一 2， 4ージォキソ一 3， 4ージヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8— カルボキサミ ド
N4— [4一 （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] 一 2—ァ ミノイソニコチンアミ ド 20 Omg (0. 724mmo 1 ) にキシレン 20ml、 トリクロロフエ二ノレマロネート 370mg (0. 796 mm o 1 )を加え、 130°C にて加熱還流した。 1時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮した。 得られ た橙色の結晶をろ過し、クロ口ホルムで洗浄、減圧下乾燥することで精製すること なく橙色の結晶である表題化合物を 209 m g (84%) 得た。
一 NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 31 (9Η, s) , 3. 45 (2H, m) ， 6. 88 (1 H, s) , 7. 77 (1 H, d, J = 7. 08Hz) ， 8. 02 (1 H, s) ， 8. 99 (1 H, d, J = 7. 08Hz) .
E I /MS ； m/z : 345 (M++ 1) .
(E) N8- [4— (t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] - 2 一モノレフオリノー 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カゾレ ボキサミ ド
N8- [4一 （t e r t—プチル） 一 1, 3 _チアゾール一 2—ィル] —2， 4 ージォキソ一 3， 4ージヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミド 209mg (0. 607mmo 1 ) を実施例 2 ： (A) と同様の方法 を用いて反応を行つた。得られた粗成生物はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1→30 ： 1) にて精製し、 表題ィ匕合物を副 生成物との混合物として 147 m g得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 36 (9Η, s ) ， 3. 46 (4H， t, J =4. 64Hz) ， 3. 58 (4H， t, J =4. 64H z) ， 5. 7 1 ( 1 H, s) ， 6. 64 (1 H, s) , 7. 5 1 ( 1 H， d， J = 7. 5 7H z) ， 7. 9 9 (1 H, s) , 8. 89 (1 H, d, J = 7. 57H z) .
E I /M S ； m z : 4 1 4 (M++ 1 ) .
(F) N8— [4- (t e r t—ブチル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 3 一ホルミル一 2—モルフォリノ一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 8—力ルポキサミド
ジメチルホルムアミド lm 1にォキシ塩ィ匕リン 66 μ 1 (0. 71 2mmo 1 ) を氷冷下滴下しその後室温に昇温、 1 5分攪拌した。反応溶液を 0°Cに氷冷し、 ジ メチルホルムアミド 4m 1に溶解した N8— [4— （t e r t—プチル） 一1， 3 一チアゾールー 2—ィル] —2—モルフオリノー 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド 147mg (0. 356 mm 0 1 ) を氷. 冷下加え、 さらに 2時間 30分 0°Cにて攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にて中和 し減圧濃縮、得られた残渣にクロ口ホルムを加え抽出、硫酸マグネシウム乾燥、減 圧濃縮を行った。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム：メタノール =40 ： 1) にて精製し黄色の結晶である表題化合物をジメ チルホルムァミ ドとの混合物として 98. 2mg得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (9H, s) , 3. 78 (4H, d, J =4. 88H z) ， 3. 82 (4H， d, J =4. 88Hz) , 6. 59 ( 1 H, s) , 7. 44 (1H, d d, J = 1. 71, 7. 32Hz) , 7. 86 (1H, s) ， 8. 87 (1H， d, J = 7. 32H z) ， 10. 16 (1H, s) . E I /M S ； m/ z : 442 (M++ 1 ) .
(G) メチル （E) — 3— [8— （ { [4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チ ァゾーノレ一 2—ィル] ァミノ） カルボ-ル） 一 2—モルフォリノ一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノエート
N8- [4一 （t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] —3—ホ ゾレミノレー 2—モノレフオリノー 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン 一 8—力ルポキサミド 98. 2mg (0. 223 mm 0 1 ) にテトラヒドロフラン 6ml, リチウムクロライド 30mg (0. 669mmo 1 ) , ビス （2, 2, 2 一トリフルォロェチル） （メ トキシカルボニルメチル）一ホスホネート 142 μ 1
(0. 669mmo 1 ) を加え、 その後室温下 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェン 92 μ 1 (0. 669mmo 1 ) を滴下し、 室温にて 1時 間攪拌後、 ビス （2， 2， 2—トリフルォロェチル） （メ トキシカルボニルメチル） 一ホスホネート 75// 1， 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7— ェン 45 μ 1を追加した。 さらに 30分室温にて攪拌後反応溶液を減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ —ル 40 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセー 7—ェンとの混合物質として 145. 8mg得た。
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s) ， 3. 70 (4H, m) ， 3. 78 (4H， m) ， 3. 86 (3H, s) ， 6. 62 ( 1 H, s) ， 7. 12
(1H， d, J = 15. 63H z) , 7. 41 (1H, s) , 7. 58 (1H， d, J = 7. 57Hz) , 7. 59 (1H, d, J = 15. 63H z) , 8. 98 (1 H, d, J = 7. 57Hz) . E I /M S ； m/ z : 49 8 (M++ 1 ) .
(H) (E) — 3— [8— （ { [4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2—モルフオリノー 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべノイツク アシッド メチル （E) — 3— [8— ( { [4— (t e r t—プチル） - 1 , 3—チアゾ ール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2—モノレフオリノー 4一ォキソ一4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル ] ー2—プロぺノエート 145. 8 m g (0. 29 3mmo 1 ) にメタノール 2 ra 1 , テトラヒドロフラン 5m l， 水 1 m 1を加え、その後 1規定水酸化ナトリゥムを室温下 1 m 1滴下した。 1時間室温 にて攪拌後 1規定水酸化ナトリウム 2 m 1を追加し更に 1 5時間室温にて攪拌し た。 反応溶液に 1規定の塩酸を pHが 4になるまで加え、 クロ口ホルムにて抽出、 硫酸マグネシウム乾燥を行い、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) にて精製し、 黄色 の結晶である表題化合物を 1 5. 4mg ( 4工程 5 %) 得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 27 (9Η, s) , 3. 70 (4H, m) , 3. 78 (4Η， m) , 6. 54 ( 1 Η, b r d) ， 6. 93 ( 1 H, d， J = 1 5. 38H z) ， 7. 48 ( 1 H, d, J = 1 5. 38H z) , 7. 78 ( 1 H， d, J = 7. 08H z) , 8. 05 ( 1 H, s) , 8. 88 ( 1 H, d， J = 7. 08H z) .
E S-MS : 484 (M++ 1) , 48 2 (M+— 1) . 実施例 8 ： (E) -3- [8- { [ (4—シクロプチルー 1， 3—チアゾールー 2 一ィル） ァミノ] 力ルポエル） 一 2— （3—ヒドロキシピペリジノ） 一 4一ォキソ 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべノイツク ァ シッド
(A) 4ーシクロブチルー 1， 3—チアゾール一 2—ァミン チォ尿素 2. 3 g (30. Ommo 1 ) をエタノール 10 Om 1に溶解し、 実施 例 1 ： (E) と同様の方法で合成した 2—ブロモー 1—シクロプチルー 1ーェタノ ンを加えた後 100°Cにて加熱した。 1時間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、飽和 重曹水にて中和、 クロ口ホルム抽出を行い、 集めた有機層は飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシゥムにて乾燥した後に減圧濃縮した。得られた残渣は精製することな く茶色の油状物質である表題化合物を 5. 4 g (100%) 得た。
'H-NM (CDC 13) δ ： 1. 86 ( 1 Η, m) , 1. 98 (1 H, q u, J = 9. 31 H z) ， 2. 12-2. 37 (4H， m) , 3. 38 ( 1 H， q u, J = 8. 08Hz) ， 5. 36 (2H, b r d) ， 6. 07 ( 1 H, s ) .
(B) N4— （4ーシクロブチル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一 2— （ァセ チルァミノ） イソニコチンアミ ド
2— （ァセチルァミノ） イソニコチニック アシッド 3. 3 g (18. 42 mm o 1 ) を原料とし， 4—シクロプチル一1, 3—チアゾール一2—ァミン 3 g (1 8. 42mmo 1)を用いて実施例 7： (B) と同様の方法を用いて反応を行った。 これにより、 表題化合物を 3. 76 g (65%) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 91 ( 1 Η, m) , 2. 03 (1Η, q u, J = 9. 03H z) , 2. 15-2. 42 (4H， m) ， 2. 23 (3H， s) ， 3. 55 (1 H, q u, J = 8. 55H z) , 6. 63 (1 H, s) , 7. 56 (1 H, d, J =5. 13Hz) ， 8. 37 (1 H, s) ， 8. 66 ( 1 H, s) . E I /MS ； m/z : 317 (M++ 1) .
(C) N4— (4—シクロプチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一2—ァミノ ィソニコチンアミド
N4— （4ーシクロプチノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—イスレ） 一 2— （ァセチ /レ ァミノ） イソニコチンアミド 3. 76 g (11. 9mmo 1) を実施例 7 ： (C) と同様の方法を用いて反応を行い、 表題ィヒ合物を 1. 73 g (53%) 得た。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 9 4— 2. 3 7 (6 H, m) , 3. 5 8 (1 H， q u, J = 8. 5 7H z) , 6. 6 7 ( 1 H， s) ， 7. 0 7 (1 H, s) ，
7. 0 9 (1 H， d, J = 5. 1 4H z) ， 8. 1 0 (1 H, d, J = 5. 1 4H z) .
E I /MS ； mZz : 2 7 3 (M+— 1) .
(D) N8— (4—シクロブチル一 1， 3—チアゾール— 2—ィル） 2, 4ージ ォキソ一3， 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カノレポ キサミ ド
N4— (4—シクロブチル一 1 , 3—チアゾ ル _ 2 _ィル） 一2—ァミノイソ ニコチンアミ ド 1. 7 3 g (6. 3mmo 1 ) を実施例 7 ： (D) と同様の方法を 用いて反応を行い、 茶色の固体である表題化合物を 1. 8 5 g (8 6%) 得た。 'H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 8 5— 1. 9 8 (2Η, m) ， 2. 1 6 — 2. 2 7 (4H, m) , 3. 4 7 (2H， m) , 3. 5 7 ( 1 Η, m) , 6. 9 1 (1 Η, s ) , 7. 74 (1 Η， d， J = 7. 3 5Η ζ) ， 8. 2 7 ( 1 Η, s ) ,
8. 9 7 (1 Η, d, J = 7. 3 5Η ζ) .
Ε I ZMS ； m/z : 34 3 (Μ++ 1) ·
(Ε) Ν8— (4—シクロブチルー 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） 一 2— （3— ヒドロキシピペリジノ） 一 4_ォキソ一 4Η—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- (4—シクロブチル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一2， 4一ジォキ ソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサ ミ ド 1 00 m g (0. 2 9mm o 1 ) にァセトニトリ/レ 2m I , ジメチルホルムァ ミ ド l m lを加え、 一 1 0°Cに氷冷した後、 ジフエユルクロロホスフェート 0. 2 m 1 (0. 9 6 mmo 1 ) を加え、 続いてジイソプロピルェチノレアミン 0. 3m l (1. 74mmo 1 ) を滴下した。 3 0分間一 1 0 °Cにて攪拌後、 3—ヒドロキシ ピぺリジン 90mg (0. 89mmo 1) を加え室温に昇温、 続いて 80 °Cまで昇 温した。反応が終了しないため 3—ヒドロキシピペリジン 6 Omgを追カ卩し、 1時 間攪拌後、 さらに 3—ヒドロキシピペリジン 7 Omgを追加した。原料がないこと を確認した後、 飽和重曹水にて反応を終了し、 クロ口ホルム抽出、硫酸マグネシゥ ムによる乾燥を行い、減圧濃縮した。得られた残渣は薄層シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 15 ： 1) にて精製し、 黄色の結晶で ある表題化合物を 85. 2mg (69%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 60— 2. 06 (6Η, m) ， 2. 21— 2. 35 (4H, m) ， 3. 57 (4H, m) , 3. 95 (2H, m) , 5. 75 (1 H, s ) ， 6. 62 (1 H, s) ， 7. 28 ( 1 H, d d, J = 1. 71, 7. 5 6Hz) , 7. 74 (1H， s) , 8. 87 (1 H, d, J = 7. 56H z) . E I /MS ； m/z : 426 (M++ 1) .
(F) N8- (4ーシクロブチル一 1, 3—チアゾール一 2 _ィル） 一3—ホルミ ルー 2— (3—ヒドロキシピペリジノ） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8— (4—シクロブチル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一2— (3—ヒド 口キシピペリジノ） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8— カルボキサミ ド 85. 2mg (0. 2 Ommo 1 ) を実施例 7 ： (F) と同様の方 法を用いて反応を行い、 表題化合物を 27. 5mg (30%) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1: 84— 2. 38 ( 10 H， m) , 3. 43— 3. 63 (4Η, m) , 3. 90 (1H, m) ， 4. 08 (1H, m) , 6. 61 (1H, s) , 7. 39 (1 H, d， J = 7. 07Hz) , 7. 82 ( 1 H, s) ， 8. 87 (1H, d. J = 7. 07Hz) , 10. 09 ( 1 H， s) .
E I /MS ； m/z : 454 (M++ 1) .
(G) メチル （E) —3— [8— { [ (4ーシクロブチル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル) ァミノ] 力ルポ二ル} -2- (3—ヒドロキシピペリジノ） 一4ーォ キソー 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノエート N8- (4—シクロブチノレー 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 3—ホスレミノレ一 2- (3—ヒドロキシピペリジノ） ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 8—カルボキサミド 27. 5mg (0. 06 1 mm o 1 ) を実施例 7 ：
(G) と同様の方法を用いて反応を行い、 表題化合物を 1 6. 3mg (5 3%) 得 た。
ー NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 9 1 (5Η, m) , 2. 06 ( 1 H, m) , 2. 20 (2Η, m) , 2. 38 (2H， m) ， 3. 6 1 (4H， m) ， 3. 68 (3H, s ) ， 3. 88 (1H, m) ， 4. 04 ( 1 H, m) , 6. 60 ( 1 H, s) , 7. 1 4 (1H, d, J = 1 5. 6 3Hz) , 7. 4 7 (1 H. d d, J 1. 95, 7. 57H z) , 7. 5 7 (1 H, d, J = 1 5. 6 3H z) , 7. 9 4 (1H， s) , 8. 99 (1 H， d, J = 7. 5 7Hz) .
E I /MS ； m/z : 5 1 0 (M++ 1) .
(H) (E) - 3- [8- { [ (4ーシクロブチルー 1， 3—チアゾール一2—ィ ル） ァミノ] カルボ二ル} -2- (3—ヒドロキシピペリジノ） —4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—^ fル] — 2—プロぺノイツク ァシッ ド、
メチル （E) -3- [8— { [ (4ーシクロブチル一 1, 3—チアゾーノレ一 2— ィル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2— (3—ヒ ドロキシピペリジノ） 一4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 _ィル] 一 2—プロペノ^一ト 1 6. 3mg (0. 032mmo 1 ) を実施例 7 ： (H) と同様の方法を用いて反応を行 レヽ、 橙色の結晶である表題化合物を 1 lmg (6 9%) 得た。
iH— NMR (CD3OD) δ ： 1. 59-2. 08 (6H， m) , 2. 2 7— 2. 37 (4Η, m) , 3. 6 2 (3Η, s) , 3. 8 7 (2Η, m) , 4. 08 (1 Η, d, J = 1 2. 2 1Hz) , 6. 6 9 ( 1 H, s) ， 7. 09 ( 1 H， d, J = 1 5. 8 7H z) , 7. 4 8 (1 H， d, J = 1 5. 8 7H z) ， 7. 6 0 (1 H. d d, J = 1. 9 5, 7. 3 2H z) ， 8. 0 7 (1 H, s ) ， 8. 94 (1 H, d, J = 7. 3 2H z) .
E I /MS ； m/z : 4 9 6 (M++ 1) . 実施例 9 ： (E) —3— [8— { [ (4—シクロブチル一 1 , 3—チアゾールー 2 一^ fル） ァミノ] カルボ二ル} - 2 - (4—メチルビペラジノ） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一3—ィル] — 2—プロぺノイツク ァシッ ド、
(A) N8— （4—シクロプチル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） 一2— (4- メチノレビペラジノ） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 8— カルボキサミ ド
N8- (4ーシクロプチルー 1， 3—チアゾール一 2—ィル） _ 2， 4—ジォキ ソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサ ミ ド 6 0mg (0. 1 74mmo 1 ) 、 N—メチルビペラジン 6 0 μ 1 (0. 5 2 mmo 1 ) を試薬として、 実施例 8 ： (E) と同様の方法を用いて反応を行い、 表 題化合物を 5 1. 2mg (6 9%) 得た。
iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 94 ( 1 Η, m) ， 2. 0 4 ( 1 H, m) ，
2. 2 3 (2H, m) ， 2. 34 (2H, m) , 2. 3 5 (3Η， s) ， 2. 5 0 (4Η， t , J = 5. 1 3H z) ， 3. 5 7 (1 Η, q u, J = 8. 3 OH z) ，
3. 7 2 (4H, b r d) ， 5. 6 8 ( 1 H, s) , 6. 6 3 ( 1 H, s ) ， 7. 3 0 (1 H. d d, J = 1. 9 5， 7. 3 2H z) , 7. 8 0 (1 H, s ) ， 8. 9 5 (1 H, d, J = 7. 3 2H z) .
E I /MS ； m/z : 4 2 5 (M++ 1) ·
(B) メチル (E) —3— [8— { [ (4ーシクロブチル一 1， 3一チアゾール — 2—ィル) ァミノ] カルボ二ル} - 2 - (4ーメチルビペラジノ） —4一ォキソ — 4H—ピリ ド [1, 2 _a] ピリミジン一 3—ィル ] —2—プロぺノエート
N8- (4ーシクロブチル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一2— （4—メチ ルビペラジノ） 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カル ボキサミド 51. 2mg (0. 1206mmo 1 ) を実施例 7： (F) と同様の方 法を用いて反応を行い、続いて精製することなく実施例 7： (G) と同様の方法を 用いて反応を行い、 表題化合物を 24. 7mg (2工程 40%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 94 ( 1 H， m) ， 2. 05 ( 1 H， m) ，
2. 23 (2H， m) ， 2. 34 (3H， s) , 2. 35 (2H, m) , 2. 54 (4H， m) , 3. 58 ( 1 H, q u, J = 8. 54H z) , 3. 68 (4H， m) ,
3. 81 (3H， s) , 6. 62 ( 1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H, d, J = 15. 63H z) , 7. 43 (1H. d d, J = 1. 95， 7. 57H z) , 7. 57 (1 H, d, J = 15. 63Hz) ， 7. 88 ( 1 H, s ) ， 8. 99 ( 1 H, d, J =7. 57H z) .
E I /MS ； m/z : 509 (M++ 1) .
(C) (E) —3— [8— { [ (4ーシクロブチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2— (4—メチルビペラジノ） 一 4一ォキソ一4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3_ィル] —2—プロぺノイツク アシッド メチル （E) — 3— [8— { [ (4—シクロブチル _1， 3—チアゾールー 2 fル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2— (4—メチルビペラジノ） —4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル ] —2—プロぺノエート 24. 7 mg (0. 049mmo 1 )を実施例 7： (H) と同様の方法を用いて反応を行い、 黄色の表題化合物を 14. lmg (59%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 96-2. 38 ( 6 Η, m) , 2. 37 (3 H, s) , 2. 61 (4Η， m) , 3. 59 ( 1 Η， m) ， 3. 67 (4Η, m) , 6. 66 (1 Η, s) ， 7. 08 (1Η， d, J = 15. 63Η ζ) , 7. 48 (1 Η， d, J = 15. 63Η ζ) , 7. 61 (1Η. d d, J = 1. 71， 7. 57 Hz) , 8. 09 (1H， s) , 8. 96 ( 1 H, d, J = 7. 57Hz) . E I /MS； m/z : 49 5 (M++ 1) . 実施例 10 : N8— [4_ (t e r t—ブチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィル] —4一ォキソ一 3— (2H- 1, 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _ 8—力ルポキサミ ド
(A) ェチル 2— [2— （4—メ トキシベンジル） -2H- 1, 2， 3, 4—テ トラゾールー 5—ィル] アセテート
ェチル 1H—テトラゾールー 5—アセテート 30 g (0. 1 92mo l ) をジ メチルホルムァミド 1 00 m 1に溶解し、 氷冷、 これに炭酸力リウム 32 g (0. 23 lmo 1 ) カ卩えた。 これに 4ーメ トキシベンズクロライド 3 lm 1 (0. 23 lmo 1) を滴下し、 室温にて 2 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 トルェ ン共沸した。 得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水にて洗浄、水層に溶解して いる化合物を酢酸ェチルにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し た。溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =2： 1)にて精製し、無色透明の油状の表題化合物を 24 g (46%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 5 (3Η, t , J = 7. 07H z) ， 3. 79 (3H, s) 3. 93 ( 2 H, s) , 4. 1 8 (2H， q u, J = 7. 0 7H z) ， 5. 68 (2H， s) ， 6. 88 (2H, d, J = 8. 78H z) , 7. 3 1 (2H, d， J = 8. 78Hz) - E I /MS ； / z : 275 (M+— 1 ) .
(B) ェチル 3— （ジメチルァミノ） 一2— [2— （4ーメ トキシベンジル） 一 2H- 1, 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] —2—プロぺノエート
ェチル 2— [2— (4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1， 2, 3， 4—テトラ ゾールー 5—ィル] アセテート 24 g (88. 4mmo 1 ) にジメチルホルムアミ ド ジメチルァセタール 13m 1 (97. 3mmo l) を溶解し、 3時間 100°C にて加熱、攪拌した。反応溶液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =3： 1→1 ： 1→1 ： 3) にて精製し、黄色の結晶を 14 g (48%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 ( 3 Η, t, J = 7. 07 H z ) ， 2. 04 (6H， s) , 3. 79 (3H, s) ， 4. 1 1 (2H， q u, J = 7. 07 Hz) , 5. 70 (2H, s) , 6. 86 (2H, d, J = 9. 02H z) , 7. 30 (2H, d, J = 9. 02H z) ， 7. 73 ( 1 H, s) .
E I /MS ； m/z : 332 (M++ 1) .
(C) ェチル 2—ァミノイソニコチネート
実施例 7 ： (A) の方法にて合成した 2— (ァセチルァミノ） イソニコチニック ァシッド 1 3 g (73. 6 Ommo 1 ) にエタノール 5 Om 1、 トルエン 150m 1をカロえ、 100〜1 10°Cに加熱した。 これに、濃硫酸 7m 1を滴下し、 1 1時 間加熱攪拌した。反応溶液を室温に戻し、氷冷した飽和重曹水に注いだ。 これをク ロロホルムにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮を行 レ、、 精製することなく淡黄色の結晶である表題化合物を 7. 6 g (2工程 23%) 得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 39 ( 3 Η, t， J = 7. 07H ζ) , 4. 37 (2H， q u, J = 7. 07H z) , 4. 63 (2H， b r d) , 7. 07 (1 H, s) , 7. 17 (1H, d d, J = 0. 98， 5. 12H z) , 8. 18 (1 H, d， J = 5. 12H z) .
E I /MS ； m : 165 (M+— 1) .
(D) ェチル 3― [2- (4—メ トキシベンジル） - 2H-1, 2, 3， 4ーテ トラゾールー 5—ィル] 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシレート ェチル 2—ァミノイソニコチネート 6. 5 g (3 9. 23mmo l ) に酢酸 50 Om l , ェチル 3— （ジメチルァミノ） 一2— [2— (4—メトキシベンジル） 一 2H- 1， 2, 3, 4ーテトラゾーノレ一 5—ィノレ]一 2 _プロぺノエート 1 3 g (3 9. 23mmo 1 ) を加え、 1 30 °Cにて 5時間加熱還流した。 反応溶液を室温に 戻し、水に注ぎ、 これをクロ口ホルムにて抽出、得られた有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶液を減圧濃縮、 トルェ ン共沸を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム→ク口口ホルム：メタノール- 80 : 1→50 ： 1→30 : 1) にて精製するこ とで表題化合物を 8 · 6 g得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 4 5 (3Η, t , J = 7. 08H z) ， 3. 79 (3H， s) ， 4. 49 (2H, q, J = 7. 08Hz) , 5. 8 2 (2H, s) 6. 8 9 (2H， d, J = 8. 54H z) ， 7. 30 (2H, d, J = 8. 5 4Hz) ， 7. 74 (1H, d, J = 6. 5 9H z) , 8. 39 ( 1 H, s) ， 9. 28 (1 H, s) ， 9. 29 ( 1 H, d, J = 6. 5 9H z) .
E I /M S ； m/ z : 40 7 (M++ 1 ) .
(E) 3- [2- (4ーメ トキシべンジル） 一 2H— 1， 2, 3, 4—テトラゾー ルー 5—^ fル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カル ボキシリック アシッド
ェチル 3— [2— (4—メトキシベンジル） -2H- 1, 2， 3, 4—テトラゾ 一ルー 5—ィル]— 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 8—力 ルポキシレート 8. 6 g (2 1. lmmo 1 ) をテトラヒドロフラン 1 70 m 1に 溶解し、 これに室温下 0. 5規定の水酸化ナトリウム水溶液 6 5m lを滴下した。 • 1時間 30分攪拌後、反応溶液に 1規定塩酸 55m l、水 250m lを氷冷下加え、 室温に昇温攪拌した。析出した黄色の結晶をろ過、水にて洗浄し、エタノールして 溶解した後に減圧濃縮を行い、得られた結晶を減圧下、乾燥することで表題化合物 を精製することなく 4 g (2工程 2 7%) 得た。 ^-NMR (CDC 1 3) 5 ： 3. 8 1 (3H， s) ， 5. 8 3 (2H, s) 、 6. 92 (2 H, d, J = 8. 5 5Hz) ， 7. 43 (2H, d, J = 8. 5 5H z) ， 7. 8 3 (1H， d d， J = 1. 22、 7. 3 2Hz) , 8. 40 ( 1 H, s) ， 9. 2 3 (1H, s) , 9. 3 1 ( 1 H, d, J = 7. 32H z) .
E I /MS ； m/ z : 3 79 (M++ 1 ) .
(F) N8- [4- (t e r t—ブチル ) — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 4 —ォキソ一 3— (2H- 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルポキサミド
3— [2— (4—メトキシベンジル） 一 2H— 1, 2， 3， 4—テトラゾ一ルー 5—ィル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキ シリック アシッド 40mg (0. 1 14mmo 1 ) にジメチルホルムアミド 2m 1、 4一 （ t e r t—プチル） 1, 3—チアゾールー 2—ァミン 20 m g (0. 1 2 5mmo 1 ) s 1一ハイドロキシベンゾトリァゾーノレ 20 m g (0. 1 36 mm o 1 ) 、 4—ジメチルァミノピリジン 2 1mg (0. 1 70 mm o 1 ) を室温にて 加えた後、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸 塩 3 5mg (0. 1 7 Ommo 1 ) を室温下加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反 応溶液に 1規定塩酸 3m 1を室温下滴下し、析出した黄色の結晶をろ過、水にて洗 浄した。 結晶をクロ口ホルム、 エタノールに溶解し、減圧濃縮、 乾燥することで精 製することなく黄色の結晶である表題化合物を得た。これをァニソール 0. 2 m 1， トリフルォロ酢酸 5m 1に溶解し、 5時間室温にて攪拌後、水を加え、析出した黄 色の結晶をろ過、水にて結晶を洗浄し、得られた結晶はクロ口ホルム、エタノール にて溶解、減圧濃縮した。 この粗結晶にエタノールを加え、 ろ過し、結晶をジェチ ルエーテルにて洗浄することで黄色の結晶である表題化合物を 28 m g ( 2工程 6 7%) 得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 38 (9Η, s ). , 6. 6 6 ( 1 H， s) , 8. 1 0 (1H， d, J = 8. 3 OHz) , 8. 5 7 ( 1 H, s) , 9. 38 (1 H, d， J = 8. 30Hz) , 9. 39 (1H, s) .
E I /MS ； m/z : 397 (M++ 1) . 実施例 11 ： N8— [4一 （4一ピリジル） —1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 4—ォキソ一 3— (2H- 1 , 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 4H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
(A) 2—ブロモー 1一 （4一ピリジル） 一 1一エタノン
4一ァセチルビリジン 3. 62 g (29. 9mmo 1 ) に酢酸 3 Om 1、 47% 臭化水素酸 5. 3mlを室温にて加え、続いて臭素 1. 6 m 1を 5分間隔にて 4回 に分けて滴下した。 室温にて 2時間 30分攪拌した後、 臭素 1. 6mlを追加し、 さらに 20時間室温にて攪拌した。反応溶液をろ過し、得られた結晶をジェチルェ 一テルにて洗浄、乾燥することで精製することなく橙色の結晶である表題化合物を 臭化水素の塩として 12. 43 g得た。
— NMR (CD3OD) δ ： 3. 73 ( 2 H， d d, J = 1. 21， 28. 7 6Hz) , 8. 26 (2H, d, J = 6. 83Hz) , 8. 89 (2H, d, J = 6. 83Hz) .
E I /MS ； m/ z : 279 (M+_ 1 ) .
(B) 4一 （4一ピリジル） 一1, 3—チアゾールー 2—ァミン
2—ブロモ _ 1— (4—ピリジル） 一 1一エタノン 1 g (3. 56mmo 1 ) を 実施例 8 ： (A) と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を 41 Omg (6 5%) 得た。
^-NMR (CD3OD) 6 ： 7. 26 ( 1 Η, s) ， 7. 80 (2H, d, J = 6. 35H z) , 8. 50 (2H， d, J = 6. 35H z) .
E I /MS ； m/ z : 176 (M+— 1 ) ·
(C) N8- [4— (4一ピリジル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 4ーォ キソ一 3— (2H— 1， 2, 3, 4ーテトラゾール一 5—ィル）一4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
3— [2 - (4ーメ トキシベンジル） 一 2H— 1， 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキ シリック ァシッド 1 2 Omg (0. 3 2mmo 1 )および、 4一 （4—ピリジル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ァミン 6 2mg (0. 35 mm o 1 ) を用いて実施例 1 0 : (F) と同様の方法にて反応を行い、 橙色の結晶である表題化合物を 35.
7 m g ( 2工程 27 %) 得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ： 8. 03 (3Η, m) , 8. 29 ( 1 H, s) , 8. 6 6 (1H， d， J = 0. 9 7 7Hz) , 8. 73 (2H, d, J = 5. 6 2 Hz) , 9. 29 (1 H, s) , 9. 32 (1H， d, J = 6. 54H z) . E S-MS ； m/z : 4 1 8 (M++ 1) .
I R (cm-1) ： 1 668, 1 6 33, 1 56 7, 1492, 1 28 8. 実施例 1 2 ： N8— （1， 3—ベンゾチアゾ一ルー 2 _ィル） _ 4—ォキソ一 3— (2H- 1 , 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル） 一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
3- [2- (4—メ トキシベンジル） -2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾール一 5一^ fル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキ シリック ァシッド 6 Omg (0. 1 6mmo 1 ) および 2—アミノ^ンゾチアゾ ール 3 Omg (0. 1 7mmo 1 ) を用いて実施例 1 0 : (F) と同様の方法を用 いて反応を行い、 橙色の化合物を 2m g (2工程 3%) 得た。
— NMR (DMSO- d6) δ ： 7. 3 9 ( 1 H, t , 1 = 7. 5 7H z) , 7. 5 2 (1H, t, J = 7. 57H z) , 7. 78 (1H， d, J = 7. 5 7H z) ， 8. 05 (2H， d, J = 7. 5 7H z) , 8. 6 1 ( 1 H, s) , 9. 2
8 (1H, s) , 9. 3 1 (1H， d, J = 7. 5 7H z) .
E S—MS ； m/ z : 39 1 (M++ 1 ) . 実施例 1 3 : N8— （4—シクロブチル一 1， 3 _チアゾールー 2—ィル） 一2— (4—メチルビペラジノ） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン 一 8—力ルポキサミ ド
N8— (4—シクロプチ/レー 1， 3—チアゾーノレ一2—ィ /レ） 一2， 4—ジォキ ソ一 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジンー8 _カルボキサ ミ ド 40mg (0. 1 2mmo 1 ) を用いて実施例 9 : (A) と同様の方法を用い て反応を行い、得られた化合物に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 2m 1を加え攪拌し、 表題化合物である塩酸塩を 1 2 m g (24%) 得た。
フリー体の NMR、 および Ma s s ：
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 9 4 ( 1 H， m) ， 2. 0 4 ( 1 H, m) ,
2. 2 3 (2 H, m) , 2. 34 (2H， m) , 2. 3 5 (3H， s ) ， 2. 50 (4H, t， J = 5. 1 3H z) ， 3. 5 7 ( 1 H， q u, J = 8. 3 OH z) ，
3. 7 2 (4H， b r d) , 5. 6 8 (1 H， s ) , 6. 6 3 (1 H， s ) ， 7. 3 0 (1 H. d d, J = 1. 9 5， 7. 3 2 H z) ， 7. 8 0 (1 H, s ) , 8. 9 5 (1H， d, J = 7. 3 2H z) .
E I /MS ； mZz : 4 2 5 (M++ 1) . 実施例 14 : N8— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） 一4一 ォキソ一 3— (2H— 1， 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル） 一4H—ピリ ド
[1， 2- a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
(A) N8- (4一^ ソプロピノレ一1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル） 一 3— [2 - (4—メトキシベンジル） 一 2H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] 一 4_ォキソ一 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン _ 8—力ルポキサミ ド
3— [2— (4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキ シリック アシッド 2 5 0m g (0. 6 6mmo 1 ) をジメチノレホルムアミ ド 6m 1に溶解し、 N， N，一力ルポ二ルビス一 1 H—ィミダゾール（以下 CD Iと省略） 1 6 Omg (0. 9 9 l mmo I ) を加え 9 0°Cにて加熱攪拌した。 1時間 3 0分 後 CD I 1 7 Omg追加し、更に 1時間攪拌後 1 7 Omgの CD Iを追加した。更 に 2時間攪拌した後反応溶液を室温に戻し、 4ーィソプロピル一 1、 3—チアゾー ル一 2—アミン臭素酸塩 1. 3 2 mm o 1を加え、室温にて 2時間 30分攪拌した。 反応溶液に 2規定の塩酸を 7m 1加え、析出した結晶をろ過、水で洗浄した。 得ら れた黄色の結晶をクロ口ホルムに溶解し、飽和食塩水にて洗浄、集めた有機層を硫 酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮を行うことで精製することなく黄色の結晶であ る表題化合物を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 34 (6Η, d， J = 6. 8 3H z) , 3. 00 (1 H， q u, J = 6. 8 3H z) , 3. 8 0 (3H， s) ， 5. 8 5 (2H， s ) , 6. 6 3 (1 H, s ) ， 6. 9 2 (2H， d, J = 8. 7 8H z) ， 7. 4 4 (2H, d, J = 8. 7 8H z) , 8. 04 ( 1 H, d d, J = 1. 4 6， 7. 5 6 H z) ， 8. 5 0 (1 H, s ) , 9. 20 ( 1 H, s) ， 9. 34 ( 1 H, d, J = 7. 5 6H z) .
E I /MS ； mノ z : 5 0 3 (M++ 1 ) .
(B) N8— （4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） 一4—ォキソ — 3— （2H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 4H—ピリ ド [1 , 2 - a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） - 3 - [2- (4 —メ トキシベンジル） 一 2 H— 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5—^ ル] — 4— ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド 3 3 Omg
( 0. 6 6 mm 0 1 )にトリフルォロ酢酸 1 Om lを室温下加え、 3日間攪拌した。 反応溶液を氷水に注ぎ析出した黄色の結晶をろ過、水で洗浄したのちにクロ口ホル ム、エタノールに溶解、減圧濃縮した。得られた黄色の結晶を少量のエタノールに 混濁させ、結晶をろ過、ジェチルエーテルにて洗浄することで黄色の結晶である表 題化合物を 54 m g ( 2工程 2 1 %) 得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 2 7 (6H, d, J = 6. 84H z) ，
2. 93 (1 H, m) ， 6. 90 (1 H, s ) , 8. 02 (1 H, d, J = 7. 0 8Hz) ， 8. 55 (1H, s) , 9. 26 (1H， s) , 9. 29 (1H， d， J = 7. 08Hz) '·
E S— M S ； / z : 38 3 (M++ 1 ) . 実施例 1 5 ·· (E) — 3— （2— {3— [ (ァミノカルボニル） ォキシ] ピベリジ ノ} 一 8— { [ (4ーシクロブチル— 1， 3—チアゾール一2—ィル） ァミノ] 力 ルボエル） ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 fル） 一 2—プロぺノイツク アシッド
(A) 1— (8— { [ (4—シクロブチル一 1， 3 _チアゾール— 2 _ィル） アミ ノ] カルボ二ル} —3—ホルミル一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン _ 2—ィル） 一 3—ピペリジルホルメ一ト
N8— （4—シクロプチルー 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一2— （3—ヒド 口キシピペリジノ） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8— カルボキサミ ド 8 5mg (0. 2 Ommo 1 ) を実施例 7 ： (F) と同様の方法に て反応を行い、 表題化合物を 2 1 m g (22%) 得た。
一 NMR (CDC 1 3) 5 ： 1. 9 2- 2. 4 1 ( 1 0 Η, m) ， 3. 5 8—
3. 68 (3H, m) , 3. 93 (2H, m) , 5. 10 ( 1 H, m) , 6. 6 1 (1Η, s) , 7. 3 9 (1 H, d d, J = 1. 95， 7. 3 1Hz) , 7. 79 (1H, d, J = 1. 9 5H z) ， 8. 0 1 ( 1 H， s) , 8. 89 ( 1 H, d,
J = 7. 3 1 H z) , 1 0. 14 (1H， s) .
E I /MS ； m/z : 482 (M++ 1) .
(B) t e r t—ブチル (E) —3— [8— { [ (4—シクロブチル一 1， 3— チアゾール一2—ィル） ァミノ] カルボ二ル} -2- (3—ホルミルォキシピペリ ジノ） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 _ィル] —2— プロぺノエー卜
1— (8- { [ (4ーシクロブチルー 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ァミノ] カルボニル } —3—ホルミル一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジ ン一 2—ィル） 一3—ピペリジルホルメート 36m g (0. 075mmo l) を実 施例 1 ： (J) と同様の方法を用いて反応を行い、 得られた反応溶液を薄層シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー/レ =30： 1) にて精製 し、橙色の結晶である表題化合物をトリフエニルホスフィンォキサイドの混合物質 として 35mg得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 52 ( 9 Η, s) , 1. 94-2. 00 (6 H， m) , 2. 23— 2. 34 (4H， m) ， 3. 57— 3. 83 ( 5 H, m) , 5. 15 (lH， m) ， 6. 62 ( 1 H, s) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 15. 63Hz) , 7. 48 (1 H, d d, J = 1. 71， 7. 32H z) , 7. 49 (1 H， d, J = 15. 63Hz) , 7. 91 ( 1 H, s) , 8. 09 (1H， s) , 8. 98 (1 H, d, J = 7. 32Hz) .
(C) t e r t一ブチル (E) — 3— [8— { [ (4—シクロブチルー 1, 3— チアゾール— 2—ィル)ァミノ]カルボ二ル} -2- (3—ヒドロキシピペリジノ） —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロべ ノエ一ト
t e r t一ブチル (E) — 3— [8— { [ (4—シクロブチル— 1， 3一チア ゾールー 2—ィル）ァミノ]力ルポ二ル}— 2—（ 3—ホルミルォキシピぺリジノ） — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2 _プロぺ ノエート 35mg (0. 06 Ommo 1 ) を実施例 1 ： (K) と同様の方法を用い て反応を行い、得られた粗結晶を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール =40 ： 1) にて精製し、 黄色の結晶である表題化合物を 1 6mg (2工程 40%) 得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 2 ( 9 H， s ) , 1. 7 2 - 2. 0 7 (6
H， m) , 2. 1 7- 2. 3 8 (4H， m) ， 3. 6 0 (4H, m) , 3. 8 0 ( 1
H， m) , 4. 0 2 (1 H， m) ， 6. 6 1 (1 H， s) ， 7. 1 0 (1 H, d, J = 1 5. 6 0H z) , 7. 4 8 ( 1 H, d d, J = 1. 7 1， 7. 3 1 H z) ,
7. 4 9 (1 H, d, J = 1 5. 6 0H z) , 7. 9 7 ( 1 H, s) ， 9. 00 (1 H, d, ] = 7. 3 1 H z) .
E I /MS ； m/z : 5 5 2 (M++ 1) .
(D) t e r t—ブチル （E) — 3— (2— { 3— [ (ァミノカルボ-ル） ォキ シ] ピペリジノ } 一 8— { [ ( 4—シク口プチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァミノ] カルボ二ル} 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ーィノレ） 一2—プロぺノエート
t e r t—ブチル (E) 一 3— [8— { [ (4ーシクロブチルー 1 , 3一チア ゾール一 2—^ fル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2— (3—ヒドロキシピペリジノ） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノ エート 1 6mg (0. 0 2 9mmo 1 ) を酢酸ェチル 3m 1に溶解し、氷冷下、 ィ ソシアン酸トリクロロアセチノレ 1 0 μ 1を加え、 1時間 O にて攪拌した後、イソ シアン酸トリクロロアセチル 1 0 μ 1を追加し、 30分さらに攪拌後、反応溶液を 減圧濃縮した。 得られた残渣にメタノール 2m 1、水 0. 2m 1、 ぎ酸ナトリウム 1 2 mgを室温下加え、 7時間室温にて攪拌した。反応溶液を減圧濃縮、残渣を薄 層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 3 0 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 2 Omg得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 1 ( 9 H, s ) ， 1. 9 0 - 2. 3 6 ( 1 OH, m) , 3. 3 6 - 3. 7 7 (4H, m) , 4. 04 (1H, m) , 4. 9 2 (1 H, m) , 6. 6 2 (1 H, s) , 7. 1 0 (1 H， d, J = 1 5. 3 8H z) ， 7. 54 (1 H, d, J = 7. 5 7H z) ， 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 1 5. 3 8 H z) , 8. 0 7 (1 H, s) , 9. 00 (1 H， d, J = 7. 5 7H z) . E I /M S ； m/ z : 595 (M++ 1 ) .
(E) (E) — 3— （2— {3— [ (ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} 一 8— { [ (4—シクロプチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル) ァミノ] カルボ二 ル} 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 _ィル） 一2—プ 口ぺノィック ァシッド
t e r t一ブチル （E) —3— （2— {3— [ (ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} -8- { [ (4ーシクロブチルー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ァ ミノ] カルボ二ル} 一 4—ォキソ _ 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3— ィル） 一 2—プロぺノエート 2 Omg (0. 034mmo 1 ) に 4規定塩酸ージォ キサン混合溶液 1. 5mlを室温にて加え、 2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮 し、 得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール = 10 ： 1) にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を 9m g (2工程 58 %) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 68 (2Η, m) ， 1. 94-2. 10 (4 H， m) ， 2. 23 (2H, m) ， 2. 38 (2H, m) , 3. 39— 3. 72 (4 H, m) ， 3. 98 (1H， d d, J = 5. 86, 11. 7 OH z) , 4. 86 (1 H, m) ， 6. 64 (1 H, s) ， 7. 10 ( 1 H, d， J = 15. 63Hz) , 7. 56 (1 H, d, J = 7. 32H z) , 7. 68 ( 1 H， d， J = 15. 63 Hz) , 8. 07 (1 H, s) , 8. 96 (1H， d, J = 7. 32H z) . E S一 MS ； m/z : 539 (M++ 1) · 実施例 16 ： 2 - {8- [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィ ル） ェチル] — 2—モルホリノ一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル } 一 1ーシクロプロパンカルボキシリック アシッド
(八） 3— [ (£) —3—ヒドロキシー 1一プロぺニル] —8— [2— (4—イソ プロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] ― 2—モルホリノ一 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
テトラヒドロフラン 8mlに溶解した （E) —3— {8- [2- (4—イソプロ ピル一 1, 3 _チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 2—モレホリノ一 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 3—イノレ} —2—プロぺノイツク ァシ ッド 222. 7mg (0. 49 mm o 1 ) にトリェチルァミン 342μ 1、 クロ口 ぎ酸ェチル 141 μ 1を一 20でにて加えたのち室温にて 1時間攪拌、続いて水素 化ホウ素ナトリゥム水溶液 (0. 8Μ) 4mlを室温にて加えた。反応が終了する まで水素化ホウ素ナトリゥム水溶液を随時追加し、反応終了を T L Cにて確認した 後に水を加え、 クロ口ホルム、 クロ口ホルム：メタノール = 10： 1にて抽出、 集 めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム→クロロホルム： メタノール = 10 0 ： 1→60 ： 1→30 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 8 lmg (37%) 、 原 料を 82m gを回収した。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 83H z) ， 3. 07 (1H, q u, J = 6. 83Hz) , 3. 19 (2H, t , J = 7. 80Hz) , 3. 36 (2H, t， J = 7. 8 OH z) , 3. 53 (4H, t, J = 4. 88H z) , 3. 80 (4H， t, J =4. 88H z) ， 4. 35 (2H, d, J = 5. 85Hz) ， 6. 44 (1 H, d, J = 15. 60Hz) ， 6. 72 (1 H, s) , 6. 83 (1H， d d, J = 1. 95， 7. 31Hz) , 7. 00 (1H, d t , J = 5. 85， 15. 6 OH z) 7. 21 ( 1 H, s) , 8. 87 ( 1 H, d, J =7. 31 H z) .
E I /MS ； m/s : 441 (M++1) .
(B) 3— [2— (ヒドロキシメチル） シクロプロピル] 一 8— [2- (4一イソ プロピル一 1， 3—チアゾールー 2一ィル） ェチル] 一 2一モルホリノ一 4 H-ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
3_ [ (E) — 3—ヒドロキシ一 1—プロぺニル] 一 8— [2— (4—イソプロ ピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] - 2—モルホリノ一 4 H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 4一オン 8 lmg (0. 18 mm o 1) にジクロロメ タン 3m 1、 ジ チル亜鉛へキサン溶液 （1. 02M) 270 1 (0. 275m mo 1 ) を加え、続いてョードメタン 30 μ 1 (0. 366mmo 1 ) を室温にて 滴下した。 2時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液にて反応を終了し、 クロ口 ホルム抽出、硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1) にて精 製し、 表題化合物を 6 lmg (73%) 得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 0. 90 ( 1 Η, m) , 1. 04 (2H, m) , 1. 29 (6Η, d， J = 6. 84Hz) , 1. 52 ( 1 H， d t, 1 = 5. 62, 7. 57H z) ， 3. 07 ( 1 H, q u, J = 6. 84H z) , 3. 17 (2H, t, J = 7. 32Hz) , 3. 35 (2H, t, J = 7. 32Hz) , 3. 56 (2 H, m) , 3. 84 (6H, m) , 4. 12 ( 1 H, d, J = 9. 52H z) , 4. 68 (1H, b r d) ， 6. 73 ( 1 H, s) , 6. 78 ( 1 H, d d, J = 1. 71, 7. 32Hz) , 7. 16 ( 1 H, s) , 8. 80 ( 1 H, d, J = 7. 3 2H z) .
E I /MS ； m/s : 455 (M++ 1) ·
(C) 2- { 8 - [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール—2—^ fル） ェ チル] _ 2—モルホリノ一4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3一^ ル} 一 1—シクロプロパンカルボキシリック ァシッド
アセトン 1 Om 1に溶解した 3— [2— (ヒドロキシメチル） シクロプロピル] —8— [2 - (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] —2 —モルホリノ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン 55mg (0. 121 mm o 1 ) に氷冷下、 J o n e s試薬 130 μ 1 (0. 363 mm o 1 ) を 滴下し、 2時間攪拌した。 その後さらに 165 μ 1の J o n e s試薬を追加、 2時 間攪拌後、 飽和チォ硫酸ナトリウムにて反応を終了し、 クロ口ホルム抽出、硫酸マ グネシゥムにて乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) にて精製し、 黄色の結晶で ある表題化合物を 2. 2mg (4%) 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6H， d， J = 7. 07H z) ， 1. 35 (1H， d t , J =4. 39， 7. 8 OH z) ， 1. 63 ( 1 H, d t , J = 4. 39， 8. 53Hz) , 1. 85 ( 1 H, d t, J = 3. 90， 8. 53H z) , 2. 34 (1 H, d t， J = 3. 90， 7. 8 OH z) ， 3. 07 ( 1 H, q u, J = 7. 07Hz) , 3. 18 (2H， t , J = 7. 07H z) , 3. 35 (2H, t , J = 7. 07Hz) ， 3. 58 (2H， m) ， 3. 77 (6H, m) , 6. 7 2 (1 H, s) ， 6. 80 (1H, d d， J = 1. 46， 7. 31 H z) , 7. 1 7 (1H, s) , 8. 81 (1H, d, J = 7. 31Hz) .
E I /MS ； m/s : 469 (M++ 1) . 実施例 17 : (E) 一 3— {8- ( { [4一 (t e r t—ブチル） — 1， 3一チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボ-ル） 一 2— [ (3 R) —3—ヒドロキシへキ サヒドロー 1一ピリジュル] — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 3—イノレ} — 2—プロぺノイツク アシッド
(A) N8— [4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一2 fル] - 2 一 [ (3R) 一 3—ヒドロキシへキサヒドロー 1—ピリジニル] —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキサミド
N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] —2， 4 ージォキソー 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミド 300mg (0. 871 mm o 1) および （R) - (+) — 3—ヒド 口キシピペリジン 53.0 m g (5. 226 mm o 1 ) を用いて実施例 8 : (E) と 同様の方法を用いて反応を行い、 表題ィヒ合物を 241. 8mg (65%) 得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 ( 9 Η, s) ， 1. 57 (1 H, m) , 1. 76 (1Η, m) , 1. 96 (2H， m) ， 3. 61 (3H, m) , 3. 90 (2H, m) , 5. 6 9 (1H, s) ， 6 60 (1 H, s) 7. 3 1 (1 H, d d， J = 1. 71， 7. 32Hz) , 7 76 (1 H, s) 8. 8 6 (1 H, d, J = 7. 32Hz) .
E I /M S ； m/ s : 428 (M++ 1 ) .
(B) (3R) - 1 - [8- ( { [4- (t e r tーブチル） ー1， 3—チアゾー ルー 2—ィル] アミノ}カルボニル） 一 3—ホルミル一 4一ォキソ一4H—ピリ ド
[1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル]へキサヒドロー 3—ピリジニル ホルメー 卜
N8— [4— (t e r t—ブチノレ） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル]— 2— [ (3 R) 一 3—ヒ ドロキシへキサヒドロ _ 1一ピリジニル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド 295m g (0. 6 9 Ommo 1 )およびォキシ塩化リン 1 30 μ 1 (1. 38mmo 1 )を用いて実施例 7： (F) と同様の方法を用いて反応を行い、 表題化合物を 277m g (68%) 得た。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9H， s) ， 1. 70 ( 1 H, m) ， 1. 8 7-2. 03 (3H, m) , 3. 66 (2H, m) , 3. 9 1 (2H， m) , 5. 09 (1H, b r d) , 6. 58 (1H, s) ， 7. 52 ( 1 H, d d, J = 1. 7 1, 7. 32Hz) , 7. 96 ( 1 H, s) , 8. 0 1 (1H， s) ， 8. 8 7 (1 H, d, J = 7. 32Hz) , 1 0. 14 ( 1 H, s) .
E I /MS ； m/ s : 484 (M++ 1 ) ·
(C) t e r t—ブチル (E) -3- {8- ( { [4- (t e r tーブチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [ (3R) —3—ホ ルミルォキシへキサヒドロ一 1一ピリジニル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート
(3R) - 1 - [8- ( { [4- (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル]ァミノ）カルボ-ル）一 3—ホルミル一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル]へキサヒ ドロー 3—ピリジニルホルメート 277 mg (0. 5723 mm o 1 ) を実施例 1 ： (J) と同様の方法を用いて反応を行 レ、、得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム→クロロ ホルム：メタノール = 100 : 1→70 : 1→50 : 1) にて精製し、 茶色の油状 物質である表題化合物を副成生物との混合物として 559mg (100 %以上）得 た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (9Η, s) ， 1. 53 ( 9 H, s) ， 1. 71-1. 97 (4H, m) , 3. 46-3. 73 (4Η, m) ， 5. 09 (1
H, b r d) , 6. 56 (1H, s) ， 7. 09 ( 1 H, d, J = 15. 60Hz) , 7. 64 (1H， d d, J = 1. 95， 7. 31Hz) , 7. 65 (1H, d， J = 15. 6 OH z) , 8. 01 (1H， s) , 8. 05 ( 1 H, s) ， 8. 82 (1 H， d, J = 7. 31 H z) .
E I /MS ； m/s : 580 (M+— 1) .
(D) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— （ { [4_ (t e r t—プチル） ―
I, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— [ (3 R) — 3—ヒ ドロキシへキサヒドロ— 1_ピリジニル] _4—ォキソ—4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート
t e r t—ブチル （E) _3— {8_ ( { [4— (t e r t—ブチル） 一 1，
3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [ (3 R) 一 3—ホルミ ルォキシへキサヒドロ一 1 _ピリジニル] — 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート 559mg (0. 961 mm o
1) を実施例 1 ： (K) と同様の方法を用いて反応を行い、 橙色の油状物質である 表題化合物を 368 m g (69%) 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (9Η, s) ， 1. 52 (9H, s) , 1. 77- 1. 90 (4Η, m) , 3. 54—3. 73 (4H， m) ， 4. 01 (1 Η, b r d) , 6. 54 ( 1 H, s)， 7. 04 ( 1 H, d， J = 15. 63Hz) , 7. 64 (1H， d d, J = 1. 95， 7. 32H z) , 7. 65 ( 1 H, d, J = 1 5. 63Hz) ， 8. 00 (1H, s) , 8. 84 (1H， d， J = 7. 32 Hz) .
(E) (E) — 3_ {8— （ { [4一 （t e r t—プチル） —1， 3—チアゾール —2—ィル] ァミノ） カルボニル） -2- [ (3R) 一 3—ヒドロキシへキサヒド ロー 1—ピリジニル] 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 —ィノレ） 一2—プロぺノイツク アシッド
トリフエニルホスフィンォキサイドを混合物として含んでいる t e r t—プチ ノレ （E) —3— {8- ( { [4一 ( t e r t—ブチル） ― 1， 3—チアゾーノレ一 2 一ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [ (3 R) — 3—ヒドロキシへキサヒ ドロー 1—ピリジニル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 3—ィ ル} 一 2—プロぺノエート 140mg (0. 253mmo 1 ) を実施例 15 ： (E) と同様の方法を用いて反応を行い、 橙色の結晶である表題化合物を 42m g (3 3%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ 1. 36 (9H， s) , 1. 6 1 (2H， m) ， 1. 92 (1H, m) , 2. 06 ( 1 H, m) , 3. 21 ( 1 H, d d, J =8. 55， 12. 94Hz) ， 3. 36 ( 1 H, m) , 3. 86 (2H, m) , 4. 1 0 (1H， d, J = 12. 94H z) , 6. 68 ( 1 H， s) ， 7. 05 ( 1 H， d, J = 1 5. 63Hz) , 7. 60 ( 1 H, d d, J = 1. 95， 7. 32H z) , 7. 61 (1H, d, J = 15. 63H z) , 8. 05 (1H, s) ， 8. 95 (1 H, d, J = 7. 32Hz) .
ES-MS ； m/s : 498 (M++ 1) . 実施例 18 : (E) — 3— [2— { (3R) — 3— [ (ァミノカノレポ二ノレ） ォキシ〕 へキサヒドロ一 1一ピリジニル } — 8— ( { [4一 （t e r t—プチル） 一 1, 3 一チアゾールー 2—ィル]ァミノ）カルボニル）一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ] —2—プロぺノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル (E) —3— [2_ { (3R) —3— [ (ァミノカルボ ニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1 _ピリジニル } 一 8— （ { [4一 （t e r t—ブ チル） 一 1, 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4 _ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ル] 一 2—プロぺノエート
t e r t—ブチル （E) — 3— {8— ( { [4— (t e r t—ブチル） — 1， 3 —チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— [ (3 R) —3—ヒドロキ シへキサヒ ドロー 1—ピリジニル] - 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2_a] ピ リ ミジン一 3—イスレ） 一2—プロぺノエー ト 240mg (0. 436 mm o 1 ) を 実施例 15 ： (D) と同様の方法を用いて反応を行レ、、橙色の油状の化合物を 25 4 m g (98%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (9H， s) ， 1. 49 (9H, s) ， 1. 69-2. 17 (4H， m) , 3. 34 ( 1 H, m) , 3. 54 (lH， m) ， 3. 65 (1H， m) , 3. 87 ( 1 H， m) , 4. 93 ( 1 H， b r d) , 6. 60 (1 H, s) , 7. 07 (1H, d , J = 15. 63Hz) , 7. 56 ( 1 H, d d, J = 1. 95, 7. 33H z) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 15. 63Hz) ， 8. 06 (1H， s) ， 8. 96 ( 1 H, d， J = 7. 33Hz) .
(B) (E) -3- [2- { (3R) -3- [ (ァミノ力/レポ二ノレ） ォキシ] へキ サヒドロ一 1—ピリジニル } — 8— ( { [4- (t e r t—ブチル） ー1， 3—チ ァゾール一 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノイツク アシッド
副成生物を含んでいる t e r t—ブチル （E) — 3— [2— { (3R) —3— [ (ァミノカルボニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1—ピリジニノレ } 一 8— ( { [4 - (t e r t—ブチル) 一 1 , 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺ ノエート 254mg (0. 426mm o 1 ) を実施例 15 ： (E) と同様の方法を 用いて反応を行い、 橙色の結晶である表題化合物を 5 lmg (22%) 得た。 ^-NMR (CD3OD) 5 ： 1. 3 5 ( 9 H, s) , 1. 6 8 ( 1 H， m) ， 1. 94 (3H, m) , 3. 46 ( 1 H, m) , 3. 6 6 (3H, m) , 3. 98 (1H， d d, J =4. 88, 1 3. 43Hz) ， 4. 8 7 (1H, s) , 6. 6 3 (1H, s ) ， 7. 1 0 (1H， d, J = 1 5. 6 3H z) ， 7. 56 ( 1 H, d d, J = 1. 95， 7. 33H z) , 7. 6 8 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 3H z) , 8. 06 (1 H， s) ， 8. 9 6 (1H， d， J = 7. 3 3H z) .
E I /MS ； m/ s : 54 1 (M++ 1 ) · 実施例 1 9 ： (E) — 3— [2— { (3 S) — 3— [ (ァミノカルボニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1一ピリジニル } — 8— ( { [4— (t e r tーブチル) 一 1， 3 —チアゾールー 2—ィル]アミノ}カルボニル）一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2-a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロべノイツク アシッド
(A) N8- [4一 （t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] —2 - [ (3 S) —3—ヒドロキシへキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8— [4一 （t e r t—ブチル） — 1, 3—チアゾールー 2 fル] 一 2， 4 ージォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミ ド 600mg (1. 74mmo 1 ) および （S) ― ( - ) — 3—ヒドロ キシピペリジン塩酸塩 36 Omg (2. 6 Immo 1 ) を用いて実施例 8 ： (E) と同様の方法を用いて反応を行い、 表題化合物を 46 3mg (62%) 得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 35 (9H， s) , 1. 5 9 (1H， b r d) , 1. 73— 1. 99 (3H, m) ， 3. 6 1 (3H, m) , 3. 93 (2H, m) , 5. 7 1 (1 H, s) , 6. 6 1 (1 H, s) ， 7. 3 1 ( 1 H, d, J = 7. 3 2Hz) ， 7. 77 (1H, s) , 8. 8 9 (1H, d, J = 7. 32Hz) . E I /MS ； m/s : 428 (M++ 1) · (B) (3 S) — 1一 [8— ( { [4— (t e r t—ブチノレ） 一 1， 3 _チアゾー ルー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3—ホルミル _4一ォキソ一4H—ピリ ド
[1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル]へキサヒドロ一 3—ピリジニル ホルメー 卜
N8— [4- (t e r t一プチル）一 1， 3—チアゾール一 2—ィル]—2— [ (3 S) 一 3—ヒドロキシへキサヒドロ一 1—ピリジニル]— 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキサミ ド 46 3mg (1. 08 mm o 1 ) およぴォキシ塩化リン 0. 3m l (3. 25mmo 1 ) を用いて実施例 7 ： (F) と同様の方法を用いて反応を行い、精製することなく表題化合物をジメチルホルム アミドを含んでいる物質として 60 Omg (1 00%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 32 ( 9 Η, s) , 1. 72 ( 1 H, m) , 1. 89-2. 04 (3Η, m) ， 3. 68 (2Η, m) , 3. 9 2 (2H, d, J = 3. 9 OH z) , 5. 09 (1H, b r d) , 6. 5 9 ( 1 H, s) , 7. 4 7 (1H, d d, J = l. 95， 7. 3 1 H z) , 7. 8 9 ( 1 H, s) , 8. 0 1 (1H, s) ， 8. 8 8 (1H， d, J = 7. 3 1 H z) , 10. 14 ( 1 H, s) -
(C) t e r t—ブチノレ (E) — 3— { 8,— ( { [4_ ( t e r tーブチノレ） ― 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） - 2 - [ (3 S) 一 3—ホ ルミルォキシへキサヒドロー 1—ピリジニル] —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2 - a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノエート
(3 S) — 1— [8— ( { [4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル]アミノ}カルボニル）一 3—ホルミル一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 2—ィル]へキサヒドロ一 3—ピリジニルホルメート 524 mg (1. 08 3mmo 1 )を実施例 1 ： (J) と同様の方法を用いて反応を行い、 得られた残渣はシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→ク口口ホル ム：メタノール = 1 00 ： 1→70 1→50 1) にて精製し、 茶色の油状物質 である表題ィ匕合物を副成生物との混合物として 742mg (1 00%以上） 得た。 — NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (9Η, s) , 1. 5 3 (9H, s ) ，
1. 68-2. 03 (4H, m) , 3. 48— 3. 7 1 (4H， m) ， 5. 10 (1 H， m) , 6. 5 7 (1 H, s) , 7. 09 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 3H z) , 7. 64 (1 H, d d, J = 1. 95， 7. 32H z) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 3H z) , 7. 9 9 ( 1 H, s) , 8. 06 ( 1 H, s) , 8. 85 (1 H， d, J = 7. 32Hz) .
E I /MS ； m/ s : 580 (M+— 1 ) .
(D) t e r tーブチノレ (E) —3— { 8 - ( { [4一 （t e r t—プチノレ） 1 , 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [ (3 S) — 3—ヒ ドロキシへキサヒ ドロー 1一ピリジニル] 一 4一ォキソ一 4 Η—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート
t e r t—プチレ (E) - 3 - { 8 - ( { [4— ( t e r t—ブチノレ） ― 1 ,
3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— [ (3 S) — 3—ホルミ ルォキシへキサヒ ドロ一 1一ピリジニル ] — 4一ォキソ一4Η—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2 _プロぺノエート 6 3 Omg (1. 083 mm o 1 ) を実施例 1 ： (K) と同様の方法を用いて反応を行い、 橙色の油状物質である 表題化合物を 43 9 m g (73%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9H， s) , 1. 52 (9H, s) ,
1. 78- 1. 90 (4H， m) , 3. 54 (2H, b r d) , 3. 6 5— 3. 7
4 (2H, m) , 4. 02 ( 1 H, b r d) ， 6. 53 ( 1 H, s) ， 7. 03 (1 H, d, J = 1 5. 60Hz) , 7. 56 ( 1 H， d, J = 7. 3 1Hz) , 7. 60 (1H, d， J = 1 5. 60Hz) , 7. 99 ( 1 H, s) ， 8. 84 ( 1 H， d, J = 7. 3 1Hz) .
E I /MS ； m/s : 5 54 (M++ 1) . (E) t e r t一ブチル （E) — 3— [2— { (3 S) — 3— [ (ァミノ力ルポ エル） ォキシ] へキサヒ ドロ一 1—ピリジニノレ } — 8— ( { [4 - (t e r tーブ チル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロぺノエート
t e r t—プチノレ (E) - 3 - { 8— ( { [4一 ( t e r t—ブチノレ） ― 1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— [ (3 S) — 3—ヒドロ キシへキサヒ ドロ一 1一ピリジニル] —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ル]一 2—プロぺノエート 1 40mg (0. 2 5 2 9 mm o 1 ) を実施例 1 5 : (D) と同様の方法を用いて反応を行レ、、 橙色の油状の化合物を 1 3 l mg (8 7%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 0 (9Η, s ) ， 1. 4 9 (9H， s ) , 1. 70- 2. 0 0 (4H, m) , 3. 3 5 ( 1 H， m) ， .3. 54 ( 1 H, d, J = 1 2. 4 3H z) , 3. 6 7 ( 1 H, m) , 3. 8 8 ( 1 H, m) , 4. 9 2 (1 H, b r d) , 6. 6 0 ( 1 H, s ) ， 7. 05 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 0 H z) ， 7. 5 5 (1 H, d d, J = 1. 9 5， 7. 3 1 H z) , 7. 6 8 (1 H, d, J = 1 5. 6 OH z) , 8. 0 5 (1 H, s) , 8. 9 7 (1 H， d, J = 7. 3 1 H z) .
E I /MS ； m/ s : 5 9 7 (M++ 1) .
(F) (E) — 3— [2— { (3 S) — 3— [ (ァミノカルボュル） ォキシ] へキ サヒドロー 1一ピリジニル } 一 8— ( { [4一 ( t e r tーブチル） 一 1 , 3—チ ァゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2 — a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツク アシッド
副成生物を含んでいる t e r t—ブチル （E) — 3— [2— { (3 S) 一 3— [ (アミノカルボニル） ォキシ] へキサヒドロー 1一ピリジニル } 一 8— ( { [4 一 ( t e r t一プチル） 一 1， 3一チアゾールー 2—^ fル] ァミノ） 力ルポニル) 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロべ ノエ一ト 1 3 1mg (0. 2 1 9mmo 1 ) を実施例 1 5 ： (E) と同様の方法を 用いて反応を行い、 橙色の結晶である表題化合物を 4 Omg (34%) 得た。 XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s) , 1. 6 8 ( 1 H, m) ， 1. 93 (3H, m) , 3. 49 ( 1 Η, m) ， 3. 6 9 (2Η, m) , 3. 96 (1H， d d, J = 5. 36, 1 2. 92H z) , 4. 86 ( 1 H， b r d) , 6. 62 (1H, s) ， 7. 1 1 (1H， d, J = 1 5. 6 OHz) , 7. 5 5 ( 1 H, d d, J = 1. 95, 7. 5 6Hz) , 7. 6 8 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 OH z) , 8. 06 (1 H, s) ， 8. 96 ( 1 H, d, J = 7. 56Hz) .
E I /MS ； m/s : 54 1 (M++ 1) . 実施例 20 : (E) -3- {8- ( { [4- (t e r ΐ—ブチル） 一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— [ (3 S) 一 3—ヒドロキシへキ サヒドロ一 1一ピリジニル] — 4一ォキソ一 4Η—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 3—ィル } _ 2—プロぺノイツク アシッド
トリフエニルホスフィンォキサイドを混合物として含んでいる t e r tーブチ ル （E) — 3— {8 - ( { [4一 (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一2 一^ fル] アミノ } カルボニル） 一 2— [ (3 S) 一 3—ヒ ドロキシへキサヒドロ一 1—ピリジニル] — 4_ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ ル} — 2—プロぺノエート 5 Omg (0. 09 Ommo 1 ) を実施例 1 5 ： (E) と同様の方法を用いて反応を行い、 橙色の結晶である表題化合物を 1 7m g (3 8%) 得た。
ー NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 9 (9Η, s) , 1. 6 5 (2H， m) ， 1. 92 (1H, m) , 2. 04 ( 1 H, m) , 3. 82-4. 03 (5H， m) ， 6. 6 2 (1H， s) ， 7. 07 (1 H, d, J = 1 5. 43H z) , 7. 56 (1 H， d, J = 7. 35 H z ) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 1 5. 43H z) , 8. 03 (1 H, s) ， 8. 9 5 (1H, d, J = 7. 35H z) .
E S一 MS ； mZ s : 498 (M++ 1) . 実施例 2 1 : (E) -3- {2- [ (3R) -3- (ジメチルァミノ） テトラヒド 口一 1H— 1—ピロリル] 一 8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 —ィル } 一 2—プロぺノィック アシッド
t e r t一ブチル （E) —3— { 8 - [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2— [ (4—メチルフエニル） スルホニル] ォキシ — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 レ} 2—プロぺ ネート （3 1. 4mg、 0. 053 mm o 1 ) をジメチルホルムァミド （1m l ) に溶解し、 （3R) _ ( + ) — 3— （ジメチルァミノ） ピロリジン （30. lmg、 0. 26mmo 1 ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 溶媒を溜去後、残渣をプレパ ラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1、 v/v) にて精製し、 黄 色油状物 1 6. 8 m gを得た。
これに 4規定塩酸ジォキサン溶液 (2m l ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 溶 媒を溜去後、残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1、 v/v) にて精製し、残渣をジォキサンより凍結乾燥して、黄色粉末として表題化 合物 （1 1. 3mg、 44. 5%、 2工程） を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 20 (6H， d, J = 6. 8H z) ， 1. 68- 1. 80 (1H, m) , 2. 03-2. 1 5 (1H, m) , 2. 1 9 (6H， s) , 2. 6 2-2. 75 (lH， m) ， 2. 92-3. 0 1 (1H, m) , 3. 14 (2H, t， J = 7. 7Hz) , 3. 49— 3. 58 (lH， m) ， 3. 6 2 -3. 78 (3H， m) ， 6. 79 (1H， d, J = 1 5. 1 Hz) , 7. 0 7 (1 H, s) ， 7. 08 (1 H, d d, J = 7. 3, 1. 7H z) , 7. 22 ( 1 H, s) ， 7. 6 8 (1H， d, J = 1 5. 1Hz) 8. 72 ( 1 H， d, J = 7. 3 Hz) .
E S I /MS ； m/z : 48.2 (MH+) .
E I /MS ； m/ z : 48 1 (M+) . FAB/MS ； mZz : 48 2 (MH+) .
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H31N503 S : 48 2. 22 26. F o un d : 48 2. 2230. 同様にして、 以下の 2位置換基を変換した化合物を合成した。
実施例 22 ： (E) -3- {8- [2- (4一イソプロピル— 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] — 2— [3— (ォキシメチル) ピペリジノ] _ 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク ァシ ッド
XH~NMR (DMSO— d6) 6 ： 1. 20 (6H, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 1 5- 1. 32 (2H， m) ， 1. 52— 1. 83 (5H， m) ， 2. 8 5 (1H， t, J = 1 1. 4Hz) , 2. 90- 3. 1 0 (2H, m) ， 3. 1 6 (2H， t, J = 7. 3Hz) ， 3. 85 (1H， b r d, J = 1 1. 8H z) , 4. 0 1 (1 H， b r d， J = 1 2. 0Hz) , 4. 5 6 (1H, b r s) , 6. 8 5 (1H， d, J = 1 5. 4Hz) ， 7. 07 (1 H, s) , 7. 1 5 (1H， d d, J = 7. 3Hz) , 7. 28 (1H， s) ， 7. 42 (1H， d, J = 1 5. 7Hz) , 8. 75 (1H， d, J = 7. 1Hz) .
E S I /M S ； / z : 483 (MH+) .
FAB/MS ； m/z : 48 3 (MH+) ， 505 (M+ + Na) .
An a l . C a l c d f o r C25H30N4O4S - 5/4H20 : C, 50. 4 5 ； H, 6. 49 ; N, 1 1. 09. F o u n d : C, 50. 3 5 ; H， 6. 1 6 ; N, 1 0. 6 8. 実施例 23 ： (E) — 3— {2— [2— (ヒ ドロキシメチル） モルホリノ] — 8—
[2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—^ fル） ェチル] 一 4—ォキ ソー 4 H—ピリ ド [1， 2— a]ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロべノイツク ァ シッド、 XH-NMR (DMSO— d6) δ 1. 20 (6H, d, J = 7. 1 Hz) , 2. 91-3. 02 (2H, m) , 3. 12-3. 22 (4H, m) ， 3. 42-3. 67 (2H, m) , 3. 75-3. 82 (1H, m) ， 3. 87-3. 97 (2H, m) , 4. 77-4. 82 ( 1 H, m) , 6. 87 (1H， d, J = 15. 5Hz) ， 7. 07 (1H, s) , 7. 20 ( 1 H, d d, J = 7. 3, 2. 0Hz) , 7. 34 (1 H, s) ， 7. 46 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 8. 79 (1H， d， J = 7. 3Hz) , 11. 88 (1H, b r s) .
E S I /MS ； m/ z ·· 485 (MH+) .
FAB/MS ； m/z : 485 (MH+) .
H-RFAB/MS ： Ca 1 c d f o r C24H28N4O5S : 485. 185 9. Fo un d . - 485. 1862. 実施例 24： (E) —3— {2— （3—ヒ ドロキシテトラヒドロー 1H— 1—ピロ リル） 一8— [2- (4—ィソプロピル一 1, 3一チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4，ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ レ） 一 2—プロべ ノイツク アシッド
一 NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 20 (6Η, d, J = 6. 9H z) ， 1.
78-2. 00 (2H, m) , 2. 92— 3. 02 ( 1 H, m) , 3. 10— 3.
18 (3H， m) ， 3. 55-3. 64 (lH， m) ， 3. 78-2. 92 (2H, m) , 4. 39-4. 46 ( 1 H, m) , 5. 00 (1H, b r d, J = 3. 4H z) , 6. 79 (1 H, d, J = 15. 2H z) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 1.
7Hz) , 7. 07 (1H， d d, J = 7. 3, 0. 7Hz) , 7. 18 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 7. 68 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 8. 70 (1
H， d, J = 7. 3Hz) .
E I /MS ； m/z : 436 (M+— H20) .
FAB/MS ； m/z : 455 (MH+) , 477 (M+ + Na) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C23H26N404 S : 455. 17 5 3. F o u n d ： 455. 1 753. 実施例 25 ： (E) - 3- {8- [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] —4一ォキソ一2— [ ( 3—ピリジルメチル) ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [1， 2 _ a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク ァシッ ド、
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 1 9 (6Η, d, J = 6. 8Hz) ， 2. 90- 3. 1 0 (lH， m) ， 3. 1 3 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 6 9
(2H， d, J = 5. 9Hz) , 7. 06 ( 1 H, s ) ， 7. 1 0 ( 1 H, d d， 1 = 7. 3， 2. 0Hz) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 14. 9Hz) , 7. 2 1
(1H， s) , 7. 3 2 (1H， d d, J = 7. 8, 4. 9H z) ， 7. 74 (1 H， d, J = 14. 9Hz) ， 7. 75 ( 1 H, b r s) , 8. 3 2— 8. 39 (1 H, m) , 8. 40-8. 47 ( 1 H, m) , 8. 58— 8. 62 ( 1 H, m) , 8. 73 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 1 1. 8 2 (1H， b r s) .
E I /MS ； m/z : 43 1 (M+—C02) .
FAB/MS ； m/z : 476 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H25N503 S : 4 76. 1 7 5 6. F o u n d ： 476. 1 75 7. 実施例 26 ： (E) — 3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] —2— (3—ヒドロキシピペリジノ） 一 4一ォキソ一4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド — NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 1 9 (6Η, d, J = 6. 8H z) ， 1. 30- 1. 48 (1H, m) , 1. 48— 1. 6 2 ( 1 H, m) ， 1. 73- 1. 8 8 (l H， m) ， 1. 88— 1. 98 (1H, m) ， 2. 9 2-3. 0 1 (2H, m) , 3. 1 0-3. 2 1 (3H, m) , 3. 3 7 (2H, t , J = 7. 6Hz) , 3. 54- 3. 65 (lH， m) ， 3. 6 5— 3. 75 ( 1 H, m) , 3. 84- 3. 9 2 (1 H, m) , 3. 8 5 - 3. 6 3 ( 1 H, m) ， 6. 8 5 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) , 7. 0 7 (1 H, s) ， 7. 1 5 ( 1 H, d d， J = 7. 4， 1. 7H z) , 7. 2 8 (1 H, b r s) , 7. 4 2 (1 H， d, J = 1 5. 5H z) ， 8. 7 5 (1 H， d, J = 7. 4H z) .
FAB/MS ； mム : 46 9 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H28N404 S : 4 6 9. 1 9 1 0. F o u n d ： 46 9. 1 9 2 7. 実施例 2 7 ： (E) - 3 - { 2- [ (3 R) 一 3—アミノテトラヒドロ一 1 H— 1 一ピロリル] — 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2 —プロべノイツク アシッド
一 NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 2 1 (6H， d， J = 6. 8H z) ， 2. 0 0 - 2. 1 0 (l H， m) ， 2. 1 7— 2. 2 7 ( 1 H, m) , 2. 9 3— 3. 0 3 (l H， m) , 3. 1 6 (2H, t , J = 7. 2H z)， 3. 6 5— 3. 7 5 (2 H, m) , 3. 8 4 - 3. 9 8 (3H， m) ， 6. 8 6 (1 H, d, J = 1 5. 2 H z), 7. 0 9 (1 H, s) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) ， 7. 2 5 (1 H, s ) , 7. 70 (1 H, d, J = 1 5. 2H z) , 8. 1 3— 7. 2 8 (2 H, b r) ， 8. 75 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) .
LC/MS ； m/z : 4 54 (MH+) .
FAB/MS ； m/z : 4 54 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C23H27N503 S : 4 54. 1 9 1 3. F o u n d ： 454. 1 9 20. 実施例 28 ： (E) - 3 - {8 - [2- (4—イソプロピル一 1 , 3—チアゾール 一 2—ィル）ェチル]— 4一ォキソ一 2—ピペラジノ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド iH— NMR (DMSO— d6) δ : 1. 20 (6 H, d， J= 6. 8 Hz) , 2. 9 2-3. 02 (1 H, m) , 3. 1 3- 3. 2 7 (6 H, m) , 3. 21 (2 H, t, J=7. 2Hz) , 6. 92 (1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 7. 1 0 (1 H, s) , 7. 27 (1H， d, J = 7. 1Hz) , 7. 40 (1H， s) ， 7. 43 (1 H, d， J = 1 5. 6Hz) , 8. 85 (1 H, d, J = 7. 3H z) ， 9. 1 7 (1 H, b r ) .
LC/MS ； m/z : 454 (MH+) .
E I /MS ； m/ z : 45 3 (M+) .
FAB/MS ； m/z : 454 (MH+) , 476 (M+ + Na) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C23H27N503 S : 454. 1 9
1 3. F o un d : 454. 1 9 1 2. - 実施例 29 ： (E) -3- {2- (3, 5— c i s—ジメチルピペラジノ） — 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] —4—ォキ ソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロべノイツク ァ シッド、
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 2 1 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 26 (3H， s) ， 1. 27 (3H, s) , 2. 92— 3. 02 (lH， m) , 3. 1 2— 3. 25 (4H， m) , 3. 90— 3. 98 (2H， m) , 6. 90 ( 1 H, d， J = 1 5. 7Hz) , 7. 0 9 ( 1 H, s) ， 7. 26 ( 1 H, d d, J = 7. 3， 1. 7Hz) , 7. 42 ( 1 H, d, J = 1 5. 7Hz) , 7. 41 (1H， s) , 8. 8 3 (1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 9. 0 3 ( 1 H, d， J = 9. 6 Hz) , 9. 50 (1 H, b r ) .
E I /MS ； m/z : 48 1 (M+) .
H-R E I /MS ： C a 1 c d f o r C25H31N503 S ： 48 1. 2 14 8. F o u n d ： 48 1. 2 1 50. 実施例 30 ： (E) — 3— { 2— [4— （ジメチルァミノ） ピペリジノ] 一 8— [2 一 （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } ー2—プロべノイツク ァシ ッド、
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 2 1 (6Η, d, J = 6. 8H z) , 1. 64— 1. 7 8 (2H, m) , 2. 1 0— 2. 1 9 (2H， m) ， 2. 7 3 (3H， s) , 2. 7 5 (3H， s ) , 2. 9 3— 3. 0 2 ( 1 H, m) , 3. 0 3— 3. 1 4 (2H, m) , 3. 1 9 (2H, t , J = 7. 2H z) ， 3. 3 8 (2H, t , J = 7. 2H z) , 4. 0 2-4. 1 1 (l H， m) ， 6. 9 1 (1H， d, J = 1 5. 5H z) , 7. 0 9 (1 H， s ) ， 7. 2 2 ( 1 H, d d, J = 7. 3， 1. 7H z) , 7. 34 (1 H, s) ， 7. 4 3 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) , 8. 8 1 (1 H， d, J = 7. 3H z) ， 1 0. 1 9— 1 0. 2 7 ( 1 H, m) . FAB/MS ； m/z : 4 9 6 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C26H33N5O3 S : 4 9 6. 2 3 8 2. F o u n d ： 4 9 6. 2 3 8 6. 実施例 3 1 ： (E) 一 3— { 2 - [2 - (アミノメチル) モノレホリノ] - 8— [2 一 （4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク ァシ ッ ド
XH-NMR (DMS O— d 6) δ ： 1. 2 0 (6H， d, J = 6. 9H z) , 2. 84— 3. 1 4 (5H, m) , 3. 20 (2H, t , J = 7. 1 H z) , 3. 6 3 — 3. 8 5 (3H, m) , 3. 8 5 - 3. 9 2 ( 1 H, m) , 3. 9 7 -4. 0 3 (1 H, m) , 6. 90 (1 H, d, J = 1 5. 5H z) , 7. 08 ( 1 H, s ) , 7. 2 5 (1 H, d, J = 7. 3H z) ， 7. 3 3 ( 1 H, s ) , 7. 4 5 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) ， 7. 9 2 (2H, b r) ， 8. 8 2 (1 H, d, J = 7. 6H z) . FAB/MS ； m/z : 484 (MH+) .
H-R E I /M S : C a 1 c d f o r C24H29N504S : 484. 201 9. Found ： 484. 1999. 実施例 32 ： (E) -3- {8- [2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール —2—ィノレ） ェチル] —2— [ (3R) 一 3— (メチルァミノ） テトラヒ ドロ一 1 H— 1一ピロリル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3— ィル } —2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 20 (6Η, d， J = 6. 8Hz) , 2. 11-2. 31 (2H, m) , 2. 58— 2. 64 (3H, m) , 2. 92-3. 02 (lH， m) , 3. 13-3. 21 (2H, m) , 3. 35— 3. 42 (2H， m) , 3. 44-3. 52 ( 1 H, m) , 3. 65-3. 75 ( 1 H, m) , 3. 80-4. 05 (3H, m) , 6. 86 (1H， d, J = 15. 2Hz) , 7. 1 1 (1H, s) ， 7. 14 (1 H, d d， J = 7. 3， 1. 7Hz) , 7. 26 (1 H， s) , 7. 68 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 8. 76 ( 1 H, d, J 7. 3Hz) , 9. 05-9. 30 ( 1 H, b r ) .
FAB/MS ； m/z : 468 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H29N503 S : 468. 20 69. Fo un d ： 468. 2085. 実施例 33 : ( (E) — 3— {2— [ (3 S) — 3— (ジメチノレアミノ） テトラヒ ドロー 1 H— 1一ピロリノレ] 一 8— [2 - (4一^ ソプロピノレー 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
— NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 20 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 68— 1. 80 (lH， m) ， 2. 03— 2. 12 (lH， m) ， 2. 18 (6H, ) , 2. 64-2. 73 (1H, m) , 2. 92-3. 03 ( 1 H, m) , 3.
Ill 1 0 - 3. 1 8 (2H, m) , 2. 4 9 - 2. 5 8 ( 1 H, m) , 2. 6 2 - 2. 7 9 (3H， m) ， 6. 7 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 1 H z) , 7. 0 5— 7. 0 8 (2H, m) , 7. 2 2 ( 1 H, s) ， 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 1 H z) , 8. 7 1 (1H, d, J = 7. 3H z) .
FAB/MS ； mZz : 48 2 (MH+) , 504 (M+ + Na) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H31N503 S : 4 8 2. 2 2
2 6. F o u n d ： 4 8 2. 2 2 3 1. 実施例 34 ： (E) - 3 - { 8 - [2 - (4一イソプロピル— 1 , 3—チアゾール — 2—ィノレ） ェチル] — 2— (4—メチノレー 1, 4—ジァゼパン一 1ーィノレ） 一 4 一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プリぺノィ ック ァシッド
一 NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 2 1 (6 Η, d, J = 6. 8H z) ， 2. 0 8 - 2. 1 0 (1 H, m) , 2. 1 2— 2. 3 7 (1 H, m) ， 2. 7 7 (3H, s) ， 2. 9 2 - 3. 0 3 (l H， m) ， 3. 1 2- 3. 20 (2H, m) , 3. 5 0 - 3. 7 2 (5H, m) , 3. 7 5 - 3. 8 7 ( 2 H, m) , 4. 0 8 -4. 1 7 (1 H， m) ， 6. 8 0 ( 1 H， d, J = 1 5. 4H z) , 7. 1 0 (I H, s) ， 7. 1 6 (I H, d d, J = 7. 3, 1. 2H z) ， 7. 2 8 ( 1 H， s) , 7. 4 8 (1 H， d, J = 1 5. 4H z) , 8. 7 7 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) , 1 0. 3 8 (I H, b r ) .
FAB/MS ； m/z : 4 8 2 (MH+) 、 5 04 (M+ + Na) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H31N5O3 S : 4 8 2. 2 2
2 6. F o u n d ： 48 2. 2 2 34. 実施例 3 5 ： (E) - 3 - { 2- (4—アミノビペリジノ） 一8— [2 - (4ーィ ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノイツク アシッド 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 21 (6H， d, J = 7. 1Hz) , 1. 58- 1. 72 (2H, m) , 1. 97— 2. 08 (2H, m) , 2. 93-3. 03 (lH， m) ， 3. 06— 3. 17 (2H, m) , 3. 17-3. 23 (2H, m) , 3. 23-3. 55 (3H, m) , 3. 60— 3. 75 (2H, m) , 6. 91 (1 H, d， J = 15. 5Hz) , 7. 15 ( 1 H, s) , 7. 21 (1H, d， J = 7. 1Hz) , 7. 34 (1H， s) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) ， 8. 19 (2 H, b r) ， 8. 80 (1 H, d, J = 7. 3Hz) . FAB/MS ； m/z : 468 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H29N5O3S : 468. 20 69. Foun d ： 468. 2069. 実施例 36 ： (E) _3— {2— [4— （ヒ ドロキシメチル） ピペリジノ] —8—
[2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2 _ィル） ェチル] —4—ォキ ソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロべノイツク ァ シッド、
^H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 20 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 12-1. 35 (2H, m) , 1. 68— 1. 82 (3H, m) , 2. 92— 3. 07 (3H， m) ， 3. 12— 3. 21 (2H, m) , 3. 95-4. 03 (2H, m)， 4. 52-4. 57 (1H, m)， 6. 87 ( 1 H, d, J = 15 5Hz) , 7. 07 (1 H, s) ， 7. 16 (1H， d, J = 6. 6Hz) , 7. 28 ( 1 H, s) ， 7. 41 (1H, d, J = 15. 5Hz) , 8. 75 (1H， d, J = 7. 1Hz) .
FAB/MS ； m/z : 483 (MH+) 、 505 (M++Na) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H30N4O4 S : 483. 20
66. Foun d ： 483. 2064. 実施例 37 ： (E) _3— {2— （3—ァミノピペリジノ） 一8— [2— （4ーィ ソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—^ fル） ェチル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—^ {ル} — 2—プロぺノイツク アシッド ^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 2 1 (6H， d, J = 6. 8Hz) ， 1. 5 8— 1. 72 (2H， m) ， 1. 77— 1. 88 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 14 (lH， m) , 2. 92-3. 05 ( 1 H, m) , 3. 03- 3. 55 (8 H, m) ， 6. 9 1 (1H, d, J = 1 5. 5Hz) , 7. 1 3 (1H, s) ， 7. 2
4 (1H, d, J = 6. 8Hz) ， 7. 3 7 ( 1 H, s) , 7. 45 ( 1 H， d, J = 1 5. 5Hz) , 8. 25 (3H, b r ) , 8. 82 (1 H, d, J = 6. 8 Hz) .
FAB/MS ； m/z : 468 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H29N5O3 S : 46 8. 20 6 9. F o u n d : 46 8. 2073. 実施例 38 ： (E) - 3- {8- [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル) ェチル] -2- [3— (メチノレアミノ) ピペリジノ] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プリべノイツク ァシ ッド、
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 2 1 (6H， d， J = 6. 8Hz) , 1.
5 5- 1. 78 (2H， m) , 1. 78— 1. 8 9 ( 1 H, m) ， 2. 05- 2. 20 (1H, m) , 2. 6 2 (3H, s) ， 2. 92-3. 03 (1H, m) , 3. 05— 3. 55 (8H， m) , 3. 98— 4. 07 (lH， m) ， 6. 9 1 (1 H, d, J = 1 5. 5H z) , 7. 1 1 (1H， s) ， 7. 24 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 38 (1H， s) , 7. 44 (1H, d, J = 1 5. 5Hz) , 8. 8 2 (1 H, d, J = 7. 3H z) ， 8. 90 ( 1 H, b r) ， 9. 0 7 ( 1 H, b r ) .
E I /M S ； m/ z : 48 1 (M+) ,
FAB/MS ； m/z : 482 (MH+) . H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H31N503 S : 482. 22 26. F o un d ： 482. 2244. 実施例 39 ： (E) —3— {2 - [3- (ジメチルァミノ) ピペリジノ] -8- [2 - (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク ァシ ッド、
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d， J = 6. 8Hz) , 1. 5 2-1. 80 (2H， m) ， 1. 82— 1. 93 ( 1 H, m) , 2. 14— 2. 2 3 (1 H, m) ， 2. 49 (6H， s) , 2. 80— 2. 90 ( 1 H, m) , 2. 90-3. 01 (2H, m) , 3. 01— 3. 12 ( 1 H, m) , 3. 17— 3. 24 (2H， m) , 3. 32-3. 40 (2H, m) , 4. 02-4. 1 2 ( 1 H, m) , 4. 27-4. 36 ( 1 H, m) , 6. 74 (1H， s) , 6. 83 ( 1 H, d d, J = 7. 3， 1. 7Hz) , 7. 08 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz) ， 7. 19 (1H， s) , 7. 56 (1H, d， J = 15. 6Hz) , 8. 85 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) .
E I /MS ； m/z : 495 (M+) .
FAB/MS ； m/z : 496 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C26H33N5O3 S : 496. 23 82. F o un d : 496. 2383. 実施例 40 ： (E) -3- {2- [3- (ァミノカルボニル） ピペリジノ] 一 8—
[2- (4一イソプロピル _1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] —4—ォキ ソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ レ} 一 2—プロぺノイツ ァ シッド
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 20 (6Η, d， J = 6. 9Hz) , 1. 55-1. 67 (2H， m) , 1. 67— 1. 84 ( 1 H, m) , 1. 88— 2. 00 (1H， m) , 2. 40-2. 50 ( 1 H, m) ， 2. 90— 3. 12 (3 H, m) ， 3. 12-3. 22 (2H, m) , 3. 81— 3. 91 ( 1 H, m) , 4. 00-4. 12 (1H, m) , 6. 86 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) ， 6. 8 9 (1H, s) , 7. 07 (1H， s) ， 7. 17 ( 1 H， d, J = 7. 1Hz) ， 7. 29 (1 H, b r ) , 7. 34 ( 1 H, s) , 7. 41 (lH， d， J = 15. 5Hz) , 8. 76 (1H, d, J = 7. 1H z) ， 11. 89 (1H, b r ) . FAB/MS ； m/z : 496 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H29N504S : 496. 20 19. Fo un d ： 496. 2018. 実施例 41 ： (E) -3- {2- [4- (ァミノカノレポ二ノレ） ピペリジノ] 一 8—
[2- (4 fソプロピル一 1， 3—チアゾール—2—ィル） ェチル] —4—ォキ ソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロぺノイツク ァ シッド、
一 NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 20 (6Η, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 60— 1. 76 (2H, m) , 1. 76-1. 85 (2Η, m) , 2. 35-2. 46" (1 Η, m) , 2. 92— 3. 09 (3Η, m) ， 3. 12— 3. 20 (2Η, m) , 3. 92— 4. 00 (2Η, m) , 6. 82 (1Η， s) ， 6. 87 ( 1 Η, d, J = 15. 5Hz) ， 7. 07 ( 1 Η, s) ， 7. 17 (1Η, d d, J = 7. 3， 1. 7Hz) , 7. 22-7. 33 (2H， m) , 7. 42 ( 1 H, d， J = 15. 5H z) ， 8. 77 (1H， d, J = 15. 5Hz) , 11. 88 ( 1 H, b r ) .
FAB/MS ； m/z : 496 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H29N5O4S : 496. 20 19. Fo und ： 496. 2015. 実施例 42 ： (E) -3- {2- [ (7 S) 一 7—ァミノ一 5—ァザスピロ [2， 4] ヘプト一 5—ィル] — 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—イスレ） ェチル] — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3— ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (DMS O- d 6) δ ： 1. 7 0— 1. 9 0 (3Η, m) , 1. 0 0 一 1. 0 9 (l H， m) ， 1. 20 (6 H, d, J = 6. 9H z) , 2. 9 1— 3. 0 2 (lH， m) ， 3. 1 3 - 3. 2 2 (2H, m) , 3. 2 2— 3. 2 8 ( 1 H, m) , 3. 6 2 - 3. 7 5 (l H， m) ， 3. 7 7— 3. 8 5 ( 1 H, m) , 4. 1 9 -4. 3 2 (2H, m) ， 6. 8 7 (1H， d， J = 1 5. 2H z) , 7. 0 8 (1 H, s) ， 7. 1 4 (1 H, d, J = 6. 9, 2. 2H z) , 7. 2 5 (1 H， s ) , 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 2H z) , 8. 1 6 (2H, b r) ， 8. 7 5 (1 H, d， J = 6. 9H z) .
FAB/MS ； m/z : 4 8 0 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H29N503 S : 48 0. 2 0 6 9. F o u n d ： 4 8 0. 2 0 6 2. 実施例 4 3 ： (E) - 3 - { 2- [ (3 S, 4 S) 一 3—ァミノ一 4一 （フルォロ メチル） テトラヒ ドロ一 1 H— 1—ピロリル] — 8— [2 - (4一^ ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ _ 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 2 1 (6 H， d， J = 6. 9H z) ， 2. 8 3 - 3. 0 7 (2H， m) ， 3. 1 2 - 3. 20 (2H, m) , 3. 34 - 3. 4 2 (2H, m) , 3. 6 5 - 3. 8 3 (2H, m) , 3. 8 7-4. 1 0 (3H， m) ， 4. 6 2 -4. 70 (l H， m) , 4. 7 2 -4. 8 1 (1 H, m) , 6. 8 8 (1 H, d, J = 1 5. 3H z) ， 7. 0 9 ( 1 H, s) ， 7. 1 4 (1 H， d d, J = 7. 3， 1. 7H z) ， 7. 2 7 ( 1 H， s ) ， 7. 6 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 3H z) , 8. 2 9 (2H, b r) , 8. 7 5 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z) . FAB/MS ； m/z : 486 (MH+) ·
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H28FN503S : 486. 1 975. Fo un d ： 486. 1 974. 実施例 44 : (E) —3— {2— [ (3R) — 3—ヒドロキシピペリジノ] — 8—
[2— （4一^ f ソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] —4—ォキ ソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロべノイツク ァ シッド
XH-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 19 (6Η, d, J = 6. 9H z) ， 1. 30- 1. 60 (2H， m) ， 1. 73— 1. 83 ( 1 H, m) , 1. 83— 1. 96 (1 H, m) ， 2. 90— 3. 00 (2H， m) , 3. 08-3. 21 (3H, m) ， 3. 52-3. 61 ( 1 H, m) , 3. 63-3. 72 (lH， m) ， 3. 82-3. 9 1 (lH， m) ， 4. 85-4. 93 (lH， m) ， 6. 84 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) ， 7. 07 (1H， s) ， 7. 14 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz) ， 7. 27 (1H, s) ， 7. 41 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz) , 8. 74 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 1 1. 85 (1H, b r ) .
FAB/MS ； m/z : 469 (MH+) ·
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H28N404 S : 469. 19 10. F o un d ： 469. 1901. 実施例 45 ： (E) — 3— {2— [ (3 S) — 3—ヒドロキシピペリジノ] —8—
[2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4ーォキ ソー 4 H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロぺノイツク ァ シッド、
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 20 (6Η, d, J = 6. 9Hz) ， 1. 31-1. 61 (2H, m) , 1. 74— 1. 85 ( 1 H, m) , 1. 85— 1. 98 (1 H, m) , 2. 90-3. 00 (2H, m) , 3. 08— 3. 21 (3H， m) , 3. 5 3 - 3. 6 3 ( 1 H, m) , 3. 6 3 - 3. 7 5 (1 H, m) , 3.
8 3 - 3. 9 2 (l H， m) ， 4. 8 6 -4. 9 5 (1 H, m) , 6. 8 5 (1 H， d, J = 1 5. 7H z) , 7. 0 7 (1 H, s) , 7. 1 5 (1 H, d, J = 6. 6H z) , 7. 2 8 (1 H, s) ， 7. 4 2 (1 H， d, J = 1 5. 7H z) , 8. 7 5 (1 H, d, J = 7. 3H z) ， 1 1. 8 8 (1 H, b r) .
FAB/MS ； m/ z : 4 6 9 (MH+) .
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H2 SN4O4 S : 4 6 9. 1 9 1 0. F o u n d ： 46 9. 1 9 2 1. 実施例 4 6 ： (E) — 3— { 2— （3—アミノー 1一ァゼタニル） -8 - [2— （4 一イソプロピル一 1 , 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4 H— ピリ ド [ 1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノイツク アシッド 'H-NMR (DMS O— d 6) 6 ： 1. 2 1 ( 6 H, d， J = 6. 8H z) ， 2.
9 3 - 3. 0 3 (1 H, m) , 3. 1 3— 3. 2 3 (2H, m) , 3. 4 3 - 3. 5 3 (2H, m) , 3. 6 5 - 3. 8 5 (2H, m) , 4. 2 5 -4. 3 5 (2H, m) , 4. 5 0-4. 5 8 ( 1 H, m) , 6. 9 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 2H z) , 7. 1 0 (1 H, s) ， 7. 1 6 (1 H， d, J = 7. 6H z) ， 7. 2 8 ( 1 H, s) , 7. 5 0 (1 H, d, J = 1 5. 2H z) ， 8. 4 9 (1 H， b r) , 8. 7 7 (1 H， d, J = 7. 1 H z) .
FAB/MS ； m/z : 440 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C22H25N5O3 S : 440. 1 7 5 6. F o u n d ： 440. 1 7 6 8. 実施例 4 7 ： (E) - 3 - {2 - (4—フルォロピペリジノ） 一 8— [2— （4一 イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] — 4一ォキソ一4 H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド XH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 2 0 (6Η, d, J = 6. 8H z) , 1. 7 5 - 1. 8 8 (2H, m) , 1. 9 3— 2. 1 0 (2H， m) , 2. 9 1 - 3. 0 1 (1 H, m) , 3. 1 4— 3. 2 1 (2H, m) , 3. 3 2— 3. 40 (2H, m) , 3. 40 - 3. 5 2 (2H, m) , 3. 5 2— 3. 6 8 (2H, m) ， 4. 8 3— 4. 9 2 (0. 5H, m) , 4. 9 5— 5. 04 (0. 5 H, m) , 6. 8
8 (1 H, d, J = 1 5. 6H z) , 7. 0 7 ( 1 H, s) ， 7. 1 9 ( 1 H, d d, J = 7. 1， 1. 5H z) ， 7. 3 3 ( 1 H， s ) , 7. 44 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 H z ) ， 8. 7 9 ( 1 H, d， J = 7. 1 H z) , 1 1. 9 1 ( 1 H， b r) .
FAB/MS ； m/z : 4 70 (MH+) .
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H27F N4OsS : 4 7 0. 1 7 8 8. F o u n d ： 4 70. 1 7 7 9. 実施例 4 8 ： (E) - 3 - { 8 - [2 - (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール - 2一^ fル）ェチル] ー4一ォキソ一 2— (4—ォキソピペリジノ）一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プリべノイツク アシッド
XH-NMR (DMS O- d 6) δ 1. 2 0 (6H， d, J = 6. 8H z) , 2. 9 1— 3. 0 1 (1 H, m) , 3. 1 5— 3. 2 2 ( 2 H, m) , 3. 30 - 3. 4 1 (6H, m) , 3. 7 9 - 3. 8 7 (4H, m) ， 6. 9 1 ( 1 H, d， J = 1 5. 4H z) ， 7. 0 7 (1 H, s) ， 7. 2 2 ( 1 H, d d, J = 7. 3, 1. 8H z) , 7. 3 7 ( 1 H, s ) , 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 4H z) , 8. 8 1 (1 H， d, J = 7. 3H z) ， 1 1. 94 ( 1 H, b r ) .
FAB/MS ； m/z : 4 6 7 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H26N404 S : 4 6 7. 1 7 5 3. F o u n d ： 46 7. 1 7 6 5. 実施例 4 9 ： (E) - 3 - (8 - [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル） ェチル] —4一ォキソ一2— {4— [ (2R, 3 R, 4 S, 5 S, 6 R) -3, 4， 5—トリヒ ドロキシ一 6— （ヒドロキシメチル） テトラヒ ドロー 2 H— 2—ビラニル] ピペラジノ} 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3— ィル) - 2一プロぺノィック アシッド
XH-NMR (CD3OD) 5 ： 1. 35 (6Η, d, J = 6. 8Hz) ， 3. 1
2— 3. 23 (2H, m) , 3. 25-3. 43 (4H， m) , 3. 53— 3. 9 0 (18H， m) , 7. 10 (1H, d, J = 15. 7Hz) , 7. 18 ( 1 H, s) , 7. 35 (1 H, d d， J = 7. 1, 2. 4Hz) , 7. 42 ( 1 H, s) ， 7. 57 (1H， d， J = 15. 7H z) , 8. 94 ( 1 H, d, J = 7. 1Hz) . LC-MS ； m/z : 616 (MH+) . 実施例 50 ： (E) — 3— [8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] —4一ォキソ一2— (4- { [ (2R, 3 R, 4 S, 5 R, 6 R) — 3， 4, 5—トリヒドロキシ一 6— （ヒドロキシメチル） テトラヒドロー 2H—2—ビラニル] ォキシ } ピペリジノ） 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミ ジン一 3—ィノレ] — 2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (CD3OD) 6 ： 1. 26 (6Η, d, J = 6. 8H z) , 1. 7 0-1. 92 (2H， m) , 1. 92-2. 10 (2H, m) , 2. 98-3. 1 0 (1 H, m) , 3. 17-3. 25 (2H, m) , 3. 36-3. 58 ( 7 H, m) , 3. 68-3. 78 (2H, m) , 3. 82— 3. 98 (3H, m) , 4. 00— 4. 12 (1H, m) ， 4. 39 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 6. 95 (1 H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 96 ( 1 H, s) ， 7. 04 ( 1 H, d d, J = 7. 3, 1. 7Hz) , 7. 21 ( 1 H, s) , 7. 60 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 8. 79 (1H, d, 1 = 7. 3Hz) .
FAB/MS ； m/z : 631 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C30H38N4O9 S : 631. 24
38. Fo un d ： 631. 2485. 実施例 5 1 : (E) — 3— { 2— [c i s— 3， 4ージヒドロキシへキサヒドロー 1一ピリジニル] — 8— [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィ ル） ェチル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (DMS O- d 6) δ ： 1. 1 9 (6 H， d， J = 7. 1 H z) , 1.
6 0 - 1. 72 (1 H, m) , 1. 7 7— 1. 8 8 ( 1 H, m) , 2. 90 - 3. 0 1 (1 H, m) , 3. 1 2- 3. 20 (2H, m) ， 3. 3 5— 3. 4 2 (2H, m) , 3. 4 5 - 3. 6 6 (3H, m) , 3. 7 2— 3. 8 0 ( 1 H, m) , 4. 5 7 -4. 6 0 (l H， m) ， 4. 6 0— 4. 70 ( 1 H, m) , 6. 8 3 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) , 7. 0 6 ( 1 H, s ) ， 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 2 6 (1 H, s ) , 7. 4 2 (I H, d, J = 1 5. 5H z) , 8.
73 (1 H, d, J = 7. 1 H z) .
FAB/MS ； m/z : 4 8 5 (MH+) .
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H28N4O5 S : 4 8 5. 1 8 5 9. F o u n d ： 48 5. 1 8 8 2. 実施例 5 2 : 3— { 8 - [2- (4一イソプロピル一 1 , 3—チアゾールー 2—ィ ル） ェチル] 一 2—モルホリノ一 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル } 一 2—プロパノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル 3— {8— [2— (4—^ f ソプロピル一 1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル） ェチル] ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2_ a] ピリミジン 一 3—ィノレ） 一2—プロパノエート
t e r t—ブチル (E) 一 3— { 8— [2- (4一イソプロリル— 1， 3—チ ァゾール一 2—ィル）ェチル ]— 2—モルホリノー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺネート （2 9. 8mg、 0. 0 5 8 mmo 1 ) をメタノーノレ (2 0m l ) に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 （6. 0 m g)を加え、水素気流下、室温で 4時間半攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を溜去し、 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1、 v/v) に て精製し、 淡黄色油状物として表題化合物 （8. Omg、 26. 7%) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 8Hz) ， 1. 4 3 (9H, s) , 2. 62-2. 70 (2H, m) , 2. 87-2. 93 (2H， m) , 3. 02-3. 12 ( 1 H, m) , 3. 16— 3. 23 (2H， m) ， 3. 32-3. 47 (6H, m) , 3. 80— 3. 86 (4H, m) ， 6. 73 ( 1 H, s) , 6. 82 (1H， d d, J = 7. 3， 1. 7Hz) , 7. 22 (1H， s) ， 8. 81 (1 H, d, J = 7. 3Hz) .
(B) 3— { 8 - [2- (4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾ^"ルー 2—ィル） ェ チル] 一 2 _モルホリノ一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロパノイツク アシッド
(A)で得られた t e r t—プチノレ 3— {8_[2— (4—ィソプロピル一 1 , 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—^ 1^ル}—2—プロパノエート （8. Omg、 0. 016 mm o 1) を 4規定塩酸ージォキサン （1ml) を加え、 室温で 3時間攪拌し、 4規定塩酸一 ジォキサン （1ml) を追加し、 続けて 4時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 残渣をプ レパラティブ TLC (クロロホルム：メタノール = 10 : 1、 v/v)にて精製し、 ジォキサンより凍結乾燥して、 淡黄色粉末として表題化合物 (4. 3 m g、 60. 4%) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 2. 7 6 (2Η, t, J = 6. 9Hz) , 2. 92 (2H, t, J = 6. 9Hz) ， 3. 02-3. 12 (1 H, m) , 3. 18— 3. 25 (2H, m) ， 3. 34-3. 56 (6H, m) , 3. 78— 3. 86 (4H， m) ， 6. 73 (1H， s) ， 6. 88 (1H, d d, J = 7. 3， 1. 7H z) , 7. 26 ( 1 H, s) , 8. 82 (1 H, d, J = 7. 1Hz) .
LC/MS ； m/z : 457 (MH+) ， 455 (M+— 1) . E I /M S ； m/ z : 456 (MH+) .
H-R E I /M S : C a 1 c d f o r C23H28N404S : 456. 183 1. Fo un d ： 456. 1848. 実施例 53 ： (E) —3— {2— （4, 4ージメチルへキサヒドロビラジン一 4一 ィゥム一 1 ル） 一8— [2 - (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル）ェチル] 一 4 _ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
(E) —3— {8— [2— (4—^ ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2— (4—メチル） ピペラジノ一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—ィル]—2—プリべノイツク ァシッド（19. 9m g、 0. 043mmo 1 )をジメチルホルムアミ ド（1 m 1 )に溶解し、ョゥ化メチル (0. lm l、 1. 6 lmmo 1 ) を滴下し、密栓して冷蔵庫内に 14時間放置した。 溶 媒と過剰の試薬を溜去後、ジォキサン一水より凍結乾燥して、黄色粉末として表題 化合物 （29. 7 m g、 定量的） を得た。
ー NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 21 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 2. 55 (6H, s) , 2. 91— 3. 02 ( 1 H, m) , 3. 15— 3. 26 (2H, m) ， 3. 45-3. 55 (4H， m) , 3. 82— 3. 92 (4H， m) , 6. 93 (1 H, d， J = 15. 5Hz) , 7. 09 ( 1 H, s) ， 7. 29 ( 1 H, d, J = 7. 1Hz) , 7. 41 (1 H, s) , 7. 45 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz) , 8. 14 (1H， b r ) , 8. 85 (1 H, d, J = 7. 3Hz) . FAB/MS ； m/z : 482 (M+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H32N5O3S : 482. 22 26. F o un d ： 482. 2216. 実施例 54 ： (E) -3- {2- { (3R) 一 3— [ (ァミノカノレポ二ノレ) 才キシ] ピペリジノ} 一 8— [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—^ 1^ル} 一 2 一プロぺノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル （E) —3— { 2— [ (3 R) —3—ヒドロキシへキサ 'ヒドロ _ 1一ピリジニル] 一 8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] 一 4 _ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ーィル } _ 2—プロぺネート
t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— （4一イソプロピル一 1, 3—チ ァゾールー 2—ィル) ェチル] -2- [ (4一メチルフエニル) スルホニル] ォキ シ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロ ぺネート （111. 4mg、 0. 19 mm o I ) をジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解し、 トリェチルァミン （130. 4 i l、 0. 93mmo 1 ) を滴下し、 R 一 （+ ) — 3—ヒ ドロキシピペリジン塩酸塩 (128. 7mg、 0. 93 mm o 1 ) を加え、室温で 17時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をプレパラティブ TLC (ク ロロホルム：メタノール =3 0 : 1、 v/v) にて精製し、 黄色油状物として表題 化合物 （91. 4 m g、 93. 2%) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 8Hz) ， 1. 5 1 (9H， s) ， 1. 72-1. 95 (4H， m) ， 3. 01— 3. 11 ( 1 H, m) , 3. 16-3. 23 (2H, m) , 3. 32— 3. 40 (2H, m) , 3. 49-3. 68 (3H, m) , 3. 88— 3. 97 ( 1 H, m) , 3. 97— 4. 07 (1H, m) , 6. 74 ( 1 H, s) ， 6. 86 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 7. 03 (1 H, d, J = 15. 6Hz) ， 7. 19 (1H， s) ， 7. 49 (1 H， d， J = 15. 6H z) , 8. 85 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) .
(B) t e r t—ブチル （E) — 3— { 2 - (3 R) —3— [ (ァミノ力ルポ二 ル）ォキシ]へキサヒドロー 1 _ピリジニルー 8— [2— (4—イソプロピル一 1 , 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべネート (A) で得られた t e r t—プチル （E) — 3— { 2— [ (3 ) 一 3—ヒド 口キシへキサヒドロ一 1一ピリジニル] — 8— [2— （4一^ f ソプロピル一 1, 3 —チアゾール一2—ィル） ェチル] — 4_ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピ リミジン一 3 fル } — 2—プロべネート （3 8. 9mg、 0. 0 74mmo 1 ) を酢酸ェチル (3m l )に溶解し、氷冷下トリクロ口ァセチルイソシァネート（ 9. 7 μ 1、 0. 0 8 2mmo 1 ) を加え、 同温で 1時間攪拌した。 トリクロロアセチ ルイソシァネート （9. 7 β 1、 0. 0 8 2mmo 1 ) を追加し、 更に同温で 1時 間攪拌後、 クロ口ホルム一メタノール (1 0 : 1、 vZv、 6m l ) を加えて溶媒 を溜去した。 残渣をメタノール （1. 5m l ) に溶解し、 水 （0. 2m l ) および ギ酸ナトリウム （9. 6mg、 0. 1 4mmo 1 ) を加え、室温で 2時間半攪拌後、 ギ酸ナトリウム （9. 6mg、 0. 1 4mmo 1 ) を追加し、 室温で更に 20時間 攪拌した。 溶媒を溜去後、 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノー ル = 3 0： 1、 v/v) にて精製し、 黄色固体として表題化合物 （74. 9mg、 定量的） を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 9 (6 Η, d, J = 6. 9H z) ， 1. 5 0 (9H, s ) ， 1. 8 0 - 2. 1 0 (4H， m) ， 3. 0 2— 3. 1 2 ( 1 H, m) ， 3. 1 5 - 3. 2 3 (2H, m) , 3. 2 3— 3. 40 (3H, m) , 3. 4 5— 3. 6 3 (1 H, m) ， 3. 6 5— 3. 7 7 (2H, m) , 4. 7 5— 4. 8 5 (1 H, m) ， 6. 7 3 ( 1 H, s ) , 6. 8 5 (1 H， d d， J = 7. 3, 1. 7H z ) , 7. 0 8 (1 H, d， J = 1 5. 7H z) , 7. 2 2 ( 1 H, s) ， 7. 7 3 (1 H， d, J = 1 5. 7H z) , 8. 8 6 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z) .
(C) (E) — 3— { 2— { (3 R) — 3— [ (ァミノ力/レポニル） ォキシ] へキ サヒドロ一 1一ピリジエル） 一8— [2- (4—イソプロピル一 1， 3 _チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺニイツク アシッド
(B) で得られた t e r t一ブチル (E) 一 3— { 2— (3 R) 一 3— [ (ァ ミノカルボ二ノレ) ォキシ] へキサヒドロ _ 1—ピリジニルー 8— [2- (4—イソ プロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィ /レ} —2—プロぺネート （74. 9mg、 0. 074mmo 1) を 4規定塩酸ジォキサン溶液に溶解し、 室温で 5時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1、 v/v) にて精製し、 ジォキサンより凍結乾燥して、 黄色粉末として表題化合 物 （17. 6 m g、 67. 5%) を得た。
^-NMR (DMSO - d6) δ ： 1. 20 (6 H， d, J = 6. 9Hz) , 1. 55- 1. 70 (2H, m) , 1. 80- 1. 90 (lH， m) ， 1. 90— 2. 02 (1 H, m) , 2. 90-3. 01 (1H, m) , 3. 13— 3. 20 (2H, m) , 3. 30— 3. 42 (3H， m) , 3. 45— 3. 60 (2H， m) ， 3. 80-3. 88 (1 H, m) , 4. 54— 4. 62 ( 1 H, m) , 6. 49 (2H, b r) ， 6. 87 (1H， d， J = 15. 4Hz) ， 7. 07 (1H， s， ） ， 7. 17 (1H, d d， J = 7. 3， 1. 7H z) ， 7. 32 (1 H, s) , 7. 44 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 8. 76 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 11. 89 (1H, b r) .
FAB/MS ； m/z : 512 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H29N5O5S : 512. 19 68. Fo un d ： 512. 1970. 実施例 55 ： (E) -3- {2- { (3 S) -3~ [ (ァミノカノレポ二/レ） ォキシ] ピペリジノ} —8— [2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } - 2 —プロぺノイツク アシッド
実施例 54と同様の方法にて合成した。
— NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 20 (6Η, d, J = 6. 9 Hz) ， 1. 53— 1. 70 (2H， m) , 1. 80—1. 90 (1H, m) ， 1. 90— 2. 02 (1H, m) , 2. 91-3. 01 (1H, m) , 3. 13-3. 20 (2H, m) , 3. 30-3. 42 (3H, m) ， 3. 45— 3. 62 (2H, m) , 3. 80-3. 88 (1H, m) , 4. 53— 4. 63 (1H, m) , 6. 49 (2H， b r) , 6. 87 (1H, d, J = 1 5. 4Hz) ， 7. 07 ( 1 H, s， ） ， 7. 17 (1H， d d, 1=7. 3， 1. 7Hz) ， 7. 32 (1H， s) , 7. 44 (1 H, d, J = 15. 4Hz) ， 8. 76 ( 1 H, d, ] = 7. 3Hz) ， 1 1. 89 (1 H, b r ) .
FAB/MS ； m/z : 512 (MH+) .
H-R FAB/MS : Ca l e d f o r C25H29N505 S : 512. 1 9 68. F o un d ： 512. 1968. 実施例 56 ： (E) 一 3— {2- {4- [ (ァミノカノレポ二ノレ) 才キシ] へキサヒ ドロー 1—ピリジニル } —8— [2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3— イノレ} 一 2—プロべノイツク アシッド
実施例 54と同様の方法にて合成した。
'H-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 20 (6H， d, J = 6. 9Hz) , 1. 57- 1. 70 (2H， m) ， 1. 91— 2. 01 (2H, m) , 2. 91-3. 01 (lH， m) , 3. 13-3. 20 (2H, m) , 3. 27-3. 40 (4H, m) ， 3. 72-3. 82 (2H, m) , 4. 69— 4. 78 (lH， m) ， 6. 50 (2H， b r) , 6. 86 (1H， d, J =l 5. 4Hz) ， 7. 07 (1H, s) , 7. 18 (1H, d d, J = 7. 3, 2. OH z) ， 7. 32 (1H， s) ， 7. 44 (1H, d， J = 15. 4Hz) ， 8. 77 (1H. d, 1 = 7. 3Hz) ， 11. 90 (1H, b r) .
FAB/MS ； m/z : 512 (MH+) .
H-R FAB/MS : Ca l e d f o r C25H29N5O5 S : 512. 19 68. Fo un d ： 512. 1964. 実施例 57： 8- [2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール _ 2—ィル） ェ チル] —2—モルホリノー 3— [2- (2H- 1, 2， 3， 4ーテトラゾールー 5 一ィル） ァセチル] —4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン
(A) ェチル 2— [2- (4ーメ トキシベンジル) - 2H- 1 , 2, 3， 4ーテ トラゾールー 5—ィル] アセテート
ェチル 2― (1 H— 1， 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル）ァセテ一ト（5. O g、 32. Ommo 1 ) をジメチルホルムアミド （ 20 m 1 ) に溶解し、 炭酸力 リウム （5. 75 g、 41. 6 mmo 1 ) を加え、 氷冷下 4—メトキシベンジルク 口ライド （5. 21m l、 38. 4mmo 1 ) を滴下し、 同温で 1時間半攪拌後、 室温で 15時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をトルエンで希釈し、水おょぴ飽和 食塩水にて洗浄して、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を溜去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2： 1、 v/v) に て精製し、 無色油状物として、 表題化合物 （3. 78 g、 42. 7%) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3Η， t, J = 7. 1 H z) , 3. 7 9 (3H， s) ， 3. 94 (2H, s) ， 4. 19 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 68 (2H， s) ， 6. 82-6. 92 (2H, m) , 7. 28— 7. 38 (2 H, m) .
(B) 2 - [2— (4—メ トキシベンジル) -2H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾー ルー 5—ィル] ァセティック アシッド -
(A)で得られたェチル 2— [2—（4ーメ トキシベンジル）一 2 H— 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] アセテート （2. 15 g、 7. 78 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン一メタノール （3： 1、 v/v, 60ml) に溶解し、 氷冷 下水酸化リチウム （359. 2mg、 8. 56 mmo 1 ) の水 （15ml) 溶液を 滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 残渣に 1規定塩酸水溶液を加え、 p H約 1とし酢酸ェチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾 燥し、 溶媒を溜去して、 表題化合物 （1. 91 g、 98. 8%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 79 ( 3 H， s) , 3. 99 (2Η, s ) , 5. 68 (2Η, s) , 6. 85-6. 95 (2Η, m) , 7. 29— 7. 39 (2 Η, m) .
(C) 2- [2- (4ーメ トキシベンジノレ) 一 2H— 1, 2, 3， 4—テトラゾー ル一5—^ fル] ェタノイルク口ライド
(B) で得られた 2— [2— （4ーメトキシベンジル） 一2H—1， 2， 3, 4 —テトラゾール一 5—ィル] ァセティック アシッド （262. Omg、 1. 05 mm o 1 )に氷冷下塩化チォニル（6 15. 9 μ 1、 8. 44 mm o 1 )を滴下し、 室温で 30分間攪拌した。過剰の試薬を溜去して、淡黄色油状物として、表題化合 物 （0. 27 g、 定量的） を得た。
(D) 8— [2- (4—イソプロピル一 1， 3一チアゾールー 2—ィル) ェチル] —3— {2— [2— (4—メ トキシベンジル） 一 2H—1, 2, 3， 4ーテトラゾ ール一5—ィル] ァセチル} 一 2—モルホリノ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 4—オン
(C) で得られた 2— [2- (4—メトキシベンジル） 一 2H— 1, 2, 3， 4 —テトラゾール一 5 fル] ェタノイルク口ライド （0. 27 g、 1. 05mmo 1 ) を塩化メチレン （3m 1 ) に溶解し、 氷冷下ピリジン （170. 2μ 1、 2. 1 Ommo 1 ) を滴下し、 8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] 一 2—モルホリノ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン （80. 9mg、 0. 2 lmmo 1 ) の塩ィ匕メチレン （3m 1 ) 溶液を滴 下した。 室温で 23時間攪拌後、 氷冷下、 2— [2- (4ーメトキシベンジル） 一 2H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] ェタノイルク口ライド （0. 2 7 g、 1. 05mmo 1 )の塩化メチレン（2ml)溶液おょぴピリジン（1 70. 2 1、 2. 1 Ommo 1) を追カ卩した。 更に 24時間毎に 2回、 酸クロライドと ピリジンを同量ずつ追加し、室温で攪拌した。溶媒を溜去後、残渣に飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチル抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト リウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。 残渣をプレパラティブ TLC (へキサン：酢 酸ェチル = 1 : 1、 vZvおよびクロ口ホルム：メタノール =30： 1、 v/v) にて精製し、 黄色油状物として、 表題化合物 （10. lmg、 7. 8%) を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J =6. 8Hz) , 3. 0 2-3. 12 (1H, m) , 3. 12— 3. 20 (2H, m) , 3. 31— 3. 3 8 (2H, m) , 3. 60-3. 75 (8H， m) ， 3. 79 ( 3 H， s) ， 4. 68 (2H， s ) ， 5. 66 (2H， s) , 6. 72 (1 H, d d， J = 7. 3, 1. 5H z) ， 6. 73 (1 H, s) , 6. 86 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 03 (1H， s) , 7. 29 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 71 (1H， d, J = 7. 3Hz) .
(E) 8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 2—モノレホリノ一 3— [2— （2 H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—^ fル） ァセチル] —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
(D) で得られた 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル） ェチル] 一 3— {2- [2— （4—メ トキシベンジル） - 2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] ァセチル} 一 2—モルホリノ一 4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 4一オン （8. 9mg、 0. 014 mm o 1 ) をトリフルォ 口酢酸 （5ml) に溶解し、 室温で 18時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 残渣をプレ パラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1、 v/v) にて精製し、 ジォキサンより凍結乾燥して、淡黄色粉末として、表題化合物（4. 8 m g、 67. 0%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 9Hz) , 3. 0 1-3. 12 (1H， m) , 3. 17-3. 23 (2H, m) ， 3. 32-3. 4 0 (2H， m) ， 3. 55- 3. 63 (4H, m) ， 3. 67— 3. 76 (4H， m) , 4. 75 (2H， s) , 6. 74 (1H, s) ， 6. 80 (1H， d, J = 7. 3Hz) , 7. 07 (1H， s) , 8. 73 (1H， d, J = 7. 3Hz) . FAB/MS ； m/z : 495 (MH+) . .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C23H26N803S : 495. 19 27. F o und ： 495. 1955. 実施例 58 ： (E) — 3— （8— （ { [4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ } カルボニル） 一 2— { 3— [ (ジメチルァミノ） カル ポニル] ピペリジノ } —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ーィノレ） 一 2—プロぺノィック アシッド
(A) N8— [4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾーゾレー 2—ィル] - 2 - {3- [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピペリジノ } — 4一ォキソ一4 H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4一 （t e r t—ブチノレ） 一1， 3—チアゾーノレ— 2—ィノレ] —2, 4 ージォキソ一3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミド （301. 9mg、 0. 88 mm o 1 ) をジメチルホルムァミ ド （ 6 m 1 ) ーァセトニトリル （12m l) に懸濁し、 アルゴン気流下、 一 10°Cにてジ イソプロピルェチルァミン （1. 83ml、 10. 5mmo 1 ) およびジブェニル クロ口フォスフエ一ト （545. 1 μ 1、 2. 63mmo 1 ) を滴下し、 同温で 5 分間攪拌後、 室温で 15分間攪拌した。 再び一 10°Cに冷却し、 3— [ (ジメチル ァミノ） カルボ-ル] ピぺリジン トリフルォロ酢酸塩 （1. 18 g、 4. 38m mo 1) のジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液を滴下し、 室温で 1時間攪拌後、 約 80 °Cにて 2時間攪拌した。約 100 °Cに昇温して 30分間加熱攪拌後、 ジィソ プロピルェチルァミン （1. 83ml、 10. 5 mm o 1 ) を追加し、 続けて 10 0でにて 3時間半加熱攪拌した。 冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロロホルム抽出、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し溶媒を 溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→クロ口ホ ルム：メタノール =50： 1→20 : 1, v/v)およぴプレパラティブ TLC (ク ロロホルム： メタノール =20： 1、 v/v) にて精製し、 黄橙色油状物として、 表題化合物 （8 5. 9 m g、 20. 3%) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 3 (9 Η, s) , 1. 42- 1. 62 (1H, m) , 1. 70-2. 08 (3H， m) , 2. 57— 3. 20 (3H, m) ， 2. 99 (3H， s) , 3. 1 2 (3H, s) ， 4. 03-4. 90 (2H, m) ， 5. 69 (1H, s) ， 6. 60 (1 H, s) ， 7. 36- 7. 22 (1H, m) ， 7. 89 (1H， s ) ， 8. 9 7 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz) .
LC-MS ； m/z : 48 3 (MH+) .
(B) N8- [4一 （t e r t—ブチル） — 1, 3—チアゾール _ 2—ィル] —2 一 {3— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピペリジノ} 一 3—ホルミル一 4—ォ キソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド
氷冷下、ジメチルホルムァミ ド（ 2 m 1 ) にォキシ塩化リン（24. 9 i l、 0. 27mmo 1 ) を滴下し、 室温で 30分間攪拌した。 再ぴ氷冷し、 （ A) で得られ た N8— [4— ( t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] - 2 - { 3 - [ (ジメチルァミノ )カルボニル]ピペリジノ }— 4—ォキソー 4H—ピリ ド [1， 2 _ a] ピリミジン一 8—カルボキサミド （8 5. 9mg、 0. 18 mm o 1 ) の ジメチルホルムアミ ド （2m l ) 溶液を滴下して同温で 2時間攪拌した。 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルム抽出、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫 酸ナトリゥムにて乾燥し溶媒を溜去して、黄色油状物として表題化合物 （84. 2 mg、 定量的） を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9Η, s ) ， 1. 5 7-2. 1 0 (4 H， m) , 2. 8 9 (3H， s) ， 2. 9 7 (3H， s) , 3. 00— 3. 28 (3 H， m) ， 4. 1 0-4. 45 (2H, m) , 6. 5 9 (1H， s) ， 7. 35— 7. 45 (lH， m) , 7. 8 2 ( 1 H, s) ， 8. 95 ( 1 H, s) , 8. 86 (1 H, d， J = 7. 3Hz) , 1 0. 1 2 ( 1 H, s) . E S I /M S ； m/ z : 5 1 1 (MH+) .
(C) メチル （E) — 3_ (8— ( { [4— (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チ ァゾール一 2 fル] ァミノ） カルボニル） 一 2— { 3— [ (ジメチルァミノ） 力 ルボニル] ピペリジノ} 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノエート
(B) で得られた N8— [4一 （t e r t—プチル） ー1， 3 _チアゾール一2 —ィル] - 2- {3— [ (ジメチノレアミノ) カルボニル] ピペリジノ } —3—ホル ミル一 4一ォキソ _ 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド (84. 2mg、 0. 1 8 mm o l ) をテトラヒドロフラン（1 0m l ) に溶解し、 塩化リチウム （45. 3m g、 1. 07mmo 1 ) を加え、 ビス （2， 2， 2—ト リフルォロェチル) (メ トキシカルボニルメチル) フォスフォネ—ト (1 1 2. 9 1、 0. 5 3mmo 1 ) および 1， 8—ジァザビシクロ [5， 4， 0] ゥンデセ — 7—ェン（73. 4 μ 1、 0. 53mmo 1 )を滴下した。室温で 2時間攪拌後、 溶媒を溜去し、 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 20 ：
1、 v/v) にて精製し、 橙色油状物と固体の混合物として、 表題化合物 （6 3. 7 m g、 6 8. 2%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 3 5 (9Η, s) ， 1. 5 6- 1. 70 (1 H， m) , 1. 70- 2. 00 (3H, m) , 2. 92-3. 20 (3H, m) ,
2. 99 (3H， s) , 3. 1 9 (3H， s) , 3. 78 (3H, s) , 3. 9 7 一 4. 03 (1H, m) ， 4. 22-4. 30 ( 1 H, m) , 6. 60 (1 H, s) , 7. 1 0 (1 H, d, J = 1 5. 6 Hz) , 7. 45 (1 H, d d, J = 7. 3, 1. 7H z) , 7. 49 (1H， d, J = 1 5. 6H z) ， 7. 85 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz) , 8. 9 6 (1H， d, J = 7. 3H z) .
(D) (E) -3- (8- ( { [4- (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール _2—ィル] アミノ } 力ルポニル） 一 2— { 3— [ (ジメチルァミノ ) カルボニル] ピペリジノ} 一 4一ォキソ _4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一 2—プロぺノイツク アシッド
(C) で得られたメチル （E) _3— (8— ( { [4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） _2— {3- [ (ジメチ ルァミノ） カルボニル] ピペリジノ} 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノエート （63. 7m g、 0. 1 1 mm o 1 ) をメタノール （1 0m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （562. 0 μ 1 , 0. 56 mm ο 1 ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 (5. 6 2m l、 5. 62 mm o 1 ) を追カ卩し室温で 2時間攪拌後、 更 に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 (2. 8 1m l、 2. 8 lmmo 1) を追カ卩し室 温で 3時間攪拌した。 1規定塩酸水溶液にて p H約 2とし、 クロ口ホルムーメタノ ール （10 : 1， v/v) にて抽出、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥し溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノ ール =20 ： 1、 v/v) にて精製し、 ジォキサンより凍結乾燥して、 黄橙色粉末 として表題化合物 （37. 6m g、 38. 5%、 3工程） を得た。
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 3 1 (9Η, s ) , 1. 60- 1. 8 0 (3H， m) ， 1. 8 5- 1. 94 (1H, m) , 2. 84 (3H， s) ， 2. 9 7-3. 0 5 (1H, m) ， 3. 1 2 (3H， s) ， 3. 30— 3. 45 (2H， m) , 3. 9 5-4. 03 (1H, m) , 4. 08-4. 1 5 (lH， m) ， 6. 82— 6. 95 (1H, m) ， 6. 93 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 7. 4 4 (1H, d， J = 1 5. 6Hz) , 7. 60- 7. 6 7 ( 1 H, m) , 8. 1 2 —8. 1 8 (1H， m) , 8. 90 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) .
FAB/MS ； m/z : 5 53 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C27H32N605 S : 553. 22 33. F o un d ： 55 3. 2236. 実施例 59 ： (E) -3- [8- ( { [4- (t e r tーブチル） — 1, 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一2—ピペリジノー 4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ] —2—プロぺノイツク アシッド 実施例 58と同様の方法にて合成した。
'H-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1. 3 1 (9 Η, s ) ， 1. 62- 1. 72 (6H, m) , 3. 5 3-3. 62 (4H, m) , 6. 8 2-6. 92 ( 1 Η, m) , 6. 9 3 (1 Η, d, J = 1 5. 6Ηζ) ， 7. 45 (1Η， d, J = 1 5. 6Η ζ) ， 7. 5 7- 7. 62 (1 Η, m) , 8. 14— 8. 20 (lH， m) ， 8. 8 9 (1 Η, d， J = 7. 3Η ζ) .
FAB/MS ； m/z : 48 2 (MH+) .
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C24H27N5O4 S : 482. 1 8 6 2. F o u n d ： 48 2. 1 844. 実施例 60 : (E) -3- (8- ( { [4- (t e r t—ブチル） — 1， 3—チア ゾ一ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル) - 2- { 3一 [ (メチルァミノ ) カルボ ニル] ピペリジノ } 一 4 _ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3— イスレ） ― 2—プロぺノィック アシッド
実施例 58と同様の方法にて合成した。
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 3 1 (9Η, s ) ， 1. 58— 1. 8 0
(3H， m) , 1. 8 9- 1. 9 7 ( 1 Η, m) , 2. 5 9 (3Η, d, J = 4. 4Hz) , 3. 1 8-3. 20 (2Η, m) , 3. 30— 3. 42 (2Η， m) , 3. 90— 3. 9 7 (1Η, m) , 4. 1 1— 4. 1 8 ( 1 Η, m) ， 6. 79-
6. 8 9 (lH， m) ， 6. 93 (1Η, d, J = 1 5. 6Hz) , 7. 43 (1 H, d， J = 1 5. 6Hz) , 7. 60- 7. 66 ( 1 H, m) , 7. 77- 7. 8 3 (lH， m) ， 8. 1 9— 8. 26 ( 1 H, m) , 8. 90 ( 1 H, d, J =
7. '6 Hz) .
FAB/MS ； m/z : 539 (MH+) ,
H-R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C26H30N6O5 S : 539. 20 7 7. F o u n d : 5 3 9. 2 1 1 2. 実施例 6 1 ： (E) — 3— { 8— [2— （4—イソプロピル _ 1， 3 _チアゾール — 2—ィル） ェチル] — 2—モルフォリノ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド
(A) 2—ヒドロキシ一 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 ーィノレ） ェチル] — 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
2—ァミノ 4一 [2 - (4一^ f ソプロピル一 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ェ チル] 一 2 _ピリジン （9. 8 g) とビス （2， 4， 6—トリクロ口フエニル） マ 口ネート （1 8 g) をキシレン中 3 0分間加熱還流し、 放冷した。 反応液にエーテ ルを加え、 析出晶を濾取、 酢酸ェチルで洗浄、 乾燥し、 表題化合物 （1 0. 3 g) を得た。母液をあわせて溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製し、 さらに表題化合物 （1. 5 g) を得た。
— NMR (CDC 1 3) ： 1. 2 9 (6 H, d， J = 6. 8 H z) , 3. 0 6 (1 H, m) , 3. 34 (2H, m) , 3. 3 8 (2H, m) , 5. 34 ( 1 H, s ) , 6. 74 (1 H, s ) , 7. 1 0 (1 H, d d, J = 7. 1, 1. 7H z) , 7. 3 7 ( 1 H, s ) ， 9. 0 2 ( 1 H， d, J = 7. 1 H z) .
(B) 8 - [2 - (4 f ソプロピル一 1, 3—チアゾール一2 _ィル） ェチル] 一 2—モルフォリノ一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピリミジン一 4—オン
(A) で得た 2—ヒドロキシー 8— [2— (4—イソプロピル _ 1 , 3—チアゾ ール一 2—ィル）ェチル]— 4H—ピリ ド [1， 2 _ a] ピリミジン— 4一オン（ 5 0 Omg) を塩化メチレン （2 0m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （0. 2 6m 1 ) 、 p—トルエンスルフォユルクロリ ド （3 6 Omg) を加え、 窒素雰囲気下、 24時間攪拌した。 モルフォリン （0. 8 3 m 1 ) を加え、 1 2時間攪拌後、 溶媒 を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、表題化合物 (2 73mg) を得た。 XH-NMR (CDC 13) ： 1. 30 (s， 3 H) , 1. 33 (s , 3 H) ， 3. 0 7 (m, 1 H) , 3. 1 8 (m, 2 H) , 3. 48 (m, 2 H) , 3. 6 7 (m, 4H) , 3. 79 (m, 4 H) ， 5. 59 ( s , 1 H) , 6. 77 ( s , 1 H) ，
6. 78 (d, 1H) ， 7. 1 1 ( s , 1 H) , 8. 80 (d, 1 H) .
(C) 8- [2- (4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 2—モルフオリノ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3— カルボアルデヒド.
ジメチルホルムアミ ド （10m l ) に氷冷下、 ォキシ塩化リン （0. 60m l ) を加え、 30分間攪拌後、 （B) で得た 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3— チアゾールー 2—ィル）ェチル] —2—モルフオリノー 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン （1. O g) を加え、 1時間攪拌後、 飽和重曹水を加え、 p Hを約 8とした。 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧し、 表題化合物 （1. 07 g) を得た。
iH— NMR (CDC 13) : 1. 3 1 (s, 3 H) , 1. 33 (s, 3 H) ， 3. 1 0 (m, 1 H) , 3. 22 (m, 2 H) ， 3. 42 (m， 2 H) , 3. 73 (m, 4H) , 3. 8 1 (m, 4 H) ， 6. 80 (s, 1 H) , 6. 82 (d, 1 H) ,
7. 09 (s, 1H) , 8. 75 (d, 1 H) , 1 0. 1 1 (s， 1 H) .
(D) t e r t—ブチル （E) —3— (8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3 一チアゾール _ 2—ィル）ェチル] — 2—モルフオリノ一4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノエート
(C) で得た 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] —2—モノレフオリノ _4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 3—カノレポアルデヒド （1 1 0mg) 、 （t e r t—ブトキシカノレポニノレメチ レン） トリフエニルフォスフォラン (44 lmg) をテトラヒドロフラン（5m l ) 中、 80°Cで 1 5時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 表題化合物 （150mg) を黄色粉末として得た。 XH-NMR (CDC 13) ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 8 H z) , 1. 51 (9H, s) , 3. 05 (1H, m) , 3. 20 (2H, m) , 3. 37 (2H, m) ， 3. 60 (4H， m) , 3. 83 (4H, m) , 6. 73 ( 1 H， s) ， 6. 85 (1 H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 05 (1H， d, J = 15. 4Hz) ， 7. 20 (1 H, s) ， 7. 50 ( 1 H, d， J = 15. 4Hz) , 8. 87 (1 H， d, J = 7. 1Hz) .
(E) (E) —3— {8— [2— （4 f ソプロピル一 1, 3—チアゾール一2— ィル） ェチノレ] —2—モルフオリノー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピ リミジン一 3—ィル } _ 2—プロぺノイツク アシッド
(D) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— { 8 - [2— （4一イソプロピル —1， 3 _チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 2—モルフォリノ一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—^ ^レ} 一 2—プロぺノエート （39m g) を蟻酸 (lml) 中、 4. 5 B寺間攪拌し、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 (3 Omg) を得た。
XH-NMR (CD3OD) ： 1. 2-6 (6H, d, J = 6. 8Hz) , 3. 03 (1Η, m) , 3. 20 (2H, m) , 3. 31 (2H， m) ， 3. 56 (4H， m) , 3. 79 (4H， m) , 6. 94 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 9 6 (1 H, s) ， 7. . 05 (1H， d, J = 6. 6H z) , 7. 21 ( 1 H, s) , 7. 55 (1 H, d, J = 15. 6Hz) , 8. 76 (1H, d, J = 7. 1Hz) . 以下、 実施例 62— 77は実施例 61と同様に合成した。
実施例 62： (E) — 3— （2—モルフオリノー 4一ォキソ一8— {2— [4— (ト リフルォロメチル）_1， 3_チアゾールー 2—ィル]ェチル }一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3ィル） 一 2—プロべノイツク アシッド
XH-NMR (CD3OD) δ ： 3. 26 (m, 2 H) , 3. 50 (m， 2 H) ， 3. 61 (m, 4H) ， 3. 81 (m, 4H) ， 6. 68 (d， J = 15. 6H z, 1H) , 7. 12 (d, 1H) ， 7. 32 (s， 1 H) , 7. 62 (d， J =16 Hz, 1H) ， 8. 03 (s, 1H) ， 8. 84 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 481 (M++1) . 実施例 63 : (E) —3— {8— [2— (4— t e r t—プチルー 1， 3—チアゾ ール一 2—ィル） ェチル] —2—モルフオリノー 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3ィル } —2—プロぺノイツク アシッド
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 ( s , 9 Η) , 3. 1 9 (t, 2 Η) , 3. 35 (t, 2Η) , 3. 59 (m, 4 Η) , 3. 79 (m, 4Η) ， 6. 72 (s, 1Η) ， 6. 85 (d, 1Η) ， 7. 07 (d, J = 16Ηζ, 1Η) ， 7. 18 (s, 1Η) ， 7. 62 (d， J = 16Ηζ, 1 Η) , 8. 84 (d, 1 Η) . MS (Ε S +) m/ ζ 469 (M++ 1) ； MS (ES— ) mム 467 (M+— 1) - 実施例 64 ： (E) —3— {8— (2— [4— （ 1—メチルシクロプロピル） 一1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ]ェチノレ） 一2—モルフオリノ一 4一ォキソ一4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド 'H-NMR (CDgOD) δ ： 0. 70 (m, 2 H) , 1. 03 (m， 2 H) , 1. 41 (s， 3H) ， 3. 18 (t, 2 H) , 3. 37 (t, 2H) , 3. 59 (m, 4H) , 3. 80 (m, 4H) ， 6. 92 (s， 1 H) , 6. 98 (d， J = 16Hz, 1 H) , 7. 08 (s, 1H) , 7. 25 (s， 1H) ， 7. 60 (d, J = 16H z, 1H) ， 8. 82 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/z 467 (M++ 1) ； MS (ES—) m/ z 465 (M+— 1) . 実施例 65 ： (E) — 3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル） ェチル] 一 2— (3—カルボキシピペリジノ） 一 4—ォキソ一 4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _ 3ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 26 (d, 6 H) , 2. 3 8 (m, 1 H) ， 2. 55 (m， 1H) , 2. 6 7 (m, 1 H) ， 2. 82 (m， 1 H) , 3. 08 (m, 1H) , 3. 1 2 (m, 2H) ， 3. 39 (m, 3 H) ， 3. 56 (m, 2
H) , 3. 8 2 (m， 2H) ， 3. 9 2 (m, 1 H) , 6. 75 (s， 1 H) , 6. 84 (d， 1H) , 7. 0 7 (d, J = 14H z, 1H) ， 7. 2 1 ( s , 1 H) , 7. 3 3 ( s , 1 H) ， 7. 20 (s， 1H) ， 7. 6 5 (m, 2H) ， 8. 82
(d， 1H) .
MS (E S+) m/ z 49 7 (M++ 1) ； MS (E S— ) m/ z 49 5 (M+—
I) - 実施例 66 ： (E) — 3— { 8— [2— （4一^ f ソプロピル一 1, 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] — 2— (4—力ルポキシピペリジノ） 一 4 _ォキソ一 4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 29 (d, 6 H) , 2. 00 (m, 2 Η) , 2. 1 3 (m, 2Η) , 2. 6 2 (m, 1 Η) ， 3. 1 0 (m, 3 Η) ， 3. 20 (m， 2H) , 3. 39 (m， 2H) , 4. 08 (m， 2H) ， 6. 75 (s， 1
H) , 6. 83 (d, 1H) ， 7. 08 (d, J = 1 5. 6Hz, 1 H) , 7. 2 2 (s, 1H)， 7. 6 9 (d， J = 1 5. 6Hz, 1 H) , 8. 86 (d， 1 H) . MS (E S +) m/z 49 7 (M++ 1) ； MS (E S— ) m./ z 49 5 (M+—
I) . 実施例 6 7 (E) 一 3— { 8 - [2— (4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一 2— (1， 2， 3, 4ーテトラヒドロー 2—^ f ソキノリニル） 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロ ぺノィック ァシッド 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d, 6 H) , 2. 95 (m， 1 H) ， 3. 12 (m， 2H) , 3. 23 (m, 2H) , 3. 56 ( t , 2H) ， 3. 88 ( t, 2H) , 4. 81 (s, 2H) ， 6. 88 (m, 2H) ， 7. 1 1 (d， J = 15Hz, 1H) ， 7. 19 (m, 6 H) , 7. 79 (d, J = 15 H z , 1 H) , 8. 86 (d, 1 H) ·
MS (E S +) m/ z 501 (M++1) . 実施例 68： (E) -3- {8- [2- (4一^ ソプロピル _1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 2— （3—ヒ ドロキシー 3—メチルビペリジ ノ） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク ァシッド
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 12 ( s , 3Η) , 1. 23 (d, 6 H) ， 1. 65 (m, 2 H)， 1. 97 (m, 1 H)， 3. 08 (m, 1 H)， 3. 2 (m, 3H) ， 3. 39 (m， 4 H) , 3. 68 (m， 2 H) , 6. 95 (d, J = 14 Hz, 1H) ， 6. 98 (s, 1H) ， 7. 02 (d, 1H) ， 7. 21 (s, 1
H) ， 7. 62 (d, J =l 4Hz, 1H) ， 8. 78 (d, 1 H) .
MS (E S+) m/z 483 (M++ 1) ； MS (E S—) m/ z 481 (M+-
I) . 実施例 69 : (E) - 3- {8- [2- (4一^ f ソプロピル一 1, 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 2— (3—シァノピペリジノ) 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド . 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (d, 6 H) , 1. 65 (m, 1 H) ， 1. 90 (m， 2H) , 2. 00 (m, 1 H) ， 2. 98 (m, 1 H) , 3. 08 (m， 1H) ， 3. 22 (m， 2H) , 3. 40 (m, 2 H) , 3. 52 (m， 1 H) , 3. 65 (m, 1 H) ， 3. 83 (m， 1 H) , 4. 18 (m， 1 H) ， 6. 75 (s， 1H) , 6. 92 (d， 1 H) , 7. 11 (d, J = 15. 6H z, 1 H) ， 7. 25 (s, w i t h CDC 1 g, 1H) ， 7. 63 (d, J = 15. 6Hz， 1H) , 8. 88 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 478 (M++ 1) ； MS (ES— ) m/ z 476 (M+—
I) . 実施例 70 ： (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一2— （4ーシァノビペリジノ） 一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d， 6 H) , 2. 04 (m, 4 Η) ，
2. 95 (m, 1H) ， 3. 21 (m, 3 H) , 3. 55 (m, 4H) ， 3. 79 (m, 2 H) , 6. 92 (m， 2 H) ， 7. 08 ( d， J = 15. 6H z, 1 H) ,
7. 26 (1 H s , w i t h CHC 13, 1H) ， 7. 62 (d, J = 15. 6 Hz, 1H) ， 8. 89 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 478 (M++ 1) . 実施例 71 ： (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール ー2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一2— (3—シァノモルフォリノ） 一 4H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (d, 6 H) , 3. 05 (m, 1 H) ，
3. 22 (t, 2H) , 3. 40 ( t, 2H) ， 3. 46 (m， 1H) ， 3. 7—
4. 0 (m, 4H) , 4. 08 (m， 1 H) ， 4. 72 (m, 1 H)， 6. 74 ( s， 1H) , 6. 97 (d, 1H) , 7. 14 (d, J = 15. 6Hz, 1H) , 7. 28 (s， 1H) , 7. 67 (d, J = 15. 6Hz, 1 H) , 8. 90 (d, 1
H) .
S (ES+) m/ z 480 (M++ 1) ； MS (ES— ) m/ z 478 (M+—
I) . 実施例 7 2 ： (E) - 3 - { 8 - [2 - (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2 fル） ェチル] — 2— (3—ァミノカルボ二ルビペラジノ） 二 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジンー3ィル } — 2—プロぺノイツク ァシッ ド、
^-NMR (CD3OD) 5 ： 1. 2 5 (d, 6 H) , 3. 0 2 (m， 1 H) 3. 2— 3. 4 (m, w i t h CHD2OD) , 4. 24 (m， 1 H) ， 6. 9 6 ( s , 1 H) , 7. 04 (d, J = 1 6H z, 1 H) ， 7. 1 4 (m, 1 H) , 7. 3 7 ( s , 1 H) , 7. 5 8 (d, J = 1 6H z, 1 H) , 8. 84 (d, 1 H) .
MS (E S +) m/ z 4 9 7 (M++ 1) . 実施例 7 3 ： (E) — 3— { 8 _ [2 _ (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] — 2— (3—力ルポキシピペラジノ） 一4—ォキソ一 4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3ィル } — 2—プロぺノイツク アシッド XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 2 3 (d, 6 H) , 3. 0 2 (m， 1 H) , 3. 1 5 - 3. 4 2 (m, w i t h CHD2OD) ， 3. 6 2 (m, 1 H) , 3. 9 5 (m, 1 H) ， 4. 7 5 (m, 1 H) ， 6. 9 6 ( s， 1 H) ， 7. 0 5 (m， 2H) , 7. 3 7 (m, 2 H) , 8. 8 2 (d， 1 H) .
MS (E S +) m 5 2 0 (M+ + N a) ； MS (E S―) m/ z 4 9 6 (M+ 一 1) . 実施例 74 ： (E) — 3— { 8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル） ェチル] - 2 - (3—シァノピペラジノ） — 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド
XH-NMR (3 0 0MH z , CD3OD) δ ： 1. 2 3 (d, 6 H) , 3. 0 2 (m， 1 H) , 3. 1 5— 3. 4 2 (m, w i t h CHD2OD) , 3. 7 1 (m, 1 H) , 3. 9 2 (m, 1 H) , 4. 1 2 (m， 1 H) ， 6. 8 1 ( s , 1 H) ， 7. 00 (m， 2H) , 7. 25 (m, 1 H) , 7. 52 (d, J = 1 6Hz, 1 H) ， 8. 8 2 (d, 1H) . 実施例 75 ： (E) -3- {8- [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル） ェチル] - 2 - (3—カルボキシモルフォリノ） 一 4一ォキソ一 4 H —ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3ィル } —2—プロべノイツク アシッド 'H-NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ ： 1. 2 2 (d, 6 H) ， 3. 0 (m, 1H) , 3. 14 (t, 2H) , 3. 3 1 (m， 4 H) , 3. 73 (m, 2 H) , 4. 02 (m， 1 H) ， 4. 1 2 (m， 2 H) , 6. 70 (s, 1 H) ， 6. 8 8 (d, 1H) , 6. 9 7 (d, J = 1 5. 6Hz, 1H) , 7. 2 1 (s, 1 H) , 7. 5 3 (d， J = 1 5. 6H z, 1H) ， 8. 78 (d, 1 H) .
MS (E S+) m./ z 49 9 (M++ 1) . 実施例 76 ： (E) -3- {8- [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] —2— （3—ァミノカノレボニノレモノレフォリノ） 一 4 _ォキソ — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3ィル } —2—プロべノイツク ァシ ッド、
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 30 (d, 6 H) , 3. 0— 3. 2 (m, 5 H) ， 3. 4 7 (m, 2 H) ， 3. 8 1 (m, 2 H) ， 4. 02 (m, 1 H) , 4. 2 1 (m, 1 H) , 4. 42 (m, 1 H) , 6. 82 ( s , 1 H) , 6. 92 ( d , 1H) ， 7. 08 (d, J = 1 5. 6Hz， 1 H) , 7. 26 (s, w i t h C HC 1 3, 1 H) ， 7. 64 (d, J = 1 5. 6Hz, 1 H) , 8. 8 7 (d, 1
H) . '
MS (E S +) m/z 498 (M++ 1) ； MS (E S—) / z 4 96 (M+—
I) . 実施例 77 : (E) —3— { 8 - [2— (4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチルー 4一ォキソ一2— ( [ (2 S, 3 R, 4R, 5 S, 6 S) 一 3, 4， 5, 6—テトラヒドロキシテトラヒドロ一 2 H— 2—ビラニル] メチルァ ミノ） 一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3ィル] —2—プロぺノイツク ァシッド
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 23 (d, 6 H) ， 3. 02 (m, 1 H) , 3. 1 8 (m, 2 H)， 3. 4 (m, 3 H) ， 3. 75 (m, 1 H) , 3. 98 (m, 1 H) , 4. 5 & 5. 1 2 (2 d o u b l e t s, m i x t u r e o f a n ome r s , 1 H) , 6. 98 (s， 1H) ， 7. 02 (m, 2 H) , 7. 1 8
(s， 1H) , 7. 73 (d, J = 1 6Hz, 1 H) , 8. 75 (d, 1 H) . MS (E S+) m/z 547 (M++ 1) ； MS (E S—) m/ z 545 (M+— 1) . 実施例 78 ： (E) -3- {2- [4一 ( (2 S) — 2—ァミノ一 5— { [ァミノ (ィミノ） メチル] アミノ}ペンタノィル) ピペラジノ] — 8— [ (E) — 2— (4 一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4一ォキソ —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロべノイツク ァ シッド
t e r t—ブチル （E) — 3— { 8— [ (E) — 2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾーノレ一 2ーィノレ） - 1一エテュノレ] — 4—ォキソ一 2—ピペラジノー 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート （1 0m g, 0. 0 1 9 7mmo 1 ) , Ν—アルファ，オメガ一 1,オメガ一 2—トリ- tert - ブトキシカルボニル- L-アルギニン（BOC— A r g (BOC) 2OH) (14mg, 0. 0 295mmo 1 ) に塩ィ匕メチレン （1m l ) を加え、 1一ェチル 3— （3— ジメチルァミノプロピル）カルポジイミ ド ハイド口クロライド（EDC HC 1 ) (1 lmg, 0. 059 lmmo 1) を加え室温にて終夜攪拌した。反応液を塩化 メチレンで希釈し、 5%クェン酸水溶液、飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄、硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物にトリフルォロ酢酸（lm 1 ) を加え暗所にて 1時間攪拌した。 トルエンを加え、溶媒を減圧留去後、 中圧力ラム クロマトグフフィー Am b e r k r o n c o l umn, g r a d i e n t 1 00% 0. 1 % TFA i n H20 t o 1 0 0% CH3CN o v e r 8 Om i n, 3m l /m i n) で精製し、 表題化合物 （7. Omg) を得た。 XH-NMR (CD3OD) ： 1. 34 (d， 6 H) , 1. 70 (m， 2 Η) , 1. 9 0 (m, 2 Η) ， 3. 1 0 (m， 1 Η) ， 3. 70 (m, 8 H) ， 3. 9 2 (m, 1 H) , 4. 54 ( t , 1 H) , 7. 0 8 (d, 1 H) , 7. 2 8 ( s， 1 H) ， 7. 5 2 (d, 1 H) , 7. 5 5 (m, 2 H) , 7. 6 6 (d, 1 H) , 7. 7 2 (d, 1 H) , 8. 9 3 (d, 1 H) .
MS (E S +) : 6 3 1 (M+Na) 以下、 実施例 7 9— 9 1は実施例 78と同様に合成した。
実施例 7 9 ： (E) 一 3— { 2— [4— ( (2 S) — 2—ァミノ一 5— { [ァミノ
(イミノ） メチル] ァミノ）ペンタノィル） ピペラジノ] - 8 - [ (E) - 2 - (4 一イソプロピル一 1 , 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一 4 H— ピリ ド [1， 2 _ a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノイツク アシッド XH-NMR (CD3OD) : 1. 2 6 (d, 6 H) , 1. 70 (m, 2 Η) ， 1. 9 0 (m, 2H) , 3. 0 3 (m, 1 H) , 3. 20— 3. 4 2 (m, 7 H) , 3. 5 0 - 3. 8 0 (m, 8H) ， 3. 9 0 (m， 1 H) ， 4. 5 3 ( t, 1 H) , 6. 9 8 ( s , 1 H) ， 7. 0 5 (d， 1 H) ， 7. 1 5 (d, 1 H) , 7. 3 0 ( s , 1 H) , 7. 64 (d， 1 H) ， 8. 8 7 (d， 1 H) .
MS (E S +) : 6 1 0 実施例 8 0 ： (E) — 3— { 2 - [4一 ( (2 S) 一 2—アミノー 5— { [ァミノ (ィミノ） メチル] アミノ}ペンタノィル） ピペラジノ] ー8— [ (E) — 2— （4 - t e r tーブチノレ一 1， 3—チアゾーノレ一 2—イスレ） ェチノレ] —4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク ァシッ ^- MR (CD3OD) : 1. 29 (s, 9H) , 1. 69 (m， 2 H) ， 1. 88 (m， 2H) , 3. 10— 3. 50 (m, 5 H) , 3. 50-3. 80 (m, 1 OH) , 3. 90 (m, 2 H) ， 4. 53 (m, 1 H) ， 6. 96 (s, 1 H) , 7. 05 (d, 1H) ， 7. 16 (d, 1 H) , 7. 30 (s, 1 H) , 7. 65 (d, 1 H) , 8. 88 (d, 1H) .
MS (ES+) : 624 実施例 81 ： (E) -3- {8- [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル) ェチル] —4—ォキソ一2— (3—ジメチルアミノエチルァミノカル ボニルピぺリジノ） 一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 3—ィル } — 2— プロぺノイツク アシッド
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26 (d, J = 7Hz, 6 H) , 1. 80 (m, 4H) , 2. 05 (m, 1 H) , 2. 65 (m， 1 H) , 2. 94 (s, 6 H) , 3. 05 (m, 2 H) ， 3. 15— 3. 25 (m， 4 H) , 3. 42 (t, 2 H)， 3. 58 ( t , 2H) ， 4. 10 (m， 2 H) , 6. 98 (d, J = 15. 6H z, 1 H) , 7. 03 (s , 1 H) , 7. 06 (d d, 1 H) , 7. 23 (s , 1 H) , 7. 58 (d, J = 15. 6Hz, 1 H) , 8. 80 (d, 1 H) .
MS (E S+) m/ z 567 (M++1) . 実施例 82 ： (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] — 4一ォキソー2— （4—ジメチルアミノエチルァミノカル ボニルピぺリジノ） — 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 3—ィル } 一 2— プロぺノイツク アシッド
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26 (d, J = 7Hz, 6 H) , 1. 88 (m, 4H) ， 2. 53 (m, 1 H) , 2. 94 (s， 6 H) , 3. 02 (m, 1 H) ， 3. 0— 3. 25 (m, 6 H) , 3. 41 (t, 2 H) , 3. 55 (t, 2 H) , 4. 15 (m， 2 H) , 6. 97 (m， 2 H) ， 7. 04 ( d d , 1 H) ， 7. 2 2 (s, 1H) ， 7. 60 (d， J = 15. 6Hz, 1 H) , 8. 80 (d, 1 H) . MS (ES+) m/ z 567 (M++ 1) · 実施例 83 ： (E) — 3— {8— [2— (4—^ f ソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] _4—ォキソ一 2— (4—ジメチルアミノアセチルビペラジ ノ） 一 4 H—ピリ ド [1， 2_ a] ピリミジン一 3—イノレ} —2—プロぺノイツク ァシッド
ー NMR (CD3OD) δ ： 1. 23 (d， 6 H) ， 2. 95 (s , 6 Η) , 3. 02 (m, 1 Η) , 3. 2-3. 35 (m, w i t h CHD2OD) ， 3. 42 (m, 1 H) , 3. 58 (m, 1 H) , 3. 63 (m, 2 H) ， 3. 80 (m, 1H) , 4. 28 (s， 2H) , 6. 96 ( s , 1 H) , 7. 05 (d, J = 13 Hz, 1H) ， 7. 14 (d， 1H) ， 7. 29 ( s , 1 H) , 7. 62 (d, J = 13Hz, 1H) ， 8. 85 (d， 1 H) . 実施例 84 ： (E) -3- {8- [2- (4—イソプロピル—1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一2— (アミノエチルチオェチルァミノ） 一4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノイツク ァシッ ド、
^-NMR (CD3OD) 6 : 1. 26 (d, J = 7Hz, 6 H) , 2. 85 (m， 4H) , 3. 02 (m, 1 H) , 3. 2 (m, 4H) ， 3. 40 (t， 2 H) , 3. 78 (t, 2H) ， 6. 99 (m, 2 H) , 7. 1 1 (d, J = 15. 6Hz, 1 H) ， 7. 15 (s, 1H) ， 7. 73 (d, J = 15. 6Hz, 1 H) , 8. 7 8 (d, 1H) .
MS (ES+) m/ z 488 (M++ 1) . 実施例 85 ： (E) — 3— {8— [2— （4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一2— （3—ァミノプロピルアミノカルポニル ピペリジノ） 一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ！^ル） 一 2—プロぺ ノイツク アシッド
XH-NMR (CD3OD) δ： 1. 26 (d， J = 7Hz, 6 H) , 1. 84 (m, 3H) ， 2. 06 (m, 1 H) , 2. 68 (m, 1 H) , 2. 93 (m, 2 H) ， 3. 02 (m, 2H) , 3. 2— 3. 3 (m, w i t h CD3OD) , 3. 42 (m, 3H) , 4. 08 (m, 2 H) , 6. 9-7. 02 (m， 2 H) ， 7. 07 (d d, 1H) , 7. 25 (s , 1H) , 7. 58 (d, J = 15. 6Hz， 1 H) , 8. 81 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 553 (M++1) . 実施例 86： (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル _1， 3 _チアゾール —2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一2— (3—アミノエチルァミノカルボニルピ ペリジノ） 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノ イツク アシッド
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26 (d, J = 7H z, 6 H) , 1. 79 (m, 3H) , 2. 06 (m, 1 H) , 2. 68 (m, 1 H) , 3. 0— 3. 1 (m， 4 H) , 3. 15-3. 28 (m, 3 H) ， 3. 45 (m, 4 H) ， 4. 1 (m， 2 H) , 6. 97 (d, J = 15. 6Hz， 1H) ， 7. 06 (m, 2H) ， 7. 2 5 (s， 1 H) , 7. 58 (d, J = 15. 6Hz， 1 H) , 8. 79 (d， 1 H) . MS (E S +) m/z 539 (M++1) . 実施例 87 : (E) - 3 - {8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3 _チアゾール -2一^ fル） ェチル] 一 4一ォキソ一2— （3— [ (テトラヒ ドロー 1H— 2—ピ 口リルメチル） ァミノ] 力ルポ二ルビペリジノ） 一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン— 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (CD3OD) δ： 1. 26 (d， J = 7Hz, 6 H) , 1. 79 (m， 4H) , 2. 04 (m， 4 H) ， 2. 68 (m, 1 H) ， 2. 9— 3. 1 (m， 2 H) ， 3. 15-3. 35 (m, w i t CD3OD) , 3. 35— 3. 55 (m, 4H) , 3. 68 (m, 1 H) ， 4. 1 (m, 2 H) , 6. 99 (m, 2 H) ， 7. 08 (d, 1H) , 7. 25 ( s , 1H) , 7. 59 (d, J = 15. 6Hz, 1 H) , 8. 81 (d, 1H) .
MS (ES+) m 579 (M++1) · 実施例 88 : (E) —3— {8- [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] —4一才キソ一 2— ( 4—アミノメチルカルボニルピぺラジ ノ） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} 一 2—プロべノイツク ァシッド
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26 (d, J = 7Hz, 6 H) , 3. 02 (m， 1 H) , 3. 23 (t, 2H) , 3. 42 (t, 2 H) , 3. 62 (m, 6 H) ， 3. 78 (m, 2H) , 3. 99 (s, 2 H) , 6. 98 (s， 1 H) , 7. 02 (d, J = 15. 6Hz， 1H) , 7. 13 (d, 1 H) , 7. 27 (s , 1H) ， 7. 63 (d, J = 15. 6H z, 1 H) , 8. 84 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 511 (M++1) . 実施例 89 : (E) 一 3— {8- [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2一ィル) ェチル] 一 4—ォキソ一 2— (4—プロリルピペラジノ） 一 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロべノイツク アシッド XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26 (d, J = 7Hz， 6 H) , 1. 9— 2. 1 (m, 3H) , 2. 52 (m， 1 H) ， 3. 02 (m, 1 H) ， 3. 25 ( t, 2H) ， 3. 42 (t, 2H) , 3. 5— 3. 9 (m， 10 H) , 4. 68 (m， 1H) , 6. 97 (s, 1H) , 7. 03 (d, J = 15. 6Hz， 1 H) , 7. 14 (d, 1H) , 7. 28 (s, 1 H) , 7. 63 (d, J = 15. 6H z, 1 H) ， 8. 83 (d, 1 H, d) . MS (E S+) m/ z 5 5 1 (M++ 1) . 実施例 90 : (E) — 3— {8- [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル） ェチル] —4一ォキソ一 2— （4ーリジルピペラジノ） 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26 (d， J = 7Hz, 6 H)， 1. 5 1 (m, 2H) ， 1. 72 (m, 2 H) , 1. 90 (m， 2 H) ， 2. 9 5 (m, 2 H) ， 3. 02 (m, 1 H) ， 3. 25 ( t, 2 H) , 3. 42 (t， 2H) , 3. 5— 3. 8 (m, 7 H)， 3. 9 5 (m， 1 H) , 4. 50 (m, 1 H) , 6. 98 ( s , 1H) , 7. 04 (d, J = 1 5. 6Hz， 1 H) , 7. 14 (d, 1 H) , 7. 28 (s, 1H) ， 7. 64 (d, J = 1 5. 6Hz, 1H) ， 8. 85 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/z 58 2 (M++ 1) . 実施例 9 1 ： (E) — 3— {8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一 2— (4—オル二チルピペラジノ） 一4H— ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド XH-NMR (CD3OD) 6 ： 1. 26 (d， J = 7Hz, 6 H) , 1. 80 (m, 2H) , 1. 9 2 (m， 2 H) , 2. 99 (m, 3 H) ， 3. 22 (t， 2 H) , 3. 42 (t, 2H) , 3. 5-3. 8 (m， 7 H) , 3. 94 (m， 1 H)， 4. 58 (m, 1H) ， 6. 99 (s, 1 H) , 7. 04 (d, J = 1 5. 6Hz, 1 H) , 7. 14 (d, 1H) , 7. 28 (s， 1 H) , 7. 64 (d, J = 1 5. 6Hz， 1H) , 8. 8 5 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/z 56 8 (M++ 1) · 実施例 92： (E) - 3- {2- (4- [2- (4ーァザ一 1—ァゾニアビシクロ
[2. 2. 2] ォクトー 1—ィル) ァセチル] ピペラジノ） - 8 - [2— (4ーィ ソプロピノレー 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド
(A) t e r t一ブチル （E) — 3— {2— [4一 （2—クロロアセチル） ピぺ ラジノ] 一 8— [2- (4一^ f ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチ ル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一 2—プ ロぺノェ1 ~ 卜
t e r t—ブチル (E) -3- {8- [ (E) -2- (4一イソプロピル一 1， 3一チアゾールー 2—ィル)ェチル]一 4一ォキソ一 2—ピペラジノー 4 H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 3—ィル }—2—プロぺノエート （206mg, 0. 405mmo 1 ) を塩ィ匕メチレン （8mL) に溶解し、 一 78°Cにてトリエチルァ ミン （170ml) 、 クロ口ァセチルク口ライド （64ml) を加え、 喑所、 室温 にて終夜攪拌した。 塩化メチレンで希釈し、 水、 5%クェン酸水、 飽和重曹水、 飽 和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ リカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （260mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) ： 1. 28 (d, 6 H) , 1. 51 (s， 9 H) , 3. 06 (m， 1Η) ， 3. 21 (m, 2 H) , 3. 37 (m， 2 H) , 3. 62 (b rm, 6H) , 3. 78 (b r m, 2H) ， 4. 10 (s， 2H) ， 6. 72 (s， 1H) , 6. 89 (d， 1H) , 7. 07 (d, 1 H) , 7. 24 (d, 1 H) , 7. 49 (d, 1H) , 8. 88 (d, 1H) .
(B) t e r t—ブチル （E) — 3— { 2— [4— (2—ョードアセチル） ピぺ ラジノ] 一 8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—-" fル） ェチ ル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プ ロぺノエー 卜
(A) で得た t e r t—ブチル （E) —3— {2— [4— （2—クロロアセチ ル） ピペラジノ] —8— [2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル） ェチル] ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2一プロぺノエート （240mg， 0. 405mmo 1) と Na I (30 Omg, 2. 03mmo 1 ) をアセトン （8mL) 中で喑所にて 3時間加熱還流した。 反応 液を冷却後、塩化メチレンで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリゥムで乾 燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物 (226mg) を黄色アモルファスとして得 た。
XH-NMR (CDC 13) ： 1. 28 (d， 6 H) ， 1. 52 (s， 9 H) ， 3. 10 (m, 1 H) , 3. 22 (m, 2 H) , 3. 38 (m, 2 H) ， 3. 60 (m， 4H) , 3. 79 (s， 2H) ， 6. 73 (s, 1H) ， 6. 90 (d, 1 H) , 7. 08 (d, 1H) ， 7. 50 (d, 1 H) , 8. 88 (d, 1 H) .
(C) (E) — 3— {2— （4一 [2— （4一ァザー 1一ァゾニアビシクロ [2. 2. 2] オタトー 1一ィル） ァセチル] ピペラジノ） 一 8— [2- (4一イソプロ ピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）ェチル]一 4ーォキソー 4H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド
(B) 得た t e r t—ブチル （E) —3— {2— [4一 （2—ョードアセチル） ピペラジノ] - 8 - [2 - (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2 一プロぺノエート（226mg, 0. 33 mm o 1)と 1, 4ージァザビシクロ [2.
2. 2] オクタン （187mg， 1. 67 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （ 9 m 1 ) 中で窒素雰囲気下、終夜攪拌した後、溶媒を留去し残留物をトリフルォロ酢酸
(TFA) (4ml) 中で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、残留物を中圧の逆 層クロマトクフフィー Am b e r k r o n c o l umn, g r a d i e n t 100% 0. 1 % TFA i n H2O t o 100% CH3CN o v e r 80m i n, 3 m 1 /m i n) で精製し、 表題ィ匕合物 （ 150 m g , 75%， 2工程） を得た。
XH-NMR (CD3OD) 6 ： 1. 27 (d， 6 H) , 3. 02 (m, 1 H) ，
3. 26 (t, 2H) , 3. 43 (t, 2H) ， 3. 62 (m， 5H) ， 3. 78 (m, 6H) ， 4. 43 (s, 2 H) , 7. 00 (s， 1 H) , 7. 02 (d, J = 15. 6H z, 1H) , 7. 13 (d, J = 7Hz, 1 H) , 7. 29 (s , 1 H) , 7. 63 (d， J = 15. 6Hz, 1 H) , 8. 85 (d, J = 7Hz, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 606 (M++1) . 以下、 実施例 93— 97は実施例 92と同様に合成した。
実施例 93 ： (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル _1， 3—チアゾール - 2 fル） ェチル] —2— (4— [2— （1—メチル一1H—イミダゾール一 3 一ィゥム一3—ィル） ァセチル] ピペラジノ） 一4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ ： 1. 23 (d, J = 7H z , 6 H) , 3. 02 (m, 1H) ， 3. 17 (t， 2 H) , 3. 34 (t, 2H) , 3. 57 (m, 2 H)， 3. 6-3. 8 (m, 6 H) ， 3. 92 (s , 3 H) , 5. 40 ( s , 2H) , 6. 72 (s， 1H) , 6. 88 (d, J = 7. 2Hz, 1 H) , 7. 0 0 (d， J = 15. 6Hz, 1 H) , 7. 20 (m, 2H) , 7. 37 (s , 1 H) , 7. 55 (d, J = 15. 6Hz, 1H)， 8. 81 (d, J = 7. 2Hz， 1 H) , 9. 24 ( s , 1 H) .
MS (E S+) / z 576 (M++1) . 実施例 94 ： (E) — 3— {2— 4— [2— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] ォ クトー 1—ィル） ァセチル] ピペラジノー 8— [2- (4—イソプロピル _1， 3 一チアゾールー 2一ィル） ェチル] —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピ リミジンー3—ィノレ） 一 2—プロぺノイツク アシッド
'H-NMR (CD3OD) ： 1. 26 (d, 6 H) ， 2. 05 (b rm， 7 H) ， 2. 19 (m, 1H) ， 3. 03 (m， 1 H) , 3. 22 (m, 2H) , 3. 39 (m, 2 H) ， 3. 61 (b r m, 6 H) ， 3. 67 (m, 8 H) , 4. 26 ( s , 2H) , 6. 9 7 (s , 1H) , 6. 99 (d, 1 H) , 7. 1 2 (d, 1 H) , 7. 28 (s， 1H) , 7. 62 (d, 1H) , 8. 8 5 (d, 1 H) .
MS (E S+) : 605 実施例 9 5 ： (E) — 3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チゾールー 2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一2— (4— [2 - (1—ピリジニゥム） ァセチ ル] ピペラジノ） ー411ーピリ ド1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロ ぺノィック ァシッド
XH-NMR (CD3OD) : 1. 27 (d, 6H) , 3. 02 (m， 1 H) ， 3. 25 (m, 2H) ， 3. 40 (m, 2 H) , 5. 80 (s, 2 H) , 6. 98 (s， 1H) ， 7. 02 (d, 1 H) , 7. 1 7 (d, 1 H) ， 7. 3 1 ( s，. 1 H) , 7. 65 (d， 1H) ， 8. 20 (m， 2 H) ， 8. 6 5 (m, 1 H) , 8. 88 (m, 2H) .
MS (E S +) : 5 73 実施例 96 ： (E) - 3- {2- (4- [2- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オタトー 1一ィル） ブタノィル] ピペラジノ） - 8 - [2- (4一イソプロピル一 1， 3_チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジンー3 ^レ} 一 2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (CD3OD) ： 1. 25 (d， 6 H) , 2. 07 (m, 1 H) ， 2. 58 (m, 1H) , 3. 02 (m， 1 H) , 3. 20-3. 80 (m, 24 H) , 6. 99 ( s , 1H) , 7. 02 (d, 1H) ， 7. 1 2 (d, 1 H) , 7. 28 (s， 1H) , 7. 64 (d， 1H) , 8. 86 (d, 1 H) . 実施例 9 7 ： (E) -3- {2- (4- [2- (4—ァザー 1一ァゾニアビシクロ [2. 2. 2] オタトー 1—ィル） ァセチル] ピペラジノ一 8— (2— [4— (t e r tーブチル） 一1， 3—チアゾール一 2—ィル] ェチル） 一 4—ォキソ一 4 H 一ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノイツク アシッド — NMR (CD3OD) ： 1. 29 ( s , 9 H) , 3. 20— 3. 4 1 (m, 5H) ， 3. 50-3. 79 (m, 20 H) , 4. 39 (s， 2H) ， 6. 96 (s, 1H) ， 7. 0 2 (d, 1H) , 7. 1 3 (d, 1 H) , 7. 29 ( s , 1 H) , 7. 64 (d, 1H) , 8. 8 6 (d, 1H) .
MS (E S+) : 6 20 実施例 98 : N- ( (E) -3- {8- [2- (4—イソプロピル— 1, 3—チア ゾール一 2—ィル）ェチル ]— 2—モルフオリノ一4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル } - 2一プロぺノィル) メタンスルホンアミ ド
(E) 一 3— {8- [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2—モルフオリノ一4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ン一 3 レ} 一 2—プロぺノイツクアシッド （24m g) をジメチルホルムアミ ド （2m l ) に溶解し、 メタンスルホンアミ ド （1 5mg) 、 ジメチルァミノピリ ジン (2 Omg) 、 1一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジィ ミドハイドロクロライド （3 lmg) を加え、 室温にて 24時間攪拌した。 酢酸ェ チル、 へキサンを加え、 0. 2M塩酸で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合 物 （14mg) を黄色粉末として得た。
ー NMR (CDC 1 3) 5 ： 1. 2 1 (d, 6 H) , 3. 0 2 (m, 1 H) , 3. 1 5 (m, 2H) ， 3. 1 9 (s， 3 H) ， 3. 36 (m， 2H) , 3. 53 (m, 4 H) ， 3. 70 (m, 4 H) ， 6. 78 ( s， 1 H) , 6. 8 6 (d, 1 H)， 6. 92 (d, J = 1 6Hz, 1 H) , 7. 1 7 (s， 1 H) , 7. 53 (d, J = 1 6Hz, 1H) ， 8. 6 7 (d, 1 H) .
MS (E S +) m/ z 5 32 (M++ 1) . 実施例 99 : N- ( (E) - 3- {8- [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チア ゾール一 2 fル） ェチル] - 4—ォキソ _ 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジ ン一 3ーィル } _ 2—プロぺノィル) メタンスルホンアミ ド
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d, 6 H) ， 3. 04 (m， 1 H) , 3. 11 (s, 3H) ， 3. 37 (m, 4H) , 6. 73 (s， 1H) ， 7. 19
(d, J = 7Hz, 1H) ， 7. 32 (d， J =l 4Hz, 1H) , 7. 59 (s， 1H) ， 7. 72 (d, J =l 4Hz, 1H) , 8. 48 (s， 1 H) , 9. 08
(d， J = 7H z, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 447 (M++1) ； MS (ES—） m/ z 445 (M+— 1) - 実施例 100 : N— ( (E) _3— {8— [2— （4—イソプロピル _ 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル）ェチル ]_ 2—モルフオリノー 4_ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノィル） 一3—ァミノ一 1—プロパ ンスルホンアミ ド
(A) N— ( (E) —3— {8- [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] 一 2—モルフオリノー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノィル) 一 3— (t e r t一ブトキシカ ルポニルァミノ） 一 1—プロパンスルホンアミド
(E) —3— {8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2—モルフオリノー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ン一 3—イノレ} 一 2—プロぺノイツク アシッド （53mg) をジメチ レムァ ミ ド （2m 1 ) に溶解し、 3— （N— t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） プロ パンスルホンアミ ド （55 m g) 、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミ ドハイドロクロライド （67m g) を加え、 室温にて 24時間攪 拌した。 酢酸ェチル、 へキサンを加え、 0. 2M塩酸で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 表題化合物 （32mg) を黄色粉末として得た。 XH-NMR (300MHz) δ ： 1. 22 (d, · J = 7. 2Hz, 6 H) , 1. 40 (s, 9H) , 1. 90- 2. 05 (m, 2 H) ， 3. 00— 3. 80 (m， 1 7 H) , 6. 70 (s， 1H) ， 6. 85 (d, J = 7. 5Hz, 1 H) , 7. 20 (s， 1H) , 7. 35 (d， J = 1 5. 4Hz, 1 H) , 7. 65 (d, J = 1 5. 4H z, 1H) , 9. 00-9. 1 0 (m, 2 H) .
(B) N— ( (E) 一 3— {8- [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール — 2—ィル） ェチル] — 2—モルフォリノ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン— 3 _ィル) — 2—プロぺノィル} 一 3—ァミノ一 1一プロパンス ルホンアミ ド
(A) で得た N— ( (E) 一 3— {8- [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル）ェチル]一 2—モルフォリノー 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } ― 2—プロぺノィル) - 3 - ( t e r t—ブトキ シカルボニルァミノ） 一 1—プロパンスルホンァミ ド (3 2mg) をトリフルォロ 酢酸 (2m l ) に溶解し、 40分間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を逆層中 圧力ラムクトマトグファフィ一で精製し、 表題化合物 （定量的） を得た。
ー NMR (CD3OD) 6 ： 1. 25 (d, 6 H) , 2. 1 8 (m, 2 H) , 3. 02 (m，. 1 H) , 3. 1— 3. 45 (m, w i t h CHD2OD) , 3. 60 (m, 4H) , 3. 80 (m, 4 H) , 6. 98 ( s , 1 H) , 7. 1 2 ( s， 1 H) , -7. 1 6 (d, J = 1 6H z, 1 H) , 7. 26 (s, 1H) ， 7. 7 5 (d, J = 1 6H z, 1H) ， 8. 82 (d, 1 H) .
MS (E S+) m/z 5 7 5 (M++ 1) ； MS (E S—） m/ z 5 73 (M+— 1) . 実施例 1 0 1 : (E) — 3— {8— [ (E) —2— (4—イソプロピル一 1， 3— チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテニル]一 2—モルホリノ一4一ォキソ _ 4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド (A) t e r t—プチル （E) —3— {8_ [ (E) —2— （4 _イソプロピル - 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル] — 2— { [ (4—メチルフエ ニル） スルホ -ル] ォキシ } 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ンー 3—イノレ} —2—プロぺノエート
4一 [ (E) 一 2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1 —ェテニル] — 2—ピリジナミン （10 Omg, 0. 408mmo 1 ) をキシレン
(1. 2ml) に溶解し、 トリクロ口フエニルマロネート （208mg, 0. 44 8mmo 1 ) を加え、 1. 3時間加熱還流した。 反応液に n—へキサンを加え、 析 出した固体を濾取した。 ジメチルホルムアミド （1 1 1) に氷冷下でォキシ塩 化リン （190 z l, 2. 04mmo l) を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 こ こに氷冷下でジクロロメタン （3. 0ml ) に溶解した固体を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロロホルムに て抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水テ トラヒドロフラン （4. Oml) に懸濁し、 （t e r t—ブトキシカルボ二ルメチ レン） トリフエ-ノレフォスフォラン （46 Omg, 1. 22mmo 1 ) を加え、 8 0°Cにて 5日間攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロロホルム一メタノール、 100 ： 0→100 ： 10、 v/v) 及び 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール、 10 : 1、 v/v) で精製 した。得られた化合物を無水テトラヒドロフラン（600 μ 1 )及びジメチルホル ムァミ ド （ 600 μ 1 ) に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン （10. 2 m g， 0. 083 lmmo 1 ) 及ぴ塩ィ匕 p—トルエンスルホン酸 （13. 4mg, 0. 0 703mm o 1) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 クロロホ ルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を 薄層クロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル、 2 : 1、 v/v)で精製し、 表題化合物 （9. Omg, 3. 7%) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 37 (6Η, d, J = 6. 8Hz) ， 1. 5 1 (9H， s) , 2. 48 (3H， s) ， 3. 14— 3. 21 (1H, m) , 7. 03 (1H， s) ， 7. 18 (1H, d， J = 15. 9Hz) , 7. 38— 7. 4 2 (4H， m) ， 7. 52 ( 1 H， d, J = 1. 5H z) , 7. 56 ( 1 H, d, J = 16. 1Hz) ， 7. 67 (1H, d, J = 15. 9Hz) , 8. 05 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 9. 02 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) . -
(B) t e r t—プチル （E) — 3_ {8— [ (E) —2— （4—イソプロピル — 1， 3—チアゾールー 2—ィル） - 1一ェテュル] ― 2—モルホリノ一 4—ォキ ソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート
(A) で得た t e r t一ブチル （E) — 3— {8— [ (E) —2— （4—イソ プロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） 一 1—ェテニル] —2— { [ (4ーメ チルフエニル） スルホニル] ォキシ } — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート （9. Omg, 0. 0152 mm o 1 ) をジメチルホルムァミ ド （0. 75ml) に溶解し、 モルホリン （13. 2 μ 1， 0. 152mmo 1) を加え、 室温にて 1晚攪拌した。 反応液を濃縮後、 残留 物を薄層クロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル、 1 ： 1、 vZv) で精 製し、 表題化合物 （6. 7m g、 87%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (6H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 5
2 (9H, s) ， 3. 12— 3. 19 (1H, m) , 3. 62— 3. 64 (4H， m) , 3. 73-3. 75 (4H, m) , 6. 97 ( 1 H, s) ， 7. 08 ( 1 H, d, J = 15. 9Hz) ， 7. 16 ( 1 H， d d, J = 1. 5, 7. 6Hz) ， 7.
34-7. 38 (2H, m) ， 7. 50 (2H, d, J = 15. 9Hz) , 8. 9 1 (1H, d, J = 7. 6Hz) .
(C) (E) -3- {8- [ (E) -2- (4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾー ル一 2—ィル）一 1ーェテニル]一 2—モルホリノー 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} 一 2—プロべノイツク アシッド
(B) で得た t e r t—プチル （E) — 3— {8— [ (E) —2— (4—イソ プロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） 一 1ーェテニル]― 2—モルホリノ一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ /レ} —2—プロぺノ エート （6. 7mg， 0. 0132mmo 1 ) を 1, 4—ジォキサン （260 1 ) に溶解し、 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン溶液 (260 ^ 1) を加え、 室温にて 7時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残留物を薄層クロマトグラフィー （クロロホ ルム一メタノール、 10 : 1、 v/v)で精製し、表題化合物（4. 8mg, 81%) を得た。
— NMR (CDC 13 + CD3OD) δ： 1. 36 (6Η, d， J = 6. 8Hz)， 3. 13— 3. 20 (1 H, m) ， 3. 67 (4H， t , J =4. 4Hz) , 3. 86 (4H， t, J = 4. 4Hz) , 7. 04 (1 H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 07 (1H， s) ， 7. 33 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 7. 5Hz) ， 7. 40 (1H， d, J = 16. 2Hz) , 7. 47 ( 1 H， d, J = 6. 6Hz) , 7. 58 (1H, d, J = 16. 2Hz) , 7. 62 (1H, d， J == 15. 6H z) ， 8. 89 (1 H, d, J = 7. 5Hz) .
FAB-MS ； m/z : 453 (M++1)
FAB-HRMS； C a 1 c d f o r C23H2s04N4 S +H+ : 453. 15 97. Fo un d ： 453. 1602. 実施例 102 : (E) — 3— {2— (3—ヒドロキシピペリジノ） 一8— [ (E) —2— （4—イソプロピノレー 1， 3—チアゾールー 2—^ ル） 一 1—ェテニル] ― 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺノ イツク アシッド ·
(A) 4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—カルボアルデヒド
(4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 2—ィル） メタノール （5. 20 g, 33. Ommo 1 ) を塩化メチレン （100ml) に溶角军し、 ピリジニゥムジク口 メート （14. 9 g, 39. 7mmo 1 ) を加え、 室温にて 19時間攪拌した。 不 溶物を濾去した後、母 ί夜を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） で精製し、 表題化合物 （3. 3 2 g, 6 5%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 7 (6Η, d, J = 6. 8H z) , 3. 1
8— 3. 2 5 (l H， m) ， 7. 34 (1 H, s ) , 9. 9 8 (1H, s) .
(B) t e r t—ブチル N— 4— [2—ヒドロキシー 2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] 一 2—ピリジルカーバメート
t e r t—ブチル N— (4—メチルー 2—ピリジル） カーバメート （6. 24 g， 3 0. Ommo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （1 0 Om 1 ) に溶解し、 アル ゴン雰囲気下、 一 7 8でで n—ブチルリチウム （1. 5 9M i n n— h e x a n e, 4 7. l m l , 74. 9mmo 1 ) を加え、 室温にて 1. 5時阛攪拌した。 再 び一 7 8 °Cに冷却後、 （A) で得た 4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2— カルボアルデヒ ド（4. 6 5 g, 3 0. Ommo 1 )の無水テトラヒドロフラン（5 0. Om l ) 溶液を加え、 3時間攪拌した。 反応液に、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、室温まで昇温し、酢酸ェチルにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン—酢酸ェチル、 3 ： 1→1 ： 1、 v/v) で精製し、 表題化合物 (5. 42 g、 50%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 9 (6 Η, d, J = 6. 8 H z) ， 1. 5 3 (9H, s ). ， 3. 0 3 - 3. 1 1 (2H, m) , 3. 2 8 - 3. 3 2 (2H， m) ， 5. 24 (1 H， d d, 1 = 4. 2, 8. 5H z) , 6. 8 2 ( 1 H, d, J = 0. 7H z) , 6. 8 5 (1 H, d d, J = 1. 6, 5. 2H z) ， 7. 90 (1 H, s ) , 8. 1 0 (1 H, s) ， 8. 1 4 ( 1 H, d, J = 5. 2H z) . E S I— M S ； m/ z : 3 64 (M++ 1 )
(C) t e r t—ブチル N— 4一 [ (E) - 2 - ( 4—イソプロピノレ一 1， 3— チアゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル] 一 2—ピリジルカーバメート
(B) で得た t e r t—ブチル N-4 - [2—ヒ ドロキシ一 2— （4—イソプ 口ピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）ェチル]— 2—ピリジルカーバメート（ 5. 30 g, 14. 6mmo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （10 Om 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （5. 08ml , 36. 5 mm o 1 ) 及ぴ塩ィ匕メタンスルホ-ル (1. 35m l , 17. 5 mm o 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 不溶物を 濾去した後、 テトラヒドロフランで洗浄後、溶媒を減圧留去した。残留物をトルェ ン （100ml) に溶解し、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデックー 7—ェン （10. 9m 1， 72. 9 mm o 1 ) を加え、 30分間加熱還流した。 反 応液を濃縮後、 1規定塩酸を加え、 クロ口ホルムにて抽出を行い、飽和炭酸水酸ナ トリゥム水溶液で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル、 5 : 1— 3 : 1、 v/v) で精製し、 表題化合物 (3. 76 g、 75%) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 ( 6 Η, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 5
6 (9H, s) , 3. 07-3. 18 (1 H, m) , 6. 87 ( 1 H, s) ， 7.
07 (1H, d d, J = l. 2， 5. 1Hz) , 7. 31 ( 1 H, d, J = 16. 1H z) , 7. 50 (1H， d, J = 16. 1Hz) , 8. 12 (1H, s) , 8. 25 (1H, s) ， 8. 26 ( 1 H， s) .
(D) 4— [ (E) — 2— （4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） —1ーェテニル] —2—ピリジナミン
(C) で得た t e r t一ブチル N—4— [ (E) — 2— (4 _イソプロピル一 1， 3一チアゾール一 2—ィル）一 1—ェテュル]一 2—ピリジルカーバメート（ 3 · 75 g, 10. 9mmo 1 ) をジクロロメタン （50. 0ml) に溶解し、 トリフ ルォロ酢酸（50. 0 ml )を加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和し、 クロロホルムにて抽出を行い、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 (2. 65 g、 100%) を得 た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (6Η， d， J = 6. 8Hz) , 3. 0 9— 3. 16 (lH， m) , 4. 67 ( 1 H, b r s) , 6. 57 ( 1 H, s) , 6. 80 (1H, d d, J = 1. 3， 5. 5Hz) , 6. 87 (1H， s) , 7. 18 (1H, d, J = 16. 1Hz) , 7. 37 (1H， d， J = 16. 1Hz) , 8. 04 (1 H, d, J = 5. 5Hz) .
(E) 2—ハイド口キシ一 8— [ (E) -2- (4一イソプロピル一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル] —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
(D) で得た 4— [ (E) — 2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2 一ィル） 一1—ェテュル] — 2—ピリジナミン （2. 65 g, 10. 8mmo 1 ) をトスレエン（100ml)に溶角军し、 トリクロロフエ二ノレマロネート （5. 50 g,
1 1. 9mmo 1) を加え、 1. 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 析出した 固体を濾取し、 n—へキサン及びエーテルで洗浄し、黄色固体として表題化合物（3. 14 g, 93%) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 37 ( 6 H， d, J = 6. 8Hz) ， 3. 1 4-3. 21 (lH， m) ， 5. 41 (1 H, s) , 7. 05 (1H, s) ， 7. 40 (1H, d d, J = 1. 5, 7. 4Hz) , 7. 46 (1H, d, J = 16. lHz) ， 7. 51 (1H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J =l 6. 1Hz) ， 9. 09 (1 H, d, J = 7. 4Hz) .
(F) 2— （3—ハイド口キシピペリジノ） 一8— [ (E) — 2— （4—イソプロ ピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） — 1—ェテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一 4一オン
(E) で得た 2—ハイドロキシ一 8— [ (E) 一 2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—エテュル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 4—オン（1. 00 g, 3. 19mmo 1 ) を無水テトラヒドロフラン（1 5. Oml) 及び無水ジメチルホルムアミド （1 5. Oml ) に溶解し、 4ージメ チルァミノピリジン （585m g， 4. 79mmo 1 )及ぴ塩化 p—トルエンスル ホニル （730mg， 3. 83mmo 1 ) を加え、 室温で 50分間攪拌した。 続い て 3—ハイド口キシピペリジン （646mg， 6. 38 mm o 1 ) を加え、 室温で 16時間攪拌後、 3—ハイド口キシピペリジン （968mg, 9. 57mmo 1 ) を加え、 60°Cにて 1. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後、残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール、 100 ： 0→100 ： 1→ 100 ： 2→100 ： 5→100 ： 10、 v/v) で精製し、 表題化合物 （865 m g、 68%) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (6Η, d, J = 7. 1Hz) , 1. 5 4-1. 72 (lH， m) ， 1. 86-2. 01 (3H, m) , 3. 11-3. 2 1 (1H, m) ， 3. 39-3. 45 (1 H, m) , 3. 55 ( 1 H, d d， J = 7. 1, 13. 2Hz) , 3. 73-3. 78 (1H, m) , 3. 85— 3. 89 (lH， m) ， 4. 00 (1H， d d， J = 3. 1， 12. 9Hz) , 5. 65 (1 H， m) , 6. 94 (lH， m) ， 7. 03 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 7. 6H z) ， 7. 32 (1H, d, J = 16. 1 H z) , 7. 45 (1H， d， J = 16. 1Hz) , 8. 82 (1 H, d, J = 7. 3Hz) .
E S I— M S ； m/ z : 397 (M++ 1 )
(G) t e r t—ブチル （E) — 3— {2— （ 3—ホルミルォキシピペリジノ） 一 8— [ (E) —2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィノレ） 一1 —ェテニル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } ― 2—プロぺノエート
ジメチノレホルムァミド（ 15. 0 m 1 )に氷冷下でォキシ塩化リン（ 608 1 , 6. 52mm o 1) を加え、 室温にて 40分間攪拌した。 これを氷冷下で （F) で 得た 2— （3—ハイド口キシピペリジノ） 一 8— [ (E) -2- (4—イソプロピ ル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） 一 1ーェテュル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン （862mg， 2. 17mm o 1) のジメチルホルムァ ミド （15. Oml) 溶液に加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物を無水テトラヒドロフラン（20ml)及 ぴ N， N—無水ジメチルホルムアミド （1 Oml) に懸濁し、 （t e r t—ブトキ シカルボニルメチレン) トリフエニルフォスフォラン （1. 64 g, 4. 35mm o 1) を加え、 50¾にて 16時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル、 10 : 1→5 : 1→3 ： 1→2 ： 1、 v/v) で精製し、 表題化合物 （488mg、 41%) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (6H， d， J = 6. 8Hz) ， 1. 5 2 (9H， s) , 1. 72- 1. 75 (1H, m) ， 1. 81— 1. 85 ( 1 H, m) ， 1. 94-2. 03 (2H， m) ， 3. 12-3. 18 ( 1 H, m) , 3. 51— 3. 60 (2H, m) , 3. 71 ( 1 H, d d, J = 6. 3, 13. 4Hz) , 3. 82 (1 H, d d、 J = 3. 1、 13. 4Hz) , 5. 13-5. 16 ( 1 H, m) , 6. 97 (1H, s) , 7. 07 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 1 5 (1 H, d d， J = 1. 7, 7. 6Hz) , 7. 34— 7. 37 (2H， m) , 7. 49 (1H， d, J = 16. 1Hz) , 7. 51 ( 1 H, d， J = 15. 6H z) ， 8. 10 (1H, s) ， 8. 89 (1H， d, J = 7. 6Hz) .
E S I一 MS ； m/z : 551 (M++ 1)
(H) t e r t—ブチル （E) — 3— {2— （ 3—ヒドロキシピペリジノ） 一 8 — [ (E) — 2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一1—ェ テ-ル ] — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2_a] ピリミジン一 3—^ fル }— 2 —プロぺノエート
(G) で得た t e r t—ブチル (E) 一 3— {2— ( 3—ホルミルォキシピぺ リジノ） 一8— [ (E) -2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィ ル） - 1—ェテュル] ー4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 ーィル }— 2—プロぺノエート （184mg， 0. 334mmo 1 ) をメタノール (3. Om l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. Om l ) を加え、 室温にて 10分間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 (1. Om l ) を加え、 クロロホ ルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル、 2 ： 1→2 ： 1→1 ： 2、 v/v) で精製し、 表題化合物 （1 74mg、 1 00%) を得た。 iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (6Η, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 5
2 (9H, s ) , 1. 68- 1. 8 9 (4H, m) ， 3. 1 2-3. 1 8 ( 1 H, m) ， 3. 5 5— 3. 66 (3H， m) , 3. 93-3. 96 (lH， m) ， 4.
03 (1H, b r s) ， 6. 9 7 (1H, s) ， 7. 06 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 7. 1 6 (1H， d d， J = 1. 6， 7. 5Hz) ， 7. 34 (1H, d， J = 1 6. lHz) ， 7. 34 (1 H, d, J = 1. 6Hz) ， 7. 49 (1 H， d, J = 1 6. 1Hz) , 7. 50 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 8. 8 9 (1 H, d, J = 7. 5H z) .
E S I -MS ； m/ z : 523 (M++ 1 )
(I ) (E) — 3— {2— （3—ヒ ドロキシピペリジノ） 一 8— [ (E) — 2— （4 一イソプロピ /レ一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4一ォキソ 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロぺノイツク ァ シッド
(H) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— {2— (3—ヒ ドロキシピペリジ ノ） 一 8— [ (E) -2- (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ 7レ}— 2—プロぺノエート （43. 4mg, 0. 08 3 Ommo 1 ) を 1， 4—ジ ォキサン （200 μ 1 ) に溶解し、 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン溶液を加え、 室温にて 3. 5時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残留物を薄層クロマトグラフィ 一 （クロロホノレム一メタノーノレー水、 1 0 : 1 : 0→8 : 3 : 0. 1→7 : 3 : 1、 v/v) で精製し、 表題化合物 （1 8. 9mg, 49%) を得た。 XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 29 (6H, d, J = 6. 6H z) ， 1. 42-1. 47 (1H, m) ., 1. 55— 1. 59 (1H, m) , 1. 8 1 ( 1 H, m) , 1 90- 1. 95 (1H, m) , 2. 97— 3. 74 (4H， m) ， 3. 89-3 92 (1H, m) , 4. 95 (1H, b r s) ， 6. 89 ( 1 H, d， J = l 5 1Hz) , 7. 42-7. 46 (2H, m) ， 7. 54-7. 62 (3 H, m) 7. 87 (1 H, d， ] = 16. 6Hz) , 8. 76 (1H， d， 7.
8H z) .
E S I -MS ； m/z : 467 (M++ 1) 実施例 103 : (E) — 3— （2— {3— [ (ァミノ力ルポニル） ォキシ] ピぺリ ジノ }ー8— [ (E) — 2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一 1ーェテュル] — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ ル) 一 2—プロぺノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル (E) ー3— （2— {3— [ (ァミノカルボニル） ォキ シ] ピペリジノ }ー8— [ (E) 一 2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル) 一 2—プロぺノエ一ト
t e r tーブチノレ （E)— 3— {2_(3—ヒ ドロキシピペリジノ）一 8— [ (E) 一 2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） 一 1—エテュル] 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺノ エート （138mg, 0. 264 mm o 1 ) を齚酸ェチル（ 2. 6ml) に溶解し、 氷冷下でイソシアン酸トリクロロアセチル （62. 6 μ 1 , 0. 528mmo 1 ) を加え、 室温にて 15分間攪拌した。 反応液を濃縮後、 メタノール （5. 0m l) 及ぴ水 （0. 5m 1 ) に溶解し、 蟻酸ナトリウム （71. 8mg, 1. 06mmo 1 ) を加え、 室温にてー晚攪拌した。 更にクロ口ホルム （3. 0ml ) 及び蟻酸ナ トリウム （71. 8mg, 1. 06mmo 1 ) を加え、 一晚攪拌した。 反応液を濃 縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム一メタノール、 1 00 : 0→1 00 : 1→1 00 : 2、 v/v) で精製し、 表題化合物 （1 50m g、 1 00%) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 35 (6 H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 5 0 (9H, s) , 1. 70-2. 04 (4H, m) , 3. 1 1— 3. 1 8 ( 1 H, m) , 3. 2 7- 3. 3 3 ( 1 H, m) , 3. 52-3. 56 (lH， m) ， 3. 6 8— 3. 74 (2H, m) ， 4. 8 5 (1H， b r s) , 5. 1 5 (2H， b r s) , 6. 9 7 (1 H, s) , 7. 1 1 (1H， d, J = 1 5. 6Hz) ， 7. 1 5 (1 H, d d, J = l. 8， 7. 6Hz) , 7. 34 ( 1 H, d, J = 1 6. 5H z) ， 7. 37 (1H， s) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 1 6. 5Hz) ， 7. 72 (1 H, d, J = 1 5. 6Hz) ， 8. 8 9 (1H， d, J = 7. 6Hz) . E S I -MS ； m/ z : 566 (M++ 1)
(B) (E) — 3— （2— {3— [ (ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ }— 8 - [ (E) - 2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一 1ーェ テニル] — 4一ォキソ _4H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン— 3—ィル) - 2 一プロぺノイツク アシッド
(B) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— （2_{3— [ (ァミノカルボ二 ル） ォキシ] ピペリジノ }ー8 _ [ (E) -2- (4—イソプロピル一 1， 3—チ ァゾール— 2 _ィル) 一 1—ェテュル]一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3一^ fル）一 2 _プロぺノエートを 1, 4—ジォキサン (100 μ 1 ) に溶解し、 4規定塩酸一 1， 4一ジォキサン溶液 (400 ^ 1 ) を加え、 室温にて 1 5 Β寺間攪拌した。 更に 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン溶液 (400 μ 1 ) を加 え、 室温にて 7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 トルエンにて共沸し、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 リン酸緩衝溶液で中和し （ρΗ7〜8) 、 クロロホ ルム一メタノール （1 0 ： 1、 νΖν) 混合溶液にて抽出を行い、硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム一メタノール、 20 : 1、 v/v) で精製し、表題化合物 (8. lmg, 36 %) を得た。
^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ： 1. 35 (6Η, d, J = 7. 1Hz) , 1. 7 1 (1H, m) , 1. 90- 1. 9 6 (3H, m) , 3. 1 2-3. 1 9 (1 H， m) ， 3. 38-3. 40 (1H, m) ， 3. 58— 3. 8 1 (3H， m) , 4. 8 7 (1H, b r s) , 6. 99 ( 1 H, s) ， 7. 1 1 (1H， d, J = 1 5. 6Hz) , 7. 21 (1 H, d, J = 7. 7Hz) ， 7. 35 (1 H, d, J = 1 6. 1Hz) , 7. 40 (1 H, s) ， 7. 52 (1H， d， J = 1 6. 1 Hz) , 7. 76 (1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 8. 8 8 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) .
E S I一 MS ； m/z : 5 1 0 (M++ 1) 実施例 1 04 ： 2- (3—ヒドロキシピペリジノ） 一8— [ (E) 一 2— (4—ィ ソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一 1—ェテニル] — 3— [ (E) — 2— （1H— 1， 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4H —ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン
(A) t e r t—ブチル (E) — 3— {2— [ (3—ァセチノレオキシ） ピベリジ ノ] 一 8— [ (E) -2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） - 1—エテュル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィ ル}一 2—プロぺノエート
t e r t—ブチル （E) — 3— {2— （ 3—ホルミルォキシピペリジノ） 一8 - [ (E) - 2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェ テュル] — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }一 2 一プロぺノエート （1 1 5mg, 0. 209mmo 1 ) をメタノール (2. 0m l ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （627 μ 1 ) を加え、 室温にて 1 0分 間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 (627 ^ 1) を加え、 クロ口ホルムにて抽出を 行レ、、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン
(2. 0m l ) に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン （5 1. Omg, 0. 4 1 8mmo 1 ) 及ぴ無水酢酸 （29. 6 μ 1 ) を加え、 室温にて 10分間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸を加え、 クロ口ホルムにて抽出を行い、硫酸マグネシウムで乾 燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （η— へキサン一酢酸ェチル、 5 ： 1→3 ： 1→2 ： 1、 ν/ν) で精製し、 表題化合物
(1 2 1mg、 q u a n t. ) を待に。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 5 2 (9H， s) , 1. 70— 1. 78 (2H， m) ， 1. 90— 2. 02 (2H, m) , 2. 06 (3H， s) ， 3. 1 2- 3. 1 9 (1H， m) , 3. 47-3. 52 (1 H, m) ， 3. 6 1 (2H， d d， J = 7. 1， 1 3. 2Hz) ， 3. 8 8 (1 H, d d、 J = 3. 3、 1 3. 2Hz) ， 4. 9 6-5. 00 (1 H, m) ，
6. 96 (1 H, s) , 7. 06 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz) ， 7. 1 3 (1 H， d d, J = 2. 0， 7. 6H z) ， 7. 33- 7. 3 7 (2H， m) , 7. 4 8 (1 H, d, J = 1 6. 1Hz) , 7. 50 ( 1 H， d， J = 1 5. 6H z) ,
7. 50 (1H, d, J = 1 5. 6H z) , 8. 8 9 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) . E S I—MS ； m/z : 56 5 (M++ 1)
(B) 1 - (3— { (E) 一 3— [ (2—シァノエチル) ァミノ] 一 3—ォキソ一 1一プロぺニル }一 8— [ (E) 一 2— （4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾ一ル 一 2_ィル） 一 1ーェテニル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 2—ィル) - 3 -ピペリジルァセテ一ト
(A) で得た t e r t一ブチル (E) 一 3— {2— [ (3—ァセチルォキシ) ピペリジノ] — 8— [ (E) —2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2 —ィル） 一 1—ェテニル] _ 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン 一 3 ノレ }— 2—プロぺノエート （1 2 1mg， 0. 2 14mmo 1 ) を 1， 4 一ジォキサン （1. Om l ) に溶解し、 4規定塩酸一 1, 4一ジォキサン溶液を加 え、 室温にてー晚攪拌した。 反応液を濃縮後、 残留物をジクロロメタン （2. Om 1 ) に懸濁し、 2—シァノエチルァミン （79 μ 1 , 1. 07mmo 1) 、 BOP C I (1 09mg, 0. 429mmo 1) 及ぴジイソプロピルェチルァミン （1 8 7 μ 1 , 1. 0 7mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 更に 2—シァノエチルアミ ン （ 79 μ 1， 1. 07 mm o l ) 、 BOPC l (1 0 9mg, 0. 429 mm o 1 ) 及びジィソプロピルェチルァミン （1 8 7 μ 1， 1. 0 7 mm o 1 ) を加え、 —晚攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルム一メ タノール （1 0： 1、 vZv) 混合溶液にて抽出を行い、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、溶媒を減圧留去した。 残留物をカラムクロマトグラフィー （クロロホノレムーメ タノール、 1 00 : 0→1 00 : 1→100 : 2、 v/v) で精製し、 表題化合物
(53. 3 m g， 48%) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (6Η, d, J = 6. 8H z) ， 1. 7 0— 1. 79 (2H， m) ， 1. 90— 1. 93 (1H, m) , 2. 0 1— 2. 0 4 (1 H, m) , 2. 06 (3H， s) ， 2. 7 1 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 3. 1 1 -3. 1 8 (1H, m) , 3. 46-3. 5 1 ( 1 H, m) , 3. 56- 3. 68 (4H， m) , 3. 92 ( 1 H, d d， J = 3. 1， 1 3. 1H z) , 4. 9 5-5. 00 (1H, m) , 6. 58-6. 6 1 ( 1 H, m) , 6. 9 6 (1 H, s) ， 7. 1 3 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 25 ( 1 H, d, J = 1 5. 1Hz) , 7. 3 1 - 7. 34 (2H， m) ， 7. 4 7 (1H， d, J = 1 6. 4 Hz) , 7. 47 (1 H, d, J = 1 5. 1Hz) , 7. 52 (1H, d, J = 1 5. 1Hz) , 8. 8 3 (1 H, d, J = 7. 6Hz) .
E S I -MS； m/z : 56 1 (M++ 1)
(C) 1— (3 -{ (E) -2- [1— (2—シァノエチル） 一 lH— l, 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1—エテュル}一 8— [ (E) —2— （4一イソ プロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一1ーェテニル] 一 4—ォキソ一 4 H —ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一 3—ピペリジルアセテート
(B) で得た 1一 （3— { (E) 一 3— [ (2—シァノエチル） ァミノ] 一 3— ォキソ一 1一プロぺニル }— 8— [ (E) 一 2— (4—イソプロピル一 1， 3—チ ァゾール一 2—ィル） 一 1—ェテュル]— 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一3—ピペリジルアセテート （5 7. 3mg, 0. 1 02 mmo 1 )をァセトニトリル（3. Om l )に懸濁し、氷冷下アジ化ナトリウム（1 3. 3mg, 0. 204mmo 1 ) 及ぴトリフルォロメタンスノレホン酸無水物 （2
5. 8 μ I , 0. 1 53mmo 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 更にアジ化 ナトリウム （1 3. 3mg， 0. 204 mm o 1 ) 及びトリフルォロメタンスルホ ン酸無水物 （25. 8 μ I , 0. 1 5 3mmo 1 ) を加え、 3時間攪拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて抽出を行レ、、硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー （へ キサン—酢酸ェチル、 1 ： 2→1 ： 3→0： 1、 v v) で精製し、表題化合物（2
6. 8mg, 45%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 36 (6Η, d, J = 6. 9H z) ， 1. 7 3- 1. 80 (4H, m) , 2. 04 (3H， s) , 3. 1 0 ( 2 H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 1 3— 3. 1 9 ( 1 H, m) , 3. 5 7-3. 73 (3H, m) ， 3. 9 1 (1H, d d， J = 2. 8, 1 3. 1Hz) , 4. 6 9 (2H, t, J
7. 0Hz) , 4. 9 5-4. 98 ( 1 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, s) , 7. 1 7 (1 H, d d, J = 1. 5, 7. 5Hz) ， 7. 36 ( 1 H, d, J = 1. 5H z)， 7. 36 (1 H, d, J = 1 6. 0Hz) , 7. 50 (1 H, d， J = 1 6. 0Hz) , 7. 75 (1 H, d， J = 1 5. 3Hz) , 7. 8 3 (1H, d， J
1 5. 3Hz) ， 8. 86 ( 1 H, d， 1 = 7. 5Hz) .
(D) 2— (3—ヒ ドロキシピペリジノ） 一8— [ (E) —2— （4 f ソプロピ ルー 1， 3—チアゾール—2—ィル） — 1—ェテュル] 一 3— [ (E) 一 2— (1 H- 1, 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4H—ピリ ド
[1， 2- a] ピリミジン一4—オン
(C) で得た 1一 （3— { (E) - 2- [1— (2—シァノエチル) — 1H— 1， 2, 3, 4—テトラゾール— 5—ィル] 一 1ーェテュル）一 8— [ (E) —2— (4 一イソプロピノレー 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィ /レ） 一 1—ェテュル]— 4一ォキソ 一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a〕 ピリミジン一 2—ィル） 一 3—ピぺリジルァセテー ト （25. 9mg， 0. 0442mmo 1 ) をメタノール （0. 5m l ) 及ぴ無水 テトラヒドロフラン（1. Om l )に懸濁し、氷冷下でナトリゥムメ トキシド（4. 8mg, 0. 08 84mmo 1 ) を加え、 4時間攪拌した。 更にナトリウムメトキ シド （ 4. 8mg, 0. 0884 mm o 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出を行レ、、硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ムーメタノール、 1 0 ： 1、 vZv)で精製し、表題化合物（1 2. 7mg, 5 9%) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 32 (6Η, d, J = 7. 1Hz) ， 1. 5 6 - 1. 6 1 (1H, m) , 1. 6 7— 1. 7 1 ( 1 H, m) , 1. 8 9— 1. 9 2 (1 H, m) , 2. 03— 2. 0 7 (1 H, m) ， 3. 0 8-3. 1 9 (2H， m) ， 3. 45 (1 H, s) , 3. 76— 3. 80 (1H, m) ， 3. 84— 3. 88 (1H, m) , 4. 00 ( 1 H, d d, J = 2. 9， 1 2. 9Hz) , 7. 1 9 (1H， s) ， 7. 34- 7. 36 (2H， m) ， 7. 3 9 (1H， d, J = 1 6. 4H z) , 7. 5 1 (1H， d, J = 1 6. 1 H z) , 7. 57 (1H, d, J = 1 6. 4Hz) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 1 6. 1H z) , 8. 76 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) .
E S I -MS ； m/z : 49 1 (M++ 1) 実施例 1 05 : (E) -3-{2- [ (3R) 一 3—ハイドロキシへキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 8— [ (E) - 2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） 一 1—エテュル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミ ジン一 3—イスレ }一 2—プロぺノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル （E) — 3_{2— [ (3 R) 一 3—ホルミルォキシへ キサヒドロー 1一ピリジニル] 一 8— [ (E) — 2— （4一イソプロピル一 1， 3 一チアゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2 一 a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺノ ト
2—ハイド口キシ一 8— [ (E) — 2— (4—^ f ソプロピル一 1 3—チアゾー ルー 2—ィル） - - 1 テュル] — 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 4 - オン （500m g 1. 6 Ommo 1 ) を実施例 1 02の （F) 及ぴ （G) と同様 に処理し、 表題化合物 （488mg, 56%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 3 5 ( 6 Η, d, J = 6. 8Hz) 1. 5 2 (9H s) ， 1. 73— 1. 75 (1H m) , 1. 8 3— 1. 85 ( 1 H, m) ， 1. 9 5-2. 03 (2H m) ， 3. 1 3— 3. 1 7 (lH m) ， 3. 54-3. 60 (2H, m) , 3. 71 (1 H, d d J = 6. 2 1 3. 5Hz) , 3. 8 2 (1H d d J = 3. 2 1 3. 5Hz) , 5. 14— 5. 1 6 ( 1 H, m) ， 6. 9 7 (1H s) ， 7. 0 7 (1 H d J = 1 5. 6Hz) , 7. 1 4 (1 H, d d J = 1. 6 7. 6Hz) , 7. 34- 7. 3 7 (2H, m) , 7. 4 9 (1H, d, J = 1 6. OHz) , 7. 5 1 (1H, d, J = 1 5. 6H z) ， 8. 1 0 (1H, s) ， 8. 8 9 (1 H, d, J = 7. 6Hz) .
(B) t e r t—ブチル （E) — 3_{2— [ (3R) — 3—ハイドロキシへキ サヒドロ一 1一ピリジニル] —8— [ (E) - 2- (4一イソプロピル一 1 3— チアゾール一2—ィル） 一1—ェテ^ル] 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1 2— a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺノ ト
(A) で得た t e r t—ブチ (E) 一 3— {2— [ (3 R) 一 3—ホルミル ォキシへキサヒドロー 1一ピリジニル] -8- [ (E) -2- (4一イソプロピル — 1 3—チアゾール一 2—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド
[1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル }ー 2—プロぺノエート （488mg 0. 886mmo 1 )を実施例 1 02 (H) と同様に処理し、表題化合物（ 3 73 m g , 8 1 %) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ 1. 3 5 (6Η, d, J = 6. 8H z) , 1. 5 2 (9H, s) , 1. 82- 1. 88 (4H, m) ， 3. 11— 3. 18 ( 1 H， m) , 3. 54-3. 67 (3H， m) ， 3. 95— 3. 98 (1H, m) , 4.
03 (1H, b r s) , 6. 97 (1 H, s) , 7. 05 (1H, d, J = 15. 7H z) , 7. 16 (1H, d d, J = 1. 8， 7. 6H z) , 7. 34 ( 1 H， d, J = 16. 1Hz) ， 7. 34 (1H， s) , 7. 49 ( 1 H, d, J = 16. 1Hz) ， 7. 50 (1 H, d, J = 15. 7H z) ， 8. 89 (1H, d, J = 7. 6Hz) .
(C) (E) -3-{2- [ (3R) —3—ハイドロキシへキサヒドロ一 1—ピリ ジニル] —8— [ (E) 一 2— (4—^ f ソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィ ル） — 1—ェテニル] 一 4一ォキソ—4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 —ィノレ）一 2—プロぺノイツク アシッド
(B) で得た t e r t—プチル （E) — 3— {2— [ (3 R) _ 3—ハイド口 キシへキサヒ ドロ一 1—ピリジニル] 一 8— [ (E) —2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル）_ 1—エテュル]— 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロぺノエート （105mg， 0. 201 1111110 1) を実施例102 (I) と同様に処理し、 表題化合物 （64· 0 m g , 6 8%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 27 (6Η, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 40—1. 45 (1H, m) ， 1. 54— 1. 57 (1 H, m) ， 1. 80— 1. 83 (1H, m) , 1. 89- 1. 93 ( 1 H, m) , 2. 96— 3. 19 (2H, m) ， 3. 60 (lH， m) ， 3. 88— 3. 90 ( 1 H, m) , 4. 92 ( 1 H, b r s) , 6. 87 (1 H, d, J = 15. 5Hz) , 7. 40 ( 1 H， S) ，
7. 43 (1 H, d, J = 15. 5Hz) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 16. 1H z) , 7. 58-7. 59 (2H， m) ， 7. 85 ( 1 H, d, J = 16. 1Hz) ,
8. 74 (1H， d， 8. 1Hz) . 実施例 1 0 6 : (E) 一 3— {2— [ (3 S) 一 3—ハイド口キシへキサヒドロー 1一ピリジニル] 一 8— [ (E) 一 2— （4一^ f ソプロピル一 1 , 3—チアゾール 一 2—ィル） 一 1ーェテュル] — 4一ォキソ一4 H—ビリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—ィノレ）一 2—プロぺノィック アシッド
(A) t e r t—プチル （E) — 3— {2— [ (3 S) 一 3—ホルミルォキシへ キサヒドロー 1一ピリジニル] 一 8— [ (E) — 2— （4—イソプロピル一 1， 3 一チアゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2 一 a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺノエート
2—ハイド口キシ一 8— [ (E) — 2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ル一 2—ィル） 一 1—ェテニル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一 オン （50 0mg， 1. 6 Ommo 1 ) を実施例 1 0 2 (F) 及ぴ （G) と同様に 処理し、 表題化合物 （1 64mg， 1 9%) を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (6 Η, d, J = 6. 9H z) ， 1. 5 2 (9H， s) ， 1. 7 3 - 1. 7 5 ( 1 H, m) , 1. 8 1— 1. 8 5 ( 1 H， m) , 1. 9 6 - 2. 0 5 (2H, m) , 3. 1 1— 3. 1 8 (1 H, m) ， 3. 54 - 3. 5 7 (2H, m) , 3. 70 ( 1 H, d d, J = 6. 5， 1 3. 1 H z ) , 3. 8 2 (1 H, d、 J = 1 3. 5H z) , 5. 1 5 ( 1 H, m) , 6. 9 6 (1 H， s ) , 7. 0 6 ( 1 H, d， J = 1 5. 4H z) , 7. 1 4 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 7. 4H z) ， 7. 3 2 - 7. 3 6 (2H， m) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 1 5. 9H z) , 7. .5 1 (1 H， d, J = 1 5. 4H z) ， 8. 1 0 (1 H, s) ， 8. 8 7 (1 H, d， J = 7. 4H z) .
(B) t e r t—ブチル （E) — 3— {2— [ (3 S) — 3—ハイドロキシへキ サヒ ドロ一 1一ピリジニル] — 8— [ (E) - 2- (4一イソプロピル一 1, 3— チアゾールー 2—ィル） 一1ーェテュル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺノエート
(A) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— {2— [ (3 S) — 3—ホルミル ォキシへキサヒドロ一 1一ピリジニル] - 8 - [ (E) —2— (4—イソプロピノレ —1， 3—チアゾール一2—ィノレ） 一 1ーェテュル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }ー 2—プロぺノエート （164mg, 0. 298 mm o 1 )を実施例 102 (H) と同様に処理し、表題化合物（ 156 m g， 100%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 5 2 (9 H, s) , 1. 81— 1. 91 (4H, m) ， 3. 11— 3. 18 ( 1 H， m) ， 3. 60-3. 63 (3H， m) ， 3. 86-3. 89 ( 1 H, m) , 4. 02 (1 H, b r s) , 6. 97 (1 H, s) ， 7. 04 ( 1 H, d, J = 15. 6H z) , 7. 13 (1 H, d d, J = 1. 7, 7. 6H z) , 7. 31 ( 1 H， d, J = l. 7H z) ， 7. 32 (1H， d， J = 16. OH z) , 7. 48 (1
H, d, J = 16. 0Hz) ， 7. 49 (1H, d, J = 15. 6H z) , 8. 8 7 (1H, d, J = 7. 6Hz) .
(C) (E) -3-{2- [ (3 S) —3—ハイド口キシへキサヒドロー 1—ピリ ジニル] —8— [ (E) -2- (4—イソプロピル一 1， 3 _チアゾールー 2—ィ ル） 一 1—ェテュル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 —ィル }— 2—プロぺノイツク アシッド
(B) で得た t e r t—プチル （E) —3— {2— [ (3 S) 一 3—ハイド口 キシへキサヒドロ一 1—ピリジニル] _8— [ (E) —2— (4—イソプロピル一
I, 3—チアゾール一2—ィル）一 1—ェテュル]— 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺノエート （72. 7 m g , 0. 13 9mmo 1 ) を実施例 102 (I) と同様に処理し、 表題ィヒ合物 （ 35. 5mg, 55 %) を得た。
ー NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 29 (6Η, d， J = 6. 8Hz) , 1. 42-1. 45 (lH， m) , 1. 56— 1. 59 (1H, m) , 1. 81— 1. 85 (1H, m) , 1. 93- 1. 95 ( 1 H, m) , 2. 97— 3. 20 (3H, m) , 3. 62 (1H, m) , 3. 69-3. 74 (1H, m) , 3. 89— 3. 92 (1H, m) , 4. 90 ( 1 H, b r s) , 6. 89 ( 1 H, d， J = 15. 4Hz) , 7. 42-7. 46 (1H, m) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 16. 2 Hz) , 7. 61-7. 62 (2H, m) ， 7. 87 ( 1 H, d, J = 16. 2H z) , 8. 76 (1H, d, 7. 6Hz) , 11. 84 (1H, b r s) . 実施例 107 : (E) — 3— (2— { (3R) — 3— [ (ァミノカルボニル） ォキ シ] へキサヒドロ一 1—ピリジニル } —8— [ (E) -2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル）_1ーェテュル]— 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノイツク アシッド
t e r t一ブチル （E) —3— {2— [ (3 R) 一 3—ハイドロキシへキサヒ ドロー 1一ピリジニル] 一 8_ [ (E). - 2- (4一イソプロピル一 1, 3—チア ゾールー 2 _ィル） 一 1ーェテュル] — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ fノレ）一 2—プロぺノエート （109mg, 0. 209mmo 1 ) を実施例 103 (A) 及ぴ （B) と同様に処理し、 表題化合物 （89. 7mg, 8 4%) を得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 9Hz) ， 1. 66 (2H, m) , 1. 88— 1. 98 (2H, m) ， 3. 05— 3. 12 ( 1 H, m) , 3. 36-3. 54 (3H, m) , 3. 86 (1H, d, J = 10. OH z) , 4. 60 (1H， m) , 6. 47 (2H, b r s) ， 6. 90 (1H, d, J = 15. 2H z) , 7. 42 ( 1 H, s)， 7. 45 ( 1 H, d， J = 15. 2H z) , 7. 55 (1H, d, J = 16. 2Hz) , 7. 62-7. 64 (2H， m) ， 7. 88 (1 H, d, J = 16. 2Hz) ， 8. 77 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 11. 90 (1 H, b r s) . 実施例 108 : (E) — 3— （2— { (3 S) —3— [ (ァミノカルボニル） ォキ シ] へキサヒドロ一 1—ピリジニル } -8- [ (E) 一 2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—イスレ）一 1一ェテニル]— 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2—プロべノイツク アシッド
t e r t一ブチル （E) — 3— {2— [ (3 S) — 3—ハイドロキシへキサヒ ドロー 1一ピリジニル] 一 8— [ (E) 一 2— （4一イソプロピル一 1， 3—チア ゾール一 2—ィル） 一 1ーェテュル] ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イスレ }ー 2—プロぺノエー ト （8 3. 6m g, 0. 1 6 0 mm o 1 ) を実施例 1 0 3 (A)及び（B) と同様に処理し、表題化合物（5 9. 4mg, 73 %) を得た。
XH-NMR (DMS O- d 6) 6 ： 1. 2 9 (6Η, d, J = 6. 6H z) , 1. 6 6 (2H, m) , 1. 8 8 ( 1 H, m) , 1. 9 8 ( 1 H, m) , 3. 0 6 - 3. 1 3 (l H， m) , 3. 4 3 - 3. 5 1 (3H， m) ， 3. 8 6 ( 1 H, d， J = 1 1. 7H z) , 4. 6 1 (1 H, m) ， 6. 4 7 (2H, b r s ) , 6. 9 0 (1 H， d, J = 1 5. 6H z) ， 7. 4 2 (1 H, s) ， 7. 46 (1H, d， J = 1 5. 6H z) ， 7. 5 5 (1 H， d， J = 1 6. 1 H z) , 7. 6 2 - 7. 64 (2H， m) ， 7. 8 8 (1 H， d, J = 1 6. 1 H z) , 8. 7 7 ( 1 H， d， J = 7. 3H z) , 1 1. 90 (1H, b r s ) . 実施例 1 0 9 ： (E)— 3— (2 - { 3 - [ (ジメチルァミノ） カルボュル] ピペリ ジノ } — 8— [ (E) — 2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィ ル） 一 2—プロぺノイツク アシッド
(A) N3, N3—ジメチルー 1— { 8— [(E)— 2—（4一イソプロピル一 1， 3 一チアゾールー 2—ィル）一 1ーェテュル]一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } 一 3—ピぺリジンカルボキシァミド
実施例 1 0 1 (E) で得た 2—ハイド口キシー 8— [ (E) - 2- (4一イソプ 口ピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a ] ピリミジン一 4一オン （1 64mg, 0. 5 2 3 mm o 1 ) を無水テトラ ヒドロフラン （2. 5ml) 及ぴ無水ジメチルホルムアミド （2. 5ml) に溶角 し、 4—ジメチルァミノピリジン （83. Omg, 0. 68 Ommo 1 ) 及び塩化 p—トノレエンスルホ二/レ （11 Omg， 0. 576mmo l) を加え、 0°Cで 3時 間攪拌した。続いてトリェチルァミン（729 μ 1， 5. 23mm o 1 )及び N3, N3—ジメチルー 3—ピペリジンカルボキシアミ ド' トリフルォロ酢酸塩 （707 mg， 2. 62mmo 1 ) を加え、 0°Cで 1時間， 室温で 30分間、 60°Cで 19 時間攪拌後、 トリェチルァミン （40. 0^ 1 , 0. 287mmo 1 ) 及ぴ N3， N3—ジメチルー 3—ピぺリジンカルポキシアミ ド . トリフルォロ酢酸塩 (400 mg, 1. 48mmo 1) を加え、 60 にて 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロロホルム一メタノール、 100 : l→100 : 3、 vZv) で精製し、 表題 化合物 （ 168 m g、 71%) を得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 ( 6 Η, d, J = 6. 4Hz) , 1. 5 2-1. 62 (1 Η, m) ， 1. 73 ( 1 Η, s) ， 1. 81— 1. 97 (3Η， m) , 2. 70-2. 76 (lH， m) ，' 2. 99 ( 3 Η, s) ， 3. 14 (3Η， s) ， 3. 04-3. 18 (2H， m) ， 4. 35 (1Η, m) ， 4. 65 (1H， m) , 5. 63 (1H， s) , 6. 95 (1H, s) , 7. 03 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) ， 7. 23 (1H, s) ， 7. 32 (1H, d, J = 16. 1Hz) , 7. 45 (1 H, d, J = 16. 1Hz) , 8. 82 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) .
(B) t e r t—プチル (E) ー3— （2— {3— [ (ジメチルァミノ） カルボ ニル] ピペリジノ} 一 8— [ (E) -2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ル一2—ィル） 一1ーェテュル] —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 3—ィノレ） 一2—プロぺノエート
ジメチルホルムァミド （ 3. Oml ) に氷冷下でォキシ塩化リン （ 104 μ 1， 1. 12mmo 1 ) を加え、 窒温にて 30分間攪拌した。 これを氷冷下でジメチル ホルムアミ ド （4. Oml) に溶解した （A) で得た N3， N3—ジメチルー 1— { 8— [(E)— 2—（4一^ f ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） - 1—ェ テニル ]一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } 一 3 -ピぺリジンカルボキシァミ ド （168mg， 0. 372 mm o 1 ) に加え、 室温 にて 2時間攪拌した。 反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ク ロロホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留 物を無水テトラヒドロフラン（3m 1 )及ぴ N， N—無水ジメチルホルムアミ ド（3 ml) に懸濁し、 （ t e r t—ブトキシカルボニルメチレン） トリフエニルフォス フォラン （280mg， 0. 744mmo l) を加え、 50 °Cにて 37時間攪拌し た。 さらに （t e r t—ブトキシカノレポ二/レメチレン） トリフエ二 フォスフオラ ン （280mg， 0. 744mmo 1 ) を加え 8.0°Cにて 5時間攪拌した後、 反応 液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタ ノール、 100 ： 1→100 ： 2、 v/v) で精製し、 表題化合物 （167mg、 78 %) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (6H， d, J = 6. 8Hz) ， 1. 5 1 (9H, s) , 1. 65- 1. 68 (1H, m) , 1. 81— 1. 84 (1H, m) ， 1. 89— 1. 94 (2H， m) ， 2. 98 ( 3 H, s) , 3. 04— 3. 17 (4H, m) , 3. 22 (3H， s) ， 4. 05 ( 1 H, m) ， 4. 24 (1 H, m) , 6.96 (1 H, s), 7.06 ( 1 H, d , J = 15.6 H z ) , 7.25(1 H, d, J = 7. 6), 7.34(lH, d, J = 16. 1Hz), 7.46 (1 H, s)， 7. 47 (1H, d, J = 16. 1Hz) ， 7. 52 ( 1 H, d, J = 15. 6)， 8. 89 (1H, d, J = 7. 6Hz) .
(C) (E)— 3— （2— {3— [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピペリジノ} 一 8— [ (E) 一 2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） 一1— ェテュル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } ― 2—プロぺノイツク アシッド (B) で得た t e r t—ブチル (E) — 3 _ ( 2— { 3 _ [ (ジメチルァミノ） カルボニル] ピペリジノ} —8— [ (E) — 2— （4一イソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル）― 1ーェテニル]一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノエート （7 1. Omg, 0. 1 23 mm o
1 ) にトリフルォロ酢酸 (3. Om l ) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液 にトリフルォロ酢酸を減圧留去し、 0. 1規定水酸化ナトリウム、 リン酸緩衝溶液 で中和し（pH7〜 8)、クロ口ホルムにて抽出を行レ、、硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノー ル、 残留物を薄層クロマトグラフィー （クロロホノレム一メタノール一水、 8 : 3 : 1、 vZv下層） で精製し、 表題化合物 （39. Omg, 6 1%) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ： 1. 2 9 (6Η, d, J = 6. 8Hz)， 1. 64 (1H, m) , 1. 72 (2H， m) , 1. 8 7 ( 1 H, m) , 2. 84 (3 H， s) , 3. 04 (2 H， m), 3. 0 7- 3. 1 1 (2H, m) ， 3. 1 5 (3 H， s) , 3. 92 (1H， m) , 4. 08 (1 H, m) , 6. 89 (1 H, d, J = 1 5. 4) , 7. 42 (1 H, s) , 7. 43 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 7. 56 (1H, d， J = 1 6. 1Hz) , 7. 60 (1H， s) , 7. 62 (1 H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 6. 1Hz) ， 8. 77
(1H， d， J = 7. 8Hz) .
E I一 MS ； /z : 5 22 (M++ 1) 実施例 1 1 0 : (E)— 3— (8— [ (E) — 2— (4—イソプロピノレー 1， 3—チ ァゾ一ル一 2—ィル） _ 1 _ェテュル] -2- {3— [ (メチルァミノ） 力ルポ二 ル] ピペリジノ} — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィ ル） 一2—プロぺノイツク アシッド
(A) N3—メチル一 1— { 8— [(E)— 2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル）一 1ーェテニル]—4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 2—ィル } — 3—ピペリジンカルボキシアミド 2—ハイド口キシ一 8— [ (E) —2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾー ル一 2 fル） 一 1ーェテュル] — 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 4一 オン（157m g, 0. 50 lmmo I ) を無水テトラヒドロフラン（2. 5ml) 及ぴ無水ジメチルホルムアミ ド （ 2. 5ml ) に溶解し、 4—ジメチルァミノピリ ジン （80. Omg, 0. 651 mmo 1 ) 及ぴ塩ィ匕 p—トノレエンスノレホニノレ （1 05mg, 0. 55 lmmo 1 ) を加え、 0°Cで 1. 5時間攪拌した。 続いてトリ ェチルァミン （698μ 1， 5. 01 mm o 1 ) 及ぴ N 3—メチルー 3—ピペリジ ンカルボキシアミ ド ·塩酸塩 （448mg, 2. 50 mm o 1 ) を加え、 60°Cで 5. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ 口ホルムにて抽出を行い、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムーメタノール、 10 0 ： 2→100 ： 3、 v/v) で精製し、 表題化合物 （174mg、 79%) を得 た。
一 NMR (CDC 13) 5 ： 1. 35 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 1.60 (1Η, m), 1. 73 (lH， m) ， 1. 94 ( 1 H, m) , 2. 02-2. 05 (lH， m) , 2. 36-2. 38 ( 1 H, m) , 2. 83 (3H， d, J = 4. 9) ， 3. 13-3. 20 (2H， m) ， 3.59 (1 H, d d,. J = 8. 8, 13. 7), 4. 00 (1H， m) , 4. 24 (1H, m) ， 5. 62 ( 1 H, s) , 6. 95 (1H， s) ， 7. 05 (1H， d， J = 7. 8Hz) ， 7. 27 ( 1 H, s) , 7. 33 (1 H, d, ] = 16. 1Hz) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 16. 1H z) , 8. 83 (1H， d， J = 7. 8Hz) .
(B) t e r t—ブチル （E) —3— (8— [ (E) — 2— （4—イソプロピル 一 1， 3—チアゾール一2—ィル） 一 1—ェテュル] —2— { 3 - [ (メチルアミ ノ） カルボュル] ピペリジノ} 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル) 一 2—プロぺノエート
ジメチルホルムァミ ド （ 3. Oml ) に氷冷下でォキシ塩化リン （ 111 μ 1， 1. 19mmo 1) を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 これを氷冷下でジメチル ホルムアミド（4. Oml )に溶解した（A)で得た N3—メチルー 1— {8— [(E) — 2— (4—ィソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2一ィル） - 1—エテュル]一 4 —ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } 一 3—ピペリジン カルボキシアミド （174mg, 0. 398 mm o 1) に加え、 室温にて 2時間攪 拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムに て抽出を行い、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を無水テト ラヒドロフラン （3ml) 及ぴジメチルホルムァミド （3ml) に懸濁し、 （ t e r t一ブトキシカノレボニノレメチレン) トリフエ二ノレフォスフォラン (449mg, 1. 19mmo 1 ) を加え、 75 °Cにて 24時間攪拌した。.反応液を濃縮し、 残留 物をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー (クロロホノレム一メタノーノレ、 100 : 0→100 ： 3、 v/v) で精製し、 表題化合物 （192mg、 86%) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (6Η, d, J = 7. 1 H z) , 1. 5 4 (9H, m), 1. 65— 1. 68 ( 1 H, m) , 1. 85— 1. 90 ( 1 H, m) , 1. 95-2. 00 (2H， m) , 2. 77 (3H, d， J =4. 6) ， 2. 82 (lH， m) ， 2. 92 (lH， m) , 3. 1 1— 3. 17 (2H, m) ， 3. 9 0— 4. 00 (1H, m) ， 4. 45— 4. 50 (1H, m) ， 6. 97 (1 H, s)， 7.09 (1 H， d, J = 15.6H z)， 7. 12(1H, d, J = l. 7), 7.30 (1 H, d, J = 1. 7H z), 7.34 ( 1 H, d, J = 16. 1 H z) , 7. 40-7. 70 (2 H, m), 8. 86 (1 H, d, J = 7. 3Hz) .
(C) (E)-3- (8— [ (E) -2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾーノレ — 2—ィル） 一 1—ェテュル] -2- { 3— [ (メチルァミノ） カルボニル] ピぺ リジノ } — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2 一プロべノイツク アシッド
(B) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— (8— [ (E) —2— （4一イソ プロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル] —2— { 3 - [ (メ チルァミノ）力ルポニル] ピペリジノ} 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ fノレ） 一 2一プロぺノエート （192mg， 0. 341 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸 (5. Oml) を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応後 トリフルォロ酢酸を減圧留去し、 0. 1規定水酸化ナトリウム、 リン酸緩衝溶液で 中和し （pH7〜8) 、 クロ口ホルムにて抽出を行い、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノー ノレ、 残留物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール一水、 8 : 3 : 1、 v/v下層） で精製し、 表題化合物 （49. Omg, 28 %) を得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 8Hz)， 1. 62- 1. 71 (2H, m) , 1. 77 ( 1 H, m) , 1. 90 ( 1 H, m) , 2. 58 (3H, d, J = 4. 6Hz) , 3. 05— 3. 13 (3 H, m)， 3.27(1 H， m), 3. 89 (1H, m) , 4. 08 (1H, m) , 6. 89 ( 1 H， d, J = 15. 6Hz) , 7. 42 (1H， s) ， 7. 42 ( 1 H, d, J = 15. 6 Hz) , 7. 54 (1 H, d, J = 16. lHz) ， 7. 62 (1H， d, J = 7. 6 H z) , 7. 67 (1H, s) , 7. 79 ( 1 H, s) , 7. 88 (1 H, d, J = 16. 1Hz) , 8. 77 (1H, d, J = 7. 6Hz) .
E I一 MS ； m/ z : 508 (M++ 1 ) 実施例 111 ： 8—（E)— 2— [4一 (t e r tーブチル） 一 1 , 3—チアゾール 一 2—ィル]一 1一ェテニルー 3— (2Η- 1, 2， 3， 4ーテトラゾールー 5— ィル） 一4Η—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン
(A) [4一 （t e r t—プチノレ） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] メタノー/レ ェチルチオォキザメート （4. 94 g, 37. lmmo 1 )を無水エタノール（2 5 Om 1 ) に溶解し、 1—ブロモピナコロン （4. 99ml , 37. lmmo l) を加え、 4時間加熱還流した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 中和し、酢酸ェチルにて抽出を行い、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し た。 残留物を無水エタノール（20 Om 1 ) に溶解し、 ヒドロホウ素化ナトリウム (2. 10 g, 55. 6mmo 1 ) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 さらに水 素化ほう素ナトリウム （500mg， 13. 2mmo 1 ) を加え室温にて 4時間攪 拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を一 78°Cにて冷却することで得られた白 色固体を濾取し、 表題化合物 （2. 77 g、 44%) を得た。
XH-NM (CDC 13) δ ： 1. 33 (9Η, s) , 4. 92 (2H, s), 6.
86 (1 H， s) .
(B) 4- (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—カルボアルデヒド (A) で得た [4— ( t e r t一プチル） 一 1, 3—チアゾール—2—ィル] メ タノール（2. 77 g, 16. 2mmo 1 ) を塩化メチレン （45ml) に溶解し、 ピリジニゥムジクロメート （12. 2 g, 32. 3mmo 1 ) を加え、 室温にて 1 3. 5時間攪拌した。 不溶物を濾去した後、 母液を留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （ジクロロメタン） で精製し、 表題化合物 （2. 71 g, 99%) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 (9Η, s) ， 7. 36 (1H, s) ， 9.
98 (1 H, s) .
(C) t e r t—ブチル N— （4— {2— [4一（t e r t—ブチル）一 1， 3 - チアゾールー 2—ィル] —2—ヒドロキシェチル } 一 2—ピリジル） カーバメート t e r t—ブチル N— （4ーメチルー 2—ピリジル） カーバメート （3. 1 1 g， 14. 9mmo 1 ) を無水テトラヒドロフラン （5 Om 1 ) に溶解し、 ァルゴ ン雰囲気下、一 78。Cで n—ブチルリチウム（1. 59M i n n-h e x a n e, 19. 7m 1， 31. 3 mm o 1 ) を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 再び一 78°Cに冷却後、 (B) で得た 4一 (t e r tーブチル) 一 1, 3—チアゾールー 2—カルボアルデヒド （2. 30 g, 13. 6mmo 1 ) の無水テトラヒドロフラ ン （10ml) 溶液を加え、 30分間攪拌した。 反応液に、 飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、室温まで昇温し、 クロロホルムにて抽出を行レ、、硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （n 一へキサン一酢酸ェチル、 2 ： 1—1 ： 1、 v/v) で精製し、 表題化合物 (2. 29 g、 45%) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 32 ( 9 Η, s) ， 1. 53 (9H, s) , 3. 08 (1Η, d d, J = 8. 4， 1 3. 8H z) , 3. 29 ( 1 H, d d, J =4. 2, 1 3. 8) ， 5. 2 3 ( 1 H, d d, J =4. 2， 8. 4H z) , 6. 8 3 (1 H, s) ， 6. 85 ( 1 H, d d, J = 1. 5, 5. 1Hz) , 7. 6 7 (1H， s) , 7. 8 7 (1H, s) ， 8. 1 3 ( 1 H, d, J = 5. 1 Hz) .
(D) t e r t—ブチノレ N- (4一 (E) ― { 2 - [4— ( t e r tーブチノレ） — 1， 3—チアゾール一2—ィル] — 1—エテュル} —2—ピリジル） カーパメー 卜
(C) で得た t e r t—プチル N- (4 - { 2 - [4 ~( t e r tーブチル） — 1， 3一チアゾール一 2—ィル] 一 2—ヒドロキシェチル } — 2—ピリジル） 力 ーバメート （1. 80 g， 4. 7 7mmo 1) を無水テトラヒドロフラン （20m 1 ) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 3 3m l , 1 6. 7mmo l ) 及び塩化メ タンスルホニノレ (738 ^ 1 , 9. 54 mm o 1 ) を加え、 0 °Cにて 3. 5時間攪 拌した。不溶物を濾去した後、テトラヒドロフランで洗浄後、溶媒を減圧留去した。 残留物をトルエン （30m l ) に溶解し、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデック一 7—ェン （1. 0 7m l , 7. 1 5 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還 流した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へ キサン一酢酸ェチル、 3 ： 1→2 ： 1、 v/v) で精製し、 表題化合物 (1. 23 g、 72%) を得た。 .
XH-NMR (CDC 1 3) δ ·· 1. 3 7 ( 9 H, s) , 1. 5 5 (9H， s ) , 6. 8 9 (1 H, s) ， 7. 08 ( 1 H， d d, J = 1. 5， 5. 4H z) ， 7. 2 9 (1 H, d, J = 1 6. 4Hz) , 7. 5 1 (1H， d, J = 16. 4Hz) , 8. 1 2 (1 H, s) , 8. 09 (1H， s) , 8. 2 1 ( 1 H, d, J = 5. 4 Hz) .
(E) 4— (E) - 2 - [4一 ( t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾールー 2— ィル] — 1—エテュルー 2—ピリジナミン
(D) で得た t e r t—ブチノレ N— (4— (E) 一 2— [4_ (t e r t—ブ チル） _ 1， 3—チアゾール一 2一ィル] 一 1一エテュルー 2—ピリジル） カーバ メート （585mg, 1. 63 mm o 1 ) をトリフルォロ酢酸 (15ml) に溶解 し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 中和し、 クロ口ホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 し、 表題化合物 （ 422 m g、 100%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38 ( 9 Η, s ) ， 6. 62 ( 1 H, s ) ， 6. 84 (1 H, d, J = 6. 0Hz) , 6. 93 ( 1 H, s) , 7. 17 ( 1 H， d, J = 16. 2Hz) , 7. 42 (1H, d, J = 16. 2Hz) , 7. 92 (1 H, d, J = 6. 0Hz) .
(F) 8— (E) —2— [4一 ( t e r tーブチル） 一1， 3—チアゾールー 2— ィル] _1ーェテュル一 3— (2H-1, 2， 3, 4—テトラゾール一 5—^ Tル） — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
ェチル 3 - (ジメチルァミノ） - 2 - [2— (4—メ トキシベンジノレ) - 2H _ 1 , 2, 3， 4—テトラゾー/レー 5—ィノレ] - 2—プロぺノエート（ 15 Omg， 0. 453mmo 1 ) をプロピオン酸 （2. Oml ) に溶解し、 （E) で得た 4一 (E) —2— [4— （t e r t—ブチル） —1， 3—チアゾール— 2—ィル] ー1 ーェテニル— 2—ピリジナミン （98. Omg, 0. 378mmo l) に加え、 3 時間加熱還流した。反応液を濃縮後、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム） で精製し、 表題化合物 （175mg、 93%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 ( 9 Η, s) ， 3. 79 (3H, s ) , 5. 81 (2Η, s) , 6. 89 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 02 ( 1 H， s), 7. 41 (1 H, d， J = 1 6. 2H z) , 7. 42 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 46 (1 H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 60 (1H， d, J = 1
6. 2Hz) ， 7. 74 (1H， s) ， 9. 21 (1H， d， J = 7. 5Hz) , 9. 2 1 (1H, s).
(G) 8—（E)— 2— [4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル]— 1ーェテュル一 3— (2H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル） ― 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
(F) で得た 8— (E) -2- [4— ( t e r t—ブチノレ） ー 1， 3—ヂァゾ一 ル一2 ル ] 一 1ーェテュル一 3— (2H— 1 , 2, 3， 4—テトラゾール一 5 一ィル） 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン （1 7 Omg, 0. 340 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸（4. Om l ) を加え、 60°Cにて 3時間攪 拌した。反応後トリフルォロ酢酸を減圧留去し、 0. 1規定水酸化ナトリウム、 リ ン酸緩衝溶液で中和し （pH7〜8) 、 クロ口ホルムにて抽出を行い、硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物より析出した黄色固体を濾取し、表題 化合物 （20. Omg, 1 5%) を得た。
'H-NMR (DMSO- d6) 5 : 1. 3 5 (9H, s) , 7. 47 (1 H, s) ,
7. 6 7 (1H， d, J = 1 6. 1Hz) , 8. 0 3 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z) , 8. 04 (1H, d, J = 1. 9H z) ， 8. 1 3 (1H， d, J = 1. 9 Hz) ， 9. 1 1 (1 H, d, J = 7. 3H z) , 9. 1 7 (1H, s) .
E I -MS ； m/z : 3 80 (M++ 1) 実施例 1 1 2 : (E) - 3-{8- [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 2— （テトラヒドロー 3—フラニノレメ トキ シ） 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロべノイツク ァシッド
(A) t e r t—ブチル (E) — 3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1, 3 —チアゾールー 2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一2— (テトラヒドロ一 3—フラ -ルメ トキシ） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }ー 2—プロ ぺノエー卜
t e r t—ブチノレ (E) 一 3— （2—ヒドロキシ一 8— [2— （4—イソプロ ピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ェチル]一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1,
2- a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノエート （17mg) にジメチルホ ルムアミ ド （3ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （500ml) 、 3— （ョー ドメチル）テトラヒドロフラン（5 Oml)を加え、 80でにて 16時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、飽和食塩水を加え、有機層をさらに飽和食塩水で 2回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィ一で精製し、 表題化合物 （14mg) を得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 7. 1 Hz) ， 1. 5 2 (9H， s) ， 1. 75 (lH， m) ， 2. 16 (lH， m) ， 2. 82 (1H, m) ， 3. 07 (1H, m) , 3. 26 (2H， m) ， 3. 39 (2H, m) ， 3. 71 (lH， m) , 3. 80 (lH， m) , 3. 92 (2H, m) , 4. 42 (2 H， m) , 6. 74 (1H, s) ， 7. 02 (1H， m) , 7. 13 ( 1 H, d， J = 15. 8Hz) , 7. 34 (1H， s) ， 7. 91 ( 1 H, d, J = 15. 8 Hz) , 8. 99 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
(B) (E) —3— {8— [2- (4 _イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2— ィル） ェチル] — 4—ォキソ _ 2— （テトラヒドロ一 3—フラニルメ トキシ） 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }ー 2—プロぺノイツク ァシッ ド、
(A) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル 一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一2— (テトラヒドロ一
3—フラニルメ トキシ） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _3—ィル }— 2—プロぺノエート （1 Omg) を塩化メチレン （1ml) 、 蟻酸 (lml) に溶 解し、 5時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ 一で精製し、 表題化合物 (14mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 7 9 ( 1 Η， m) ， 2. 16 ( 1 Η, m) , 2. 83 ( 1 Η, m) ， 3. 07 ( 1 Η, m) , 3. 26 (2Η, m) , 3. 39 (2Η， m) , 3. 73 (2Η， m) , 3. 81 (1Η, m) ， 3. 93 (2H， m) , 4. 42 (2Η, m) ， 6. 73 (1 Η, s) , 7. 02 (lH， m) , 7. 15 (1H， d, J = 15. 8Hz) , 7. 33 (1 H, s) ， 8. 05 (1 H, d， J = 15. 8Hz) , 8. 99 ( 1 H, d， J = 6. 5H z) . 実施例 113 ： 8— [2- (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] —3— [ (E) -2- (1H- 1, 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル） _ 1—ェテュル] 一 2— （テトラヒドロ一 3—フラニルメ トキシ） 一 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 4—オン
(A) (E) _2— {8— [2— （4 _イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル） ェチル] — 4_ォキソ _2— （テトラヒドロ一 3—フラニルメ トキシ） 一4 H—ピリ ド [1, 2_a] ピリミジン一 3ニイル }— 1ーェテエルシアニド
(E) —2— {2—ヒドロキシ一 8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チア ゾーノレ _2—ィノレ） ェチル] — 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ン一 3—ィル }— 1—エテュルシア二ド（10 Omg)にジメチルホルムアミ ド（5 ml) 、 ジイソプロピルェチルァミン （500ml) 、 3— (ョードメチル） テト ラヒドロフラン （200ml) を加え、 80 °Cにて 2時間攪拌後、 室温で終夜攪拌 した。反応液にクロ口ホルム、水に分配後、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物
(5 lmg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 7 8 ( 1 Η， m) ， 2. 16 ( 1 Η, m) , 2. 79 ( 1 Η, m) , 3. 05 ( 1 Η， m) ， 3. 29 (2H， m) , 3. 38 (2H, m) , 3. 71 (1H, m) , 3. 82 (1H, m) ， 3. 93 (2H, m) , 4. 42 (2H, m) , 6. 74 (1 H, s ) ， 6. 68 (1H， d, J = 1 6. 3Hz) , 7. 07 ( 1 H， d, J =
7. 3Hz) ， 7. 3 7 (1 H, s) , 7. 64 ( 1 H, d, J = 1 6. 3Hz) ，
8. 9 7 (1H, d, J = 7. 3 Hz) .
(B) 8- [2- (4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] —3— [ (E) —2— (1H- 1, 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 1— ェテュル] 一 2— (テトラヒドロ一 3—フラニルメ トキシ） 一 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン _ 4—オン
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 9 (6Η, d, J = 6. 8H z) ， 1. 8 0 (1H, m) , 2. 1 8 ( 1 H， m) , 2. 8 6 ( 1 H, m) ， 3. 08 ( 1 H， m) , 3. 2 7 (2H， m) ， 3. 42 (2H， m) , 3. 80 (2H, m) , 3. 96 (2H, m) ， 4. 47 (2H, m) , 6. 76 (1 H, s) , 7. 04 (1 H, m) ， 7. 34 (1 H, s) , 7. 90 (1H， d， J = 1 6. 3Hz) ， 8. 04 (1H, d, J = 1 6. 3Hz) , 8. 99 (1 H, d, J = 7. 0H z) . 実施例 1 14 : (E) — 3_{8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾー ル一2—ィル） ェチル] 一 4 _ォキソ _ 2— （2—ピリジルメ トキシ） 一 4H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル }_2—プロぺノイツク アシッド 'H-NMR (CDgOD-CDC 13) δ： 1. 42 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 3. 29 (1 H, m) ， 3. 40 (2H， m) ， 3. 77 (2H, m) , 5. 9 6 (2H, s) ， 7. 1 8 (1 H, d, J = 1 5. 9Hz) , 7. 3 7 ( 1 H, m) ,
7. 44 (1 H, s) , 7. 80 ( 1 H, s) ， 8. 02 ( 1 H, d, J = 1 5. 9Hz) ， 8. 07 (1H, m) , 8. 3 1 (1H, m) , 8. 6 8 ( 1 H, m) ,
8. 92 (1H, m) ， 9. 04 (1H, d, 1=7. 3 Hz) . 実施例 115 ： (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾー ルー 2 fル） ェチル] —4—ォキソ一2— (3—ピリジルメ トキシ） 一 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }ー2—プロぺノイツク アシッド — NMR (CDgOD-CDC 13) δ： 1. 42 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 3. 29 (1H, m) , 3. 45 (2H， m) , 3. 83 (2H, m) , 5. 85 (2H, s) ， 7. 07 (1H, d, J = 15. 9Hz) , 7. 39 (1H， d, J = 7. 3Hz) ， 7. 46 (1H, s) , 7. 78 ( 1 H, s) ， 7. 93 (1 H， d， J = 15. 9Hz) , 8. 18 ( 1 H, m) , 8. 82 (2H， m) , 9. 01 (1H， d， J = 7. 1Hz) ， 9. 24 ( 1 H, s) . 実施例 116 ： (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ル一2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一2— （4—ピリジルメ トキシ） 一4H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロべノイツク アシッド XH~NMR (CDgOD) δ ： 1. 35 (6Η, d, J = 6. 8H z) ， 3. 2 9 ( 1 H, m) , 3. 37 ( 2 H， m) ， 3. 70 ( 2 H， m) ， 5. 97 ( 2 H， s) , 7. 16 (1H, d, J = 15. 9Hz) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 7. 0Hz) , 7. 52 (2H， s) ， 8. 08 ( ί H, d, J = 15. 9Hz) ， 8. 20 (2H, m) ， 8. 88 (2H, m) , 9. 06 ( 1 H, d, J = 7. OH z) . 実施例 117 : (E) — 3— {8— [ (E) — 2— (4—イソプロピル一 1, 3— チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル ] —4—ォキソ一 2— (テトラヒ ドロ一 3 —フラ二ルメ トキシ） — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }— 2 一プロぺノイツク アシッド
(A) 8— [ (E) — 2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） - 1ーェテュル] 一 2— (テトラヒドロー 3—フラニルメ トキシ） 一 4H—ピリ ド
[1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
2—ハイドロキシ _ 8— [ (E) — 2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） 一 1—ェテ二ル] — 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 4 - オン （210m g， 0. 67 Ommo 1 ) をジメチノレホゾレムアミ ド （6. Oml) に懸濁し、 ジィソプロピルェチルァミン （ 600 μ 1 ) 及び 3— (ィォドメチル） テトラヒドロフラン （334μ 1) を加え、 80^にて一晩攪拌した。 更にジイソ プロピルェチルァミン （ 600 1 ) 及び 3— （ィォドメチル） テトラヒドロフラ ン （334 1) を加え、 80°Cにて一晩攪拌した。 反応液を濃縮後、 残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルムーメタノール、 100 ： 0→1 00 : 1→ 100 : 2→ 100 : 5、 v/v) で精製し、表題化合物（277mg、 q u a n t. ) を得た。
(B) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [ (E) — 2— (4—イソプロピル 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテニル] —4—ォキソ一2— (テトラ ヒドロ— 3—フラニルメ トキシ） 一4H—ピリ ド [1， 2— a〕 ピリミジン一 3— ィル }— 2—プロぺノエート
ジメチルホルムアミ ド （ 3. Oml ) に氷冷下でォキシ塩化リン （ 187 W 1 , 2. 02mm o 1) を加え、 室温にて 30分間攪拌した。 これを氷冷下でジメチル ホルムアミ ド （3. Oml) に溶解した 8— [ (E) -2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） 一1—ェテュル] 一 2— (テトラヒドロー 3—フ ラエルメ トキシ） 一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン （277m g、 (A) で得） に加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムにて抽出を行レ、、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。 残留物を無水テトラヒドロフラン （6. Oml) 及び N， N— 無水ジメチルホルムアミ ド （3. Oml ) に懸濁し、 （t e r t—ブトキシカルボ ニルメチレン) トリフエニルフォスフォラン （505mg， 1 · 34mmo 1 ) を 加え、 50°Cにて 16時間攪拌した。 反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル、 5 : 1→3 : 1→2 : 1— 1 : 1、 v/v) で精製し、 表題化合物 （215mg、 61%) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (6H， d， J = 6. 8Hz) , 1. 5
3 (9H, s) ， 1. 80 (1H, d t, J = 7. 3， 12. 8Hz) ， 2. 12 一 2. 21 (1H, m) , 2. 80-2. 87 ( 1 H, m) , 3. 12— 3. 19
(1H， m) , 3. 73 (1H， d d, J = 5. 4, 8. 8Hz) ， 3. 81 (1 H， d d、 J = 7. 7， 15. 2Hz) , 3. 91— 3. 97 (2H, m) , 4. 44— 4. 47 (2H， m) ， 6. 99 ( 1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H, d, J = 16. 3Hz) ， 7. 31 (1 H, d, J = 1. 8, 7. 5Hz) , 7. 39 (1 H, d, J = 16. 2Hz) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 54
(1 H, d， J = 16. 2Hz) ， 7. 92 ( 1 H, d, 1 = 16. 3Hz) , 9.
04 (1H， d, J = 7. 5Hz) .
E S I—MS ； m/ z : 524 (M++ 1 )
(C) (E) — 3— {8— [ (E) — 2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ル一 2—ィル） 一 1—ェテュル] —4—ォキソ一2— (テトラヒドロー 3—フラニ ルメ トキシ） 一 4 H—ピリ ド [1, 2 _a] ピリミジン一 3—ィル }— 2—プロぺ ノイツク アシッド
(B) で得た t e r t—ブチル （E) —3— {8— [ (E) —2— （4—イソ プロピル _1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1ーェテニル ]—4—ォキソ一 2—
(テトラヒ ドロ一 3—フラ -ルメ トキシ） 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ンー 3—ィ レ }一 2—プロぺノエート （101mg， 0. 193 mm 01 ) を 1, 4—ジォキサン（1. 6ml )に溶解し、 4規定塩酸一 1， 4—ジォキサン溶液（3. 2 ml) を加え、 室温にて 16. 25時間攪拌した。 反応溶液を濃縮後、 飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 リン酸緩衝溶液で中和し （pH7〜8) 、 クロ ςホ ルムーメタノール （10 : 1、 νΖν) 混合溶液にて抽出を行い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム一メタノール、 20 : 1、 v/v)で精製し、表題化合物（77. lmg, 86%) を得た。 ^-NMR (CDC 13 + CD3OD) δ : 1. 36 (6H, d, J = 6. 8Hz)， 1. 17-1. 85 (1H， m) , 2. 13-2. 22 ( 1 H, m) , 2. 82—
2. 89 (1H, m) , 3. 13— 3. 19 (1H, m) , 3. 74 ( 1 H, d d, J = 5. 4, 8. 8Hz) , 3. 82 (1 H, d d、 J = 7. 7, 15. 5Hz) ，
3. 93-3. 98 (2H， m) ， 4. 44-4. 52 (2H, m) , 7. 01 (1 H, s) ， 7. 16 (1H， d, J = 15. 9Hz) ， 7. 36-7. 41 (2H, m) ， 7. 50 (1H， s) ， 7. 57 ( 1 H, d, J = 16. 1Hz) , 8. 0 3 (1 H, d, J = 15. 9Hz) ， 9. 03 ( 1 H, d, ] = 7. 3Hz) .
E S I -MS ； m/z : 468 (M++ 1) 実施例 118 ： 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル ] ー2—モルフオリノー 3— （1H— 1， 2， 3, 4ーテトラゾールー 5— ィル） —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
(A) 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] _2—ヒドロキシー 3— [ (4ーメ トキシベンジル） テトラゾールー 5—ィル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
4一 [2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2 一アミノビリジン （50mg) 、 ジェチノレ 2- [1- (4—メ トキシベンジル） テトラゾールー 5—ィル） マロネート （141 mg) をブロモベンゼン中で 150 。Cにて 4時間加熱攪拌する。 溶媒を留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 表題化合物 (73mg) をクリーム色固体として得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (d, J = 6. 6H z , 6 H) , 3. 0 2 (m， 1 H) ， 3. 20-3. 40 (m， 4H) , 3. 70 (s , 3 H) , 5. 80 (s， 2H) , 6. 70 (s， 1 H) , 6. 80 (b s , 2 H) , 7. 00 (s， 1H) , 7. 30-7. 50 (m， 3 H) , 9. 00 (b s , 1 H) .
MS (一） ， m/z, 502 (M— H+) . (B) 8- [2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2 _ィル） ェチル] 一 2—トシルォキシ一 3— [ (4—メ トキシベンジル） テトラゾール一5—ィル] —4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン
(A) で得られた 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル） ェチル] ー2—ヒ ドロキシー3— [ (4ーメ トキシベンジノレ) テトラゾール一 5—ィル] —4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン （73mg) を塩 化メチレン （2m I) に溶解し、 0。C， にてジメチルァミノピリジン（5m g)、 トリエチルァミン （40ml) 、 -トルエンスルフォユルクロリ ド （83mg) を加え、室温にて 6時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 表題化合物 （61mg， 64%) を淡黄色粉末として得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (d， J = 6. 6Hz， 6 H) , 2. 4 2 (s, 3H) ， 3. 05 (m, 1 H) ， 3. 25-3. 32 (m, 4 H) ， 3. 80 (s， 3H) , 5. 75 (s, 2H) ， 6. 75 (s， 1H) ， 6. 85 (d, J = 7. 2Hz, 2H) , 7. 15 (d, J = 7. 5Hz, 1 H) , 7. 24 (d, J = 7. 2Hz， 2H)， 7. 35 (d, J = 7. 2H z, 2 H)， 7. 42 ( s， 1H) , 7. 90 (d, J = 7. 2Hz, 2 H) , 9. 01 (d, J = 7. 5Hz, 1H) .
(C) 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2—モルフオリノ一 3— （1 - p -メ トキシベンジル一 1， 2， 3, 4—テトラ ゾール一5—ィル） 一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
(B) で得た 8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] 一 2—トシルォキシー 3— [ (4ーメ トキシベンジル） テトラゾール一 5 一ィル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン （6 lmg) をテト ラヒドロフラン （1m l) に溶解し、 モルフォリン （40ml) を室温にて加え、 同温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 表題化合物 （31mg， 59%) を得た。 ^-NMR (CDC 13) 8 ： 1. 28 (d， J = 6. 6H z, 6 H) ， 3. 0 6 (m, 1 H) ， 3. 30-3. 70 (m, 12 H) , 3. 78 ( s , 3 H) ， 5. 76 (s， 2H) , 6. 72 (s， 1 H) , 6. 77 (d, J = 7. 5Hz， 1 H) , 6. 86 (d， J = 7. 2Hz, 2 H) , 7. 14 (s , 1H) ， 7. 36 (d, J = 7. 2H z, 2H) ， 8. 88 (m， J = 7. 5Hz， 1 H) .
(D) 8 - [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2—モルフォリノ一 3— (1H—1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
(C) で得た 8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチノレ ] _ 2—モルフオリノー 3— （1 - p -メ トキシベンジノレ一 1, 2, 3, 4 ーテトラゾール一5—ィル） 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4 _オン
(1 Omg) をトリフルォロ酢酸 （1ml) に溶解し、 ァ-ソール （5 Om l) を 加え室温にて 4時間攪拌した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 表題化合物 （7mg) を黄色粉末として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 ( d , 6 Η) ， 3. 04 (m, 1 Η) , 3. 22 (t, 2Η) ， 3. 38 (t, 2Η) ， 3. 66 (m， 4Η) ， 3. 82
(m, 4Η) , 6. 73 (s , 1 Η) , 6. 89 (m, 1 Η) , 7. 22 (m, 1 Η) ， 8. 83 (d， 1Η) . MS (ES—） m/z 451 (M+ - 1) . 以下実施例 1 19—121は実施例 118と同様に合成した。
実施例 1 19 ： 8— [2— (4—イソプロピル— 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル ] —2— (3—ピリジルメトキシ） 一 3— （1H— 1, 2, 3， 4ーテトラ ゾ一ルー 5—ィル） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
ー NMR (CDC 13) 8 1. 21 (d, 6 H) , 2. 98 (m， 1 H) ， 3. 25 (t, 2H) ， 3. 36 (t, 2H) ， 5. 73 (s， 2H) , 6. 71 (s , 1H) ， 7. 16 (d, 1H) ， 7. 31 (m， 1 H) , 7. 42 (s， l H) ， 8. 10 (d, 1H) ， 8. 41 (d, 1 H) , 8. 69 (s， 1 H) , 8. 99 ( d , 1 H) .
MS (ES+) m/ z 475 (M++ 1) ； MS (E S— ) m/ z 473 (M+_
I) . 実施例 120 ： 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 2—ジメチルアミノー 3— （1H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾールー 5 一ィル） — 4H—ピリ ド [1, 2— 3 ] ピリミジン一 4—オン
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 24 (d, 6 H) ， 2. 95 (s, 6 H) ， 3. 01 (m, 1H) , 3. 21 ( t, 2H) ， 3. 41 ( t, 2H) ， 6. 95 ( s , 1H) ， 7. 00 (m, 1H) , 7. 23 (s， 1 H) , 8. 80 (d, 1
H) .
MS (ES+) m/ z 512 (M++ 1) ； MS (ES—） m/ z 510 (M+—
I) - 実施例 121 ： 8— [2- (4—イソプロピル _1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 2_ (4—シァノビペリジノ） 一 3— (1 H- 1, 2， 3, 4ーテトラ ゾール一5—ィル） 一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (d, 6 H) , 2. 02 (m， 2 H) , 2. 10 (m, 2H) ， 2. 95 (m, 1 H) , 3. 20 (m， 4H) ， 3. 45 (m， 2H) ， 3. 62 (m, 1 H) , 3. 79 (m， 2 H) ， 6. 82 (s， 1 H) , 6. 90 (d, 1H) , 7. 18 (s, 1H) , 8. 85 (d, 1 H) . MS (E S—） mZ z 476 (M++ 1 ) ; 474 (M+— 1 ) . 実施例 122 ： 4一イソプロピル一 2— (2— （3— [ ( [ (4—メチルフエニル） スルフォニル] ァミノカノレポニル） ァミノ] —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2 -a] ピリミジン一 8—ィル） ェチル） 一1， 3—チアゾール (A) t e r t—ブチル N— 8— [2— （4一^ f ソプロピル一 1, 3—チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3ーィルカノレバメート
4— [2— （4一イソプロピノレー 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル） ェチノレ] 一 2 一アミノビリジン （300mg) 、 メチル 2— （ t—ブトキシカルボニル） アミ ノー 3—ジメチルァミノプロぺノエート （445mg) にキシレン （2m l ) を加 え 140。 Cで 6. 5時間加熱攪拌した。 溶媒を留去した後、 シリカゲル力ラムク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 (20 Omg) を黄色粉末として得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 1 (d, J = 6. 9Hz， 6 H) , 3. 0 1 (m， 1H) , 3. 22 ( t , J = 7. 8Hz, 2 H) , 3. 3 7 ( t , J = 7. 8 Hz, 2H) ， 6. 72 (s, 1 H) , 6. 96 (d, J = 7. 2H z, 1 H) , 7. 25 (s , 1H) ， 7. 47 (s, 1 H) , 8. 8 3 (d, J = 7. 5Hz， 1 H) , 9. 14 (s , 1 H) .
MS (+) , m z, 41 5 (M+H+) , 829 (2M+H+) .
(B) 3—アミノー 8— [2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル） ェチル] 一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン
(A) で得られた t e r t—ブチル N—8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィルカルバメート （200mg) を 2m lのトリフルォロ酢酸で 室温にて 1時間処理し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、飽和 重曹水で洗浄、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物 （定量的） を黄色粉末として得 た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d, J = 6. 9H z, 6 H) , 3. 0 6 (m， 1H) , 3. 23 ( t, J = 7. 8Hz, 2H) ， 3. 39 (t, J = 7. 8Hz， 2H) ， 6. 75 (s， 1H) ， 6. 9 5 (d, J = 7. 5Hz， 1 H) , 7. 50 (s, 1H) ， 7. 47 (s， 1 H) , 7. 94 (s, 1H) , 8. 80 (d, J = 7. 5Hz, 1H) .
MS (+) , m/z, 315 (M+H+) .
(C) 4一イソプロピル一 2— (2— 3— [ ( [ (4—メチルフエニル) スルフォ ニル] ァミノカルボニル） ァミノ] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピ リミジン一 8—ィルェチル） 一 1 , 3—チアゾール
(B) で得られた 3—アミノー 8— [2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル）ェチル]— 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン（4 4mg)と p—トルエンスルフォニノレイソシァネート （42 m g)をトノレエン（0. 5ml) に溶解し、 2. 5時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（33mg) を白色粉末として得 ヤ
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (d, 6 H) ， 2. 41 (s, 3 H) ， 3. 05 (m， 1H) , 3. 25 (t, 2 H) , 3. 39 (t, 2H) , 6. 73 (s, 1H) , 7. 1 9 (d d, 1H) , 7. 31 (d, 1H) , 7. 56 (s, 1H) , 7. 96 (d, 1H) ， 8. 71 (s， 1H) ， 9. 04 (d, 1H) ， 9. 39 ( s， 1 H) .
MS (ES+) / z 41 1 (M++ 1 ) . 実施例 123 : (E) — 3— {8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—^ fル） ェチル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
(A) ェチル （E) — 3— {8- [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ) 一 2—プロぺノエート
4一 [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール—2—ィル） ェチル] 一 2 一アミノビリジン （200mg) 、 ジェチル 4ージメチルアミノメチレングルタ コネート （265mg) にブロモベンゼン （2m l ) を加え 1 20。 Cで 1時間、 1 6 0。 Cで 4時間加熱攪拌した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー で精製し、 表題化合物 （2 Omgを白色粉末として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20- 1. 40 (m, 9 H) , 3. 05 (m, 1H) ， 3. 32 (t, J = 6. 6Hz, 2H) ， 3. 40 (t, J = 6. 6Hz, 2H) , 4. 27 (q， J = 7. 2Hz, 2H) ， 6. 73 (s， 1H) , 7. 1 1 (d, J = 7. 2Hz, 1 H) , 7. 1 8 (d, J = 1 5. 9H z, 1 H) , 7. 5 1 (s， 1H) , 7. 66 (d, J = 1 5. 9Hz， 1 H) , 8. 45 (s， 1 H) ， 9. 08 (s , 1H) .
MS (+) ， m/z, 39 8 (M+H+) ， 420 (M+N a +) . MS (―) ， m/z, 3 96 (M— H+) .
(B) (E) — 3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2— ィル） ェチル]一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド
(A) で得られたェチル （E) — 3— {8- [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノエート （1 5mg) をテトラヒ ドロフラン
(lm l ) 、 メタノール （0. 5m l ) に溶解し、 8 m gの水酸ィ匕リチウムを 0. 5 m 1の水で溶解した溶液を加え、室温にて 3. 5時間攪拌し、溶媒を減圧濃縮し た。残留物をエーテル一水に分配し、水層を分取した後、塩酸で pH3とし、 酢酸 ェチルで抽出、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 1 (d, 6 H) , 2. 4 1 (s, 3 Η) , 3. 00 (m, 1Η) , 3. 25 (t, 2H) ， 3. 34 (t, 2H) , 6. 6 7
(s, 1H) , 7. 06- 7. 1 9 (m, 2 H) , 7. 48 (s, 1H) ， 7. 6 8 (d, J = 1 6 Hz , 1 H) ， 8. 40 ( s , 1 H) , 9. 0 3 (d, J = 7. 5H z， 1 H) .
MS (E S +) m/z 3 70 (M++ 1) ； MS (E S—） m/ z 3 6 8 (M+— 1) . 実施例 1 24 : 2— { 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 - ィル） ェチル] —4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル 才キシ } ァセティック ァシッド
(A) ェチル 2— { 8 - [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2— ィル） ェチノレ] — 4_ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル ォキシ } アセテート
4_ [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 2 ーァミノピリジン（1 0 Omg) とェチル 2—エトキシカルボニルメ トキシ - 3 一メトキシー 3—ジメチルァミノプロぺノエート (1 5 Omg) をキシレン （l m 1 ) 中、 7時間 1 40 °Cで加熱攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （4 1 mg) を得た。 XH-NMR (CDC 1 3, 3 0 0MH z) δ ： 1. 2 0— 1. 3 0 (m， 9 H) , 3. 04 (m， 1 H) , 3. 2 3 ( t , J = 7. 8 H z , 2 H) , 3. 4 0 ( t , J = 7. 8 H z, 2H) , 4. 2 5 (q, J = 7. 2H z, 2 H) , 4. 8 6 ( s , 2H) ， 6. 7 2 ( s , 1 H) ， 6. 9 8 (d, J = 7. 5H z , 1 H) , 7. 4 5 ( s , 1 H) , 8. 2 9 ( s， 1 H) ， 8. 90 (d, J = 7. 5H z, 1 H) . MS (+) , m/z, 4 0 1 (M+H+) .
(B) 2- (8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール— 2—ィル） ェ チル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィルォキシ） ァセティック アシッド
(A) で得られたェチル 2— { 8 - [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ン一 3—ィルォキシ } アセテート （41mg) をテトラヒドロフラン （1ml) 、 メタノール （300ml) 溶解し、 水酸化リチウム （5mg) を水 （300ml) で溶解した溶液を加え、室温にて 1時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮した。残留'物を エーテル一水に分配し、水層を分取した後、塩酸で PH3とし、酢酸ェチルで抽出、 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 表題化合物 （定量的） を得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 23 (d, 6 H) , 3. 00 (m, 1 Η)， 3. 21 ( t , 2H) ， 3. 40 (t, 2 H) , 4. 54 (s, 2H) , 6. 96 (s, 1H) , 7. 18 (d, 1H) , 7. 38 (s, 1 H) , 8. 12 (s, 1 H) ， 8. 85 (d, 1H) .
MS (ES—） m/ z 372 (M+— 1) . 実施例 125 ： 5— {8- [2— （4一イソプロピル _1， 3—チアゾール一2— ィル） ェチル] 一 4 _ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2, 3—ジヒドロ一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—オン
メチル 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチ ル] —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 _カルボキシレー ト （22mg) とヒ ドラジン（4ml)をメタノール（3ml)中で窒素雰囲気下、 2. 5時間加熱還流した。ヒドラジン（ 10 m 1 )を追カ卩し、 2日間加熱還流した。 反応液を冷却後、 不溶物を濾取し、塩化メチレン （5ml) に懸濁した。 ジホスゲ ン （7ml) を加え、 30分間攪拌後、 不溶物を濾去し、 母液を濃縮し、 表題化合 物 （1 lmg) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 36 ( s , 3 Η) , 1. 39 (s, 3 H) ， 3. 22 (m, 1H) , 3. 53 (m, 2 H) ， 3. 77 (m, 2H) ; 7. 58 (s， 1H) ； 7. 75 (d, 1H) , 7. 91 (s， 1 H) , 8， 84 (s， 1 H) , 9. 31 (d, 1H) . MS (ES+) m/ z 384 (M++1) ； MS (ES—） / z 382 (M+— 1) . 実施例 126 : (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ノレ一 2—ィノレ） ェチル] 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—メチルー 2—プロぺノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3 一チアゾール一2—^ fル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—^ (^レ} 一 2—メチルー 2—プロぺノエート
t e r t—ブチル 2- (ジェチルフォスフオノ） プロピオネート (7 Omg) をテトラヒドロフラン （5m 1 ) に溶解し、 水素化ナトリウム （60% i n o i 1 , 4 Omg)を加え、 10分間攪拌した。 8— (2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル) —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—カルボアルデヒド （56mg) を加え、 10分間攪拌した。 酢酸
(0. 2ml) を加えた後、 酢酸ェチルと飽和重曹水に分配し、 有機層を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィヒ合物（7 Omg) を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (d, 6 H) , 1. 51 ( s , 9 H) , 2. 07 ( s， 3 H) , 3. 05 (m, 1 H) ， 3. 3-3. 5 (m, 4 H) ， 6. 72 (s, 1H) , 7. 07 (d, 1H) , 7. 52 (s， 1 H) , 7. 68 (s, 1H) , 8. 41 (s, 1H) , 9. 00 (s, 1 H) .
(B) (E) -3- {8- [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2— ィル） ェチル] —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—メチノレー 2—プロぺノイツク アシッド
(A) で得た t e r t—ブチル (E) — 3— { 8— [ 2— （4一^ ソプロピル — 1, 3—チアゾールー 2 fル） ェチル] —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2 - a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—メチル一2—プロぺノエート （70mg) を トリフルォロ酢酸 (1m l ) に溶解し、室温にて 1時間攪拌後、溶媒を減圧留去し た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（2 1 mg) を得た。
一 NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ ： 1. 2 5 (d, 6 H) , 2. 1 0 ( s , 3 Η) , 3. 04 (m, 1 Η) , 3. 2 8 ( t， 2 Η) ， 3. 3 5— 3. 4 5 (m, w i t hCD3OD) ， 6. 74 ( s , 1 H) , 7. 1 5 (d, 1 H) , 7. 5 9 ( s， 1H) , 7. 79 ( s， 1 H) ， 8. 45 ( s , 1 H) , 9. 0 1 (d, 1 H) . 実施例 1 2 7 : (E) - 2 - (3—クロ口プロピル） 一 3— { 8 - [2— （4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロべノイツク アシッド
— NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 8 (d, 6 H) , 2. 1 0 (m, 2 H) ， 2. 70 (m， 2H) , 3. 0 5 (m， 1 H) ， 3. 30 (t , 2 H) , 3. 40 ( t , 2H) ， 3. 6 0 (m， 2 H) , 6. 7 5 ( s , 1 H) , 7. 1 0 (d, 1
H) ， 7. 5 4 ( s , 1 H) , 7. 94 ( s , 1 H) , 8. 5 1 (s , 1 H) , 9. 0 3 (d, 1 H) .
MS (E S +) m/z 44 6 (M++ 1 ) ； MS (E S— ) m/ z 444 (M+—
I) . 実施例 1 2 8 : (E) — 3— {8— [2—（4一イソプロピル） 一 1， 3—チアゾー ル一2 ル）ェチル]一 4-ォキソ一 2—フエニル一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3ィル } — 2—プロぺノイツク アシッド
(A) 2—トリフルォロメタンスルフォニルォキシ一 8— [2 - (4—イソプロピ ル— 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 4一オン 2—ヒドロキシ一 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル） ェチル] 一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 4一オン （40 0 m g ) と DMAP (3 1 Omg) を塩化メチレン （8mL) に溶解し、 一 7 8。Cにてト リフルォロメタンスルフォニックアンハイドライド (42 7mL) を加えた。 徐々 に反応温度を室温に戻しつつ、 終夜攪拌した。 0. 2M塩酸 (5 OmL) を加え、 塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題ィ匕合物 （4 9 9mg, 8 8%) を 得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 2 (d, J = 7. 5H z , 6 H) ， 3. 1 0 (m, 1 H) , 3. 2 5 - 3. 40 (m， 4 H) , 6. 1 0 (s， 1 H) ， 6. 7 5 ( s， 1 H) , 7. 1 8 (d, J = 7. 5H z， 1 H) , 7. 5 5 ( s , 1 H) , 8. 9 5 (d, J = 7. 5H z , 1 H) .
(B) 2—フエニル一 8— [2 - (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル） ェチル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン
(A) で得られた 2—トリフルォロメタンスルフォニルォキシ一 8— [2- (4 一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] — 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 4—オン （8 2mg) 、 フエエルボロニック アシッド （4 5mg) , テトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム （1 lmg) ， 臭化力 リウム （24mg) , 炭 カリウム （3 8mg) をジォキサン （4mL) 中、 窒素 気流下、 8 5。Cで終夜攪拌した。 反応液を冷却後、 水 （2 OmL) を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （6 5 m g， 9 4%) を白色粉末として得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 2 (d， J = 7. 5H z , 6 H) ， 3. 0 0- 3. 1 0 (m， 1 H) , 3. 30 - 3. 50 (m， 4H) , 6. 7 2 ( s , 1 H) ， 6. 8 5 ( s , 1 H) ， 6. 9 9 (d, J = 7. 5H z , 1 H) , 7. 4 6 -7. 56 (m， 5H) ， 8. 20— 8. 40 (m， 1H) ， 8. 96 (d， J = 7. 5Hz, 1H) .
(C) t e r t—ブチル （E) —3— {2—フエュル一 4一ォキソ一8— [2— (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル）ェチル ]—4 H—ピリ ド [1，
2- a] ピリミジン一 3ィル } —2—プロぺノエート
ジメチルホルムァミド （ 1 m 1 ) とォキシ塩化リン （25ml) を氷冷下混合し た後、室温にて 30分間攪拌した。 （B)で得られた 2—フエ二ルー 8— [2- (4 一イソプロピル一 1，. 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] — 4H—ピリ ド [1, 2-a] ピリミジン一 4—オン （65mg) をジメチルホルムアミド （1ml) に 溶解した溶液を加え、 室温にて 1時間、外浴 95°Cにて 1. 5時間攪拌した。 反応 溶液を冷却後、 酢酸ェチル、 へキサンを加えた後、飽和重曹水、 水で洗浄、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物にテトラヒドロフラン （2. 5 m 1 ) 、 ジメチルホルムアミ ド （0. 5ml) を加え、 （t e r t—ブトキシカル ボニルメチリデン） トリフエニルフォスフォラン （240mg) を加え、 80。Cで 10時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 表題化合物 （18mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (d, J = 7. 5Hz, 6 H) , 3. 0 0-310 (m, 1H) ， 3. 30— 3. 50 (m, 4 H) , 6. 82 ( s , 1 H) , 6. 99 (d， J = 7. 5Hz， 1 H) , 7. 40— 7. 66 (m, 7 H) , 8. 05-8. 10 (m， 1H) , 8. 95 (d, J = 7. 5Hz, 1 H) .
(D) (E) -3- {8— [2— (4—イソプロピル） 一 1, 3—チアゾール一2— ィル）ェチル ]—4-ォキソ一 2—フエ二ルー 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン ー3ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
(C) で得られた t e r t一プチル （E) —3— { 2—フエ二ルー 4—ォキソ 一 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] -4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3ィル }—2—プロぺノエート （18mg) にトリフルォロ酢酸 (lml) を加え、室温にて 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去 し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 (15 mg) を黄色粉末として得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (d, 6 H) , 3. 05 (m， 1 H) ， 3. 28 (t, 2H) , 3. 39 (t， 2Η) , 6. 75 (s , 1 Η) , 7. 12 (d， 1Η) , 7. 39 (d, J = 16Ηζ, 1Η) ， 7. 50 (m, 3Η) ， 7. 58 (m， 3Η) ， 7. 72 (d, J = 16Hz, 1 Η) , 9. 05 (d, 1 Η) . 実施例 129 : (Ε) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル）ェチル]一 4—才キソ一 2— ( 3—ピリジノレ) — 4Η—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロべノイツク アシッド
(A) 8— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル） ェチル] -2- ( 3—ピリジル) — 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 4—オン
2—トリフノレオロメタンスルフォニルォキシ一 8— [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ン一 4一オン （499mg) 、 ピリジン一 3—ポロニックァシッド 1， 3—プロパ ンジオールサイクリックエステノレ (364mg) 、 テトラキストリフエ二/レフォス フィンパラジウム （65mg) 、 臭化カリウム （146mg) 、 炭酸カリウム （2 3 lmg) にジォキサン （8ml) を加え、 窒素雰囲気下、 85 °Cにて終夜攪拌し た。 反応液を冷却後、 酢酸ェチルを加え、 不溶物を濾去し、 濾液を溶媒留去した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、表題化合物（400m g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 18 (d, J = 7. 2Hz, 6 H) ， 2. 9 8 (m, 1H) ， 3. 05— 3. 30 (m， 4 H) , 6. 66 (s, 1 H) ， 6. 75 (s， 1H) ， 7. 02 (d d, J = 7. 5, 1. 8Hz, 1 H) , 7. 38 (d d， J = 7. 5， 7. 8Hz， 1H)， 7. 49 (d， J = 1. 2Hz， 1H)， 8. 30 (d t, J = 7. 5， 1. 8Hz， 1 H) , 8. 55 (d d, J = 7. 5， 1. 2Hz, 1H) , 8. 86 (d, J = 7. 8Hz, 1 H) , 9. 1 1 (d, J = 1. 2H z， 1 H) .
(B) メチル （E) —3— （8— [2- (4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—^ fル）ェチル]一 4一ォキソ一 2—（ 3—ピリジル）一 4 H—ピリ ド [ 1， 2 - a] ピリミジン一 3—ィル) 一 2—プロぺノエート
ォキシ塩化リン （36 7m l ) を氷冷下、 ジメチルホルムァミド （5m l) に加 え、 同温にて 10分間攪拌した。 （A) で得られた 8— [2- (4一イソプロピル — 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] —2— （3—ピリジル） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン （336m g) を加え、 95。じで1. 5 時間攪拌した。 冷却後、 炭酸ナトリウムをゆっくり加えた後、 酢酸ェチルで抽出、 硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 黄色粉末 （58mg) を得た。 これをテトラヒドロフラ ン (2. 5m l ) 、 ジメチルホルムァミ ド （ 0. 5m l ) の溶解し、 メチル (トリ フエニルフォスフオラニリデン） アセテート (24 Omg) を加え 90。Cで 1 0 時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一にて精製し、 表題化合物 （1 9mg) を黄色粉末として得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 22 (d， J = 7. 5Hz, 6 H) , 3. 0 5 (m, 1H) ， 3. 30— 3. 50 (m， 4 H) , 3. 75 (s， 3 H) , 6. 8 8 (s, 1H) , 7. 1 5 (d d, J = 7. 2, 2. 1Hz, 1 H) , 7. 40 - 7. 60 (m, 4H) , 7. 9 3 (d t, J = 7. 8, 1. 8Hz, 1 H) , 8. 75 (d d, J = 5. 1， 1. 5Hz, 1 H) , 8. 8 7 (d, J = 1. 8Hz, 1H) , 9. 08 (d, J = 7. 5Hz, 1 H) .
(C) (E) — 3— {8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル） ェチル] —4一ォキソ一2— (3—ピリジル） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロべノイツク アシッド
(B) で得られたメチル （E) —3— {8 - [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾーゾ 1 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一2— ( 3—ピリジル) -4H 一ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一 2—プロぺノエートをテトラヒ ドロフラン（2m 1 ) 、 メタノール（0. 5ml) に溶解し、水酸化リチウム （5. 5mg) を含有する水溶液 （ 0. 5ml) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 溶媒 を減圧留去し、 残留物を水とジェチルエーテルに分配、水層を分取し、塩酸で; pH を 4— 5とした後、 齚酸ェチルで抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去 し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （6. 9mg) を黄色粉末として得た。 '
XH-NMR (CDC 13) δ · · 1. 18 (d, 6 H) , 2. 95 (m, 1 H) ， 3. 21 (t, 2H) ， 3. 32 (t， 2 H) , 6. 67 (s， 1 H) , 7. 15 (d， 1H) , 7. 23 (d, J =l 3Hz, 1H) ， 7. 41 (d, J = 13H z， 1 H) , 7. 48 ( s， 1 H) , 7. 55 (m, 1 H) , 8. 01 (m, 1 H) , 8. 65 (m, 1H) , 8. 76 (s, 1 H) , 8. 98 (d, 1 H) .
MS (E S+) m/ z 447 (M++ 1) ； MS (E S—) m 445 (M+— 1) . 実施例 130 : (E) —3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾー ルー 2—ィル）ェチル]—4—ォキソ一2— (4—ピリジル）一4H—ピリ ド [1, 2— 3 ] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 25 (d， 6 H) , 3. 02 (m， 1 H) ， 3. 2-3. 5 (m, w i t hCHD2OD) ， 6. 87 (s， 1 H) ， 7. 33 (d， J =l 6Hz, 1H) ， 7. 38 (m， 1 H) , 7. 45 (d, J = 16H z， 1H) , 7. 59 (m, 2 H) ， 7. 72 ( s , 1 H) , 8. 72 (m, 2 H) , 9. 13 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/ z 447 (M++ 1) ; MS (ES—） m/ z 445 (M+— 1) . 実施例 1 3 1 : (E) — 3— { 8— [2— （4—イソプロピル一 1 , 3—チアゾー ル一 2—ィル） ェチル] — 2—モルフオリノー 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 — a] ピリミジン一 3 レ} 一 2—メチル一 2—プロぺノイツク アシッド
(A) ェチル （E) - 3 - {8— [2— (4—イソプロピル一 1 , 3—チアゾー ル一 2—ィル） ェチル] — 2—モルフォリノ一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—メチルー 2—プロぺノエート
窒素雰囲気下、 トリェチル 2—フォスフオノプロピオネート （1 5 5mg， 0. 6 5mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （2m l ) に溶角旱し、 _ 7 8°Cにて n—ブチ ルリチウム （1M， 0. 6 5m l ) を加え、 同温にて 20分間攪拌した。 8— [2 一 （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—^ fル） ェチル] 一 2—モルフォ リノー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピリミジン一 3 _カルボアルデヒ ド (5 Omg) /テトラヒ ドロフラン (l m l ) 溶液を加え、 冷却バスを除去し、 反応溶液を室温まで昇温し、 室温にて終夜攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （1 4mg) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ 1. 20— 1. 3 0 (m, 9 H) , 1. 7 9 ( s , 3Η) ， 2. 9 5 (m， 1 Η) ， 3. 1 1 ( t , J = 7. 5H z , 2H) ， 3. 2 9 ( t , J = 7. 5H z, 2H) , 3. 4 8 ( t， J =4. 8H z, 4H) ， 3. 6 6 ( t， J =4. 8H z , 4H) , 4. 0 5 -4. 1 5 (m, 2 H) , 6. 6 6 (s , 1 H) , 6. 75 (d, J = 7. 5H z, 1 H) , 7. 1 2 ( s , 1 H) ， 7. 4 5 ( s , 1 H) ， 8. 7 5 (d, J = 7. 5H z, 1 H) .
(B) (E) — 3— { 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル） ェチル] — 2—モルフォリノ一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—ィル } — 2—メチルー 2—プロぺノイツク アシッド (A) で得られたェチル （E) -3- {8- [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）ェチル]一 2—モルフオリノ一4—ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1， 2_a]ピリミジン一 3—ィル }一 2—メチル一 2—プロぺノエート （1 4mg) をテトラヒドロフラン （4m l ) 、 メタノール （1m l ) に溶解し、 水酸 化リチウム （1. 4 m g ) /水 （1m l ) 溶液を加え、 室温にて 1. 5時間攪拌し た。 水を加え、 エーテルで洗浄後、 水層を希塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出、 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 （4. 4mg) を黄色粉末として得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 24 (d, 6 H) , 1. 8 6 (s, 3 Η) , 3. 05 (m, 1Η) , 3. 1 9 (t, 2 Η) , 3. 38 (t, 2Η) ， 3. 5 8 (m, 4Η) , 3. 74 (m， 4 Η) , 6. 74 (s， 1 Η) ， 6. 82 (d, 1 Η) ， 7. 20 (s, 1Η) ， 7. 63 ( s , 1 Η) , 8. 8 3 (d, 1 Η) . MS (E S+) m/z 46 9 (M++ 1) ； MS (E S— ) m/ z 46 7 (M+— 1) . 実施例 1 32 : (E) —2—メチル一3— (8 - {2- [4— (1ーメチルシクロ プロピル） 一 1 , 3—チアゾールー 2一ィル] ェチル） 一 2一モルフォリノ一 4一 ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロべノイツ ク ァシッド
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 75 (m, 2 H) ， 1. 1 4 (m, 2 H) , 1. 42 (s , 3H) ， 1. 8 8 (s, 3 H) , 3. 1 8 (t , 2H) ， 3. 34 ( t, 2H) ， 3. 59 (m, 4 H) , 3. 76 (m, 4 H) , 6. 73 (s， 1 H) ， 6. 8 1 (d， 1H) , 7. 22 (s， 1 H) , 7. 63 (s， 1 H) , 8. 8 2 (d, 1 H) .
MS (E S+) m/z 48 1. 実施例 1 33 : (E) —3— {8— [2— (4- t e r t一ブチル— 1， 3—チア ゾールー 2—ィル）ェチル ]—2—モルフオリノー 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1，
2- a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—メチル _ 2—プロぺノイツク アシッド XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (s , 9 H) , 1. 8 5 (s， 3 H) , 3. 20 ( t , 2H) , 3. 36 (t, 2 H) , 3. 58 (m, 4H) , 3. 75
(m， 4H) ， 6. 73 (s, 1 H) , 6. 8 1 (d, 1 H) , 7. 20 (s, 1
H) , 7. 6 1 (s， 1H) ， 8. 8 1 (d， 1 H) .
MS (E S+) m/ z 48 3 (M++ 1) ； MS (E S—） ra/ z 48 1 (M+—
I) . 実施例 1 34 : (E) — 3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ル一2—ィル） ェチル] 一 2— ( 3—ァミノピロリジノ一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—^ fル） 一2—メチル一2—プロべノイツク ァ シッド
'H-NMR (CDgOD) δ ： 1. 20 (d, 6 H) ， 1. 5 9 ( s , 3 H) , 1. 9 5 (m， 1 H) , 2. 23 (m， 1 H) , 2. 98 (m, 1 H) , 3. 1 0 (m, 2H) , 3. 35 (m, 2 H) , 3. 43 (m， 1 H) ， 3. 62 (m, 2 H) ， 3. 75 (m， 2H) , 6. 88 (m, 2 H) , 7. 08 (s , 1 H) , 7. 3 6 (s， 1 H) , 8. 62 (d, 1 H) .
MS (E S+) m/ z 468 (M++ 1) 実施例 1 35 ： (Z) —2—フルオロー 3— {8- [2- (4一イソプロピル _ 1, 3 _チアゾールー 2—ィル）ェチル] —2—モルフオリノ一4一ォキソ一4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド (A)ェチル （Z) —2—フルオロー 3— {8- [2- (4一^ f ソプロピル一 1，
3—チアゾールー 2—ィル）ェチル] 一 2—ヒドロキシ一4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート
2—フルオロー 2—フォスフオノァセティックァシッドトリエチルエステル（3 8 4mg) をテトラヒドロフラン （3m l ) 、 ジメチルホルムアミド （1. 5m l ) に溶角军し、 窒素雰囲気下、 _ 7 8°Cにて n—ブチルリチウム （1. 6M， l m l ) を加え、 同温で 20分間攪拌した。 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3 _チア ゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2—ヒドロキシー 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1,
2— a ] ピリミジン一 3—カルボアルデヒド (1 0 8mg) Zテトラヒドロフラン (2m l )溶液を加え、反応温度を徐々に上げ、 室温まで昇温し、 同温にて終夜攪 拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表 題化合物 (3 5mg) を （E) ， (Z) —体の混合物として得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ： 1. 20— 1. 3 0 (m, 9 H) ， 3. 0 5 (m, 1 H) , 3. 2 0— 3. 3 0 (m, 4 H)， 4. 0 5— 4. 1 5 (m, 2 H) , 6. 70 - 6. 8 0 (m， 2H) , 7. 1 4 (d, J = 7. 5H z , 1 H) ， 7. 4 1 ( s , 1 H) , 9. 00 - 9. 0 5 (m, 1 H) .
MS (+) , m/z, 3 8 2 (M+H+) . MS (_) ， m ， 3 8 0 (M— H +) .
(B)ェチル （Z) _ 2—フルオロー 3— （8— [2— (4—イソプロピル一 1，
3—チアゾーノレ一 2—ィル）ェチノレ] — 2—モノレフオリノ一 4 _ォキソ一4H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノエート
(A)で得たェチル 2—フルオロー 3—（8— [2—（4一イソプロピル一 1， 3 _チアゾールー 2—ィル）ェチル] _ 2—ヒドロキシー 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 fル） 一 2—プロぺノエート （3 5mg) を塩 化メチレン （2m l ) に溶解し、 トリェチルァミン （3 5m l ) 、 トシルク口ライ ド （4 6mg) を氷冷下加え、 室温にて終夜攪拌した。 モルフォリン （4 9m l ) を加え、 さらに 4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 黄色粉末 (2 8mg) を得た。 これを塩化メチ レン （lm l ) に溶解し、 ヨウ素をごく微量カ卩え、 室温にて 3 0分間攪拌後、 溶媒 留去し、 表題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20— 1. 30 (m, ,9 H) , 3. 05 (m, 1H) , 3. 20 (t, J = 7. 8Hz， 2 H) , 3. 36 (t, J = 7. 8Hz, 2H) , 3. 55— 3. 80 (m， 8 H) ， 4. 20— 4. 35 (m, 2H) , 6. 70-6. 82 (m, 2H) ， 7. 19 (d, J = 7. 5Hz, 1 H) , 7. 35 (d， J = 36. 9Hz, 1H) ， 8. 75— 8. 85 (m, 1 H) .
(C) (Z) 一 2—フルオロー 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル）ェチル ]—2—モルフオリノ一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1,
2- a] ピリミジン一 3—ィル } ー2—プロぺノイツク アシッド
(B) で得たェチル (Z) —2—フルオロー 3— {8- [2— (4—イソプロ ピル _1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2—モルフォリノ一 4—ォキソ — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} —2—プロぺノエート （2 8mg) をテトラヒドロフラン （2ml) 、 メタノール （0. 5ml) に溶角旱し、 水酸化リチウム （5mg) Z水 （0. 5ml) 溶液を加え、 室温にて 1時間攪拌し た。 水を加え、 エーテルで洗浄後、 水層を希塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出、 硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 （26mg) を黄色粉末として得た。
ー NMR (CD3OD) δ ： 1. 24 (d， 6 H) , 3. 03 (m， 1 H) ， 3. 18 (t, 2H) , 3. 37 (t， 2 H) , 3. 62 (m, 4H) , 3. 72
(m, 4H) , 6. 88-7. 0 (m, 3 H) , 7. 18 (s, 1 H) ， 8. 72
(d， 1H) .
MS (ES+) m/z 473 (M++1) ； MS (E S—) m 471 (M+— 1) . 実施例 136 : (Z)—2—フルオロー 3— {8_ [2- (4—イソプロピル一 1，
3—チアゾール一2—ィル） ェチル] -2- (3—ヒドロキシピペリジノ） 一4— ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一 2—プロべノイツ ク ァシッド
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 2—1. 4 (m, 7 H) , 1. 52 (m, 2, H) , 1. 80 (m, 1H) ， 2. 0 (m， 1 H) ， 3. 0 (m， 2H) ， 3. 2
( t , 2 H)， 3. 38 ( t , 2H) , 3. 65 (m, 1 H) , 3. 9 (m, 1 H) , 4. 15 (m, 1H) ， 6. 97 (m， 2 H) ， 7. 15 (d, J = 36Hz, 1 H) ， 7. 15 (s， 1H) , 8. 66 (d, 1 H) . 実施例 137 : (Z)—2—フルオロー 3— {8— [2—（4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）ェチル]一 2—（3—ァミノカルボニルモルフオリノ） — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一2—プロべ ノイツク アシッド
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 24 (d, 6 H) , 3. 0 (m， 2 Η) , 3.
2 (m, 3Η) ， 3. 38 (t, 2H) ， 3. 68 (m, 1 H) , 4. 0 (m, 3 H) , 4. 46 (d, 1H) ， 6. 97 ( s , 1 H) , 7. 03 (d, 1 H) , 7. 13 (s, 1H) , 7. 19 (d， J = 36Hz, 1 H) , 7. 25 (s, 1 H) , 8. 75 (d, 1 H) .
MS (ES_) m/ z 514 (M+— 1) . 実施例 138 : (Z)— 2—フルオロー 3— { 8— [2— (4—ィソプロピル一 1，
3 _チアゾール一 2—ィル） ェチル] 一 2— （3—シァノモルフォリノ） 一 4ーォ キソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} 一 2—プロべノイツク ァシッド
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 22 (d, 6 H) , 3. 0 (m， 1 H) ， 3. 15 (m, 2H) , 3. 25 (m, 4 H) , 3. 70-4. 0 (m, 4H) ， 4. 26 (d d， 1H) , 6. 72 (s， 1 H) , 6. 81 (d, 1 H) , 6. 85 (d, J = 36Hz, 1H) , 7. 16 (s, 1 H) , 8. 72 (d, 1 H) . MS (ES—） m/ z 496 (M+— 1) . 実施例 139： (Z) 一 2—フルオロー 3— {8- [2- (4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル) ェチル] - 2 - (4ーァミノメチルカルボ二ルビペラ ジノ） 一4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2— プロぺノイツク アシッド
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 22 (d， 6 H) , 3. 02 (m， 1 H) ， 3. 21 (t, 2H) ， 3. 39 (t, 2 H) , 3. 53 (m, 2H) ， 3. 65 (m, 6H) , 3. 98 (s , 2 H) , 6. 98 (s, 1H) ， 7. 05 (d, 1
H) , 7. 22 (s， 1 H) , 7. 26 (d, J = 37Hz, 1 H) , 8. 77 (d, 1H) .
MS (E S+) m/ z 529 (M++ 1 ) ； MS (E S—) / z 527 (M+—
I) . 実施例 140 ： 人 τヽ -3- {8- [2- (4—イソプロピル _1, 3—チアゾー ルー 2 _ィル） ェチル] 一 2—モルフオリノー 4一ォキソ一4 Η—ピリ ド [1， 2 — a] ピリミジン一 3—ィル } —2—メ トキシー 2—プロぺノイツク アシッド
(A) ェチル （Z) — 3— {8_ [2— (4一^ f ソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] 一 2—モルフオリノー 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—メ トキシ一 2—プロぺノエート
2—メ トキシ一 2—フォスフオノァセティックァシッドトリエチルエステル（9 2mg) をテトラヒドロフラン （1ml) に溶解し、 窒素雰囲気下、 一 78°Cにて n—ブチルリチウム（1. 6M， 0. 23ml)を加え、同温で 30分間攪拌した。 8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） ェチノレ] —2— モルフォリノ一 4 _ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力ルポ アルデヒド （5 Omg) ノテトラヒドロフラン （1ml) 溶液を加え、 反応温度を 徐々に上げ、 室温まで昇温し、 同温にて終夜攪拌した。 反応液に水を加え、塩化メ s抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 20— 1. 30 (m, 9 H) , 3. 05 (m, 1H) ， 3. 15-3. 35 (m, 4H) ， 3. 50 ( s , 3 H) , 3. 55— 3. 70 (m, 8H) ， 4. 05-4. 15 (m, 2 H) ， 6. 70— 6. 80 (m， 2H) ， 7. 14 (s， 1H) ， 7. 21 ( s , 1 H) 8. 78 (d， J = 7. 5 Hz, 1H) .
(B) (Z) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール _ 2— ィル） ェチル] —2—モルフオリノー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—ィル } —2—メ トキシ一 2—プロぺノイツク アシッド
(A) で得たェチル （Z) —3— {8— [2- (4—イソプロピル一 1, 3— チアゾールー 2—^ fル）ェチル] 一 2 _モルフオリノ一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド
[1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—メ トキシ一 2—プロぺノエートをテ トラヒドロフラン （2ml) 、 メタノール （0. 5ml) に溶角军し、 水酸化リチウ ム （5m g) ?k (0. 5 ml) 溶液を加え、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 水を 加え、 エーテルで洗浄後、 水層を希塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物 （6mg、 二工程 10%) を黄 色粉末として得た。
'H-NMR (CD3OD) 5 ： 1. 23 (d， 6 H) , 3. 02 (m， 1 H) , 3. 19 (t， 2H) , 3. 38 (t, 2H) ， 3. 55 (s, 3H) , 3. 62 (m, 4H) ， 3. 70 (m, 4 H) , 6. 95 (s , 1 H) , 6. 99 (m, 2
H) , 7. 18 (s, 1H) , 8. 74 (d, 1H) .
MS (ES+) m/z 485 (M++1) ； MS (E S—) ra/ z 483 (M+—
I) . 実施例 141 ： 5 （1一 {8- [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] 一 2—モルフオリノー 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン _3—ィル } メチリデン） ー1， 3—チアゾリジン一 2， 4ージォ ン
8 - [2— (4—イソプロピル一 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 2 一モルフオリノー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力ノレ ボアルデヒド （18mg) 、 2, 4一チアゾリジンジオン （53mg) にベンゼン (10ml) を加え、 ピぺリジン （1滴） 、 酢酸 （2滴） を加え、 De a n— S t a r kトラップをつけ、 3時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 （17mg) を黄色粉 末として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (d, 6 H) , 3. 01 (m, 1 H) , 3. 22 (t, 2H) , 3. 38 (t, 2H) , 3. 63 (m, 4H) ， 3. 80 (m, 4H) , 6. 73 (s, 1 H) , 6. 87 (d, 1 H) , 7. 23 (s， 1 H) ， 7. 78 (s, 1H) , 8. 80 (d, 1H) .
MS (ES—） m/z 510 (M+— 1) . 実施例 142 : (E) 一 3— {8- [2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾー ノレ一 2—ィノレ）ェチル〕一2—メ トキシー 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロべノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3 一チアゾールー 2—ィル）ェチル ]— 2—メ トキシ一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2~a] ピリミジン一 3—^ ^ル} 一 2—プロぺノエート
t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— (4 Tソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2—^ル）ェチル ]— 2—ヒドロキシー 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— 3 ] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート ( 20 m g ) 、 トリェチル ァミン （63ml) をジメチルホルムアミド （1. 5ml) に溶解し、 窒素雰囲気 下、 室温にて 20分間攪拌した。 ジメチルスルフェート （4. 3ml ) を加え、 暗 所にて 2日間攪拌した。 さらにジメチルスルフエート (4. 3ml ) を加え、 同様 に 2日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出、 1%塩ィ匕リチウム水溶 液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物 （6. 7mg) を黄色粉末と して得た。 また、 原料を 7. 6mg回収した。
^-NMR (CDC 13) ： 1. 28 (s, 3 H) ， 1. 29 (s, 3 H) , 1. 51 ( s， 9 H) , 3. 07 (m, 1 H) ， 3. 21 (m, 2 H) ， 3. 42 (m, 2H) , 4. 06 (s， 3H) ， 6. 74 (s， 1 H) , 7. 01 (d, 1 H) , 7. 11 (d, 1H) , 7. 37 (s, 1H) , 7. 94 (d, 1 H) , 9. 00 (d, 1H) .
(B) (E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル） ェチル] 一 2—メ トキシー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—イスレ } 一 2—プロべノイツク アシッド
(A) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— { 8— [ 2— (4—イソプロピル - 1, 3—チアゾールー 2 _ィル） ェチル] 一 2—メ トキシー 4一ォキソ一4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }—2—プロぺノエート （6. 7mg) を暗所にてトリフルォロ酢酸 (0. 5 ml) で 30分間処理後、 溶媒を留去し、 残 留物にメタノール、塩ィ匕メチレンを加え、 不溶物を濾取し、 表題化合物 （7. 2m g) を得た。
^-NMR (CDC 13) ： 1. 30 (s, 3 H) ， 1. 32 (s， 3 H) , 3. 11 (m, 1 H) ， 3. 31 (m, 2 H) ， 3. 45 (m, 2 H) ， 4. 07 ( s， 3H) ， 6. 77 ( s , 1H) , 7. 05 (d, 1 H) , 7. 18 (d， 1 H) , 7. 39 (s , 1H) ， 8. 10 (d, 1H) , 9. 02 (d, 1 H) .
MS (E S—） : 398. 実施例 143 ： (Z) — 3— {8— [2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾー ルー 2—ィル）ェチル]一 2—メ トキシー 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
(E) 一 3— { 8 - [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 2—メ トキシー 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} 一 2—プロぺノイツク アシッド （l mg) を CDC 1 3 (0. 5m l ) 中に溶解し、 蛍光燈の光を 1 9時間照射した。 溶媒留去後、 表題化合物 （lmg) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 8 ( s , 3 H) ， 1. 2 9 ( s , 3 H) ， 3. 1 2 (m， 1 H) ， 3. 3 8 (m, 2 H) ， 3. 6 1 (m, 2 H) ， 4. 06 ( s， 3H) ， 6. 1 9 (d, 1 H) , 6. 8 0 (d, 1 H) , 6. 90 (s , 1 H) ， 7. 05 (d, 1 H) , 7. 40 (d, 1 H) , 7. 5 0 (s , 1 H) , 9. 04 (d, 1 H) .
MS (E S-) : 3 9 8. 実施例 1 44 : (E) — 3 _ { 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ェチル] 一 2—ヒドロキシ一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
t e r t一プチル (E) 一 3— { 8— [2— （4—イソプロピル一 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル）ェチル ]— 2—ヒドロキシ一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2 - a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノエート （1 5mg) を暗所にて蟻 酸 （ 1 m 1 ) で 1時間処理後、 トルエンを加え溶媒を減圧留去し、 表題化合物 （ 2 2mg) を得た。
ー NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 1 8 ( s , 3 H) , 1. 2 1 (s , 3 Η) , 2. 9 9 (m， 1 Η) , 3. 2 3 - 3. 40 (m, 4 Η) ， 6. 8 2 (d, 1 Η) , 7. 1 0 ( s , 1 Η) , 7. 20 ( s , 1 Η) ， 7. 42 (d, 1 Η) ， 7. 8 5 (d， 1 Η) ， 8. 9 1 (d, 1 Η) .
MS (E S—） : 3 84 実施例 145 : (E) —3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾー ル一2—ィル）ェチル] —4—ォキソ一 9—メ トキシー 2—モルフオリノ一 4H— ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン _3—ィル } —2—プロべノイツク アシッド
(A) 3—メ トキシ一 4一メチル一2—ニトロピリジン
3—ヒドロキシ _ 4ーメチルー 2—ニトロピリジン（5 g) をジメチルホ ムァ ミド （50ml ) に溶解し、 炭酸セシウム （1 1. 6 g) 、 ヨウ化メチル （13. 7 g) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 酢酸ェチル、 へキサンを加えた後、 水で洗 浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物（定量的）を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 30 (s， 3 H) ， 3. 78 (s, 3 H) ， 7. 27 (d, J = 4. 8Hz， 1 H) , 7. 98 (d， J =4. 8Hz， 1 H) .
(B) 2—アミノー 3—メ トキシー 4一メチルピリジン
(A) で得た 3—メ トキシ一 4ーメチルー 2—二トロピリジン (1 g) をメタノ ール （50ml) に溶解し、 5%P d/C (20 Omg) を加え、 水素雰囲気下 4 0 p s iの圧力にて 2時間攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、表題化合 物 （85 Omg) を黄色油状物として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 2. 20 ( s , 3 Η) , 3. 70 (s, 3 Η) ， 4. 6 (s, 2Η) ， 6. 45 (d， J = 4. 8Hz, 1 Η) , 7. 85 (d, J =4. 8Hz, 1Η) .
(C) 2- (t e r t—ブトキシカルボ二ルァミノ） 一3—メ トキシー 4—メチル ピリジン
(B) で得た 2—アミノー 3—メ トキシ一 4一メチルピリジン （85 Omg) に t e r tーブタノ一ノレ (10ml) に溶角旱し、 ジ一 t e r t—ブチル ジカーボネ ート （2 g) を加え、 室温にて 72時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （1. l g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ : 1. 52 (s， 9 H) , 2. 27 (s， 3 H) ，
3. 75 (s , 3H) , 4. 6 (s, 1 H) , 6. 78 (d, J =4. 8Hz, 1 H) , 8. 05 (d, J =4. 8Hz, 1 H) .
(D) .t e r t—ブチル N— 4— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾー ルー 2 _ィル） ェチル] —3—メ トキシー 2—ピリジルカノレバメート
(C) で得た 2— （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—メ トキシ一 4 ーメチノレピリジン（2. 84 g)を無水テトラヒドロフラン（50ml)に溶角率し、 窒素雰囲気下、 一 78°Cにて n—プチルリチウム （1. 6M， 19ml) を滴下し た後、反応温度を室温まで昇温した。 再ぴー 78°Cに冷却し、 2—プロモメチル一 4ーィソプロピルチアゾール （ 3. 94 g) /テトラヒドロフラン （10ml) 溶 液を滴下した。 同温にて 1時間.攪拌後、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出、硫 酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一にて精製し、 表題化合物 (4. 1 g) を得た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 20 (d, J = 6. 9Hz, 6 H) , 1. 4 5 (s, 9H) , 2. 95-3. 20 (m, 5 H) , 3. 67 (s， 3 H) , 6. 60 (s, 1H) ， 6. 70 (d, J =4. 8Hz， 1H) ， 8. 05 (d， J =
4. 8Hz, 1H) .
(E) 2—ァミノ一 4一 [2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィ ル） ェチル] — 3—メ トキシピリジン
(D) で得た t e r t—ブチル N— 4— [2— (4—ィソプロピル一 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル） ェチル] —3—メ トキシー 2—ピリジルカルバメート （4. 1 g)にトリフルォロ酢酸（2 Oml )を加え室温にて終夜攪拌後、 50mlの水、 5mlの 6M塩酸を加え、エーテルで洗浄した。水層に重曹を注意深く加え、水層 の p Hを弱アルカリ性とした後、'酢酸ェチルで抽出、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶 媒を減圧留去し、 表題化合物 （2. 7 g) を得た。 ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 20 (d, J = 6. 9Hz, 6 H) ， 3. 0 0-3. 30 (m, 5H) ， 3. 70 (s , 3 H) , 4. 6 (s, 2 H) , 6. 5 0 (s， 1H) , 6. 70 (d, J =4. 8H z, 1 H) , 7. 75 (d, J = 4. 8Hz, 1H) .
(F) 2—ヒ ドロキシー 8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2 一ィル) ェチル] 一 9ーメ トキシ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一 オン
(E) で得た 2—アミノー 4— [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル） ェチル] 一 3—メ トキシピリジン （2. 35 g) とビス一 2, 4, 6 一トリクロロフェニル マロネート （4. 3 g) をトルエン （25m l ) 中で 1時 間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 表題化合物 (2. 8 g) を得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 28 (d, J = 6. 9Hz, 6 H) , 2. 9 5-3. 05 (m， 1H) ， 3. 30-3. 40 (m， 4H) ， 3. 95 (s， 3 H) , 5. 3 5 (s, 1 H) ， 6. 70 (s, 1H) ， 7. 00 (d, J = 7. 2 Hz, 1H) , 8. 82 (d, J = 7. 2Hz, 1 H) .
(G) 8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 9ーメトキシ一 2 _モルフオリノー 4H—ピリ ド [1， 2_a] ピリミジン一 4 一オン
(F) で得た 2—ヒドロキシ一 8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル） ェチル] — 9—メ トキシー 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジ ンー 4一オン （1. 77 g) を塩化メチレン （40m l) に溶解し、 トリェチルァ ミン （1. 5m l ) 、 トシルクロリ ド （1. 96 g) を氷冷下加え、 室温にて攪拌 した。 原料の消失を確認後、 モルフォリン （2. 2m l) を加え、 終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表 題化合物 （0. 99 g) を黄色粉末として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d， J = 6. 9Hz, 6 H) ， 3. 0 0-3. 10 (m, 1 H) , 3. 20 (t, J = 7. 2Hz, 2 H) , 3. 30 (t, J = 7. 2H z, 2H)， 3. 65-3. 80 (m， 8H)， 4. 00 (s， 3H)，
5. 60 (s , 1H) , 6. 65-6. 70 (m, 2 H) , 8. 80 (d, J = 7. 2Hz, 1H) .
(H) 8— [2— （4一イソプロピル— 1, 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] 一 9ーメトキシー 2—モルフオリノー 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—カルボアルデヒド
ジメチルホルムァミ ド（ 2 m 1 )にォキシ塩化リン（ 0. 6ml)を氷冷下加え、 室温にて 20分間攪拌した。この混合物を再ぴ氷冷し、 （G)で得た 8— [2— (4 一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] —9—メ トキシ一 2— モルフオリノー 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン （0. 99 g) /塩化メチレン （1 Oml)溶液を加えた。 反応液を室温にて 3時間攪拌し、水を 加えた後、飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリゥム で乾燥後、溶 を留去し、残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製 し、 表題化合物 （1. 54 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (d， J = 6. 9Hz, 6 H) ， 3. 0 0— 3. 10 (m, 1H)， 3. 20 (t, J = 7. 2Hz, 2 H) , 3. 30 (t, J = 7. 2Hz, 2H) , 3. 70-3. 85 (m, 8 H) , 3. 95 (s， 3 H) ,
6. 75 (d, J = 7. 5Hz, 1 H) , 8. 00 (s， 1 H) , 8. 55 ( (d, J = 7. 5Hz) ， 10. 05 (s , 1 H) .
(I) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3 一チアゾーノレ一 2—ィル）ェチノレ]—4一ォキソ一9—メ トキシー 2—モノレフオリ ノ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート (H) で得た 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ェチル] —9ーメ トキシ一 2—モルフオリノー 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 -a]ピリミジン一 3—カルボアルデヒド（30 Omg)をテトラヒドロフラン（4 ml ) 、 ジメチルホルムァミド （1m l ) に溶解し、 （ t e r t—ブトキシカルボ ニルメチレン） トリフエニルフォスフォラン （76 7mg) を加え 80^で1 5時 間攪拌した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 表題化合物 (209mg) を黄色粉末として得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 2 5 (d， J = 6. 9Hz, 6 H) ， 1. 5 ( s， 9 H)， 3. 00- 3. 1 0 (m, 1 H) , 3. 20— 3. 35 (m, 4 H)， 3. 60— 3. 8 5 (m， 8H) ， 4. 00 (s， 3 H) , 6. 70 (s , 1 H) ,
6. 80 (d， J = 7. 5Hz, 1 H) , 7. 05 (d, J = 1 5. 3Hz, 1H)，
7. 50 (d， J = 1 5. 3Hz, 1 H)； 8. 6 5 (d, J = 7. 5Hz, 1 H) .
(J) (E) — 3— {8— [2— （4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル）ェチル]一 4—ォキソ一9ーメ トキシー 2—モルフオリノー 4H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツク アシッド
( I ) で得た t e r t—プチル （E) — 3— {8 - [2- (4—イソプロピル — 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一9ーメ トキシー 2—モ ルフォリノ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノ エート （20 9mg) をトリフルォロ酢酸 （2m l ) に溶解し、 室温にて 30分間 攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 （1 8 Omg) を黄色粉末として得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 2 (d, 6 H) , 3. 00 (m, 1 H) , 3. 1 6 (m, 2H) , 3. 25 ( t， 2 H) ， 3. 55 (m, 4H) , 3. 78
(m， 4H) ， 3. 98 (s, 3 H) , 6. 68 (s, 1 H) , 6. 94 (d， J = 1 6Hz, 1 H) , 7. 58 (d, J = 1 6Hz, 1H) ， 8. 58 (d, 1 H) . MS (ES+) m/z 48 5 (M++ 1) , MS (E S—) m/ z 48 3 (M+— 1) . 実施例 146 ： 5— ( (Z) —1— {8— [2— （4一イソプロピル一 1, 3—チ ァゾール一 2—ィル） ェチル] —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル } メチリデン) - 1, 3一チアゾリジン一 2, 4ージオン
(A) メチル 8— [2- (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—カルボキシ レート
4— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル） ェチル] 一 2 —アミノピリジン (497mg) とジメチルメ トキシメチレンマロネート (425 mg) を塩ィ匕メチレンに溶解し、溶媒を留去しつつ、 90°Cで 2時間攪拌した。 プ ロピオン酸 （0. 5ml) を加え、 160°0で10時間加熱攪拌した。 反応液を冷 却後、酢酸ェチルを加え、飽和重曹水で洗浄、硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合 物 （416mg) を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 ( s , 3 H) , 1. 31 ( s , 3 Η) ， 3. 06 (m, 1H) ， 3. 35 (m, 2 H) ， 3. 40 (m, 2H) , 3. 99 (s, 3H) ， 6. 75 (s, 1H) , 7. 20 (d, 1 H) , 7. 60 (s, 1
H) , 9. 07 (s, 1H) ， 9. 19 (d, 1 H) .
(B) 8— [2— (4—イソプロピル— 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—カルボアルデヒド
(A) で得たメチル 8— [2— (4ーィソプロピル一 1 , 3—チアゾールー 2 一ィル） ェチル] —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—力 ルボキシレート （660mg) をテトラヒドロフラン （30ml) に溶解し、 一 7 8°Cにてジィソプロピルアルミニウムヒドリ ド（1Mテトラヒドロフラン溶液、 9. 2 ml) を滴下し、 同温にて 2時間攪拌した。 飽和塩化ァンモユウム水溶液 ( 1 m
I) を加えた後、 12%塩酸水溶液を加え、室温にて 1時間攪拌した。 不溶物をセ ライトろ過し、濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンに溶解した。活性二酸化 マンガン （1. 2 g) を加え、 室温にて 1 6時間攪拌した後、 不溶物を濾去し、 表 題化合物 （ 3 90 m g ) を黄色粉末として得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 2 7 (d, 6 H) , 3. 05 (m, 1 H) ， 3. 3-3. 5 (m, 4H) ， 6. 74 (s , 1 H) , 7. 25 (d, 1 H) , 7. 6 3 ( s , 1 H) , 8. 8 7 (s， 1H)， 9. 1 6 (d, 1 H) , 1 0. 36 (s， 1H) .
(C) 5— ( (Z) — 1— {8- [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール —2—ィル） ェチル] 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 一^ f W メチリデン） 一 1, 3 _チアゾリジン一 2, 4—ジオン
(B) で得た 8— [2 - (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル ] 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 3 _カルボアル デヒド （70mg) 、 2， 4一チアゾリジンジオン （360mg) にベンゼン （1 Om l ) , ピぺリジン （1滴） 、 酢酸 （2滴） を加え、 D e a n— S t a r k装置 をつけ、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （62mg) を黄色粉末として得た。 XH-NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ 1. 22 (d, 6 H) , 3. 00 (m， 1H) ， 3. 2— 3. 4 (m, w i t h CD3OD) , 6. 72 (s , 1 H) ， 7. 1 8 (d， 1H) , 7. 51 (s, 1H) , 7. 86 (s， 1H) , 8. 42
(s, 1H) , 8. 98 (d， 1 H) .
MS (ES+) m/ z 42 7 (M++ 1) , MS (E S— ) m/ z 425 (M+— 1) . 実施例 147： 3— {8— [2- (4一イソプロピル一 1 , 3—チアゾール一 2 - ィル）ェチノレ] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } -4, 5—ジヒドロー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 5—オン (A) 8- [2- (4一イソプロピル一 1， 3—チアゾ一ルー 2—ィル） ェチル〕 — 4_ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—カルボキサミ ド メチル 8— [2— （4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル） ェチ ル] — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—カルボキシレー ト （400mg) 、 濃アンモニア水 （6m l ) 、 メタノール （9m l) の混合物を 終夜攪拌した。不溶物を濾取し、表題化合物（1 1 7mg)を得た。母液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（69mg) をさらに得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 29 (s , 3 H) , 1. 3 1 (s， 3 H) ， 3. 09 (m， 1H) ， 3. 3 9 (m, 2H) , 3. 48 (m, 2H) ， 5. 73 (b r s' lH) , 6. 79 (s, 1H) , 7. 29 (d, 1 H) , 7. 66 (s, 1H) , 8. 7 1 (b r s , 1H) , 9. 14 (d, 1 H) , 9. 30 (s , 1 H) . MS (ES+) xa/ z 343 (M++ 1) , MS (E S—) m/ z 34 1 (M+— 1) .
(B) 8— [2— （4一イソプロピル _ 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—カルボ二トリル
(A) で得た 8— [2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチル ] —4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—カルボキサ ミ ド （1 86mg) 、 ； —トルエンスルフォニルクロライド （207mg) 、 ピリ ジン （0. 1 8m l ) の混合物を塩化メチレン中、 終夜攪拌した。 トリェチルアミ ン （0. 2m l) を加え、 さらに 2日間攪拌し、 塩化メチレンで希釈した。 これを 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（98mg) を得た。 また、 原料 （73mg) を回収した。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 29 (s, 3 H) ， 1. 3 1 (s， 3 H) ， 3. 09 (m, 1H) ， 3. 3 7 (m, 2 H) ， 3. 49 (m, 2H) , 6. 79 (s, 1H) ， 7. 31 (d, 1H) ， 7. 65 (s， 1 H) , 8. 58 (s , 1
H) ， 9. 09 (d， 1H) .
MS (ES+) m/z 325 (M++ 1) , MS (E S—) m/ z 323 (M+—
I) .
(C) 3— {8— [2— （4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2—ィル） ェ チル] 一 4一ォキソ—4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —4， 5—ジヒドロー 1， 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 5—オン
(B) で得た 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—カルボニト リル（ 35 m g ) 、 ヒドロキシルァミン （ 9 m g ) 、 トリェチルァミン (28ml ) をエタノール中で終夜加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製し、 ォキシム体（22m g) を得 た。 このうち l lmgと 1, 1' —カルポジィミダゾール（ 5 m g )、 ピリジン（ 2 ml) をテトラヒドロフラン （0. 5ml) 中、 45分間加熱還流し、 室温にて終 夜攪拌した。反応液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 表題化合物 （1. 6mg) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (s, 3 H) ， 1. 30 ( s , 3 Η) , 3. 08 (m, 1 Η) ， 3. 40 (m， 4 Η) ， 6. 75 ( s， 1 Η) ， 7. 18 (b rm, 1Η) , 7. 70 (b r s， 1 Η) , 9. 08 (b rm, 1 Η) . MS (ES+) m/z 384 (M++ 1) , MS (Ε S—) m/ z 382 (M+— 1) . 実施例 148 ： 2—ヒドロキシー 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾ 一ルー 2 fル） ェチル] —3— (1H- 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィ ル） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
2—ヒドロキシ一 8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィ ル） ェチル] —3— [2- (4ーメ トキシベンジル） 一 2 H— 1， 2, 3, 4—テ トラゾールー 5—ィル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4—オン （3 Omg) 'にァニソール （0. 15ml) 、 トリフルォロ酢酸 （ 1 m 1 ) を加え、 室 温にて 20時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、 メタノール、 トルエンを加え再度減 圧留去した。 残留物にメタノール、塩ィ匕メチレンを加え、析出晶を濾取し、表題化 合物 （15mg) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 25 ( s , 3Η) ， 1. 28 (s, 3 H) ， 3. 04 (m， 1H) ， 3. 35 (m， 2 H) , 3. 46 (m, 2H) , 7. 04 (s， 1H) , 7. 31 (s， 1H) , 7. 45 (d， 1 H) , 9. 11 (d, 1 H) .
MS (ES+) m/z 384 (M++1) . 実施例 149 ： 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3 _チアゾールー 2—ィル） ェチル ] ー2—メ トキシ一 3— (1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4一オン
(A) 8— [2- (4一イソプロピ /レー 1， 3—チアゾール一2—ィノレ） ェチノレ] — 2—メトキシ一 3— [2— (4—メトキシベンジル） 一2 H— 1， 2， 3, 4一 テトラゾール一 5—ィル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン 2—ヒドロキシ一 8— [2— （4一^ fソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—^ ル） ェチル] —3— [2— （4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1， 2， 3, 4ーテ トラゾール一 5—ィル] 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4—オン （2 4mg)をジメチルホルムァミド（ 1. 5ml)に溶解し、 トリェチルァミン（ 1. 6ml) 、 ジメチルスルフェート （22ml) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 ジ メチルスルフエート (5ml) を追加し、 4時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチル で抽出、硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （5m g) を得た。
ー匪 R (CDC 13) δ ： 1. 28 (s, 3Η) ， 1. 33 (s, 3 H) , 3. 09 (m， 1H) , 3. 29 (m, 2H) , 3. 44 (m, 2H) , 3. 79 (s， 3H) , 4. 03 (s， 3H) , 5. 79 (s， 2H) ， 6. 79 (s， 1
H) , 6. 88 (d, 2H) , 7. 02 (d, 1 H) , 7. 41 (d, 2H) ， 9. 02 (d， 1 H) .
MS (ES+) m z 518 (M++ 1) ， MS (ES— ) m/ z 5 16 (M+—
I) . ,
(B) 8— [2- (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル) ェチル] 一 2—メトキシ一 3— (1 H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一4H —ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン
(A) で得た 8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] —2—メ トキシー 3— [2— （4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] —4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 4 一オン （5mg) にトリフルォロ酢酸 （0. 3ml) 、 ァニソール （0. 1ml) を加え、 2日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にへキサン、 酢酸ェチルを加 え、 不溶物を濾取、 乾燥し、 表題化合物 （1. 2mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (s， 3 H) , 1. 32 ( s , 3 Η) , 3. 12 (m, 1 Η) ， 3. 37 (m， 2 Η) , 3. 49 (m, 2 Η) ， 4. 29
(s, 3Η) ， 6. 79， (s , 1Η) ， 7. 53 (s， 1Η) ， 9. 10 (d, 1 Η) .
MS (ES+) m/z 398 (M++ 1) , MS (ES— ) / z 396 (Μ+— 1) . 実施例 150 ： (E) — 3— {2—カルボキシメチルチオ一 8— [2— （4—イソ プロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2~ a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノイツク アシッド
(A) t e r t—ブチル （E) — 3— {2- [ (ジブエノキシフォスフォリル） 才キシ] - 8 - [2- (4—ィソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェチ ル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プ πぺノエー卜
t e r t—ブチル （E) —3— {8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2 ル）ェチル ]ー2—ヒドロキシ一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 3—^ i W— 2—プロぺノエート （8 Omg) を塩化メチレ ン （40 m l) に懸濁し、 トリェチルァミン （0. 13m 1 ) 、 ジフエ二ルフォス フォリルクロライド （0. 15 m 1 ) を加え、 室温にて 16時間攪拌した。 反応液 を飽和重曹水、 5%塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表 題化合物 （ 104 m g ) を得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (d, 6 H) , 1. 51 (s， 9 Η) ， 3. 05 (m, 1H) , 3. 2-3. 4 (m, 4H) , 6. 73 ( s , 1 H) ， 7. 1-7. 5 (m, 13 H) ， 7. 75 (d, J = 15. 8Hz， 1 H) , 8. 96 (d, 1H) .
(B) t e r t一ブチル (E) _3— { 2 - ( t e r tープトキシカルボニルメ チルチオ） 一8— [2- (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） ェ チル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} 一 2— プロぺノエー卜
(A) で得た t e r t—プチノレ (E) 一 3— {2— [ (ジフヱノキシフォスフ ォリル） ォキシ] —8— [2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル） ェチル] —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート （62mg) をジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解し、 リチウムスルフィ ドのェタノール溶液 (0. 1 g /m 1 ) を原料が消失するまで滴 下した。 別に t e r t—ブチルブロモアセテート （0. 04ml) をジメチルホル ムアミド （1ml) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム （69mg) を加え、 室温にて 4 0分間攪拌した。 これら二つの溶液を混合し、室温にて 2時間攪拌した。反応液を 酢酸ェチル、水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーにて精製し、 表題化合物 （19mg) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (d， 6 H) , 1. 45 (s , 9 Η) , 1. 53 ( s， 9 Η) ， 3. 06 (m, 1 Η) ， 3. 2-3. 4 (m， 4 Η)， 3. 93 ( s , 2Η) ， 6. 73 ( s , 1Η) ， 6. 99 (d, 1 Η) , 7. 24 (d, J = 15. 6 Η ζ , o v e r l a p p e d w i t h CHC 13, 1 Η) , 7. 32 (s, 1Η) , 7. 78 (d, J = 15. 6Hz, 1 Η) , 8. 95 (d, 1 Η) .
(C) (Ε) -3- { 2—カルボキシメチルチオ一 8— [2— (4—イソプリピル 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一4 Η—ピリ ド [1， 2 — a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツク アシッド
(B) で得た t e r t—プチル (E) -3- {2- (t e r t一ブトキシカル ボニルメチルチオ) —8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2— ィル） ェチル]— 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } _ 2—プロぺノエート （19mg) を塩化メチレン （2ml) に溶解し、 トリェチ ルシラン （0. 5ml) 、 トリフルォロ酢酸 （0. 5ml) を加え、 室温にて 5時 間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製し、 表題化合物 （4mg) を黄色粉末として得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 18 (d, 6 H) , 2. 96 (m, 1 H) , 3. 15 (m, 2H) ， 3. 25 (m， 1 H) ， 3. 91 (d, 2 H) , 6. 69 (s, 1H) , 6. 99 (d, 1H) , 7. 15 (d, J = 15Hz, 1 H) , 7. 31 (s， 1H) , 7. 77 (d, J = 15Hz， 1 H) , 8. 83 (d, J = 7 Hz, 1H) .
MS (ES+) m/z 460 (M++1) , MS (ES— ) / z 458 (M+— 1) . 実施例 1 5 1 ： (E) — 3— { 2—メチルチオ一 8— [2- (4—イソプリピル一 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） ェチル] —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ^レ} — 2—プロべノイツク アシッド
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 1 (d, 6 H) , 2. 5 6 (s， 3 Η) ， 3. 00 (m, 1H) ， 3. 1 9 (m， 2 H) ， 3. 3 1 (m, 2H) ， 6. 6 9 (s, 1H) , 6. 99 (d, 1H) ， 7. 1 9 (d, J = 1 5H z, 1 H) , 7. 36 (s, 1H) , 7. 8 3 (d, J = 1 5Hz, 1H) ， 8. 87 (d, J = 7 Hz, 1H) . 実施例 1 5 2 : (E) — 3— { 2—ァミノカルボュルメチルチオ一 8— [2— （4 ーィソプリピル一 1， 3—チアゾール一 2 fル） ェチル] — 4一ォキソ一 4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } ー2—プロぺノイツク アシッド XH-NMR (CDC 1 3 + CD3OD) δ ： 1. 23 (d, 6 H) , 3. 02 (m, 1 H) ， 3. 1 - 3. 5 (m, w i t h CD3OD) , 3. 8 8 (d, 2 H) ， 6. 74 (s， 1H) , 7. 06 (d, 1H) , 7. 1 5 (d, J = 1 6Hz, 1 H) , 7. 4 1 (s , 1H) , 7. 74 (d, J = 1 6Hz， 1H) ， 8. 89 (d, J = 8Hz， 1H) .
MS (ES+) m/ z 458 (M++ 1) . 実施例 1 5 3 : (E) —3— {2— [2— (ァミノェチルチオメチル） 一 3—ピリ ジルチオ] — 8— [2— (4—イソプリピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェ チル] 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—イスレ） 一 2— プロぺノイツク アシッド
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 22 (d， 6 H) , 3. 0 2 (m, 1 H) , 3. 1 5-3. 4 (m， w i t h CHD2OD) ， 6. 95 (s, 1 H) , 7. 02 (s, 1H) ， 7. 28 (d, 1 H) , 7. 32 (d, J = 1 6Hz, 1H) ， 7. 52 (d d， 1H) ， 8. 02 (d, J =l 6Hz, 1H) ， 8. 10 (d, 1H) , 8. 72 (m, 1 H) , 8. 98 (d， 1 H) . 実施例 154 ： 1—ェチルー 7— [ (E) —2— (4ーィソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル] — 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロ [1， 8] ナフチリジン一 3—カルボキシリック アシッド '
(A) ェチル 1ーェチルー 7— [ (E) — 2— (4—イソプロピル一 1, 3—チ ァゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル] — 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロ [1, 8] ナフチリジン一 3—カルボキシレート
[ (4—イソプロ'ピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル） メチル] (トリフエ二 ル）フォスフォニゥム ブロマイド（723mg) (Ch em. P h a r m. B u 1 1. , 1977, 25， 349— 352) をテトラヒ ドロフラン （20ml) に懸濁し、 一 20°Cにて n—プチルリチウム （1. 6M， 1. 2 mm o 1 ) を窒素 雰囲気下滴下し、同温にて 20分間攪拌した。ェチル 1ーェチルー 7—ホルミル 一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロ [1, 8]ナフチリジン一 3—力ルポキシレート (316mg) をテトラヒドロフランに溶解した溶液を加え、 2時間攪拌した。飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出、乾燥後、溶媒を減圧留 去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、表題化合物（ 4 56mg) を得た。
'H-NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 1. 35 (d, 6 H) ， 1. 41 (t, 3H) ， 1. 53 (t, 3H) ， 3. 15 (m, 1 H) , 4. 39 (q, 2 H) ， 4. 52 (q, 2H) , 6. 94 (s， 1H) ， 7. 44 (d， J = 15. 8Hz， 1 H) , 7. 47 (d, 1 H) , 7. 94 (d, J = 15. 8Hz， 1 H) ,
8. 63 (s, 1H) ， 8. 73 (d, 1 H) .
(B) 1一ェチル一7— [ (E) 一 2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール 一 2—ィノレ） 一 1ーェテュル] — 4一ォキソ一1， 4—ジヒドロ [1, 8] ナフチ リジン一 3—カルポキシリック ァシッド
(A)で得たェチル 1ーェチルー 7— [ (E) — 2— (4—ィソプロピル一 1， 3 _チアゾールー 2—ィル）一 1ーェテニル ]一 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロ [1， 8] ナフチリジン一 3—カルボキシレート （1 20mg) と水酸ィヒリチウム （26 mg) にメタノール （1 0m l ) 、 水 （5m l ) を加え、 室温にて 16時間攪拌し た。メタノールを留去後、 5%塩酸を用いて pHを 6とし、不溶物を濾取、乾燥し、 表題化合物 （ 80 m g ) を得た。
XH-NM (300MHz, CDC 1 3) δ ： 1. 3 9 (d, 6H) ， 1. 6 1 (t, 3H) , 3. 25 (m, 1 H) , 4. 6 9 (q， 2 H) , 7. 05 (s , 1
H) , 7. 6 2 (m， 2H) , 8. 1 3 (d, J = 1 6Hz, 1H) , 8. 80 (d, J = 8Hz, 1H) ， 8. 94 (s, 1 H) .
MS (E S +) m/ z 3 70 (M++ 1) , MS (E S—） m/ z 36 8 (M+—
I) . 実施例 1 55 ： 1一ェチル一7— [ (E) — 2— （4—イソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル] 一 3— (1H— 1, 2, 3， 4—テトラゾ 一ルー 5—ィル） 一 1, 4ージヒドロ [1, 8] ナフチリジン一 4—オン
(A) 1—ェチル一 7— [ (E) -2- (4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール — 2—ィル） 一 1—ェテュル] — 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロ [1, 8] ナフチ リジン一 3—力ルポキサミド
ェチル 1一ェチル一7— [ (E) - 2 - (4ーィソプロピル一 1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4一ォキソ _ 1, 4ージヒドロ [1, 8] ナ フチリジン一 3—カルボキシレート （1 6 Onig) に 25%アンモニア水 （2 Om 1 ) 、 イソプロパノーノレ （3m 1 ) を加え、 P a r r a c i d d i g e s t i o n b omb中 100 °Cで 1 6時間加熱した。冷却後、溶媒を留去し、表題化合 物 （ 148 m g ) を得た。
XH-NMR (30 OMH z, CDC 13) δ ： 1. 36 (d， 6 H) ， 1. 56 (t, 3H) ， 3. 18 (m, 1H) ， 4. 61 (q, 2 H) , 5. 75 (b r s, 1H) 6. 97 (s, 1H) ， 7. 47 (d, J = 15. 8Hz, 1H) , 7. 5 1 (d, 1H) , 7. 98 (d, J = 15. 8Hz， 1 H) , 8. 75 (d, 1H) ， 8. 95 (s, 1H) , 9. 56 (b r s, 1H) .
(B) 1—ェチルー 7— [ (E) — 2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾ一ル 一 2—ィル） 一 1ーェテュル] — 4—ォキソ一 1, 4—ジヒドロ [1， 8] ナフチ リジン一 3—カルボ二トリル
(A) で得た 1ーェチルー 7— [ (E) — 2— (4—イソプロピル— 1, 3—チ ァゾールー 2—ィル） 一 1一ェテニル] — 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロ [1, 8] ナフチリジン一 3—カルボキサミ ド （32 m g) を 1， 2—ジクロロェタンに溶解 し、ベンゼンスルフォニルクロリ ド（0. 12m 1 ) 、 ピリジン（0. 18m 1 ) 、 ジメチルァミノピリジン （数かけら） を加え、 40 で 24時間攪拌した。 反応液 を 1， 2—ジクロロェタンで希釈後、 5%塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 表題化合物 （19mg) を得た。
— NMR (300MHz, CDC 13) δ ： 1. 36 (d, 6 H) ， 1. 56 (t, 3H) ， 3. 18 (m, 1H) ， 4. 56 (q, 2 H) , 6. 99 (s, 1 H) ， 7. 45 (d, J = 15. 8Hz, 1 H) , 7. 51 (d, 1 H) , 7. 9 8 (d， J = 15. 8Hz， 1H) , 8. 20 (s， 1 H) , 8. 69 (d, 1 H) .
(C) 1—ェチルー 7— [ (E) 一 2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾール —2—ィル） 一 1ーェテュル] —3— (1H- 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5 —ィル） ー1， 4ージヒ ドロ [1， 8] ナフチリジン一 4一オン
(B) で得た 1—ェチル一7— [ (E) —2— （4一イソプロピル一 1， 3—チ ァゾーノレ一 2—^ ノレ） 一 1—エテュノレ] 一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロ [1， 8] ナフチリジン一 3—カルボ二トリル（32mg)をテトラヒドロフラン（2 Oml) に溶角军し、 アジ化ナトリウム （10 Omg) 、塩化アンモニゥム （20 Omg) を 加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。 水を加え、飽和重曹水で pHを約 8とし、 テト ラヒドロフランを留去した。 25%アンモニア水 5滴を加え、 不溶物を濾去した。 濾液を 12 %塩酸水溶液で pH7とし、 HP— 20逆層力ラムにロードし、十分に 水で洗浄後、 水ーァセトニトリル—アンモニア水 (80 ： 20 ： 0. 2， vZv) で溶出し、溶媒留去後、 t e r t—プチルメチルケトンを加え、 不溶物を濾取、 乾 燥し、 表題化合物 （13mg) を黄色粉末として得た。
XH-NMR (30 OMHz, CDC 13 + CD3OD) δ ： 1. 24 (d, 6 H) , 1. 50 (t, 3H) , 3. 02 (m, 1 H) , 4. 61 (q, 2H) , 6. 92 (s, 1H) ， 7. 40 (d, J = 15. 8Hz, 1 H) , 7. 51 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7. 91 (d, J = 15. 8Hz, 1 H) , 8. 66 (d, J = 8 Hz, 1H) , 9. 04 (s， 1H) .
MS (ES+) m/z 394 (M++ 1) ， MS (E S—) m 392 (M+— 1) . 実施例 156 ： (E) — 3— { 7—フルオロー 2— （3—ヒドロキシピペリジノ） 一 8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル）ェチル] 一 4— ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエノ イツク ァシッド
(A) N1- (4—メチルー 5—二トロー 2—ピリジル) ァセタミド
4—メチル一5—二トロー 2—ピリジナミン （3. 69 g, 2. 41 mm o 1 ) に無水酢酸 （10ml) を加え、 130でにて1. 5時間攪拌した。反応液を放冷 し、 0°Cにて蒸留水（5. 4ml )を加え、 130 °Cに昇温して 45分間攪拌した。 反応液を放冷後、濃縮して析出した結晶を濾取、蒸留水で洗浄し、標題化合物（4. 71 g, 定量的） を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 26 (3H， s) , 2. 70 (3Η, s ) , 8. 19 (1 Η, b r) ， 8. 23 (1Η， s) , 8. 95 ( 1 Η, s) . MS ； m/z ： MH— 194
(B) N1— (5—アミノー 4—メチルー 2—ピリジル） ァセタミド
(A)で得た N 1— ( 4ーメチルー 5—二トロー 2—ピリジル）ァセタミド（ 4.
70 g, 24. lmmo 1 ) をエタノール （15 Om 1 ) に溶解し、 10%パラジ ゥムー炭素 （.0. 95 g) を加え、 水素雰囲気下、 1気圧で一晚接触還元した。 触 媒を濾去し、ェタノ一ルで洗浄した。濾液を濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロロホノレム→クロロホ /レム：メタノー/レ= 100 : 5) にて精製し、 標記化合物 （4. 10 g, 定量的） を茶色固形物として得た。
'H-NMR (CD3OD) 62. 11 (3H, s) , 2. 18 (3H， s) , 7. 61 (1H， s) ， 7. 70 (1H, s) ：
(C) 6- (ァセチルァミノ) — 4ーメチル一 3—ピリジンジァゾニゥム テトラ フノレオロボレート
(B)で得た N1— (5—アミノー 4一メチル一 2—ピリジル）ァセタミ ド（8. 00 g, 48. 4mmo 1 ) をテトラフルォロほう酸 （160ml) に溶解し、 窒 素雰囲気下、 一 20。Cにて亜硝酸ナトリウム （3. 51 g, 50. 8mmo 1 ) の 水溶液（40ml) をゆっくりと滴下していった。 さらに一 10°Cにて 1時間攪拌 した後、 ジェチルエーテル (800ml) を加え、析出した白色固体を濾取、 ジェ チルエーテルで洗浄して標記化合物 （14. 7 g, 定量的） を得た。
(D) N1— ( 5一フルォロ一 4—メチルー 2—ピリジル) ァセタミド
トルエン （280ml) を 100。Cにて加熱攪拌下、 （C) で得た 6— (ァセチ ルァミノ） 一4—メチル一3—ピリジンジァゾニゥム テトラフルォロボレート (12. 8 g, 48. 4 mm 0 1 ) を加え、 さらに 1時間加熱還流した。 反応液を 放冷し、溶媒を留去した後、 クロ口ホルムにて希釈し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水 溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1) にて精製し、 標記化合物 （3. 48 g, 43%) を黄色固形物として得た。 XH- MR (CDC 13) δ ： 2. 19 ( 3 Η, s) , 2. 32 (3Η, s) , 7. 93 (1 H, b r ) , 7. 98 ( 1 H, s) ， 8. 08 (1H， d, J = 5. 6H z) .
MS ； m/z ： (MH+) 169
(E) 5_フルオロー 4ーメチルー 2—ピリジナミン
(D)で得た N 1—（ 5—フルォロ一 4—メチル一 2—ピリジル）ァセタミ ド（ 4. 25 g, 25. 3mmo 1 )をェタノール（3ml)に溶解し、 6M塩酸水溶液 ( 3 ml) を加えて 1時間半加熱還流した。 反応液を放冷し、溶媒を濃縮した。 得られ た残渣を蒸留水に溶解、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液で系内を塩基性にし、 クロ 口ホルムにて 2回抽出した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して、 標記化合物 (2. 82 g, 88%) を固形物として得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 2. 19 (3Η, s) ， 6. 45 ( 1 H, m) ,
7. 65 (1 H, m) .
Ε S-MS ； m/z ： (MH+) 127
(F) t e r t—ブチル N— ( 5—フルオロー 4ーメチル一 2—ピリジル) カル パメート
(E)で得た 5一フルォロ一 4ーメチルー 2—ピリジナミン（ 2. 82 g, 22. 4 mm o l) を t e r t—プタノール （100ml) に溶解し、 ジ t e r t—ブチ ルジカーボネート （5. 12 g, 23. 5mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （10 m 1 )溶液を 1時間かけてゆつくりと滴下し、一晚室温で攪拌した。析出物を濾別 し、母液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム） にて精製し、 標記化合物 (3. 17 g, 66%) を白色固形物として得 た。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 3 ( 9 H, s ) ， 2. 30 (3H, s ) ， 7. 74 (1H， b r) ， 7. 83 ( 1 H, d， J = 5. 8Hz) , 7. 99 (1 H, d, J = 1. 2Hz) .
MS ； m/z ： (MH+) 22 7
(G) t e r t—ブチル N— {5—フルオロー 4— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ェチル] — 2 _ピリジル } 力ルバメート
(F) で得た t e r t一ブチル N— (5—フルオロー 4—メチルー 2—ピリジ ル） 力ルバメート （75. 6mg， 0. 3 34mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（ 2 m l ) に溶解し、 アルゴン雰囲気下、 一 78。Cにて n—ブチルリチウム （1. 5M へキサン溶液， 0. 468m l , 0. 702 mm 0 1 ) を滴下した。 反応液を室温 まで昇温して 1時間攪拌し、 再度一 78°Cに冷却して、 2— (プロモメチル） 一 4 一イソプロピノレー 1， 3—チアゾール （84. 6mg, 0. 384mmo l ) のテ トラヒドロフラン （2m l )溶液を滴下した後、 室温まで昇温した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去 して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸 ェチル = 1 00 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （40. Omg, 33%) を得た。 XH~NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 28 (6Η, d, J = 7. 1 Hz) ， 1. 5 4 (9H, s) , 3. 09 (1H, m) , 3. 1 5 (2H， m) ， 3. 3 2 (2H, m) , 6. 7 1 (1 H, s) ， 7. 90 (1 H， d, J = 5. 6H z) , 8. 05
(1 H, d, J = 1. 5Hz) 8. 23 (1H, b r) .
MS ； m/z ： (MH+) 36 6
(H) 5—フルオロー 4— [2—（4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一2— ィル)ェチル] —2—ピリジナミン
(G) で得た t e r t—ブチル N— { 5—フルオロー 4— [2— (4—イソプ 口ピル一 1 , 3—チアゾールー 2—ィル）ェチル〕 一 2—ピリジル } カルバメート (393mg, 1. 08mmo 1 ) を塩ィ匕メチレン （1 Om 1 ) に溶解し、 氷冷ァ トリフルォロ酢酸 （10ml) を加え、 室温にて一晩攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣をク口口ホルムに溶解して、 1規定水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄し た。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =100 ： 2) にて精製 し、 標記化合物 （40. 0 m g , 33%) を油状物として得た。
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 ( 6 H， d， J = 6. 8Hz) ， 3. 0 5 (3H， m) ， 3. 27 (2H， m) ， 6. 32 ( 1 H, m) ,' 6. 72 (1 H, m) , 7. 84 (1 H, m) .
(I) 7_フルオロー 2—ヒ ドロキシー8— [2—（4—イソプロピル一1， 3— チアゾールー 2—ィル）ェチル] —4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 4—才ン
(H) で得た 5—フルオロー 4一 [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾー ルー 2—ィル）ェチル ] —2—ピリジナミン （31 Omg， 1. 15mmo l) を キシレン （2. 5ml) に溶角早し、 ジ （2， 4， 6—トリクロ口フエニル） マロネ ート （568mg， 1. 23mmo 1 ) を加え、 30分間加熱還流した。 反応液を 放冷した後、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール =100 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （325mg, 8 4%) を黄色固形物として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 ( 6 Η, d, J = 6. 8Hz) , 3. 0 5 (1H， m) ， 3. 40 (4H， m) ， 5. 40 ( 1 H, s) , 6. 75 (1H, s) ， 7. 40 (1H， d, J = 5. 9Hz) , 9. 00 (1 H, d， J =4. 6
Hz) .
MS ； m/z ： (MH+) 334, (MH— ) 332
(J) 7—フルオロー 2— （3—ヒドロキシピペリジノ） 一8— [2— (4—イソ プロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル）ェチル] 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1，. 2— a] ピリミジン一 4—オン
(I) で得た 7—フルオロー 2—ヒ ドロキシー 8— [2—（4—イソプロピル一 1, 3_チアゾール一2—^ ル）ェチル] —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 4一オン （150mg， 0. 45 Ommo 1 ) をテトラヒドロフ ラン （3ml) とジメチノレホノレムァミ ド （ 1 m 1 ) の混合溶媒に溶解し、 塩化 p― トルエンスルホニル （129mg， 0. 675 mm o 1 ) と 4—ジメチルァミノピ リジン （60. 5mg, 0. 494mmo 1 ) を加え、 室温にて 2時間撩拌した。 反応液をクロ口ホルムにて希釈して、水洗した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 溶媒を留去して得られた残留物をジメチルホルムアミド （3ml) に溶解し、 3— ヒドロキシピペリジン（31 Omg, 2. 25mmo 1 ) とトリェチルァミン（0. 3ml ) を加え、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応液を放冷後、 クロ口ホルムにて希 釈して、水洗した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残 留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =100： 3) にて精製 し、 標記化合物 （147mg、 79%) を黄色固形物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 1. 5 6 ( 1 H, m)， 1. 64 ( 1 H， m) , 1. 86 (1H, m) , 1. 99 (1 H, m) , 3. 07 ( 1 H, m) , 3. 21 ( 2 H, m)， 3. 34 ( 1 H, m) , 3. 36 (2H, m) , 3. 38 ( 1 H, m) , 3. 82 ( 1 H, m) , 3. 98 (1 H, m) , 5. 66 (1H， s) ， 6. 73 (1H, s) , 7. 1 1 (1 H, d, J = 6. 6Hz) , 8. 70 (1 H, d, J = 5. 4Hz) .
(K) 1 - {7—フルオロー 3—ホルミル一 8— [2—（4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 ル）ェチル] —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } 一 3—ピぺリジルホルメ一ト
ジメチルホルムアミド （3m 1 ) にォキシ塩化リン （0. 083ml , 0. 88 2mmo 1 ) を氷冷下加え、 30分間攪拌した。 そこに （J) で得た 7—フルォロ -2- (3—ヒ ドロキシピペリジノ） 一8— [2—（4—イソプロピル一 1， 3— チアゾールー 2—ィル）ェチル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン— 4—オン（147mg， 0. 353mmo 1 )のジメチルホルムアミ ド（2 ml) 溶液を加え、 室温に昇温して 1時間攪拌した。 さらにォキシ塩化リン （0. 083ml , 0. 882mmo 1 ) を加え、 30分間攪拌した。 反応液に飽和重曹 7 を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を 留去して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム→ クロ口ホルム：メタノール =400 ： 1) にて精製し、 さらにプレパラティブ TL C (クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 1) にて精製し、 標記化合物 (145m g、 87%) を黄色油状物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (6H， d, J = 6. 8 H z) , 1. 6 9 ( 1 H, m)， 1. 85 ( 1 H, m) , 1. 89 ( 1 H， m) ， 2. 02 ( 1 H， m) , 3. 06 (1H, m) , 3. 25 (2H, m) , 3. 37 (2H, m) , 3. 63 (2H, m) , 3. 78 (1H, d d, J = 13. 7 a n d 6. 6H z) , 3. 88 (1 H, d d, J = 13. 7 a n d 3. 2H z) , 5. 06 ( 1 H, m) , 6. 74 (1 H, s) ， 7. 10 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz) , 7. 98 ( 1 H, s) , 8. 69 (1H, d, J = 5. 4Hz) ， 10. 1 ( 1 H, s) .
(L) t e r t—プチル （E) — 3— { 7—フルオロー 2— (3—ホルミルピペリ ジノ） 一 8— [2—（4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル）ェチル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロべ ノエート
(K) で得た 1一 {7—フルオロー 3—ホルミル一 8— [2— (4—イソプロピ ルー 1, 3—チアゾールー 2 _ィル）ェチル] — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1,
2— a] ピリミジン一 2—ィル } 一 3—ピぺリジルホルメ一ト (145mg, 0.
307mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （5ml) に溶解し、 t e r t—ブトキシ カルボニルメチレントリフエニルホスホラン （1. 38 g, 3. 68mmo 1 ) を 加え、 2日間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残留物；
LC (クロ口ホルム：メタノール = 1 00 ： 4) にて精製し、 標記化合物 （1 4 7 mg、 84%) を黄色固形物として得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 8 ( 6 Η, d, J = 6. 9 H z) , 1. 5 1 (9H， s) ， 1. 7 3 (l H， m) ， 1. 8 5 (1 H, m) ， 1. 9 9 (2H, m) ， 3. 0 6 (1 H, m) , 3. 26 (2H, m) , 3. 3 8 (2H， m) ， 3. 4 8 (l H， m) ， 3. 5 2 ( 1 H, m) , 3. 6 5 (1 H, m) ， 3. 74 (1 H， m) ， 5. 1 2 (1 H, m) ， 6. 7 3 (1 H, s ) ， 7. 0 5 (1 H, d, J = 1 5. 5H z) , 7. 2 1 (1 H， d, J = 6. 9H z) , 7. 4 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 5H z) ， 8. 0 7 (1 H， s ) , 8. 8 0 ( 1 H, d, J = 5. 4H z) .
(M) t e r t一ブチル (E) — 3— { 7—フルオロー 2— (3—ヒドロキシピぺ リジノ） - 8 - [2—（4一イソプロピル一 1， 3一チアゾールー 2—ィル）ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺ ノエート
(L) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— { 7—フルオロー 2— (3—ホルミ ルビペリジノ） .一 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2 一プロぺノエート （1 4 7mg， 0. 2 5 8mmo 1 ) をメタノール (3m l ) に 溶解し、 ナトリゥムメトキシド （3 3. 6mg, 0. 6 1 8mmo 1 ) を加え、 室 温にて 9時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、クロ口ホルムで抽出した（ 2回）。 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティ ブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 0 ： 5) にて精製し、 標記化合物 （9 1. 6 m g、 6 5%) を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 (6 Η, d, J = 6. 8 H z) , 1 - 5 1 (9H， s ) , 1. 6 0 (2H， m) ， 1. 8 3 (2H， m) ， 3. 0 5 ( 1 H, m) , 3. 26 (2H, m) , 3. 38 (2H, m) , 3. 53 ( 1 H， m) ， 3.
57 (2H, m) , 3. 73 (1H, m) , 3. 87 ( 1 H， m) ， 4. 01 (1 H， m) ， 6. 73 (1 H, s) , 7. 03 (1H， d, J = 15. 6Hz) , 7. 21 (1 H, d, J = 6. 6Hz) ， 7. 48 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz) ， 8. 81 (1 H, d, J = 5. 6Hz) .
(N) (E)—3— {7—フルォロ _ 2—（3—ヒドロキシピペリジノ） 一 8— [2 一（4一イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）ェチル]—4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノエノイツク ァ シッド
(M) で得た t e r t—ブチル (E) — 3— { 7—フルォロ一 2— （ 3—ヒドロ キシピペリジノ） - 8 - [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィ ル）ェチル] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート （43. 6mg, 0. 0803 mm o 1 ) を 4規定塩酸一ジ ォキサン （3ml) に溶解し、 2時間室温にて攪拌した。 反応液を濃縮して得られ た残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) にて精 製し、 標記化合物 （35. 6mg、 91%) を凍結乾燥物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (6Η, d , J = 6. 8Hz) , 1 · 5 4 (1Η， m) ， 1. 71 ( 1 Η, m) , 1. 87 (2Η， m) ， 3. 06 ( 1 Η， m) ， 3. 23 (2H, m) ， 3. 37 (2H, m) , 3. 45 (1Η， m) , 3.
62 (3H， m) ， 3. 99 ( 1 Η, m) , 6. 73 (1Η， s) ， 7. 00 (1 Η, d， J = 15. 4Hz) ， 7. 18 ( 1 Η, d， J = 6. 6Ηζ) ， 7. 56
(1 Η, d, J = 15. 4Hz) , 8. 73 (1 Η, d, J = 4. 9Hz) . MS ； m/z ： (MH+) 487, (MH— ) 485 実施例 157 ： (E) -3- {2- {3- [ (ァミノカノレボニノレ） ォキシ] ピペリ ジノ } —7—フルオロー 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 一ィル）ェチル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ ノレ } 一 2 _プロぺノエイツク アシッド
(A) t e r t一ブチル (E) 一 3— {2~ {3— [ (ァミノカノレポ二/レ） ォキシ] ピペリジノ} —7—フルオロー 8 _ [2— (4—イソプロピル一 1， 3 _チアゾー ル一2—ィル)ェチル] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート
実施例 1 56の （M) で得た t e r t—ブチル （E) — 3— { 7—フルォロ一 2 一 （3—ヒ ドロキシピペリジノ） 一8— [2—（4一イソプロピル一 1， 3—チア ゾール _2—ィル）ェチル] —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ンー 3_イノレ} 一 2—プロぺノエート （48. Omg, 0. 0885 mm o 1 ) を 酢酸ェチル （3ml) に溶解し、 イソシアン酸トリクロロアセチル （0. 052m 1 , 0. 442mm o 1 ) を加え 1時間室温にて攪拌した。 反応液にメタノ一ルー クロ口ホルム （1 : 10， 10ml) を加え、 濃縮して得られた残渣をメタノール
(3m l ) , 蒸留水 （1ml) の混合溶媒に溶解し、 ギ酸ナトリウム （12. Om g, 0. 177mmo 1 ) を加え、一晚室温にて攪拌した。 さらにギ酸ナトリウム
(12. Omg, 0. 177mmo 1) を加えて 5時間攪拌した後、反応液を濃縮 して得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 10 0 : 5) にて精製し、 標記化合物 （71. 3mg、 定量的） を凍結乾燥物として得 た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (6H， d, J = 6. 8Hz) , 1 - 5 1 (9H, s) , 1. 78 (1H, m) , 1. 84-2. 00 (3H, m) , 3. 06 (1H, m) , 3. 26 (2H, m) , 3. 27 ( 1 H, m) , 3. 39 (2 H, m) , 3. 52 (1 H, m) ， 3. 66 (2H， m) ， 4. 81 (1 H, m) , 4. 90 (1 H, b r ) , 6. 70 (1H, b r) ， 6. 74 ( 1 H, s) ， 7. 08 (1 H, d, J = 15. 6Hz) ， 7. 26 (1H, d, J = 6. 8Hz) ， 7. 68 (1H, d, J = 15. 6H z) , 8·· 81 (1H, d, J = 5. 4Hz) . MS ； m/z ： (MH+) 586, (MH -） 584 (B) (E) — 3— {2— {3— [ (ァミノカルボニル) ォキシ] ピペリジノ} - 7—フルオロー 8— [2—（4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） ェチル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2 一プロぺノエイック ァシッド
(A) で得た t e r t—ブチル （E) — 3 _ { 2— { 3— [ (ァミノカルボ-ル） ォキシ] ピペリジノ} 一 7—フルオロー 8— [2— (4—イソプロピル一 1， 3— チアゾールー 2—^ fル）ェチル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート （51. 8mg, 0. 0884mmo 1) を 4規定塩酸一ジォキサン （3ml) に溶解し、一晩室温にて攪拌した。 反応液を 濃縮して得られた残留物をプレパラティブ T LC (クロ口ホルム：メタノ一ル= 1 0 : 1) にて精製し、 標記化合物 （26. 8mg、 57%) を凍結乾燥物として得 た。
— NMR (CD3OD) δ ： 1. 25 (6Η, d, J = 6. 8H z) , 1 - 6 8 (1H， m)， 1. 82 ( 1 H， m) , 1. 97 ( 2 H， m)， 3. 02 (1 H, m)， 3. 25 (2H, m) , 3. 41 (2H， m) , 3. 48 ( 1 H, m) , 3. 57 (1H, m) , 3. 66 (lH， m) ， 3. 77 ( 1 H, m) , 4. 73 (1 H, m) , 6. 94 (1H， d, J = 15. 6Hz) , 6. 97 (1H, s) , 7. 29 (1H, d, J = 6. 8H z) ， 7. 55 (1H， d, J = 15. 6Hz) ， 8. 71 (1H， d, J = 5. 6Hz) .
MS； m/z： (MH+) 530, (MH— ) 528 実施例 158： 3— {2- (3—ヒドロキシピペリジノ） 一 8— [2— (4—イソ プロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル）ェチル] 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } プロパノイツク アシッド
(A) メチル （E) — 3— {2- (3—ホルミルピペリジノ） 一8— [2-(4- イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—^ル）ェチル] — 4—ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート
1— {3—ホルミル一 8— [2— (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾ一/レー 2 一ィル）ェチル] —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィ ル }一 3—ピぺリジルホルメート（94. Omg, 0. 207 mm o 1 )とビス（ 2 , 2, 2—トリフルォロェチル） （メ トキシカルボニルメチル）ホスホノエート（0. 131ml, 0. 620 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン （2ml) に溶解し、 D BU (0. 085ml, 0. 620 mm o 1 ) 及ぴ塩ィ匕リチウム （ 26. 3 m g , 0. 62 Ommo 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。
反応液を濃縮して得られた残渣をプレパラテイブ TLC (クロ口ホルム一メタノ ール =100 ： 2) にて精製し、 標題化合物 （80. 9mg, 76%) を得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (6Η, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 7 4-2. 00 (4H， m) ， 3. 07 ( 1 H, m) , 3. 20 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 3. 36 (2H, t, J = 7. 8Hz) ， 3. 54 (2H, m) ， 3. 67 (1H, m) , 3. 76 ( 1 H, m) , 3. 77 (3H， s) , 5. 14 (1 H, m) , 6. 73 (1H， s) ， 6. 84 (1H, d d, J = 7. 3 a n d 1. 7Hz) , 7. 10 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 7. 20 ( 1 H, s) , 7. 62 (1H, d, J = 15. 6Hz) , 8. 09 (1 H, s) , 8. 85 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) .
(B) メチル 3— {2- (3—ホルミルピペリジノ） - 8 - [2— (4—イソプ 口ピル一 1， 3 _チアゾールー 2—ィル）ェチル]一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2-a] ピリミジン一 3—ィル } プロパノエート
(A) で得たメチル （E) —3— { 2 - (3—ホルミルピペリジノ） 一8— [2 — (4—イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2 fル）ェチル]—4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ^レ} —2—プロぺノエート （80. 9mg， 0. 158mmo 1 ) をエタノール （3ml) に溶解し、 5%パラジウム 一カーボン （3 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 1 a tmで二日攪禅した。 触媒を 濾別し、濾液を濃縮して得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム一メ タノ一ル= 100 : 2) にて精製し、標題化合物（23. lmg, 28%) を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (6H， d, J = 6. 8Hz) ， 1. 7 4— 2. 03 (4H, m) , 3. 07 ( 1 H， m) , 3. 20 (2H， t, J = 7. 8Hz) , 2. 73 (2H， m) ， 2. 93 (2H, m) , 3. 15 ( 1 H, m) , 3. 20 (2H， m) ， 3. 30 (2H， m) ， 3. 35 (2H, m) , 3. 37
(2H， m) ， 3. 68 (3H， s) ， 5. 12 ( 1 H， m) ， 6. 72 ( 1 H， s) , 6. 81 (1H， d, J = 7. 3H z) ， 7. 20 ( 1 H, s) , 7. 26
(1 H, s) ， 8. 07 (1H, s) , 8. 79 ( 1 H, d, J = 7. 3H z) . MS； m/z : 513 (MH+) , 511 (MH- )
(C) 3— {2— (3—ヒドロキシピペリジノ） 一 8— [2—（4一イソプロピノレ 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル）ェチル ] ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一 3—ィル } プロパノイツク アシッド
(B) で得たメチル 3— {2— （3—ホルミルピペリジノ） 一 8— [2—（4 一イソプロピル一 1, 3 _チアゾール一2—ィル）ェチル] — 4—ォキソ一 4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル }プロパノエート （23. lmg、 0. 0451 mmo 1 ) をメタノール一テトラヒドロフラン一水 （1 : 1 : 1) の混合 溶液 （3m 1 ) に溶解し、 水酸化リチウム 1水和物 （3. 8mg、 0. 0901m mo 1) を加え、 室温にて一晚攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 (0. 091ml) を加え、系内を中性とした後、溶媒を留去。得られた残渣をプレパラティブ TLC
(クロ口ホルム一メタノール =10 : 1)にて精製し、標題ィ匕合物（15. Omg, 1 %) を凍結乾燥物として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26 (6Η, d, J = 6. 8 H z) ， 1. 5 1 (1H, m) ， 1. 67 (1 H, m) , 1. 84 (1 H, m) , 1. 99 ( 1 H, m) ， 2. 64 (2H， m) ， 2. 90 (2H, m) , 2. 95— 3. 08 (3H， m) ， 3. 20 (2H， t, J = 7. 3Hz) ， 3. 40 (2H， t， J = 7. 3 Hz) , 3. 57 (1H, m) , 3. 78 (2H, m) , 6. 96 ( 1 H, s) ，
7. 03 (1 H, d d, J = 7. 3 a d 2. OHz) , 7. 21 ( 1 H, s) ，
8. 74 (1H, d, J = 7. 3Hz) .
MS ； m/z : 471 (MH+) , 469 (MH— ) 実施例 159 : 1— (2—フルォロェチル） 一 7— [ (E) 一 2— （4—イソプロ ピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル）一 1_ェテュル]— 3— (1H— 1， 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィノレ）一 1, 4ージヒドロー 4一キノリノン
(A) ェチル 1一 (2—フルォロェチル） 一 7— [ (E) —2— (4一^ f ソプロ ピル一 1, 3 _チアゾールー 2—ィル） 一 1ーェテュル ]ー4—ォキソ一 1， 4一 ジヒドロー 3—キノリンカルボキシレート
ェチル 7— [ (E) 一 2— （4 f ソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル） 一 1一ェテニル]— 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロー 3—キノリンカルボキシ レート （368mg、 1. 0 Ommo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （6ml) に溶 解し、 炭酸力リウム （276mg、 2. 0 Ommo 1 ) 、 1一プロモー 2—フルォ ロェタン（0. 223m 1、 3. 0 Ommo 1 ) を加え、 65°Cにて一晚攪拌した。 反応液を放冷した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水にて洗浄。 無水硫酸マグネシウムに て乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム→クロロホルム：メタノール = 100 ： 1) にて精製し、 標記化合 物 （ 254 m g、 61%) を無色透明油状物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (6Η, d， J = 7. 1Hz) ， 1. 3 9 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 3. 13 ( 1 H, m) , 4. 36 (2H, q) , 4. 54 (2H， d d d, J = 24. 9， 4. 6 a n d 4. 4Hz) , 4. 85 (2H， d d d, J = 46. 6， 4. 6 a n d 4. 4Hz) , 6. 86 (1H， s) , 7. 40 (2H, s) ， 7. 43 ( 1 H， s) , 7. 57 (1H, d d, J =8. 5 a d 1. 2Hz) , 8. 43 (1H, s) ， 8. 47 (1H, d d, J = 8. 5 a n d 2. OHz) . MS ； m/z ： (MH+) 415
(B) 1一 （2—フルォロェチル） 一 7— [ (E) —2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル ]ー4—ォキソ _ 1， 4ージヒドロ一 3—キノリンカルポキシリック アシッド
(A) で得たェチル 1一 .（2—フルォロェチル） 一 7— [ (E) —2— (4— イソプロピノレー 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ) 一 1—エテュノレ]— 4—ォキソ一 1, 4ージヒドロ一 3—キノリンカルポキシレート （254mg、 0. 613mm o 1)をメタノール一テトラヒドロフラン一水（1 : 1 : 1)の混合溶液に溶解し、
1規定水酸ィヒナトリウム水溶液 （1. 23m l , 1. 23mmo 1 ) を加え、 室温 して 8時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 （1. 23m l、 1. 23mmo l ) を 加え、 系内を中性とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムにて 乾燥後、溶媒を留去して標記化合物 （174mg、 73%) を黄色固形物として得 た。
(C) 1一 (2—フルォロェチル) 一 7— [ (E) — 2— （4 f ソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル） 一 1—ェテュル]— 4一ォキソ一 1, 4ージヒ ドロー 3—キノリンカノレポキサミ ド
(B) で得た 1一 （2—フルォロェチル） 一 7— [ (E) 一 2— （4—イソプロ ピル一 1， 3—チアゾールー 2_ィル） 一1—ェテュル]一 4一ォキソ一1， 4_ ジヒドロー 3—キノリンカルポキシリック アシッド （174mg、 0. 450m mo 1 )をジメチルホルムアミ ド（ 3 m 1 )に溶解し、氷冷下トリェチルァミン（ 0. 126ml、 0. 900 mm o 1 ) 、 クロ口ギ酸ェチノレ （0. 086ml、 0. 9 0 Ommo 1) を力 Πえ 1時間攪拌した。室温に昇温し 30分攪拌後、更に Otにて 1時間攪拌した。 反応液に濃アンモニア水 （0. 15m l) を加え室温にて一晚攪 拌した。酢酸ェチルで希釈し、 クェン酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水にて順次 洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物（1.64mg、 94%) を淡黄色固形物として得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (6Η, d, J = 6. 8Hz) , 3. 1 7 (lH， m) , 4. 59 (2Η, d d d, J = 23. 9， 4. 9 a n d 4. 6 Hz) , 4. 87 (2H, d d d， J =46. 4， 4. 9 a n d 4. 6Hz) , 5. 75 (1 H, b r ) , 6. 92 (1H, s) ， 7. 28 (1H, m) ， 7. 4 7 (2H, s ) ， 7. 69 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 54 (1H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 79 (1H， s) ， 9. 66 ( 1 H, b r) .
MS ； m/z ： (MH+) 386
(D) 1— (2—フルォロェチル） 一 7— [ (E) 一 2— （4一イソプロピル一 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ） 一 1—エテュノレ]一 4一ォキソ一 1 , 4—ジヒドロー 3—キノリンカルボ二トリル
ジメチルホルムアミ ド （0. 109ml、 1. 40 mm o 1 ) のァセトニトリル 溶液 （2m 1 ) に、 氷冷下ォキザリルクロリ ド （0. l l lml、 1. 28mmo 1) を加え、 同温にて 15分間攪拌した後、 （C) で得た 1— (2—フルォロェチ ル） 一 7— [ (E) 一 2— (4—イソプロピノレ一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル]一 4一ォキソ一 1， 4ージヒ ドロー 3—キノリンカルボキサミ ド
(164mg、 0. 425 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 (3ml) を加え、 同 温にて 10分間攪拌した。 これにピリジン （0. 206m l、 2. 55 mm o 1 ) を加え、 同温にて 10分間攪拌した後、室温にて 2時間攪拌した。 0°Cにてあらか じめ調整したジメチルホルムアミド （0. 109m l、 1. 40mmo l) および ォキザリルクロリ ド （0. 1 1 1ml、 1. 28 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液
(lml) を加えた後、 ピリジン （0. 206m l、 2. 55mmo 1 ) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 クェン酸水溶液、飽和重曹 水、飽和食塩水にて順次洗浄。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去して 得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 100： 7) にて精製し、 標記化合物 （179mg、 定量的） を淡黄色固形物として得た。 ^-NMR (CDC 13) 5 ： 1. 36 (6H, d, J = 7. 1 Hz) ， 3. 1 5 (1H, m) , 4. 52 (2H, d d d, J = 24. 6， 4. 6 a n d 4. 4 Hz) ， 4. 85 (2H, d d d, J = 46. 6， 4. 6 a n d 4. 4H z) , 6. 93 (1H， s) ， 7. 43 (1H， s) ， 7. 46 (2H, s) , 7. 69 (1 H, d d, J = 8. 5 a n d 1. 2Hz) , 8. 03 (1H, s) , 8. 4 9 (1 H, d， J = 8. 6H z) .
(E) 1― (2—フルォロェチル） — 7— [ (E) 一 2— (4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） —1—ェテュル]— 3— (1H— 1， 2， 3， 4ーテト ラゾール一 5—ィル）一 1, 4ージヒドロ一 4—キノリノン
塩化アルミニウム （55. 7mg, 0. 418 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド溶液 (lml) に、氷冷下アジ化ナトリウム （81. 5mg、 1. 25mmo 1 ) を加え、 室温にて 15分間攪拌した。 次いで、 （D) で得た 1一 （2—フルォロェ チル） 一 7— [ (E) —2— （4一イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル） 一 1—ェテュル]一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロー 3—キノリンカルボ二トリル
(51. 2m g、 0. 139 mm o 1 ) のジメチルホルムァミド溶液 (lml) を 加え、 85— 90°Cにて一晚攪拌した。氷水一 1規定塩酸 (lml) に反応液を注 ぎ、室温にて 1. 5時間攪拌した。析出物を濾取し、 クロ口ホルム一メタノール一 へキサンから再結晶して、 標記化合物 （15. lmg、 26%) を無色固形物とし て得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 29 (6H， d, J = 7. 1Hz) , 3. 08 (1H, m) ， 4. 82 ( 1 H, m) ， 4. 94 (2H， m) ， 4. 95 (1 H， m) , 7. 3.4 (1 H, s) , 7. 64 (1H， d, J = 16. 2Hz) , 7. 84 (1 H, d, J = 16. 2Hz) ， 7. 96 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) ， 8. 23 (1 H, s) , 8. 37 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 9. 05 ( 1 H, s) .
LCMS ； m/z : 411 (MH+) 実施例 1 60： 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7— [(4一イソプロピル一 1，
3—チアゾールー 2—ィル）メチルォキシ ]— 2—モルホリノー 4—ォキソ一 1, 4 ージヒドロー 3—キノリンカルポキシリック ァシッド
(A) ェチル 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 2— (メチルスルホニ ル） 一 4一ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロー 3—キノリンカルボキシレート
公知 [J. He t e r o c y c l i c C h e m. ， 27， 839 (1 990) ] のェチノレ 1一シク口プロピル一 6, 7—ジフルォロ一 2—（メチルスノレフ了ニル) 一 4—ォキソ一 1， 4ージヒドロー 3—キノリンカルボキシレート （300mg, 0. 9 76mmo 1 ) を塩化メチレン （6m l) に溶解し、 メタクロ口過安息香酸
(755mg, 2. 9 3mmo 1 ) を加え、一晚攪拌した。 反応液をクロ口ホルム で希釈し、飽和重曹水、亜硫酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄した。無水硫酸ナ トリゥムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて展開し、 標記化合物 (140m g、 39%) を白色固形物として得た。
さらに （クロ口ホルム：メタノール = 1 00 : 1) にて展開し、 ェチル 1—シク 口プロピル一 6, 7—ジフルオロー 2—（メチルスルフィ二ル）一 4一ォキソ一 1 ,
4—ジヒドロー 3—キノリンカルボキシレート （l O lmg, 29 %) を無色透明 油状物として得た。
スルホン体 （標記化合物）
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 8 8 ( 2 Η, m) , 1. 3 9 (3H, t , J =7. 1Hz) , 1. 44 (2H, m) ， 3. 5 6 (3H， s) ， 3. 9 2 (1 H， m) ， 4. 43 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 63 (1H， d d, J = 1 1. 5 a n d 6. 4Hz) , 8. 01 ( 1 H, d d, J = 9. 8 a n d 8. 6Hz) . E S -MS ； / z : 3 72 (MH+)
スルホキシド体
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 0. 9 9 (2H, m) , 1. 39 (3H， t , J =6. 9Hz) , 1. 46 (2H， m) , 3. 16 (3H, s) , 4. 42 (3H, m) ， 7. 66 (1H, d d, J = 1 1. 3 a n d 6. 4Hz) , 8. 13 (1 H, t , J = 9. 3Hz) .
E S一 MS ； / z : 356 (MH+)
(B)ェチル 1—シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 2—モルホリノー 4一 ォキソ一 1， 4ージヒ ドロー 3—キノリンカ ボキシレート
(Α) で得たェチル 1—シクロプロピル一 6， 7-ジフルォロ一 2— （メチル スルホニル）一 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロ一 3—キノリンカルボキシレート（1 4 Omg, 0. 377mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （5ml) に溶角早し、 モル ホリン （0. 0395ml， 0. 452mmo 1 ) 、 N， N—ジィソプロピルェチ ルァミン （0. 131ml , 0. 754mmo 1 ) 及びマグネシウムブロミド ジ ェチルエーテレート （389mg， 1. 51 mm o 1 ) を加え、 2時間加熱還流し た。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水洗した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム一メタ ノール =100 : 5) にて精製し、 標題化合物 （89. 2mg, 62%) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 80 ( 2 H, m) , 1. 40 (3H, t , J =7. 1Hz) , 1. 41 (2H, m) ， 3. 14 ( 1 H, m) , 3. 36 (4H， t, J = 4. 4Hz) , 3. 84 (4H, t , J = 4. 4Hz) ' 4. 38 (2H, q， J = 7. 1 H z) , 7. 47 ( 1 H, d d, J = 1 1. 7 a n d 6. 4Hz) , 8. 01 (1H， d d， J = 10. 0 a n d 9. 0Hz) .
(C)ェチル 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— [(4ーィソプロピル一 1， 3一チアゾールー 2—ィル）メチルォキシ]一 2—モルホリノ一 4一ォキソ一 1， 4 ージヒドロー 3—キノリンカルポキシレート
(4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） メタノール （37. Om g、 0. 235mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （2m 1 ) に溶解し、 18—ク ラウン一 6 (68. 4mg, 0. 259 mm o 1 ) 、 水素化ナトリウム （95%, 6. 5mg, 0. 259mmo 1 ) を加え、 アルゴン雰囲気下 10分間攪拌した。 (B) で得たェチル 1—シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 2—モルホリノ 一 4—ォキソ一 1， 4—ジヒドロ一 3—キノリンカノレポキシレート（89. Omg, 0. 235 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド （1ml) 溶液を加え、 室温で 1時 間攪拌した後、 反応液に塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラ ティブ TLC (クロ口ホルム一メタノール、 100 : 5、 v/v) にて精製し、 標 題化合物 （102mg， 84%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 0. 68 ( 2 Η, m) , 1. 29 (2Η, m) ， 1. 32 (6H， d, J = 6. 8Hz) ， 1. 39 (3H， t, J = 7. lHz) ， 3. 05 (1H， m) , 3. 11 (1 H, m) ， 3. 32 (4H, t, J = 4. 4 Hz) , 3. 82 (4H， t, J =4. 4H z) ， 4. 39 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 5. 52 (2H， s) , 6. 97 (1H， s) ， 7. 27 (1H, d， J = 7. 3Hz) , 7. 93 (1 H, d， J = 11. 2Hz) .
E S— M S ； m/ z : 516 (MH+)
(D) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 7— [(4—イソプロピル一 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル）メチルォキシ ]—2—モルホリノ一4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロー 3—キノリンカルボキシリック アシッド
塩化アルミニウム （266mg、 2. 0 Ommo 1) の 1， 2—ジクロロェタン 溶液 （4ml) に、 ジメチノレスノレフィド （0. 293ml、 4. 0 Ommo 1 ) を 加え、 0°Cにて 30分間攪拌した。 次いで、 ェチル 1ーシクロプロピル一 6—フ ルオロー 7— [ ( 4—イソプロピル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル）メチルォキシ] 一 2—モルホリノー 4—ォキソ一1， 4—ジヒドロー 3—キノリンカルボキシレー ト （51. 5mg、 0. 0999 mm o l) を加え、 ー晚加熱還流した。 反応液を 放冷後、 クロ口ホルムにて希釈し、 1規定塩酸にて洗浄した。無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥後、溶媒を留去して得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロロホ ルム：メタノール： =1 Ο': 1) にて精製し、 標記化合物 （1. 3mg， 3%) を得 た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 0. 58 ( 2 Η, m) , 1. 1 7 (2Η, m) ， 1. 33 (6H, d, J = 6. 8Hz) ， 3. 1 1 (lH， m) , 3. 29 ( 1 H, m) , 3. 52 (4H, m) ， 4. 00 (4H, m) , 5. 55 (2H, s) , 6. 97 (1 H, s) ， 7. 28 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 7. 90 ( 1 H, d, J = 10. 7Hz) .
LCMS ； m/z : 487 (M) 実施例 161 : (Z) -3- (1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— [(4ーィ ソプロピル一 1， 3一チアゾールー 2—ィル）メチルォキシ]— 4一ォキソ一 1 , 4 —ジヒドロ一 3—キノリル） 一 2—プロぺォニック アシッド
(A) 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4ージヒ ドロ —3—キノリンカルボキサミ ド
1ーシクロプロピノレ一 6， 7—ジフノレオロー 4一ォキソ一 1， 4ージヒドロー 3 ーキノリンカルボキシリック ァシッド （1. 00 g、 3. 77mmo 1 ) をジメ チルホルムァミド （ 15 m 1 ) に溶解し、 氷冷下トリェチルァミン （0. 788m
1、 5. 66 mm o 1 ) 、 クロ口ギ酸ェチノレ (0. 538ml、 5. 66 mm o 1 ) を加え 1時間攪拌した。室温に昇温し 30分攪拌後、更に 0 °Cにて 1時間攪拌した。 反応液に濃アンモニア水 （0. 75ml) を加え室温にて一晩攪拌した。 酢酸ェチ ルで希釈し、 クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄。 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、溶媒を留去して標記化合物 （1. 23 g、 定量的） を白色 固形物として得た。
XH-NMR (CD3OD) 6 ： 1. 21 (2Η, m) ， 1. 42 (2H, m) , 3. 56 (1Η, m) , 7. 88 (1 H, d d, J = 1 1. 2 a n d 6. 4Hz)， 8. 25 (1H， d d, J = 10. 5 a n d 8. 5Hz)， 8. 88 (1H, s) . (B) 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1, 4—ジヒドロ 一 3—キノリンカルボ二トリル
ジメチルホルムアミ ド （0. 712ml、 9. 19 mm o 1 ) のァセトニトリル 溶液 (10ml) に、 氷冷下ォキザリルクロリ ド （0. 729m l、 8. 36 mm o 1 ) を加え、 同温にて 15分間攪拌した後、 （A) で得た 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロー 3—キノリンカルボキサミ ド （ 1. 23 g、 4 · 18 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液 （10m l) を加え、 同温にて 10分間攪拌した。 これにピリジン （1. 35ml、 16. 7 mm o 1 ) を加え、 同温にて 10分間攪拌した後、室温にて一 B免攪拌した。反応液に酢酸ェチ ルを加え、 クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄。 無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥後、標記化合物 （714mg、 77%) を淡黄色固形物として得 た。
XH-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 16 (2Η, m) ， 1. 42 (2H, m) ， 3. 47 (1 H, m) , 7. 78 ( 1 H, d d, J = 11. 0 a n d 6. 4Hz)， 8. 16 (1 H, s)， 8. 21 ( 1 H, d d, J = 10. 0 a n d 8. 6Hz) . MS ； m/z : 247 (MH+)
(C) 1—シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1, 4ージヒドロ 一 3—キノリンカルバルデヒド
(B) で得た 1—シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 4—ォキソ _ 1， 4— ジヒドロ一 3—キノリンカルボ二トリ 7レ （150mg, 0. 609 mm o 1 ) を酢 酸一水一ピリジン （1 : 1 : 2) の混合溶液 (4ml) に溶解し、 ラネーニッケル (触媒量） とホスフィン酸ナトリウム 1水和物 （258 mg， 2. 44mmo 1 ) を加え、 60°Cにて一晚攪拌した。反応液を放冷後、触媒をセライト濾過で除去し、 熱エタノールで洗浄した。母液を濃縮した後、 クロ口ホルムで希釈し、硫酸銅水溶 液で洗浄。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、標記化合物（97. 0mg、 64%) を淡黄色固形物として得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1 8 (2Η, m) , 1. 3 9 (2Η, m) , 3. 4 7 (1 Η, m) , 7. 7 8 (1 Η， d d, J = 1 1. 2 a n d 6. 3H z) ,
8. 2 7 (1 H, d d, J = 1 0. 2 a n d 8. 8 H z) , 8. 4 2 (1 H， s)， 1 0. 3 7 ( 1 H, s) .
LCMS ； m/z : 2 5 0 (MH+)
(D) t e r t—プチル (E) 一及び (Z) — 3— ( 1ーシクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロー 3—キノリル） 一 2—プロぺノ エート
(C) で得た 1—シクロプロピル一 6， 7—ジフルオロー 4—ォキソ一 1， 4一 ジヒドロ一 3—キノリンカルバルデヒド （9 7. Omg, 0. 3 8 9mmo l ) を ジメチルホルムアミ ドテトラヒドロフラン （2 ： 1) の混合溶媒 (3m l ) に溶解 し、 （ t e r t—ブトキシカノレポニノレメチレン） トリフエ二/レホスホラン （1 7 6 mg, 0. 4 6 7mm 0 1 ) を加え、 70°( にて1 1時間攪拌した。 反応液を濃縮 し、 得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 1 00 ： 5) にて分離精製し、 標記化合物 （Z異性体） （6 8. 7mg, 5 1 %) さらに標 記化合物 （E異性体） （3 2. 9mg, 2 9%) をそれぞれ淡黄色固形物として得 た。
(Z異性体） R f =H i g h e r
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 3 (2H, m) , 1. 3 2 (2H， m) ,
I . 5 0 (9 H， s), 3. 4 3 (l H， m) ， 5. 8 6 (1 H, d, J = 1 3. 2 H z) , 7. 2 7 (1 H, d, J = 1 3. 2H z) , 7. 7 1 (1 H, d d, J =
I I . 5 a n d 6. 4H z) , 8. 22 ( 1 H, d d， J = 1 0. 0 a n d 9. 1 H z) , 9. 3 6 (1 H, s ) .
MS ； m/z : 34 8 (MH+)
(E異性体） R f = L o w e r — NMR (CDC 13) δ : 1. 11 (2H, m), 1. 33 (2H, m), 1. 52(9 H， s), 3. 43 ( 1 H, m), 7. 14 ( 1 H, d, J = 15. 8Hz)， 7. 39 (1 H, d, J = 15. 8Hz), 7. 70 ( 1 H, d d, J = 11. 5 a n d 6. 3Hz), 7. 88 ( 1 H, s), 8. 24 (1H, d d, J = 10. 5 a n d 8. 5H z).
MS ； m/z : 348 (MH+)
(E) t e r t—ブチル (Z) —3— （ 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7 — [(4—イソプロピル一 1, 3—チアゾール一 2—ィル）メチルォキシ ]一 4—ォキ ソー 1, 4ージヒドロー 3—キノリル） 一 2—プロぺノエート
(4—ィソプロピル一 1 , 3—チアゾ一ル一 2—ィル） メタノール （31. lm g、 0. 198mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （lm 1 ) に溶解し、 18—ク ラウン一 6 (57. 5mg， 0. 218 mm o 1)、 水素化ナトリゥム （95%, 5. 5mg, 0. 218mmo 1) を加え、 アルゴン雰囲気下 15分間攪拌した。
(D) で得た t e r t-ブチル （Z) - 3 - (1—シクロプロピル一 6 , 7—ジ フノレオ口 _ 4一ォキソ一 1， 4—ジヒドロー 3—キノリノレ） 一 2—プロぺノエート
(68. 7mg, 0. 198mmo 1 ) のジメチルホルムアミド （lm 1 ) 溶液を 加え、 室温で 2時間攪拌した後、反応液に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。 得ら れた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム一メタノール = 100： 1) にて 精製し、 標題化合物 (52. 4mg, 55%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 15 ( 2 H, m)， 1. 29 (2H, m), 1. 33 (3H, d, J = 6. 8Hz)， 1. 50 (9H, s)， 3. 11 (1H， m), 3. 36 (1H, m), 5. 58 (2H, s ), 5. 82 (1H, d, J = 12. 9 Hz), 6. 97 (1H， s), 7. 27 ( 1 H, d, J = 12. 9Hz), 7. 5 5 (1H， d， J = 6. 8Hz), 8. 11 ( 1 H, d， J = 11. 5 H z ) , 9. 32 (1H, s). (F) (Z) 一 3— （1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7— [(4—イソプロピ ル一 1, 3—チアゾール一2—ィル）メチルォキシ]一 4一ォキソ一 1， 4一ジヒド ロー 3—キノリグレ） 一 2—プロぺォニック アシッド
(E) で得た （Z) — 3— （1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7— [(4—ィ ソプロピル一 1, 3—チアゾール一2—ィル）メチル ]— 4—ォキソ一 1, 4—ジヒ ドロー 3 _キノリル） 一 2—プロぺノエート （52. 4mg, 0. 108 mm o 1) を 4規定塩酸一ジォキサン （2ml) に溶解し、 一晩攪拌した。 反応液を濃縮し、 析出した固体をエーテルで濾取して、標記化合物 （54. 3mg, 定量的） を淡黄 色固体として得た。
XH-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 36 (3H， d, J = 7. 1 OH z), 1. 53 (2H, m)， 1. 73 (2H， m), 3. 18 (1H, m)， 4. 3 8 (1H， m)， 5. 90 (2H， s)， 6. 77 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz), 7. 26 (1 H, s)， 8. 25 ( 1 H, d, J = 9. 6Hz), 8. 41 (2H, m), 9. 79 (1 H， s).
E S— M S ； / z : 427 (MH一） 実施例 162 : (E) — 3— （1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7— [(4—ィ ソプロピル一 1, 3一チアゾール一 2—ィル)メチルォキシ]— 4一ォキソ一 1， 4 —ジヒ ドロ一 3—キノリル) _ 2—プロぺォニック アシッド
(A) t e r t—ブチル （E) — 3— ( 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7 — [(4—イソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）メチルォキシ ]— 4—ォキ ソ一 1， 4ージヒドロ一 3—キノリ レ） 一 2—プロぺノエート
(4一イソプロピル一 1, 3—チアゾールー 2—ィル） メタノ一ル （1 9. 5 m g、 0. 124mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （lm 1 ) に溶解し、 18—ク ラウン一 6 (35. 8mg, 0. 135mmo 1)、 水素化ナトリゥム （95%, 3. 4mg, 0. 135mmo 1) を加え、 アルゴン雰囲気下 15分間攪拌した。 tert -プチノレ (E) —3— ( 1—シクロプロピノレー 6， 7—ジフルォロ一 4一才 キソ一 1， 4ージヒドロー 3—キノリル） 一 2—プロぺノエート （39. 2mg, 0. 124 mm o 1 ) のジメチルホルムァミド （1ml) 溶液を加え、 室温で 3時 間攪拌した後、反応液に塩化ァンモニゥム水溶液を加え、ク口口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をプレパラ ティブ TLC (クロ口ホルム一メタノール = 100 ： 1) にて精製し、標題化合物
(44. 7mg, 82%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 03 (2Η, m)， 1. 30 (2H， m), 1. 31 (3H, d, J = 6. 8Hz), 1. 51 (9H， s), 3. 1 1 ( 1 H, m), 3. 36 (lH， m), 5. 57 (2H, s)， 6. 96 ( 1 H, s)， 7. 12 (1 H， d, J = 15. 8Hz)， 7. 37 ( 1 H, d, J = 15. 8Hz)， 7. 53
(1 H, d, J = 6. 8Hz), 7. 79 ( 1 H, s)， 8. 10 ( 1 H, d, J = 1 1. 2H z).
(B) (E) —3— （1—シクロプロピル一 6—フルォロ _ 7— [(4一イソプロピ ルー 1， 3―チアゾールー 2—ィル）メチルォキシ]—一 4ーォキソ一 1， 4—ジヒ ド 口一 3—キノリノレ） 一2—プロぺォニック アシッド
(A) で得た （E) — 3— (1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7— [(4—ィ ソプロピル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル）メチルォキシ]一 4—ォキソー 1， 4 —ジヒドロー 3—キノリル） 一2—プロぺノエート （44. 7mg, 0. 0992 mmo 1) を 4規定塩酸一ジォキサン （2m l) に溶解し、 一晩攪拌した。 反応液 を濃縮し、析出した固体をエーテルで濾取して、標記化合物（32. 9mg, 83%) を淡黄色固体として得た。
^-NMR (CDgOD/CDC 13) δ ： 1. 14 (2Η, m), 1. 33 (3 H, d， J = 5. 6Hz), 1. 38 (2H， m), 3. 15 ( 1 H, m)， 3. 5 6 (1H, m)， 5. 66 (2H, s), 7. 13 (1H， d， J = 15. 6 H z ) , 7. 17 (1 H, s), 7. 60 (1H, d, J = 15. 6Hz), 7. 75 (1H, d, 6. 9Hz)， 8. 04 ( 1 H， d, J = 1 1. 2Hz)， 8. 25 ( 1 H， s). E S-MS ； m/z : 429 (MH+). 実施例 1 6 3 ： (E) 一 3— [2- [3— （ァミノカルボニル） ピペリジノ] 一 8 ― ({[4_ (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カル ポ -ル） — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2 一プロぺノィックァシッド
(A) t e r t一ブチル (E) 一 3— [8— ([4— ( t e r tーブチル) — 1， 3—チアゾールー 2—ィル]ァミノカルボニル） 一2—ヒドロキシ一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノエート
DMF (28. 1 μ 1、 0. 36mmo 1 ) を塩化メチレン（3m l ) に溶解し、 氷冷下ォキザリルクロライド （3 1. 7 μ 0. 36mmo 1 ) を滴下し同温で 1 5分間攪拌した。 ここに N8— [4— (t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル] 一 2, 4—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8 _カノレポキサミ ド（50. Omg、 0. 1 5 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間半攪拌した。 氷冷下、 少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH約 7でクロ口ホルム抽出、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を溜去した。 残渣を THF (1 0m l ) に溶解し、 （t e r t—ブトキシカルボニルメチレン） トリフエ二ノレフォスフォラン （82. 0mg、 0. 22mmo l ) を加え、 室温で 1 3B寺間攪拌した。 溶媒を溜去し、 残渣をプレパラティブ TLC (2枚、 クロロホ ルム：メタノール （20 : 1、 v/v)) にて精製し、 表題化合物 （34. 3m g、 50. 2%) を得た。
^-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 30 (9H， s)， 1. 45 (9H, s)， 6. 8 7 (1 H, d, J = 1 5. 7H z), 6. 82— 6. 9 1 ( 1 H, m)， 7. 8 2 (1H， d, J = 1 5. 7Hz)， 7. 8 7— 7. 95 (2H, m), 9. 07 (1H， d, J = 7. 6Hz).
MS ； m/z : 471 (MH+). (B) t e r t—ブチル （E) —3— [2— [3— (ァミノカルボニル） ピベリジ ノ] —8— ([4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール _ 2—ィル] アミ ノカルボニル） 一 4一ォキソ _4H—ピリ ド [1， 2— a ] ピリミジン一 3—ィル] - 2—プロぺノエート
t e r t—ブチノレ (E) — 3— [8— ([4— (t e r tーブチル) 一 1， 3 - チアゾール _ 2 _ィル]ァミノカルボニル) 一 2—ヒ ドロキシ一 4—ォキソ一4 H —ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル ] —2—プロぺノエート （67. 3 mg、 0. 14mmo 1 ) を DMF (2 Om 1 ) に溶解し、 トシルク口ライド （4 0. 9m g、 0. 2 lmmo 1 ) およぴジメチルァミノピリジン （26. 2mg、 0. 2 lmmo 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌後、 二ペコタミド （91. 7 m g、 0. 72mmo 1) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 残渣をプレ パラティブ PLC (クロ口ホルム：メタノール =30： 1、 v/v) にて精製し、 単橙色油状物とァモルフ了スの混合物として表題化合物（53. 9mg、 64. 9% (2工程)） を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (9Η, s), 1. 51 (9H， s), 1. 50- 1. 85 (3H， m)， 1. 96-2. 03 ( 1 H, m), 2. 74— 2. 9 5 (2H, m), 3. 19— 3. 28 ( 1 H, m), 4. 04 ( 1 H， b r d, J = 12. 7Hz)， 4. 41 (1 H, b r d, J = 12. 7Hz), 6. 61 ( 1 H, s)， 6. 76 (1H， b r s), 6. 96 (1 H, b r s), 7. 07 ( 1 H， d, J = 15. 4Hz)， 7.44 (1 H, d d, J = 7. 6, 1. 5Hz), 7. 51 (1 H, d, J = 15. 4Hz)， 7. 97 ( 1 H, b r s), 8. 97 (1H, d, J = 7. 6 H z).
(C) (E) -3- [2- [3- (アミノカルボニル） ピペリジノ] 一 8— ({[4 - (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺ ノイツクアシッド （D 1 1— 21 68 )
t e r t一ブチル (E) —3— [2— [3— (ァミノカルボニル） ピペリジノ] ー8— （[4— (t e r t—プチル） ー1， 3—チアゾール一2 ル] アミノカ ルポニル） —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ fル] 一 2—プロぺノエート （60. 6mg、 0. 1 Ommo 1 ) を 4規定塩酸ージォキサ ン （6ml) に溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒と過剰の試薬を溜去後、 エー テルより共沸した。 残渣をプレパラティブ PLC (クロ口ホルム：メタノール =1 0 ： 1、 v/v) にて精製し、 ジォキサンより凍結乾燥して、 橙色粉末として表題 化合物 （35. 8 m g、 65. 4%) を得た。
融点： 206— 223 °C (分解）
XH-NMR (DMSO— d6) 5 ： 1. 24 (9H, s ), 1. 60- 1. 70 (2 H, m)， 1. 72-1. 81 ( 1 H, m)， 1. 94-2. 01 (1H, m), 3.
07-3. 20 (2H, m), 3. 40— 3. 50 ( 1 H, m)， 3. 93 ( 1 H， b r d, J = 12. 8Hz), 4. 14 ( 1 H， b r d, J = 12. 8Hz), 6.
80-6. 98 (2H, m)， 6. 93 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz), 7. 31 (1H， b r s), 7. 44 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz)， 7. 62 (1H， d,
J = 6. 6Hz)， 8. 22 (1 H, b r s), 8. 90 ( 1 H， d, J = 7. 3H z).
1 R (顕微 ATR) : 3320， 3191, 2960, 2861, 1666, 15
92， 1519， 1442 cm—1.
FAB/MS ； m/z : 525 (MH+).
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C25H28N605 S : 525. 1920. Fo un d ： 525. 1880. 同様にして以下の化合物を合成した。
実施例 164 ： (E) —3— （8— （{[4一 (t e r t一プチル） 一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） -2- {3— [(ジメチルァミノ） カル ボニル] ピペリジノ } —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジンー3 一ィル） 一2—プロぺノイツクアシッド
融点： 175— 187°C (分解）
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 02 (3Η, t , J = 7. OH z), 1. 18 (3H, t , J = 7. OH z), 1. 31 ( 9 H, s)， 1. 60— 1. 79 (3 H, m)， 1. 82-1. 89 ( 1 H， m), 2. 88— 2. 97 ( 1 H, m), 3.
09-3. 21 (2H, m), 3. 38— 3. 55 (4H， m), 3. 94 ( 1 H， b r d, J = 12. 9Hz), 4. 10 ( 1 H, b r d, J = 13. 2Hz), 6. 86 (1H， b r s), 6. 94 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz), 7. 43 ( 1 H, d， J = 15. 5Hz)， 7. 65 ( 1 H, d， J = 6. 1 H z), 8. 12 (1H， b r s)， 8. 91 (1H， d, J = 7. 6 H z).
1 R (顕微 ATR) : 2962， 2933, 2869, 1677, 1633, 15 98， 1546, 1519, 1442 cm—1.
FAB/MS ； m/z : 581 (MH+).
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C29H36N6O5 S ： 581. 2546. F o un d ： 581. 2526. 実施例 165 : (E) - 3 - [8 - ({[4一 （t e r t—ブチル） - 1 , 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ } カルボニル） 一 2— (3- { [(メチルァミノ） カルボ ニル] アミノ } ピペリジノ） 一 4一ォキソ一 4 Η—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジ ンー 3—ィル] _ 2 _プロぺノイツクアシッド
融点： 220— 225 °C (分解）
'H-NMR (DMSO— d6) 6 1. 31 (9H, s)， 1. 40— 1. 52 (1 H, m)， 1. 60-1. 73 ( 1 H， m)， 1. 73— 1. 86 (1H, m)， 1. 86- 1. 96 (1 H, m)， 2. 52 (3H， d, J = 4. 4Hz)， 3. 05— 3. 17 (1 H, m)， 3. 18— 3. 30 ( 1 H， m), 3. 53— 3. 46 (1 H, m)， 3. 69-3. 78 ( 1 H, m), 3. 95-4. 04 (1H， m), 3. 66-3. 72 (1 H, m), 5. 90— 5. 98 ( 1 H, m)， 6. 80— 6. 9 5 (1 H, m)， 6. 92 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz)， 7. 44 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz)， 7. 60 (1H, d， J = 5. 9Hz)， 8. 19 ( 1 H, b r s)， 8. 89 (1H, d, J = 7. 6H z).
I R (顕微 ATR)： 3345, 2927, 2854， 1673, 1635， 15 92， 1558, 1515, 1436 cm—1.
FAB/MS ； m/z : 554 (MH+).
H— R FAB/MS ： Ca 1 c d f o r C26H31N705S ： 554. 2186. Foun d ： 554. 2151. 実施例 166 : (E) — 3— [8— ({[4- ( t e r t—プチル） — 1 , 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— （3— {[(ジメチルァミノ） カル ボニル] ァミノ） ピペリジノ） 一 4一ォキソ一 4Η—ピリ ド [1, 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクアシッド
融点： 194一 200°C (分解）
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 31 (9H， s), 1. 53— 1. 72 (2 H， m) , 1. 76-1. 85 ( 1 H， m) , 1. 85-1. 94 (1H, m), 2.
77 (6H, s)， 3. 00-3. 24 (2H， m)， 3. 57-3. 69 ( 1 H, m)， 3. 81-3. 90 (1H, m), 4. 04-4. 12 (lH， m)， 6. 0 9 (1H, d, J = 7. 1Hz), 6. 80-6. 98 (1H, m), 6. 92 (1 H, d, J = 15. 7H z), 7. 43 (1H, d, J = 15. 7Hz), 7. 60
(1H， d, J = 7. 3H z), 8. 22 (1H, b r s), 8. 89 (1 H, d, J = 7. 4H z).
I R (顕微 ATR) : 2927, 2861, 1673, 1633, 1596, 15
13, 1440 cm—1.
FAB/MS ； m/z : 568 (MH+).
H— R FAB/MS ： C a 1 c d f o r C27H33N705S ： 568. 2342. F o u n d ： 5 6 8. 2 3 3 9. 実施例 1 6 7 : (E) — 3— [2— { 3— [(ァミノカルボニル） ァミノ] ピベリジ ノ} 一 8— （{[4一 （ t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2一ィル] ァミ ノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ ノレ] - 2一プロぺノィックァシッド
XH-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 3 1 ( 9 H, s ), 1. 3 9— 1. 5 2 (1 H， m), 1. 6 0 - 1. 9 6 (3H， m), 3. 0 8— 3. 1 8 (1H, m), 3. 40 - 3. 6 5 (2H， m)， 3. 70 - 3. 7 8 ( 1 H, m), 3. 9 7— 4. 0 3 (1 H, m), 5. 4 3 (2H， b r s), 6. 0 3 (1 H， d, J = 8. 3H z), 6. 8 6 (1 H， b r s)， 6. 9 2 ( 1 H， d, J = 1 5. 5H z), 7. 44 ( 1 H， d, J = 1 5. 5H z), 7. 6 0 (1 H， d, J = 7. 3H z), 8. 1 9 ( 1 H, b r s)， 8. 90 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z).
1 R (顕微 ATR) ： 2 9 5 8, 2 9 2 5， 2 8 5 6, 1 6 6 8, 1 5 94， 1 5 40， 1 5 1 9, 1 4 3 6 c m_1.
FAB/MS ； m/z : 540 (MH+).
H— RFAB/MS : C a 1 c d f o r C25H29N7O5 S : 540. 2 0 2 9. F o u n d ： 54 0. 20 3 3. 実施例 1 6 8 : (E) — 3— [8— ({[4— ( t e r t—プチル） 一 1, 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ} カルボ-ル） 一2— （3— {[(2—メ トキシェチル) ァミノ] 力ルポ二ル} ピペリジノ） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクアシッド
融点： 1 8 3— 1 9 0°C (分解）
'H-NMR (DMSO— d 6) 8 ： 1. 3 1 (9H, s), 1. 5 8— 1. 8 2 (3 H, m), 1. 8 8 - 1. 9 7 (1H, m), 3. 0 5 - 3. 3 6 (7H, m), 3.
2 3 (3H， s ), 3. 90 - 3. 9 9 ( 1 H, m)， 4. 0 8— 4. 1 5 ( 1 H， m), 6. 8 7 (1H， b r s)， 6. 9 3 ( 1 H， d, J = 1 5. 4H z)， 7. 4 2 (1 H， d, J = 1 5. 4H z), 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z), 7. 8 7- 7. 94 (1 H， m)， 8. 2 2 ( 1 H, b r s), 8. 90 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z).
I R (顕微 ATR) : 3 3 20， 2 9 3 5, 2 8 6 5, 1 6 6 8， 1 5 9 2， 1 5
1 9， 1 44 2 c m_1.
FAB/MS ； m/z : 5 8 3 (MH+).
H-RF AB/MS ： C a 1 c d f o r C28H34N606S : 5 8 3. 2 3 3 9. F o u n d ： 5 8 3. 2 3 5 8. 実施例 1 6 9 : (E) — 3— { 8— ({[4一 ( t e r t—ブチノレ） 一 1 , 3一チア ゾールー 2一ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— [3 - (ヒドロキシメチル） ピぺ リジノ] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—^ レ} 一 2 一プロぺノィックァシッド
融点： 1 7 7— 1 8 7°C (分解）
XH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 3 1 (9H， s ), 1. 5 7— 1. 7 9 (1 H, m), 1. 7 9— 1. 8 3 (3H， m), 2. 8 8 - 2. 9 8 ( 1 H, m), 3.
0 6 - 3. 1 7 (1 H, m), 3. 3 0 - 3. 4 3 (3H, m), 3. 90— 3. 9 8 (1 H， m), 4. 1 0 -4. 1 9 (1 H， m), 4. 5 5 ( 1 H， t, J =4. 9H z)， 6. 8 7 (1 H, b r s ), 6. 9 2 ( 1 H, d, J = 1 5. 4H z), 7. 4 3 (1 H, d, J = 1 5. 4H z), 7. 5 8 (1 H, d, J = 6. 9H z), 8. 1 8 (1 H, b r s ), 8. 8 8 (1 H, d, J = 7. 6H z).
1 R (顕微 ATR) : 2 9 2 5, 2 8 5 6, 1 6 73, 1 5 9 0， 1 5 2 1， 1 4 40 c m-1.
FAB/MS ； m/z : 5 1 2 (MH+).
H— RFABZMS ： C a l c d f o r C25H29N505 S : 5 1 2. 1 9 6 8. F o u n d ： 5 1 2. 1 9 6 9. 実施例 170 : (E) -3- [8— （{[4一 (t e r t—プチル） —1, 3—チア ゾーノレ一 2—ィノレ]アミノ}カルボニル） - 2 - (3— {[(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] カルボ二ル} ピペリジノ） 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—ィノレ] — 2—プロぺノイツクアシッド
融点： 173— 190°C (分解）
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 1 (9H， s)， 1. 59— 1. 84 (3 H, m), 1. 88-2. 00 ( 1 H， m), 3. 05— 3. 25 (3H， m), 3.
88-3. 98 ( 1 H, m)， 4. 10— 4. 19 ( 1 H, m)， 4. 60— 4. 7 2 (1H, m), 6. 86 (1H， b r s)， 6. 94 (1H， d， J = 15. 6H z)， 7. 43 (1H， d, J = 15. 6Hz)， 7. 62 (1H， d, J = 7. 1 Hz), 7. 86 (1 H, t, J =4. 9Hz)， 8. 23 ( 1 H, b r s), 8. 91 (1 H, d, J = 7. 6Hz).
I R (顕微 ATR) : 3318, 2935, 2863, 1668， 1641, 15 92， 151 9， 1442 c m_1.
FAB/MS ； m/z : 569 (MH+).
H-RFAB/MS ： C a 1 c d f o r C27H32N6O6 S ： 569. 2182. F o un d ： 569. 2160. 実施例 171 ： (E) —3— [2— (3- {[ (ァミノカルボニル) 才キシ] メチル } ピペリジノ） 一8— （{[4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2_a] ピリミジン 一 3—ィル] - 2—プロぺノィックァシッド
融点： 167— 178 °C (分解）
'H-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 31 (9Η, s)， 1. 58— 1. 72 (1 H， m)， 1. 72— 1. 90 (2H, m), 1. 91— 2. 03 ( 1 H, m)， 2.
92-3. 01 (1H， m)， 3. 07— 3. 16 ( 1 H, m)， 3. 30— 3. 4 2 (1H， m), 3. 80-3. 93 (3H， m), 4. 08-4. 14 ( 1 H, m), 6. 48 (2H， b r s), 6. 87 ( 1 H, b r s), 6. 94 ( 1 H， d, J = 15. 5Hz), 7. 44 ( 1 H, d, J = 15. 5Hz), 7. 61 ( 1 H, d, J = 6. 6Hz), 8. 19 (1H， b r s), 8. 91 ( 1 H, d, J = 7. 6H z).
I R (顕微 ATR) ： 3673, 3345， 3181， 2967, 2900, 28 65， 1673, 1592, 1519, 1442, 1409 cm—1.
FAB/MS ； m/z : 555 (MH+).
H— R FAB/MS ： Ca 1 c d f o r C26H30N6O6S ： 555. 2026. Fo un d ： 555. 2026. 実施例 172 ： N8— [4— (t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィ ル] —2— {3- [(ァミノカルボ二ル） ァミノ] ピペリジノ} 一 4一ォキソ一 3 一 [(E) 一 2— (2H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテ ニル] — 4 H—ッピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキサミ ド 融点： 260— 310°C (分解）
一 NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 31 (9Η, s)， 1. 40— 1. 52 (1 H, m), 1. 68- 1. 88 (2H, m), 1. 89— 1. 99 (lH， m)， 2. 93— 3. 30 (2H, m)， 3. 61— 3. 73 ( 1 H， m), 3. 84-3. 9
3 (1H, m), 3. 99-4. 07 (1H, m), 5. 51 (2H, b r s), 6. 11 (1H， d, J = 8. 3H z), 6. 88 ( 1 H， b r s), 7. 44 ( 1 H， d, J = 15. 9H z), 7. 63 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz), 7. 83 ( 1 H, d, J = 15. 9H z), 8. 22 (1H， b r s), 8. 94 ( 1 H, d, J = 7. 3H z).
I R (顕微 ATR) : 3318， 3095, 2925, 2854, 1670, 16 14， 1519， 1440 cm—1.
FAB/MS ； m/z : 564 (MH+). H-RFAB/MS ： C a .1 c d f o r
Figure imgf000279_0001
： 564. 2254. Fo und ： 564. 2285. 実施例 173 : (E) — 3— { 8 - ({[4一 ( t e r tーブチル） — 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ）カルボ-ル） 一 2— [3 - ({[2- (ジメチルァミノ） ェチル] ァミノ） カルボニル） ピペリジノ] —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2 一 a] ピリミジン一 3—ィル } ― 2一プロぺノイツクァシッド
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 31 (9H， s), 1. 5 9-1. 72 (2H, m), 1. 72— 1. 86 ( 1 H， m), 1. 86-1. 98
(1 H, m), 2. 22 (6H, s)， 2. 32-2. 45 (2H, m), 3. 05 一 3. 35 (5H, m), 4. 01 ( 1 H, b r d， J = 12. 4Hz), 4. 09
(1 H, b r d， J = 12. 4H z), 6. 85 ( 1 H， s), 6. 92 ( 1 H， d, J = 15. 4Hz), 7. 42 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz), 7. 61 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz), 7. 80-7. 90 ( 1 H, m), 8. 19 ( 1 H, s)， 8. 89 (1 H, d, J = 7. 3H z).
I R (顕微 ATR) c m_1： 2958, 2937, 2861, 1660, 151 9, 1440.
融点： 177— 187°C (分解）
FAB/MSm/z : 596 (MH+).
HR-FAB/MS : 596. 2646 (Ca 1 c d f o r C29H37N705S ： 596. 2655). 実施例 174 : (E) — 3— [8- ({[4— ( t e r tーブチル） ー1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— (3 - { [ 3— (ジメチルァミノ ) プロパノィル] アミノ} ピペリジノ） 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2_a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべノイツクァシッド
'H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 31 ( 9 Η, s), 1. 4 3-1. 60 (1 H, m), 1. 60— 1. 76 ( 1 H, m), 1. 78— 1. 96 (2H, m), 2. 27 (6H， s), 2. 25— 2. 38 (1H， m)， 2. 59 一 2. 71 (1H, m), 3. 05-3. 25 (3H， m), 3. 63-3. 75 (2 H, m)， 3. 75-3. 87 ( 1 H, m)， 3. 87-3. 98 (1H， m), 6. 85 (1H， s)， 6. 92 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz), 7. 44 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz), 7. 61 (1H, d d, J = 7. 3， 2. 0Hz), 8. 13 (1H， b r d, J = 7. lHz)， 8. 16 (1 H, d, J = 2. 0Hz)， 8. 90 (1H， d, J = 7. 3Hz).
I R (顕微 ATR) cm—1： 2956, 2360, 1660， 1515， 144 0.
融点： 177— 197°C (分解）
FAB/MSm/z : 596 (MH+).
HR-F AB/MS : 596. 2646 (C a 1 c d f o r C29H37N705S ： 596. 2655). 実施例 175 ： (2— {[(1一 {8- ({[4一 (t e r tーブチル） 一 1， 3—チ ァゾールー 2—ィル] アミノ} 力ルポ-ル） 一 3— [(E) 一 2—カルボキシ一 1 —ェテニル] 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } 一 3—ピペリジル） カルボ-ル] ァミノ） ェチル） （トリメチル） アンモニゥムァ ィォダイド
(E) 一 3— {8- ({[4一 （t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} 力ルポニル） 一 2— [3- ({[2— （ジメチルァミノ） ェチル] ァ ミノ） カルボニル） ピペリジノ] — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツクアシッド （D 11— 4378) 15. 4 mg (0. 026mmo 1 ) を DMF (1ml) に溶解し、 ョゥ化メチル （100 μ 1) を滴下し、 冷蔵庫内で 24時間放置した。 溶媒と過剰の試薬を溜去後、 トル ェンおよびエーテルにて共沸し、残渣をジォキサン一水より凍結乾燥して、標記化 合物 2 0. 6mg (定量的） を黄橙色粉末として得た。
XH-NMR (40 OMH z, DMSO- d 6) δ ： 1. 3 1 (9H， s), 1. 6 0- 1. 7 5 (2H, m), 1. 7 5— 1. 8 3 ( 1 H, m), 1. 9 2 - 2. 0 2 (1 H, m), 3. 0 9 (9H， s ), 3. 0 5— 3. 5 5 (7H, m), 3. 9 0 一 3. 9 8 (1H, m), 4. 07 -4. 1 4 (1H, m), 6. 88 (1 H， b r s)， 6. 94 (1 H， d， J = 1 5. 4H z), 7. 43 ( 1 H, d, J = 1 5. 4H z), 7. 64 (1 H, d, J = 7. 1 Hz), 8. 1 8 (1 H, s), 8. 2 1 ( 1 H， b r t , J = 5. 4H z), 8. 9 2 ( 1 H， d, J = 7. 3H z). I R (顕微 ATR) c m"1： 340 9, 2 9 5 6, 2 7 6 3, 2 3 6 2, 1 6 6 4, 1 5 9 0， 1 5 1 7, 1 444.
融点： 1 3 2— 1 4 2°C (分解）
F AB/MSm/z : 6 1 0 (M+).
HR-FAB/MS : 6 1 0. 2 8 0 3 (C a 1 c d f o r C30H40N7O5 S： 6 1 0. 2 8 1 2). 同様にして、 以下の化合物を合成した。
実施例 1 7 6 : { 3— [(1一 { 8— ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1， 3—チア ゾール一 2—ィル] アミノ} カルボ-ル） 一 3— [(E) 一 2—カルボキシー 1— ェテュル] —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ― 3—ピペリジル） ァミノ] — 3—ォキソプロピル） （トリメチル） アンモニゥムァ ィォダイド
'H-NMR (40 OMH z, DMSO- d 6) δ : 1. 3 1 (9 H， s), 1. 4 7- 1. 6 0 ( 1 H， m), 1. 6 0- 1. 7 7 ( 1 H, m)， 1. 80— 2. 00 (2H, m), 2. 6 0- 2. 78 (2H， m)， 3. 04 (9H， s)， 3. 1 2 - 3. 6 0 (4H, m), 3. 70— 3. 9 0 (2H， m)， 3. 9 2 -4. 0 2 (1 H, m), 6. 8 8 (1 H, b r s)， 6. 94 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z), 7. 45 ( 1 H， d, J = 1 5. 6H z)， 7. 64 ( 1 H， d, J = 7. 6H z), 8. 00- 8. 30 (2H, m), 8. 22 ( 1 H, d, J = 6. 9Hz)， 8. 9 2 (1 H, d, J = 7. 6Hz).
I R (顕微 ATR) c m_1： 30 1 9, 2 9 8 1， 280 7, 2773, 1 6 7 0, 1 52 1, 145 7, 1403.
融点： 1 1 7— 1 24°C (分解） .
F AB/MSm/z : 6 1 0 (M+).
HR-FAB/MS : 6 1 0. 28 30 (C a 1 c d f o r C30H40N7O5 S ： 6 1 0. 28 1 2). 実施例 1 7 7 : (E) —3— [8- ({[4一 (t e r t—プチル） — 1, 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— (3- {[2- (ジメチルァミノ） ァセチル] ァミノ） ピペリジノ） _4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン— 3—ィル] — 2—プロぺノイツクアシッド
XH-NMR (40 OMH z, CDC 1 3) δ ： 1. 39 (9Η, s)， 1. 72— 2. 1 7 (4H， m), 2. 08 (6H， s), 2. 84 ( 1 H, AB q, J = 1 5. 9H z)， 2. 9 1 (1H, AB q, J = 1 5. 9Hz), 3. 5 3-3. 66 (1 H， m), 3. 6 9-4. 00 (3H， m), 4. 1 2-4. 22 (1H, m), 6. 6 6 (1H, s), 7. 3 2 ( 1 H, d， J = 1 5. 6Hz), 7. 74 (1 H, d, J = 1 5. 6Hz), 7. 78 ( 1 H， d, J = 6. 4H z), 7. 83 (1H， d， J = 7. l H z)， 8. 32 (1H, s)， 9. 09 ( 1 H， d, J = 7. 3H z). I R (ATR) cm"1： 30 50, 2946, 28 30, 2 7 78, 1 6 6 8, 1 5 94, 1 5 1 1, 1438.
融点： 19 3— 203°C (分解）
FAB/MSm/z : 5 8 2 (MH+).
HR— FAB/MS : 582. 2492 (C a 1 c d f o r C28H35N705 S ： 58 2. 249 9). 実施例 178 : (E) — 3— [8— （{[4一 (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チア ゾール一2—ィル] ァミノ）カルボニル） 一 4一ォキソ一 2— （3— {[2— (1, 1, 1ートリメチノレアンモニォ） ァセチノレ] ァミノ） ピペリジノ） 一 4H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノエート
^-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 1. 33 (9Η, s), 1. 64— 1. 90 (2H， m), 1. 90-2. 08 (2H, m), 3. 32 (9H, s), 3. 37-3. 53 (2H, m)， 3. 60— 3. 76 (1H， m), 3. 80— 3. 96 (1 H, m), 4. 02-4. 24 (3H, m), 6. 75 ( 1 H, s), 7.
07 (1H， d, J = 15. 4Hz), 7. 58 (1H， d, J = 15. 4H z), 7. 63 (1 H, d， J = 7. 6Hz)， 8. 02 ( 1 H， s), 8. 98 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
1 R (ATR) cm— 3193, 2958, 2854， 1662, 1554, 1515, 1440.
融点： 213— 225°C (分解）
FAB/MSm/z : 596 (MH+).
Ana l. C a 1 c d f o r C29H37N705 S. 7H20 : C， 48. 25 ; H, 7. 12 ; N, 13. 58. F o u n d : C, 47. 85 ; H, 6. 97 ; N, 1 3. 36. 実施例 179 ： N8— [4一 (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾール—2—ィ ル] —2— ((3 S) -3- {[2— (ジメチノレアミノ) ァセチル] ァミノ〉 へキサ ヒドロー 1一ピリジニル） 一4—ォキソ一 3— [(E) —2— （1H—1， 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテニル] 一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピ リミジン一 8—力ルポキサミド
(A) N8- [4— (t e r t—プチル） 一 1, 3—チアゾール— 2—ィル] 一 2 ― ((3 S) 一 3— {[2— (ジメチルァミノ） ァセチル] アミノ} へキサヒドロー 1—ピリジニル) —3— {(E) 一 2— [1 - (4—メ トキシベンジル) 一 1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] 一 1ーェテエル） 一 4一ォキソ一4H 一ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] —2—ヒ ドロキシー 3— {(E) 一 2— [1— (4ーメ トキシベンジル） - 1H- 1, 2, 3, 4—テトラァゾールー 5—ィル] —1ーェテュル） 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド 106. 3mg (0. 19mm o 1) をァセト-トリル （3ml) および DMF (3ml) に懸濁し、 アルゴン雰 囲気下、 一 10°Cにて、 ジフエエルクロロフォスフェート 79. 0 μ 1 (0. 38 mm o 1 )およぴジィソプロピルェチルァミン 132. 6 μ 1 (0. 76 mm o 1 ) を滴下し、 同温で 15分間攪拌後、 N1— [(3 S) —へキサヒドロ一 3—ピリジニ ル] 一 2— (ジメチルァミノ） ァセタミ ド 70. 5mg (0. 38 mm o 1 ) の D MF (1ml) 溶液とジイソプロピルェチルァミン 66. 3 μ 1 (0. 38mmo 1) を滴下し、 80。Cにて 1時間加熱攪拌した。 N1— [(3 S) 一へキサヒドロ一 3—ピリジニル ] —2— (ジメチルァミノ） ァセタミ ド 70. 5mg (0. 38m mo 1 )の DMF (lml)溶液とジィソプロピルェチルァミン 66. 3 μ 1 (0. 38mmo 1) を追加し、更に 80°Cにて 1時間加熱攪拌後、冷却した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出し、飽和食塩水にて 洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1 ) にて精製し、 標記化合物 111. 5mg (80. 7%) を黄橙色油状物として得た。
ー NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 1. 37 (9H, s), 1. 45— 1. 94 (4H, m), 2. 20 (6H， s ), 2. 85-3. 10 ( 1 H, m)， 3. 12-3. 24 (1H, m), 3. 28-3. 40 ( 1 H, m), 3. 42-3. 68 (2H, m)， 3. 78 (3H， s ), 3. 80— 4. 01 ( 1 H, m)， 4. 07— 4. 20 (1H， m)， 5. 52 (2H, s), 6. 56 (2H, s ), 6. 90 (2H， d， J = 8. 6H z), 7. 36 (2H， d, J = 8. 6H z), 7. 52 (1H， d， J = 7. 1Hz), 7. 72 ( 1 H， d, J = 15. 5Hz)， 7. 9 0 (1 H, d, J = 1 5. 5H z), 8. 0 1 ( 1 H， s)， 8. 8 8 ( 1 H, d， J = 7. 3H z).
(B) N8— [4— （ t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2 ― ((3 S) 一 3— {[2- (ジメチノレアミノ） ァセチル] ァミノ） へキサヒ ドロー 1—ピリジニル） 一4—ォキソ一3— [(E) 一 2— (1 H- 1 , 2, 3, 4—テ トラゾーノレ一 5—ィル） 一 1—ェテニル] — 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジ ン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4- ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—^ fル]一 2— ((3 S) — 3— {[2 - (ジメチルァミノ） ァセチル] ァミノ） へキサヒドロ一 1—ピ リジニル） 一 3— {(E) — 2— [ 1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5—^ fル] — 1ーェテュル） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド
[1， 2 - a] ピリミジン一 8 _カルボキサミ ド 9 2. 9mg (0. 1 3 mm o 1 ) をトリフルォロ酢酸 （20m l ) に溶解し、 室温で 6 2時間攪拌後、過剰の試薬を 溜去しトルエンおよびエーテルより共沸した。残渣をプレパラティブ TLC (クロ 口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 3 ： 0. 5) にて精製し、 溶媒を溜去後、 エーテ ルより粉末状とし、 遠心分離後、 上清を除去し、 減圧乾燥して、 標記化合物 2 8. 9mg (3 0. 1 %) を橙色粉末として得た。
^-NMR (400MH z, CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s), 1. 7 2— 1. 8 5 (2H， m), 1. 9 0 - 2. 0 2 (2H， m)， 2. 6 5 (6 H, s)， 3. 4 6 - 3. 7 5 (3H, m)， 3. 64 (2H， s)， 3. 7 5 - 3. 8 2 ( 1 H, m), 4. 0 9 -4. 1 8 (1 H, m)， 6. 74 ( 1 H， s ), 7. 4 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 2H z)， 7. 6 2 ( 1 H, d d, J = 7. 6, 1. 8 H z), 7. 9 5 (1 H, d, J = 1 6. 2H z), 8. 04 ( 1 H, s)， 9. 0 0 ( 1 H， d, J = 7. 6 H z).
I R (ATR) c m—1 : 3 0 5 2， 2 9 5 4, 2 8 5 9, 1 6 5 8, 1 5 0 9， 1 4 2 5. 融点： 201— 207°C (分解）
FAB MSm/z : 606 (MH+).
HR-FAB/MS : 606. 2714 (Ca l c d f o r C^H^NuOsS : 606. 2723). 実施例 180 : N8— [4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3一チアゾール一 2—ィ ル] —4—ォキソ一3— [(E) —2— (1H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一1一ェテニル] —2— ((3 S) 一 3— {[2— (1， 1, 1—トリメ チ<；レアンモニォ） ァセチノレ] アミノ} へキサヒドロ一 1—ピリジ-ル） 一 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド蟻酸塩
N8— [4 - ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル]—2— ((3 S) -3- {[2— (ジメチルァミノ) ァセチル] ァミノ） へキサヒドロー 1ーピ リジニル） 一 4一ォキソ一 3— [(E) —2— (1H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾ ール一 5—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 8 一カルボキサミ ド （D 11— 5061) 26. 2mg (0. 043 mm o 1) を D MF (3ml) に溶解し、 ヨウ化メチル （300 μ 1 ) を滴下し、 冷蔵庫内で 62 時間放置した。 溶媒と過剰の試薬を溜去後、 トルエンおよびエーテルより共沸し、 残渣にエーテルを加え粉末状とし、遠心分離後、 上清を除去し、 乾燥した。 得られ た粉末をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1) (2度展 開） および HP LCにて精製し、 ジォキサンおよび水より凍結乾燥して、標記化合 物 23. 9mg (30. 1%) を橙色粉末として得た。
HP LC条件
カラム： CAPCELLPAKC18SG 120A， 5 μ m， 30 mm φ x 250 mm (SHI SE I DO)
移動相： H20 : CH3CN= 70 : 30 (0. 1%HC02H)
検出： UV254 nm
流速： 8 m 1 / m i n 保持時間： 12. Om i n
^-NMR (40 OMHz, CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 70— 1. 87 (2H， m)， 1. 92-2. 10 (2H, m), 3. 25 (9H， s), 3. 46-3. 58 (2H, m)， 3. 60-3. 77 (2H, m)， 4. 08-4. 23 (3H, m)， 6. 75 ( 1 H, s)， 7. 49 (1H, d, J = 15. 6H z),
7. 64 (1 H, d， J = 7. 6Hz)， 7. 96 ( 1 H, d, J = 15. 6H z),
8. 06 (1 H, s), 9. 03 ( 1 H, d, 1 = 7. 3Hz).
I R (ATR) cm—1 : 2954， 2923， 2854, 1733, 1670, 1548， 1519, 1444.
融点： 211— 215°C (分解）
FAB/MSm/z : 620 (MH+).
HR-FAB/MS : 620. 2824 (Ca l c d f o rC^Hs^nOaS : 620. 2880). 実施例 181 ： (E) —3— {8- ({[4一 (t e r tーブチル） 一 1， 3—チア ゾーノレ一 2—ィル]アミノ }カルボュノレ）一 4一ォキソ一 2— [(3R)— 3—（{[(2 ーテトラヒドロ— 1 H— 1—ピロリルェチル) ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキ サヒドロー 1—ピリジニル]一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ]ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノィックァシッド
(A) t e r t一ブチル （E) —3— { 8 - ({[4- (t e r t—プチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} 力ルポ二ル） 一 4一ォキソ一 2— [(3 R) —3— ({[(2—テトラヒドロ一 1H— 1—ピロリルェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒドロー 1一ピリジニル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ン一 3—イスレ } 一 2—プロぺノエート
t e r t—ブチル (E) — 3— {8— （{[4一 ( t e r t一プチル） 一 1, 3— チアゾールー 2 fル] アミノ} カルボ-ル） 一2— [(3R) 一 3— （{[(2—ク ロロェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒドロー 1一ピリジニル] 一 4 —ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—イスレ） 一2—プロぺノエ 一ト （純度約 5 8%) 0. 5 1 gを DMF (5m l ) に溶解し、 ピロリジン 3 7 5 μ 1 (4. 4 9mmo 1 ) を滴下した。 アルゴン気流下、 約 8 0°Cにて 4時間攪拌 後、 ピロリジン 3 7 5 1 (4. 4 9mmo 1 ) を追力卩し約 8 0 °Cにて 3時間攪拌 した。 更にピロリジン 3 7 5 ^ 1 (4. 4 9mmo 1 ) を追加し約 8 0°Cにて 8時 間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて抽出 し、飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。 残 渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム： メタノ一ル = 2 0 ： 1) にて精製し、 標記化合物 2 3 5. 8mg (7 5. 7%)を橙色油状物と固体の混合物として得た。 XH-NMR (400MH z, CDC I 3) δ ： 1. 3 3 (9Η， s)， 1. 5 2 (9 Η, s ), 1. 5 8 - 1. 7 5 (5Η， m), 1. 8 0 - 2. 00 (3Η， m), 2. 2 5 - 2. 7 8 (6 Η, m)， 3. 2 5 - 3. 8 2 (6 H, m)， 4. 8 0— 4. 9 5 (1 H, m), 5. 7 5 - 5. 8 6 ( 1 H, m), 6. 5 8 ( 1 H, s)， 7. 0 7 (1 H， d， J = 1 5. 4H z), 7. 48 (1 H, d， J = 7. 3H z)， 7. 4 9 (1 H, d， J = 1 5. 4H z)， 7. 8 7 (1 H, s ), 8. 9 6 (1 H, d, J = 7. 3 H z).
(B) (E) - 3 - { 8 - ({[4一 （t e r t—ブチル） - 1 , 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4一ォキソ一 2— [(3 R) 一 3— （{[(2—テ トラヒドロ一 1 H— 1—ピロリルェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒ ドロー 1—ピリジニル] — 4 Η—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 3—ィル } 一 2一プロぺノィックァシッド
t e r t一プチノレ (E) 一 3— { 8— （{[4— ( t e r t一プチル） 一 1， 3— チアゾール— 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4一ォキソ一 2— [(3 R) 一 3 - ({[(2—テトラヒドロ一 1 H— 1一ピロリルェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォ キシ） へキサヒ ドロー 1—ピリジニル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン — 3—イノレ} — 2—プロぺノエート 2 3 5. 8mg (0. 34mmo 1 ) を 4規定 塩酸一ジォキサン溶液 (2 0m l ) に溶解し、室温で 1時間攪拌した。 過剰の試薬 を溜去後、 トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブ TLC (ク ロロホルム：メタノール = 1 0 ： 1) にて精製し、 標記化合物 1 9 7. 3mg (9 1. 0%) を黄橙色固体として得た。
'H-NMR (40 OMH z , CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s)， 1. 6 9— 1. 8 7 (2H， m), 1. 90- 2. 1 8 (6H, m), 3. 0 5— 3. 4 5 (9 H, m), 3. 5 2 - 3. 6 3 ( 1 H, m), 3. 9 0— 4. 00 (lH， m)， 4.
0 8 -4. 1 9 ( 1 H, m), 4. 9 2— 5. 0 1 ( 1 H， m)， 6. 74 ( 1 H， s ), 7. 1 5 (1 H, d, J = 1 5. 5H z), 7. 6 0 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z), 7. 7 6 (1 H， d, J = 1 5. 5H z), 8. 0 3 ( 1 H, s), 8. 9 7 (1 H, d, J = 7. 3H z).
1 R (ATR) c m_1： 2 9 5 6, 2 8 5 9, 1 70 6, 1 6 6 6, 1 5 9 4, 1 5 1 3， 1 4 3 8.
融点： 1 6 2— 1 8 2°C (分解）
FAB/MSm/z : 6 3 8 (MH+).
HR-F AB/MS : 6 3 8. 2 7 7 2 (C a 1 c d f o r C31H39N706 S ： 6 3 8. 2 7 6 1). 実施例 1 8 2 : (E) — 3— （8— ({[4 _ ( t e r tーブチル） 一 1， 3—チア ゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） - 2- {(3 R) — 3— [({[2 - ( 1一 メチルテトラヒ ドロー 1 H— 1—ピロリウミル） ェチル] アミノ } カルボ二ノレ） ォ キシ]へキサヒドロ一 1一ピリジニル }一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロべノイツクァシッドアィォダイド
(E) - 3 - { 8 - ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1 , 3—チアゾール— 2— ィル] アミノ} カルボ-ル） 一 4一ォキソ一2— [(3 R) — 3— ({[(2—テトラ ヒドロ一 1 H— 1—ピロリルェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒ ドロ ' 一 1—ピリジニル] 一 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一 2— プロぺノイツクアシッド （D 11— 5127) 99. 2mg (0. 16mmo 1 ) を DMF (10ml) に溶解し、 ヨウ化メチル （1ml) を滴下し、 冷蔵庫内で 1 2時間放置した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、トルエンおよびエーテルより共沸し、 残渣にエーテルを加え粉末状とし、遠心分離後、 上清を除去し、 乾燥して、 淡橙色 粉末 124. 9mgを得た。
うち、 7 Omgに 4規定塩酸一ジォキサン溶液 (4ml ) を加えて攪拌後、過剰 の試薬を溜去した。 この操作を更に 2回繰り返した後、 トルエンおょぴエーテルよ り共沸し、残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8： 3 ： 0. 5) にて精製した。 残渣にエーテルを加え粉末状とし、遠心分離後、 上清を除 去し、乾燥して、標記ィ匕合物 52. 3mg (76. 9%)を黄橙色粉末として得た。 ^-NMR (40 OMHz, CD3OD) 8 ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 60— 1. 73 (1H， m)， 1. 85-2. 08 (3H， m), 2. 10— 2. 28 (4 H, m)， 3. 13 (3H, s)， 3. 30-3. 68 ( 11 H, m)， 3. 83— 4. 07 (2H, m)， 6. 73 (1H, s), 7. 03 ( 1 H, d, J = 15. 6 Hz), 7. 55 (1H, d, J = 15. 6H z), 7. 57 (1 H, d d, J = 7. 3, 2. OH z), 7. 96 ( 1 H, s)， 8. 92 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz). I R (ATR) cm"1 : 3384, 2958, 2861， 1700, 1662， 1596， 1508, 1438.
融点： 182— 202 °C (分解）
FAB/MSm/z : 652 (MH+).
HR-F AB/MS ： 652. 2962 (Ca 1 c d f o r C32H41N706S ： 652. 2917).
An a l . Ca 1 c d f o r C32H41N7O6S. HI. 4. 8H2O : C, 44. 37 ; H， 6. 00 ; N, 11. 32. F o u n d : C, 43. 95 ; H, 5. 5 1 ； N, 11. 07. 実施例 183 : N8— [4— (t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル]— 2— [(3 S) - 3 - ({2- [1 - ( 2—アミノー 2—ォキソェチル) 一 1， 1一ジメチルアンモニォ] ァセチル} ァミノ） へキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 4一ォキソ一 3— [(E) —2— (1H-1, 2， 3, 4—テトラゾーノレ一 5—^ f ル） 一丄ーェテュル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサ ミドトリフルォロ酢酸塩
(A) N8— [4- (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] —2 一 [(3 S) —3— （{2_ [1— （2—アミノー 2—ォキソェチル） ー1， 1—ジ メチルアンモニォ]ァセチル}ァミノ）へキサヒ ドロ一 1一ピリジニル ]— 3— {(E) —2— [1— (4ーメトキシベンジル） 一 1H— 1, 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] ― 1—エテュル} 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ンー 8一カルボキサミドアィォダイド
N8- [4- (t e r t—ブチル） _1, 3—チアゾール一 2—ィル]一 2—（（3 S) 一 3— {[2— （ジメチルァミノ） ァセチル] アミノ} へキサヒドロー 1ーピ リジニノレ） 一 3— {(E) 一 2— [1— （4—メ トキシベンジル） 一1H— 1, 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル] 一 1—エテュル} 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド
[1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 468. 3 m g (0. 65 mmo 1) を DMF (30ml) に溶解し、 ョードアセタミ ド 155. lmg (0. 84 mmo 1) を加え、 室温で 16時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 トルエンおよびエー テルより共沸し、 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 : 3 : 0. 1) にて精製し、 標記化合物 406. Omg (69. 1%) を橙色油 状物とァヮ状物質の混合物として得た。
'H-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 65— 1. 80 (2H, m), 1. 84— 2. 04 (2H, m), 3. 42 (3H, s), 3. 44 (3H， s)， 3. 40-3. 58 (3H, m)， 3. 77 (3H， s)， 3. 68— 3. 88 (3H， m)， 4. 03-4. 12 ( 1 H, m), 3. 35-3. 48 (3H， m), 4. 50-4. 62 ( 1 H, m)， 5. 61 ( 1 H, AB q, J = 15. 4Hz)， 5. 66 ( 1 H, AB q， J = 15. 4H z), 6. 76 ( 1 H, s), 6. 9 3 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 3 5 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 6 2- 7. 70 (1H, m), 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z), 7. 8 8 (1 H, d， J = 1 5. 6H z), 7. 90 ( 1 H, s)， 8. 0 6 ( 1 H, s), 9. 0 1 (1 H， d， J = 7. 3H z).
(B) N8- [4一 （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—^ ル] - 2 ― [(3 S) — 3— （{ 2— [1— (2—アミノー 2—ォキソェチル) — 1 , 1—ジ メチルアンモニォ] ァセチル} ァミノ） へキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 4—ォ キソー 3— [(E) — 2— （1 H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ドト リフルォロ酢酸塩
N8- [4- (t e r t—ブチル）一 1， 3—チアゾールー 2—ィル]一 2— [(3 S) — 3— （{ 2— [1— （2—アミノー 2—ォキソェチル） 一 1， 1ージメチル アンモニォ] ァセチル} ァミノ） へキサヒ ドロー 1一ピリジニル] — 3— {(E) 一 2— [1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1 H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—エテュル} — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 8—カルボキサミドアイオダイド 40 1. 3mg (4. 4 1 mmo l ) を TF A (8 0m l ) に溶解し、 室温で 8 9時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 トルエンおよ びエーテルより共沸して、 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノー ル：水 = 8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 溶媒を溜去後、 エーテルより粉末状とし、 遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物 1 7 2. 6 m g (5 0. 4%) を橙色粉末として得た。
'H-NMR (40 0MH z , CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s ), 1. 6 5— 1. 8 4 (2H, m), 1. 8 8 - 2. 04 (2H, m), 3. 3 5 (3H， s ), 3. 3 9 (3H， s ), 3. 3 0— 3. 5 3 (2H, m), 3. 6 8 - 3. 8 5 (2 H, m), 4. 0 5 -4. 1 6 ( 1 H， m)， 4. 3 0 ( 1 H, AB q, J = 1 5. 4H z)， 4. 3 7 (1 H, AB q, J = 1 5. 4H z), 4. 4 3 (2H, s ), 6. 7 5 (1 H, s ), 7. 44 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z), 7. 6 1 ( 1 H, d d， J = 7. 5, 1. 7H z), 7. 9 1 ( 1 H， d, J = 1 6. 1 H z), 8. 0 3 (1 H, d, J = 1. 7H z), 8. 9 9 ( 1 H， d, J = 7. 8H z). I R (ATR) c m_1 ： 3 1 8 1 , 3 0 5 0, 2 9 6 0, 2 8 6 5, 1 6 6 4, 1 544, 1 5 1 3, 1 4 2 3.
融点： 1 8 0— 2 0 3°C (分解）
FAB/MSm/z : 6 6 3 (MH十）.
HR-F AB/MS： 6 6 3. 2 9 1 0 (C a 1 c d f o r C3。H39N1204 S ： 6 6 3. 2 9 3 8).
An a l . C a 1 c d f o r C30H39N12O4S. C2F302. 2. 6 H20： C, 46. 6 6 ； H, 5. 4 1 ; N, 20. 4 1. F o u n d : C， 4 7. 2 3 ; H, 5. 44 ; N, 1 9. 7 7. 実施例 1 8 4 : (E) — 3— [2_ ((3 R) — 3— {[({ 2 - [1 - (2—ァミノ 一 2—ォキソェチル) テトラヒドロ一 1 H_ 1—ピロリウミル] ェチル } ァミノ） カルボニル] ォキシ } へキサヒドロー 1一ピリジニル） 一 8— （{[4一 ( t e r t 一プチル) 一 1， 3—チアゾールー 2一^ fル] ァミノ） カルボニル) 一 4一ォキソ 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ ル] — 2—プロぺノエート XH-NMR (40 OMH z, CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s ), 1. 6 3— 1. 7 6 (1 H， m)， 1. 8 3 - 1. 9 6 ( 1 H， m), 1. 9 6 - 2. 2 7 (6 H, m)， 3. 2 0- 3. 40 (2H, m), 3. 44— 3. 9 9 (1 0 H， m), 4. 1 8-4. 2 7 (2H, m), 4. 5 3— 4. 6 1 ( 1 H, m), 6. 7 5 (1 H, s), 7. 1 2 (1 H, d, J = 1 5. 6H z)， 7. 5 5 - 7. 6 2 ( 1 H， m)， 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 1 5. 6H z)， 8. 0 2 ( 1 H， s ), 8. 9 7 (1 H, d, J = 7. 6H z).
I R (ATR) c m— 1 ： 2 9 54, 2 8 5 9, 1 6 6 0, 1 6 3 7, 1 5 9 8， 1 5 1 1, 1 4 3 2. 融点： 188— 199 °C (分解）
F AB/MSm/ z : 695 (MH+).
HR— FAB/MS ： 695. 2957 (Ca 1 c d f o r C33H42N807S ： 695. 2975). 実施例 185 ： (E) — 3— [8— ({[4- (t e r tーブチル） —1, 3—チア ゾ一ルー 2—ィル]ァミノ）カルボニル）一 4—ォキソ一 2— ((3 S) -3- {[2 — (1， 1， 1一トリメチルアンモュォ） ァセチル] アミノ} へキサヒドロー 1一 ピリジニル） — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべ ノエ一ト塩酸塩
^-NMR (40 OMH z, CD3OD) δ ： 1. 34 (9H， s)， 1. 67- 1. 85 (2H, m), 1. 85— 2. 05 (2H， m), 3. 33 (9H, s), 3. 40-3. 52 (2H, m), 3. 52— 3. 68 ( 1 H, m), 3. 75-3. 86 (1H， m), 4. 05— 4. 15 (1H, m), 4. 14 (1H， AB q, J = 15. 1Hz), 4. 23 (1 H, d, J = 15. 1Hz), 6. 72 ( 1 H， s), 7. 04 (1 H, d, J = 15. 6H z), 7. 45 ( 1 H, d, J = 15. 6H z)， 7. 56 (1H， d， J = 7. 6Hz), 7. 94 ( 1 H， s)， 8. 90 (1 H, d, J = 7. 6Hz).
I R (ATR) cm"1 : 3345, 3189, 3046, 2956, 2861, 1664, 1596, 1540, 1513, 1438.
融点： 207— 217°C (分解）
FAB/MSm/z : 596 (MH+).
HR-FAB/MS : 596. 2672 (C a 1 c d f o r C29H37N705 S ： 596. 2655).
An a 1. Ca 1 c d f o r C29H37N705S. HC 1. 3. 9H2O： C, 49. 59 ; H, 6. 57 ; N, 13. 96. Fo und : C， 49. 56 ; H, 6. 0 5 ; N, 13. 45. 実施例 186 : (E) — 3— [2— [(3 S) —3— （{2— [1— (2—アミノー 2—ォキソェチル ) 一1, 1 -ジメチルァンモニォ] ァセチル} ァミノ） へキサヒ ドロ一 1一ピリジニル] -8- ({[4- (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾー ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロぺノエート塩酸塩
ー NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 68— 1. 83 (2H, m), 1. 88— 2. 01 (2H， m)， 3. 43 (3H， s)，
3. 46 (3H, s)， 3. 40— 3. 80 (4H, m), 4. 05— 4. 14 (1 H, m)， 4. 36-4. 52 (4H， m)， 6. 76 ( 1 H, s)， 7. 08 (1 H, d, J = 15. 6Hz)， 7. 44 (lHd, J = 15. 6Hz)， 7. 61 (1 H， d d, J = 7. 4， 1. 5Hz)， 8. 03 ( 1 H， d, J = 1. 5Hz), 8. 97 (1H, d, J = 7. 4Hz).
I R (ATR) cm— 3189, 2958, 2859, 1660, 1542, 1515, 1438.
融点： 185— 197°C (分解）
FAB/MSm/z : 639 (MH+).
HR— FAB/MS ： 639. 2697 (C a 1 c d f o r C 3。H38N806 S : 639. 2713).
An a l . C a 1 c d f o r C3。H38N806 S. 2HC 1. 5. 4H20 : C, 4
4. 54 ; H, 6. 33 ; N， 13. 85 ; S, 3. 96. Foun d : C， 45. 09 ; H, 6. 00 ; N, 13. 00 ; S, 3. 90. 実施例 187 : (E) —3— [8— （{[4一 (t e r t—ブチル) —1, 3—チア ゾール一2—ィノレ]アミノ}カルボニル） 一4—ォキソ一 2— ((3R) - 3- {[2 — (1， 1, 1一トリメチルアンモニォ） ァセチル] ァミノ） へキサヒドロー 1— ピリジニル） 一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 3—^ fル] 一 2—プロべ ノエ一ト塩酸塩
一 NMR (40 OMHz, CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s), 1. 6 8— 1. 8 5 (2H, m)， 1. 90-2. 02 (2H， m), 3. 32 (9H， s)， 3. 45-3. 5 7 (2H, m), 3. 5 7-3. 68 ( 1 H, m), 3. 72- 3. 80 (1 H, m)， 4. 08-4. 1 7 ( 1 H, m), 4. 1 1 (1H, AB q, J = 1 5. 1Hz), 4. 23 (1 H, AB q, J = 1 5. 1Hz), 6. 75 (1 H, s), 7. 1 0 (1 H, d， J = 1 5. 7Hz), 7. 49 (1 Hd, J = 1 5. 7 Hz), 7. 62 (1H, d, J = 7. 3Hz), 8. 02 (1 H, s), 8. 97 (1 H, d, J = 7. 3Hz).
I R (ATR) cm— 3 1 9 9， 3050, 29 54, 29 29， 285 7, 1 6 64， 1 5 96, 1 540, 1 5 1 3, 1438.
融点： 21 0— 220°C (分解）
FAB/MSm/z : 596 (MH+).
HR— FAB/MS : 596. 2660 (C a 1 c d f o r C29H37N705 S ： 5 9 6. 26 5 5). 実施例 1 88 : 2— (1 - {2- [((3 S) 一 1一 {8— （{[4一 （t e r t—ブ チル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一 4一ォキソ一 3 一 [(E) 一 2— (1H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテ ニル] 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロー 3— ピリジニル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル } 一 1, 1一ジメチルアンモニォ） ァセ テートトリフルォロ酢酸塩
XH-NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 68— 1. 82 (2H， m), 1. 90-2. 03 (2H， m)， 3. 3 6 (6H, s), 3. 25- 2. 50 (2H, m), 3. 70- 3. 80 ( 1 H, m), 3. 8 3- 3. 9 2 (1H, m), 3. 9 7-4. 0 9 (2H， m), 4. 09-4. 1 8 (1H, m)， 4. 3 9 (1H， AB q, J = 14. 6Hz)， 4. 54 ( 1 H, AB q， J = 14. 6H z), 6. 74 (1H， s), 7. 53 ( 1 H, d, J = 16. 1 H z), 7. 63 (1H, d， J = 7. 3Hz), 7. 92 ( 1 H， d, J = 16. 1Hz), 8. 10 (1H, s)， 9. 01 (1H, d, J = 7. 3Hz).
I R (ATR) c m"1 ： 3226, 3062, 2967, 2869, 1668, 1635, 1544, 1509, 1438, 1403.
融点： 184— 238 °C (分解）
F AB/MSm/z : 664 (MH+).
HR— FAB/MS : 664. 2796 (C a 1 c d f o r C 3。H 37N iェ O 5 S : 664. 2778).
An a l . C a 1 c d f o r
Figure imgf000297_0001
3. 6 C2HF3O2. 5. 8 H 2O : C， 37. 91 ; H, 4. 46 ; N, 13. 07 ; F, 17. 41. F o u n d : C, 37. 46 ; H， 3. 63 ; N, 12. 39 ; F, 16. 93. 実施例 189 : (E) — 3— {8— ({[4— (t e r tーブチル） — 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— [(3 R) —3— ({[(2—ヒ ドロ キシェチル） ァミノ] カルボ二ル} 才キシ) へキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 4 —ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノィ ックァシッド
(A) t e r t—ブチル (E) 一 3— {8_ ({[4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） -2- [(3R) -3- ({[(2 ーヒドロキシェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒ ドロ一1—ピリジニ ル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 レ} 一 2—プ πぺノエー卜
t e r t—ブチル （E) -3- {8— （{[4— (t e r t—ブチル） 一1, 3— チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カノレポ二ノレ） 一 2—ヒドロキシ一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート 204. 7mg (0. 37mmo 1 ) を塩化メチレン （20ml) に溶角军し、 N， N， 一力 ルポエルジイミダゾール 240. Omg (1. 48 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時 間半攪拌した。反応液を水および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて 乾燥し、 溶媒を溜去して、 組成生物 443. 3mgを得た。
これを THF (15ml) に溶解し、 系内をアルゴンで置換し、 トリェチルアミ ン 154. 7 μ 1 (1. 1 lmmo 1 ) および 2—アミノエタノール 44. 6 μ 1 (0. 74mmo 1) を滴下し、 室温で 14時間攪拌した。 溶媒と過剰の試薬を溜 去後、 エーテルより共沸し、残渣にク口口ホルムを加え、 1規定塩酸水溶液、飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥し、溶媒を溜去した。 残渣をプレパラティブ TLC (へキサン：酢酸ェ チル =1： 2) にて精製し、 標記化合物 182. 4mg (77. 0%) を橙黄色油 状物とァヮ状物質の混合物として得た。
XH-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 33 (9H， s), 1. 51 (9 H, s)， 1. 60-1. 68 (1H, m)， 1. 78-2. 07 (4H, m)， 3. 20— 3. 61 (5H, m), 3. 61— 3. 95 (3H, m)， 4. 03— 4. 1 7 (1 H, m), 4. 90-4. 99 (1H， m)， 5. 67-5. 77 ( 1 H, m)， 6. 59 (1 H, s)， 7. 08 ( 1 H, d, J = 15. 6H z), 7. 47 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz), 7. 54 (1 H, d, J = 15. 6Hz)， 7. 91 (1 H, s)， 8. 96 (1 H， d, J = 7. 3Hz).
(B) (E) ー3— {8_ ({[4— （t e r t—ブチル） —1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— [(3 R) — 3— （{[(2—ヒドロキシェチ ル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒ ドロー 1—ピリジニル] ー4一ォキソ — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツクァシ ッド、
t e r t—ブチル (E) 一 3— {8— ({[4— （t e r t—ブチル） — 1， 3— チアゾール一2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一2— [(3 R) -3- ({[(2—ヒ ドロキシェチノレ） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒドロ一 1一ピリジニル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべ ノエート 182. 4mg (0. 28 mmo 1 ) を 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （2 Oml) に溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒と過剰の試薬を減圧溜去後、 トル ェンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メ タノール = 10 : 1) にて精製し、 1 14. 2mgを得た。 このうち、 1 12. 0 mgをエーテルより粉末状とし、 遠心分離後、 上清を除去し、 減圧乾燥して、 標記 化合物 97. 2mg (58. 4%) を黄橙色粉末として得た。
XH-NMR (40 OMH z, CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 63— 1. 76 (1H， m)， 1. 80— 1. 92 ( 1 H, m)， 1. 92-2. 10 (2 H， m)， 3. 15-3. 24 ( 2 H, m), 3. 30— 3. 38 ( 1 H, m), 3.
46— 3. 60 (3H， m)， 3. 72— 3. 90 (3H， m)， 6. 74 ( 1 H， s), 7. 02 (1H, d, J = 15. 6Hz)， 7. 57 (1H， d d, 1 = 7. 3, 1. 7H z), 7. 63 ( 1 H, d, J = 15. 6H z), 8. 01 ( 1 H, d, J = 1. 7H z), 8. 93 (1H, d， J = 7. 3Hz).
I R (ATR) cm"1 ： 3444, 3369, 2954, 28 71, 1 710, 1675, 1585， 1515， 1432.
融点： 210— 220 °C (分解）
FAB/MSm/z : 585 (MH+).
HR-F AB/MS : 585. 21 18 (C a 1 c d f o r C27H32N607S ：
585. 2131).
An a 1. C a 1 c d f o r C27H32N6O7 S. H2O : C， 53. 81 ； H, 5.
69 ; N, 13. 94. F o u n d : C, 54. 13 ; H, 5. 57 ; N, 13. 84. 実施例 190 : (E) — 3— {8— ({[4— (t e r t—ブチル） —1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） -2- [(3 S) —3— (グリコーロイ ルァミノ） へキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツクアシッド
(A) t e r t一ブチル （E) — 3— [2— （（3 S) — 3— {[2— （ァセチルォ キシ） ァセチル] アミノ} へキサヒドロー 1—ピリジニル） 一8— ({[4— ( t e r tーブチル) 一 1 , 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル) —4—ォ キソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン _ 3 _ィル] — 2—プロぺノエート t e r t—ブチル (E) - 3 - { 8 - ({[4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル) — 2—ヒ ドロキシ一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノエート 3 0 5. 6mg (0. 6 5mmo 1 ) を DMF (5 0m l ) にほぼ溶解し、 トシルク口ライ ド 1 8 5. 7mg (0. 9 7 mmo 1 ) およぴジメチルァミノピリジン 1 5 8. 7 mg ( 1. 2 9 mmo 1 ) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 ここにトリェチルァミ ン 2 7 1. 8 μ 1 (1. 9 5mmo 1 ) および 2— [(3 S) —へキサヒドロ一 3 —ピリジニルァミノ ] — 2—ォキソェチルアセテート 3 9 Omg (1. 9 5 mmo
1 ) の DMF (l m l ) 溶液を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒を溜去後、 ト ルェンより共沸し、残渣をプレパラティブ TLC (クロロホルム：メタノール: = 3 0 ： 1) (2回展開） およぴプレパラティブ T L C (へキサン：酢酸ェチル = 1 ：
2) にて精製し、 標記ィ匕合物 6 2. 7mg (1 4. 8%) を黄橙色油状物とァヮ状 物質の混合物として得た。
XH-NMR (400MH z , CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9Η, s)， 1. 5 2 (9 H, s), 1. 6 0— 2. 0 0 (4H， m), 2. 1 6 (3H, s ), 3. 5 0— 3. 7 3 (3H， m)， 3. 8 5— 3. 9 7 ( 1 H, m)， 4. 20— 4. 3 0 ( 1 H, m)， 4. 5 1 (1 H， AB q, J = 1 4. 5H z), 4. 7 2 ( 1 H, AB q, J = 1 4. 5H z)， 6. 5 6 ( 1 H， s ), 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 1 5. 6H z)，
7. 44 ( 1 H， d, J = 1 5. 6H z)， 7. 5 8 ( 1 H， d, J = 7 · 3H z),
8. 0 7 ( 1 H, s ), 9. 0 1 (1 H, d， J = 7. 3H z).
(B) t e r t—プチル （E) _ 3— { 8— ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [(3 S) 一 3— (グリ コ一口イノレアミノ）へキサヒドロ一 1一ピリジニル]— 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノエート
t e r t—ブチル (E) —3— [2_ ((3 S) —3— {[2— （ァセチルォキシ） ァセチル] ァミノ） へキサヒドロ一 1—ピリジニル） 一8— ({[4— (t e r t - ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノエート 62. 7mg (0. 096mmo 1 ) を THF (6ml ) に溶解し、 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 192μ 1 (0. 19mmo 1) を滴下し 17時間攪拌した。 溶媒を溜 去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムにて抽出、飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を溜去した。 残渣をプレ パラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール =20： 1) にて精製し、 標記化合 物 49. 7 m g ( 84. 7 %)を橙黄色油状物とァモルファスの混合物として得た。 XH-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 1. 32 (9H， s), 1. 51 (9 H, s)， 1. 55-1. 82 (5H， m), 1. 97— 2. 07 ( 1 H, m)， 3. 25-3. 40 (2H, m)， 3. 77— 3. 95 ( 2 H, m)， 4. 15 ( 1 H, AB q, J = 16. 1 H z), 4. 28 ( 1 H, AB q, J = 16. 1 H z), 4. 28-4. 38 (1H, m), 6. 60 ( 1 H, s)， 7. 14 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz)， 7. 48 (1 H, d, J = 15. 6H z), 7. 60 (1 H, d d, J = 7. 3, 1. 7H z), 8. 07 ( 1 H， d, J = 7. 6H z), 8. 13 (1 H, d, J = 1. 7H z), 9. 02 (1H, d, J = 7. 3H z).
(C) (E) 一 3— { 8 - ({[4— (t e r t—ブチル） 一1， 3 _チアゾール一 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） -2- [(3 S) —3— (ダリコ一口イノレアミノ） へキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2_a] ピリ ミジン一 3—イノレ} - 2—プロぺノィックァシッド
t e r t—プチノレ (E) - 3 - { 8— ({[4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3— チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル) -2- [(3 S) —3— (グリコー ロイルァミノ）へキサヒドロー 1一ピリジニル ]—4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート 49. 7mg (0. 081 mmo 1) を 4規定塩酸ージォキサン溶液 (5ml) に溶解し、 室温で 19時間攪 拌した。溶媒と過剰の試薬を溜去後、 トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣を プレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 10： 1) にて精製した。 溶 媒を溜去後、エーテルより粉末状とし、遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、 標記化合物 45. Omg (99. 7%) を黄橙色粉末として得た。
一 NMR (40 OMHz, CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 65— 2. 02 (4H， m)， 3. 45— 3. 56 (1H, m), 3. 61— 3. 82 (3 H， m)， 3. 90-3. 97 (1 H, m), 3. 97 (2H, d, J = 3. 2Hz)， 4. 02-4. 10 (1H, m)， 6. 75 ( 1 H， s), 7. 03 ( 1 H, d， J = 15. 6H z), 7. 58 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 59 ( 1 H, d d, J = 7. 3， 1. 4Hz)， 8. 06 ( 1 H， d, J = 1. 4Hz), 8. 96 (1 H, d, J = 7. 3Hz).
I R (ATR) cm—1： 2952, 2859, 1664， 1511， 1438. 融点： 187— 195 °C (分解）
FAB MSm/z : 555 (MH+).
HR-F AB/MS : 555. 2032 (Ca 1 c d f o r C26H30N6O6S ： 555. 2026).
Ana l . Ca 1 c d f o r C26H30N6O6S. 3. 5 H2O： C, 50. 56 ; H， 6. 04 ; N, 13. 61. Fo un d ： C, 50. 66 ; H, 5. 22 ; N, 12. '78. 実施例 191 : 2— {1— [2— (4— {8— （{[4一 (t e r tーブチル） ー1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボ二ノレ） 一 4一ォキソ一 3— [(E) ― 2— （1H— 1, 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 1一ェテュル] -4H —ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ピペラジノ） 一 2—ォキソェチル] — 1， 1一ジメチルアンモニォ } アセテート
(A) [2- (t e r t一ブトキシ）一 2—ォキソェチル] {2— [4ー （8—（{[4 - ( t e r tーブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボ二ル） —3— {(E) 一 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H—1, 2， 3, 4— テトラゾールー 5—ィル] —1ーェテュル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピリミジン一 2—ィル） ピペラジノ] —2—ォキソェチル } ジメチルアンモ ユウムブロマイド
N8- [4一 ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール—2 fル] ー2— {4 一 [2- (ジメチルァミノ） ァセチル] ピペラジノ} 一 3— {(E) -2- [1一 (4ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3, 4—テトラゾール一 5 fル] — 1ーェテュル） 一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カル ボキサミ ド 192. 7mg (0. 27 mm o 1 ) を DMF (10ml) に溶解し、 t e r t—ブチルブロモアセテート 80. 0 μ 1 (0. 54 mm ο 1 ) を滴下し、 室温で 63時間攪拌した。溶媒を溜去後、 トルェンぉよぴエーテルより共沸し、 残 渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 0. 5) に て精製し、 標記化合物 213. 2mg (86. 8%) を黄橙色油状物とァモルファ スの混合物として得た。
^-NMR (40 OMH z, CD3OD) δ ： 1. 33 (9Η, s)， 1. 52 (9 H, s)， 3. 50 (6H, s)， 3. 50-3. 78 ( 10 H, m), 3. 74 (3 H， s)， 4. 65 (2H, s)， 5. 57 ( 2 H, s)， 6. 66 (1 H, s), 6. 89 (2H， d， J = 8. 7Hz), 7. 30 (2H, d， J = 8. 7Hz), 7. 55 (1 H, d， J = 7. 3Hz), 7. 56 ( 1 H， d, J = 15. 5H z), 7. 75 (1 H, d， J = 15. 5Hz), 7. 89 (1 H, s)， 8. 86 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
(B) 2— { 1 - [2— （4一 {8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チ ァゾールー 2—ィル]ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一 3— [(E) 一 2— (1 H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4H—ピリ ド
[1， 2-a] ピリミジン一 2—ィル } ピペラジノ） 一2—ォキソェチル] 一 1， 1一ジメチルアンモニォ } アセテート
[2- (t e r t—ブトキシ） 一2—ォキソェチル] {2— [4— (8— ({[4 - (t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— {(E) 一 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2， 3， 4一 テトラゾール一 5—^ fル] ー1—エテュル} 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2 — a] ピリミジン— 2—ィル) ピペラジノ] —2—ォキソェチル } ジメチルアンモ ユウムブロマイド 213. 2mg (0. 24mmo 1 ) を 4規定塩酸一ジォキサン 溶液 （2 lml) に溶解し、 室温で 17時間攪拌した。 溶媒および過剰の試薬を溜 去し、 トルエンおよびエーテルより共沸した。 残渣をプレパラティブ TLC (クロ 口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 カルボン酸体 1 70. 4 m gを黄橙色油状物とァモルファスの混合物として得た。
これを TFA (50ml) に溶解し、 60 °Cにて 3時間加熱攪拌した。 冷却後、 TF Aを溜去しトルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブ TLC
(クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製した。 これをメタノ ールおよび水に懸濁し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、 HP— 2 0に付し （水洗後、 メタノール：水 =7 ： 3で溶出し） 脱塩した。 更に、 HPLC およびプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 0. 5) にて精製し、 エーテルより粉末状とし遠心分離後、 上清を除去し、 減圧乾燥して、 標記化合物 47. lmg (30. 8%, 2 s t e p s) を橙色粉末として得た。 HPLC条件
カラム： CAPCELLPAKC18SG 120 A, 5 μ m, 3 Οπιιη x 250 mm (SHI S E I DO)
移動相： Me OH： H20=50 : 50
検出： UV254 nm 流速： 12 m 1 /m i n
保持時間： 14. Om i n
XH-NMR (40 OMH z , CD3OD) δ ： 1. 35 (9H, s)， 3. 44 (6 H, s)， 3. 38-3. 47 (2H， m)， 3. 57-3. 70 (4H， m)， 3. 65 (2H， s), 3. 72-3. 80 (2H, m), 4. 20 (2H, s)， 6. 70 (1H, s)， 7. 44 (1 H, d, J = 16. lHz)， 7. 59 ( 1 H， d d, J = 7. 4， 1. 7H z), 7. 91 (1H, d, J = 16. 1Hz), 7. 9
5 (1H， s)， 8. 93 (1H， d, J = 7. 4H z).
I R (ATR) c m-1： 2964, 2867, 1 91 6, 1652, 1621, 1548, 1509, 1465, 1448, 1434.
融点： 230— 245 °C (分解）
F AB/MSm/z : 650 (MH+) .
HR— FAB/MS : 650. 2629 (C a 1 c d f o r C29H35N1105S ：
650. 2622).
An a l . Ca l c d f o r
Figure imgf000305_0001
3. 6H20： C, 48. 74 ; H， 5. 95 ; N, 21. 56. Fo un d ： C, 49. 31 ; H， 5. 49 ; N, 21. 01. 実施例 192 : 2— {1— [2— (4— {8— （{[4一 (t e r tーブチル） —1, 3—チアゾールー 2—^ fル] ァミノ） カルボ-ル） 一 4—ォキソ一 3— [(E) 一 2 - (1 H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテニル] 一 4H —ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル }— 1, 4—ジァゼパン一 1 イル） 一 2—ォキソェチル] —1， 1一ジメチルアンモニォ } アセテート
[2- ( t e r tープトキシ） 一2—ォキソェチル] {2— [4— (8— ({[4 - ( t e r tーブチル) ― 1 , 3一チアゾール— 2一^ fル] ァミノ） カルボニル) 一 3— {(E) -2- [1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3， 4— テトラゾールー 5—ィル] —1ーェテュル） 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピリミジン一 2—ィル） 一 1, 4一ジァゼパン一 1一ィル] 一 2—ォキソェ チル } ジメチルアンモユウムブロマイド 528. 9mg (0. 57mmo l) を 4 規定塩酸ージォキサン溶液 (53ml) に溶解し、 室温で 33時間攪拌した。溶媒 および過剰の試薬を溜去し、 トルエンおよびエーテルより共沸した。残渣をプレパ ラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 0. 1) にて精製し、 カルボン酸体 481. 6 mgを橙色油状物とァヮ状物質の混合物として得た。 これを T F A(l 00ml)に溶解し、 60°Cにて 2時間加熱攪拌した。冷却後、 TFAを溜去しトルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製した。 これを水にほ ぼ溶解し、 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて中和し、 HP— 20に付し （水 洗後、 メタノール：水 =7 ： 3で溶出し） 脱塩した。 更に、 HPLCにて精製し、 エーテルより粉末状とし遠心分離後、上清を除去し、減圧乾燥して、標記化合物 9 6. Omg (30. 8%, 2 s t e p s) を橙色粉末として得た。
HP LC条件
カラム： De v e 1 o s i I Comb i -PR— 5, 5 m, 20 10 Omm (N OMURACHEMI CALCO. , LTD)
移動相： H20 (0. 1 %HC02H)： CH3CN (0. 1 %HCO2H) =69 : 31→40 : 60 (4m i n)
検出： UV 254 nm
流； i£： 25 m 1 / m i n
保持時間： 3. 3m i n
XH-NMR (40 OMH z , CD3OD) δ : 1. 35， 1. 35 (t o t a l 9H， s)， 1. 92-2. 02 (0. 8 H， m)， 2. 12— 2. 22 (1. 2 H, m), 3. 82, 3. 84 (t o t a l 6H, s), 3. 60— 3. 72 (2H, m), 3. 75-3. 89 (4H, m), 3. 97-4. 10 (2H, m), 4. 15， 4. 22 ( t o t a 12H, s)， 4. 90, 4. 93 (t o t a l 2H, s), 6. 7 3, 6. 74 (t o t a 1 1H, s), 7. 49 ( 1 H, d, J = 16. 1Hz), 7. 5 5， 7. 5 9 ( t o t a 1 1 H, d d, J = 7. 5， 1. 7H z), 7. 8 1 , 7. 8 3 ( t o t a 1 1 H, d, J = 1 6. 1 H z), 8. 0 1, 8. 0 7 (t
0 t a 1 1 H, d, J = l . 7H z), 8. 1 1 ( 1 H, s ), 8. 9 5， 8. 9 7 ( t o t a 1 1 H, d, J = 7. 5H z).
1 R (ATR) cm-1 : 2 9 5 8, 28 6 7, 1 6 5 2, 1 5 1 5, 1 4 2 5. 融点： 2 1 9— 2 2 5 °C (分解）
FAB/MSm/z : 6 64 (MH+).
HR— FAB/MS : 6 64. S e C a l c d f o r
Figure imgf000307_0001
S : 6 64. 2 7 7 8).
An a l . C a l c d f o r
Figure imgf000307_0002
S. HC02H. 0. 3H20： C, 5 2. 0 6 ; H, 5. 5 8 ; N, 2 1. 54. F o u n d : C, 5 2. 4 6 ; H, 5. 9 3 ; N, 2 1. 1 8. 実施例 1 9 3 : 2— { 1— [2— （4— { 8— （{[4— ( t e r t一プチル） 一 1 , 3一チアゾールー 2 _ィル] ァミノ） カルボニル） —4—ォキソ一 3— [(E) 一 2— (1 H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1—ェテュル] — 4H 一ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } — c i s— 2， 6—ジメチルへキ サヒ ドロー 1一ピラジニル）一 2—ォキソェチル]一 1 , 1—ジメチルアンモュォ } ァセテ一ト
(A) N8- [4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] — 2 ― {4一 [2 - (ジメチルァミノ） ァセチル] 一 c i s— 3, 5—ジメチルへキサ ヒドロ一 1ーピラジュル} 一 3— {(E) - 2 - [1— (4—メ トキシベンジル） — 1 H— 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル ] 一 1ーェテュル } 一 4ーォキ ソー 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキサミド
N8- [4- ( t e r t—ブチル） ー1， 3一チアゾールー 2—ィル] 一 2—ヒ ドロキシー 3— {(E) 一 2— [1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1 H— 1 , 2， 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—エテュル} — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン _ 8—力ルポキサミ ド 1. 00 g (1. 79 mm o 1 ) をァセトニトリル (20ml) および DMF (20ml) に懸濁し、 アルゴン雰囲 気下、一 10°Cにてジイソプロピルェチルァミン 1. 25m l (7. 16 mm o 1 ) ぉょぴジフエ二ノレクロ口フォスフェート 742. 0 μ 1 (3. 58mmo l) を滴 下し、 同温で 15分間攪拌後、 c i s— 2 , 6—ジメチルピペラジン 409. 0m g (3. 58mmo 1 ) とジイソプロピルェチルァミン 624. 0 μ 1 (3. 58 mmo 1) を滴下し、 80°Cにて 1時間半加熱攪拌した。 冷却後、反応液をクロ口 ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無 水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム→ク口口ホルム：メタノ一ル= 30 ： 1→ 10 ： 1 ) に て精製し、不純物を含む 2位置換体 1. 27 gを橙色油状物と固体の混合物として 得た。
このうち、 1. 18 gを THF (100m l)に懸濁し、アルゴン雰囲気下、 N, N—ジメチルグリシン 0. 93 g (9. 01 mm o 1 )、 ジ一 2—ピリジルカルボ ネート 2. 73 g (12. 6mmo 1 ) およびジメチルァミノピリジン 1. 10 g
(9. 0 lmmo 1) を加え、 60°Cにて 7時間加熱攪拌した。 溶媒を溜去後、 残 渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルおよぴクロロホルム一メタ ノール （10 ： 1) にて抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて 乾燥し、溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム→クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1→20 ： 1)、 プレパラティブ TLC
(クロ口ホルム：メタノール- 10 : 1) (2回展開） および （クロ口ホルム：酢 酸ェチル =2 : 1) (7回展開） にて精製し、標記化合物 76. 7mg (6. 2%, 3 s t e p s) を黄橙色粉末として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 15— 1. 45 (6 H, m)， 1. 37 (9H， s)， 2. 28 (6H, s)， 2. 90-3. 40 (6H, m), 3. 50-3. 63 (2H, m), 3. 79 (3H， s), 5. 54 (2H, s), 6. 58 (1H, s), 6. 91 (2H, d， J = 8. 5Hz)， 7. 38 (2H, d， J = 8. 5H z), 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 7. 5H z)， 7. 8 6 (1 H, d, J = 1 5. 4H z), 7. 9 7 ( 1 H, d, J = 1 5. 4H z), 8. 0 3 (1
H, s)， 8. 94 ( 1 H, d, J = 7. 5H z).
(B) [2 - ( t e r t—ブトキシ）一 2—ォキソェチル] {2— [4一（8— ({[4 - ( t e r tーブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一 3— {(E) - 2- [1 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1 H— 1， 2, 3, 4— テトラゾールー 5—ィル] — 1—エテュル} 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 2—ィル）] 一 c i s— 2， 6—ジメチルへキサヒドロ一 1一 ピラジュノレ) 一 2—ォキソェチル } ジメチルアンモニゥムブロマイド
N8— [4 - ( t e r tーブチノレ） 一 1， 3—チアゾ一/レー 2—ィノレ] — 2— {4 一 [2— （ジメチルァミノ） ァセチル] — c i s— 3， 5—ジメチルへキサヒドロ 一 1—ピラジュル} — 3— {(E) — 2— [1— （4ーメ トキシベンジル） - 1 H - 1 , 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1ーェテュル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 7 6. 7mg (0. 1 Ommo 1 ) を DMF (5 m l ) に溶解し、 t e r t—ブチルプロモアセテート 3 0. 6 μ 1 (0. 2 lmmo 1 ) を滴下し、 室温で 20時間攪拌した。 溶媒を溜去 後、 トルエンおよびエーテルより共沸し、残渣をプレパラティブ TLC (クロロホ ルム：メタノール：水 = 8： 3： 0. 1 ) にて精製し、標記化合物 5 1. 9mg (5 3. 5%) を橙黄色油状物とアモルファスの混合物として得た。
— NMR (400MH z , CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s), 1. 3 7—
I . 4 5 (3H, m), 1. 5 0— 1. 5 8 (3H, m), 1. 5 1 (9H, s), 3. 4 3 (2H, s)， 3. 4 7 (6H, s)， 3. 7 6 ( 3 H, s), 3. 9 6 - 4. 1 5 (3H， m)， 4. 50 -4. 6 0 ( 1 H， m), 4. 6 0 - 5. 00 (4 H, m)， 5. 6 2 (2H， s)， 6. 7 2 ( 1 H, s), 6. 9 2 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 34 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 6 5 (1 H, d, J = 7. 4H z), 7. 7 7 (1 H, d， J = 1 5. 4H z), 7. 8 9 ( 1 H， d， J = 15. 4H z), 8. 03 (1H, s), 8. 99 (1H， d, J = 7. 6H z).
(C) 2— { 1 - [2- (4— {8- ({[4一 (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チ ァゾールー 2—ィル] アミノ}カルボニル） 一 4一ォキソ一3— [(E) —2— （1 H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1一ェテュル] 一 4H—ピリ ド
[1， 2- a] ピリミジン一 2—ィル } c i s— 2， 6—ジメチルへキサヒドロ一 1—ピラジニル） 一 2—ォキソェチル] 一 1， 1—ジメチルアンモニォ } ァセテ一 卜
[2— ( t e r t一ブトキシ） 一 2—ォキソェチル] {2— [4一 （8— ({[4 一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— {(E) —2— [1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2, 3， 4— テトラゾールー 5—ィル] 一 1ーェテュル） 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2 一 a] ピリミジン一 2—ィル）] 一 c i s— 2， 6—ジメチルへキサヒドロー 1一 ビラジニル } 一 2—ォキソェチル } ジメチルアンモニゥムブロマイド 51. 9mg (0. 056mmo 1 ) を 4規定塩酸一ジォキサン溶液 (5ml ) に溶解し、 室温 で 18時間攪拌後、 4規定塩酸一ジォキサン溶液 (5ml) を追加し、 室温で 24 時間攪拌した。溶媒および過剰の試薬を溜去し、 トルエンおよびエーテルより共沸 した。残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 0. 1) にて精製し、 カルボン酸体 29. 4 mgを黄橙色固体として得、原料 6. lm gを回収した。 回収した原料は上記と同様に処理し、カルボン酸体 4. 7 m gを黄 橙色固体として得た。
カルボン酸体 34. lmgを TFA (10ml) に溶解し、 60°Cにて 2時間カロ 熱攪拌した。 冷却後、 TFAを溜去しトルエンおよびエーテルより共沸し、残渣を プレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 0. 5) および HPLCにて精製した。 エーテルより粉末状とし遠心分離後、上清を除去し、減圧 乾燥して、 標記化合物 9. 7mg (25. 8%, 2 s t e p s) を橙色粉末として 得た。 HPLC条件
カラム： D e v e 1 o s i I C omb i -PR- 5, 5 m, 20 x 1 00 mm (N OMURACHEMI CALCO., LTD)
移動相： H20 (0. 1%HC02H)： CH3.CN (0. 1 %HCOzH) =6 7 : 33→37 ： 6 3 (4m i n)
検出： UV 2 54 nm
流逨： 25m l 'm i n
保持時間： 3. 3 5m i n
'H-NMR (400MH z , CD3OD) δ ： 1. 35 (9H, s)， 1. 3 5— 1. 62 (6H， m), 3. 43 (6H, s), 3. 35— 3. 52 (4H， m)， 4. 04— 4. 1 8 (3H， m), 4. 24-4. 3 9 ( 1 H, m), 4. 85— 4. 95 (2H， m)， 6. 73 ( 1 H, s)， 7. 64 ( 1 H, d d, ] = 7. 3， 2. OH z), 7. 68 (1H, d, J = 1 6. OH z), 7. 89 (1H, d, J = 1 6. OH z), 8! 07 (1H, d, J = 2. OH z), 8. 1 0 ( 1 H, s)， 9.
00 (1H， d, J = 7. 3Hz).
1 R (ATR) cm-1： 3666, 2964, 286 3, 23 8 7, 2 32 5,
2 1 6 7, 2098， 1 930， 1 6 35, 1 546， 1 5 1 1， 1 502， 14
32.
融点： 23 9— 253 °C (分解）
FAB/MSm/z : 678 (MH+).
An a l . C a 1 c d f o r C31H39N1105S. HC02H. 2H20： C, 5 0. 58 ; H, 5. 9 7 ; N， 20. 28. F o un d : C， 50. 36 ; H， 5. 96 ; N, 1 9. 96. 実施例 1 94 ： (E) —3— [2- [4- ((2 S) —2—アミノー 5— { [アミノ (ィミノ） メチル] アミノ} ペンタノィル） ピペラジノ] —8— ({[4— (t—ブ チル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクァシッド (A) (E) - 3 - [8— （{[4一 （tーブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボュル） 一 2—ヒドロキシー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2 — a] ピリミジン一 3一ィル]一 2一プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル N， N—ジメチルホルムアミド （561 1， 7. 25mmo 1 ) の塩化メチレ ン （60. Om 1 ) 溶液に氷冷下， ォキザリルクロライド （632 μ 1 , 7. 25 mmo 1 ) を加え， 室温で 15分間撹拌した。 この懸濁液に， N8— [4一 （t一 プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2, 4ージォキソー 3， 4ージハイ ドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキシアミ ド （1. 00 g, 2. 9 Ommo 1) を加え， 室温で 1時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で反応を停止し， 1 N塩酸で溶液を p H 5に調整した。 この溶液をクロロホ ルムで抽出し （5回）， 合わせた有機層を減圧下濃縮した。 得られた残渣をテトラ ハイド口フラン （50 Om 1 ) ZN， N—ジメチルホルムアミ ド (20ml) の混 合溶媒に溶解し， （t一ブトキシカルボニルメチレン） トリフエニルホスホラン（1. 64 g, 4. 34mmo 1) を加え， 一晚撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し， 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル， 塩化メチレン/メタノール = 20/1-10/1) で精製後， 得られたオレンジ色固体をメタノールで洗浄し， 標題化合物 (E) —3— [8— （{[4一 （tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一2 一ィル]ァミノ）カルボニル）一 2—ヒドロキシー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2- a]ピリミジン一 3—イスレ] 一 2—プロぺノイツクァシッド t—ブチノレエステ ル （ 742 m g， 54%) を淡黄色固体として得た。
融点： 254— 257°C (分解）
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 32 (9H， s), 1. 46 (9H, s ), 6. 85 (1 H, s), (6. 87 ( 1 H, d, J = 15. 7Hz), 7. 82 (1 H， d, J = 15. 9Hz), 7. 90— 7..93 (2H， m)， 9. 09 ( 1 H, d, 1 = 7. 1 OHz)
L RMS -FAB ； m/z : 71 (MH+) I R (cm-1)： 1678, 1603, 1513， 1308, 1349, 1.250， 1146, 727, 440
(B) (E) ー3— {2- [4— (2— t—ブトキシカルボニルァミノ一 5— [( t 一ブトキシカルボニル） ァミノ] { [(t—ブトキシカルボニル） ィミノ] メチル } ァミノペンタノィル） ピぺラジン一 1—ィル]—8— ({[4— (t—ブチル）一 1， 3—チアゾールー 2—ィル]ァミノ }力ルポニル）一 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロべノイツクァシッド t—ブチルエステ ノレ
(E) —3— [8— ({[4- (tーブチル） —1， 3—チアゾールー 2—^ fル] アミノ}カノレポ二ノレ） 一2—ヒドロキシ一 4一ォキソ _ 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル]—2—プロべノイツクァシッド t一プチルエステル (1 1 7mg, 0. 957mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （100ml) 溶 液にトシノレクロライド （182mg, 0. 957mmo 1 ) の N， N—ジメチノレホ ルムアミド （ 5. Oml ) 溶液を加え， 室温で 3時間撹拌した。 この反応液にピぺ ラジン （275mg， 3. 19mmo 1) を加え， さらに室温でー晚撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮し， オレンジ色の残渣を得た。
この残渣と B o c— Ar g (B o c) 2OH (908mg, 1. 91 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （15m l) Z塩化メチレン （25ml) の混合 溶媒に溶解し，氷冷下， EDC · HC 1 (489mg, 2. 55mmo l) を加え， 室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し， 得られた残渣をカラムクロマトダラ フィー (シリカゲル， 塩化メチレン Zメタノール =30/1) で精製し， 得られた 粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， n—へキサン/酢酸ェ チル =2/1) で精製し， 標題化合物 (E) —3— {2- [4一 （2— t—ブトキ シカルボ二 7レアミノー 5— [(t—ブトキシカルボニル） ァミノ] { [(tーブトキ シカルボニル） ィミノ] メチル } ァミノペンタノィル） ピぺラジン一 1一^ fル] ― 8 - ({[4— (tーブチル） 一1, 3—チアゾ一ル一2 fル] アミノ} カルボ二 ル） — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} —2—プ ロぺノイツクアシッド t—ブチルエステル（ 294 m g， 46%) を黄色非晶性固 体として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26— 1. 71 (49 Η, m), 3. 50— 3. 94 (1 OH, m), 4. 63 (1 H, b r s ), 5. 59 (1 H, d, J = 8. 3 3Hz), 6. 61 (1H, s), 7. 11 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz)， 7. 44-7. 51 (2H, m), 7. 97 ( 1 H, s)， 9. 03 ( 1 H， d， J = 7. 35H z)
(C) (E) —3— [2- [4一 ((2 S) 一 2—アミノー 5— {[ァミノ （ィミノ） メチル]ァミノ）ペンタノィル） ピペラジノ]—8—（{[4一 （tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一2—^ fル]アミノ}カルボニル）一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロぺノイツクアシッド
(E) 一 3— {2- [4— (2— t—ブトキシカルボ二ルァミノ一 5— [( t - ブトキシカノレポニル） ァミノ] { [(t—ブトキシカルボニル） ィミノ] メチル } ァ ミノペンタノィル） ピぺラジン一 1一ィル] —8— （{[4一 （t—プチル） 一 1, 3—チアゾール一 2—ィル]アミノ }力ルボニル）一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル }一 2—プロべノイツクァシッド t—プチルエステ ル （294mg， 0. 296 mm o 1 ) のトリフルォロ酢酸 (30ml) 溶液を室 温で 2時間撹拌し， 反応液を減圧下濃縮した。 トルエン共沸を 3回行い， 得られた 残渣をジェチルエーテルで洗浄した。さらに蟻酸を加えて減圧下濃縮する操作を 3 回行い， ジェチルエーテルで残渣を洗浄し， 標題化合物 （E) -3- [2- [4一
((2 S) — 2—アミノー 5— { [アミノ （ィミノ） メチル] ァミノ）ペンタノィル） ピペラジノ] 一 8— ({[4- (tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] ァ ミノ } カルボニル） ― 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3— ィル] —2—プロぺノイツクアシッド （191mg， 86%) をオレンジ色粉末と して得た。 融点： 24 0°C (分解）
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s)， 1. 6 1 - 1. 8 6 (4H， m)， 3. 2 5 - 3, 8 8 ( 1 0 H， m), 4. 34 ( 1 H, b r s), 6. 70 (1 H, s)， 7. 0 8 (1 H, d, J = 1 6. 1 H z), 7. 4 5 (1 H， d， J = 1 5. 6H z), 7. 5 9- 7. 6 7 ( 1 H, m)， 7. 9 1 ( 1 H， s ), 8. 4 8 (2H, s)， 8. 9 1 (1 H, d, J = 7. 3 2H z)
LRMS-FAB ； m/z : 6 3 9 (MH+)
I R (c m-1) ： 1 6 3 1 , 1 5 1 4, 1 4 3 5, 1 3 6 5， 1 2 2 5, 70 2, 6 4 6
元素分析 （C29H38N10O5 S · 2. 0蟻酸 · 1. 0H2Oとして） ：
計算値： C, 4 9. 7 2 ； H, 5. 9 2 ; N, 1 8. 7 1.
実測値： C, 50. 1 9 ； H, 6. 3 5 ； N, 1 8. 24. 実施例 1 9 5 ： (E) - 3 - [2 - [4- (5—ァミノペンタノィル） ピペラジノ] - 8 - ({[4- ( t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィノレ] アミノ} 力ルポ ニル） 一 4ーォキソー 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 3 ル] 一 2— プロぺノィックァシッド
(A) (E) — 3— [2— (4 - 5 - 「（ t一ブトキシカルポニル） ァミノ」 ペンタ ノィルビペラジノ） 一 8— （{[4— ( t—ブチル) — 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） 力ルポニル） 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピリミジン 一 3一ィル] 一 2一プロぺノィックァシッド t一プチノレエステノレ
(E) — 3— [8— （{[4一 （tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ}力ルポュル） 一2—ヒ ドロキシー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a〕 ピリミジン一 3—^ ル]一 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル（5 0. Omg, 0. 1 0 6mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （1 5m 1 ) 溶液 に 4ージメチルァミノピリジン （1 9. 4mg, 0. 1 5 9mmo 1 ) を加え， ト シルク口ライド （3 0. 3mg, 0. 1 5 9mmo l ) の N, N—ジメチルホルム アミド （3. Om l )溶液を室温でゆつくりと滴下した。 反応液を室温で 4時間半 撹拌した後， ピぺラジン （45. 7mg, 0. 53 Ommo 1 ) を加え， さらに室 温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後， 得られた残渣を N， N—ジメチル ホルムアミド （3. Om l ) と塩ィ匕メチレン （1 0m l ) の混合溶液に溶解し， 5 一 （tープトキシカルボニルァミノ）吉草酸（46. lmg, 0. 2 1 2mmo 1 ) を加えた. 混合物に氷冷下， EDC . HC 1 (6 1. Omg, 0. 3 1 8 mm o 1 ) を加え， 反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮し， 得られた残渣を薄 層クロマトグラフィー （シリカゲル， 塩ィ匕メチレン Zメタノール = 30ノ1, 2度 上げ） で精製し標題化合物 （E) — 3— [2- (4-5- 「（t一ブトキシカルボ ニル） ァミノ」 ペンタノィルピペラジノ） 一8— （{[4— (t一プチル） - 1, 3 一チアゾールー 2—ィル]ァミノ）カルボニル）一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル]— 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステ ル'（3 1. 3mg, 4 1 %) を黄色非晶性固体として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 26— 1. 7 1 (3 1 H, m)， 2. 48 (2 H, t, J = 7. 47Hz), 3. 05-3. 08 (2H, m), 3. 64-3. 7 6 (8H, m), 6. 73 ( 1 H, s)， 7. 00 (1H， d d， J = 4. 6 5, 1 5. 7Hz)， 7. 5 1 (1 H, d d, J =4. 4 1， 1 5. 7Hz), 7. 6 1— 7. 66 (1H， m), 8. 02 (1H, s)， 8. 96 ( 1 H, t, J = 6. 8 6 Hz)
(B) (E) 一 3— [2— [4一 （5—ァミノペンタノィル） ピペラジノ] 一 8— ({[4一 （tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺ ノイツクァシッド
((E) — 3— [2— (4-5- 「（t—ブトキシカルボニル） ァミノ」 ペンタノ ィルピペラジノ） 一 8— ({[4— （tーブチル） 一 1, 3—チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボ-ル） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ーィル ] 一 2—プロぺノイツクアシッド t一ブチルエステル （31. 3mg, 0.
0432mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 （ 5. 0ml ) に溶解し， 室温で 1時間撹 拌した。反応液を濃縮後， 得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー （MeCN /H2O系， 0. 1%蟻酸含有） で精製し， 得られた非晶性固体をメタノール， ジ ェチルエーテルで洗浄して標題ィ匕合物 (E) —3— [2— [4— (5—ァミノペン タノィル） ピペラジノ] ー8— （{[4— (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 —ィル] ァミノ） カルボニル） ― 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル] 一 2—プロべノイツクアシッド （14mg， 48%) を黄色粉末 として得た。
融点： 194— 198 °C
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s), 1. 72 (4H， b r s)， 2. 53 (2H， b r s), 2. 96 (2H， b r s), 3. 64— 3. 76 (8H, m), 6. 73 (1 H, s)， 7. 06 (1H, d， J = 15. 4Hz)， 7. 56 (1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 61 (1H， d， J = 7. 57Hz), 7. 99 (1 H, s)， 8. 43 ( 1 H, s)， 8. 95 ( 1 H， d, J = 7. 32Hz) L RMS-FAB ； m/z : 582 (MH+)
1 R (cm-1) : 2964, 1666, 1633, 1599, 1514, 1435， 1365, 1319, 1201, 1132， 1014, 985, 741, 702 元素分析 （C2SH35N7O5S · 2. 0蟻酸 · 1. 75H20として）：
計算値： C， 51. 09 ; H， 6. 07 ; N， 13. 90.
実測値： C， 50. 75 ; H, 5. 70 ; N, 13. 86. 実施例 196 ： (E) —3— （8— （{[4一 （t—プチル） 一1, 3—チアゾール 一 2—ィル] アミノ} カルボニル) —4—ォキソ一2— {4- [5— （2—ピリミ ジ二/レアミノ） ペンタノィル] ピペラジノ} 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノイツクアシッド
(A) 2- (5—ハイドロキシペンチル） 一1， 3—イソインドリンジオン 3—ァミノ一 1—ペンタノール （25. O g， 242mmo 1 ) と 1， 3—ジヒ ドロ _1， 3—イソべンゾフランジオン （35. 9 g， 242mmo 1 ) のトノレエ ン （300ml) 溶液を一晩， 加熱還流した。 反応液を減圧下濃縮後， 残渣を塩化 メチレンに溶解し， 1 N塩酸，飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液，飽和食塩水で洗浄， さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後， 減圧下溶媒を留去し， 標題化合物 2— (5—ハイ ドロキシペンチル）一 1, 3—イソインドリンジオン（55. 5 g， 98 %) を淡黄色シロップとして得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38— 1. 46 (2Η, m)， 1. 59-1. 76 (4H， m), 3. 64— 3. 72 (4H， m), 7. 69- 7. 72 (2H, m), 7. 82-7. '85 (2H， m)
(B) 5- (1， 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1H— 2—イソインドリル） ペンタノイツクァシッド
2- (5—ハイドロキシペンチル） 一 1， 3—イソインドリンジオン （10. 0 g, 42. 9mmo 1 ) と過ヨウ素酸ナトリウム （36. 7 g, 171. 6mmo 1 ) の四塩化炭素 （140ml) —ァセトニトリル (140ml) —水 （220m 1) 混合溶液に氷冷下， 塩化ルテニウム · n水和物 （178mg， 0. 858 mm o 1) を加え， 反応液を 5°Cから 18 °Cに保ちながら 3時間撹拌した。有機層を分 液し，水層を塩ィ匕メチレンで 2回抽出し，有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 減圧下溶媒を留去し， 標題ィ匕合物 5— （1， 3—ジ ォキソ一2, 3—ジヒドロー 1H— 2—イソインドリノレ）ペンタノイツクァシッド (10. 7 g, 100%) を灰色固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 65— 1. 79 (4H， m)， 2. 41 (2H， t , J = 7. 2 OH z) 3. 72 (2H, t , 6. 71Hz), 7. 70-7. 7 2 (2H, m), 7. 83-7. 85 (2H, m)
(C) 5 - (1, 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H— 2—イソインドリル） ペンタノイツクアシッド t一ブチルエステル
5— （1， 3—ジォキソ一 2, 3—ジヒドロー 1 H— 2—^ f ソインドリル） ペン タノイツクアシッド （1 0. 7 g, 4 3. 3mmo l ) と 4—ジメチルァミノピリ ジン （5 2 9mg, 4. 3 3mmo 1 ) の tーブチノレアルコーノレ （1 0 Om 1 ) 溶 液にジー tーブチノレジカーボネート （1 4. 2 g, 6 5. Ommo l ) の t一プチ ルアルコール （2 0m l )溶液を加え， 6 0°Cで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮後， 残渣を塩化メチレンに溶解し 1 N塩酸， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液， 飽和食塩水で洗浄， さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 ろ過後， 減圧下溶媒を 留去し， 標題化合物 5— （1， 3—ジォキソー 2, 3—ジヒドロー 1 H— 2—イソ インドリル） ペンタノイツクアシッド t—ブチルエステル （6. 48 g, 4 9 %) を無色シロップとして得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 4 3 (9Η, s)， 1. 5 9— 1. 7 6 (4H， m)， 2. 2 6 (2H, t, J = 7. 2 3H z), 3. 70 (2H， t , J = 6. 8 9H z), 7. 6 8 - 7. 73 (2H, m), 7. 8 1 - 7. 8 6 (2H， m)
(D) 5—ァミノペンタノイツクァシッド t—ブチルエステル
5— （1， 3—ジォキソ一 2， 3—ジヒドロー 1 H— 2—イソインドリル） ペン タノイツクアシッド tーブチノレエステノレ （6. 48 g, 2 1. 4mmo l ) のエタ ノール（ 50 0 m 1 )溶液にヒドラジン 1水和物を加え，室温で 1 8時間撹拌した。 生成した白色沈殿を除去し，標題化合物 5—ァミノペンタノイツクアシッド tーブ チルエステル （3. 3 0 g, 8 2%) を淡黄色油状物として得た。
ー NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 4 1— 1. 50 (1 1H, m), 1. 5 8- 1. 6 6 (2H， m)， 2. 2 3 (2H， t , 7. 4 6 H z)， 2. 70 (2H, t , J = 6. 9 7H z)
(E) 5一 (2—ピリミジニルァミノ） ペンタノイツクアシッド t一プチルエステ ル 5—ァミノペンタノイツクアシッド t—ブチルエステル （10 Omg， 0. 57 7 mmo 1 ) とェチルジイソプロピルアミン （224m g, 1. 73mmo l) の ジメチルスルホキシド（1 Om 1 )溶液に， 2—ブロモピリミジン（91. 7mg, 0. 577mmo 1 ) を加え， 120°Cでー晚撹拌した。 反応液に水を加え， 塩ィ匕 メチレンで抽出 （3回） 後， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し， 粗生成物を薄層クロマトグラフィー （塩化メチレ ン /メタノール =9 1) で精製し， 標題化合物 5— （2—ピリミジニルァミノ） ペンタノイツクアシッド t—プチルエステル （92. 9mg， 64%) を淡黄色油 状物として得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s)， 1. 59— 1. 73 (4H, m)， 2. 27 (2H, t, 1 = 7. 09Hz), 3. 38-3. 44 (2H， m)， 5. 22 (1 H, b r s)， 6. 50 ( 1 H, t , J =4. 77H z), 8. 26 (2 H, d， J =4. 65H z)
(F) 5- ( 2 _ピリミジニノレアミノ ) ペンタノイツクァシッド · TFA塩
5— ( 2 _ピリミジェルァミノ）ペンタノイツクァシッド t一ブチルエステル（9 2. 9mg, 0. 37 Ommo 1 ) の塩化メチレン （5. Oml) 溶液にトリフル ォロ酢酸 (5. Oml) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し， 標 題化合物 5— （2—ピリミジェルァミノ） ペンタノイツクァシッド · TFA塩 （1 22mg, > 100 %) を茶色非晶性固体として得た。
— NMR (CD3OD) δ ： 1. 68 (4Η, b r s)， 2. 33— 2. 36 (2 H, m), 3. 46-3. 49 (2H, m), 6. 86 ( 1 H， t， J = 5. 27H z)， 8. 47 (2H, b r s)
(G) (E) 一 3— (8- ({[4— (tーブチル） 一1， 3チアゾール _ 2—ィル] アミノ}カルボニル） 一4—ォキソ一2— {4— [5— （2—ピリミジニルァミノ） ペンタノール] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロ ぺノイツクアシッド tーブチノレエステレ
(E) — 3— [8— （{[4— (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ）カルボニル） 一2—ヒドロキシー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロべノイツクァシッド t—ブチルエステル (10 Omg, 0. 213mmo 1 ) のジメチルホルムアミ ド （3 Om 1 ) 溶液に 4ージ メチルァミノピリジン （39. 1 mg, 0. 32 Ommo 1 ), p—トルエンスル ホユルク口ライド （61. Omg, 0. 32 Ommo 1) を順次カ卩え， 室温で 4時 間撹拌した。 さらに反応液にピぺラジン （92. 2mg, 1. 07mmo 1 ) を加 え， 一晩撹拌後， 減圧下溶媒を留去し， オレンジ色の残渣を得た。
残渣をジメチルホルムアミ ド（1 Om 1 ) Z塩化メチレン（3 Oml )に溶解し， 5—（2—ピリミジニルァミノ）ペンタノイツクァシッド 'TFA塩（123mg, 0. 398mmo 1 ), トリェチルァミン （59. 1 μ I, 0. 426 mm o 1 ), さらに EDC 'HC l (123mg, 0. 639 mm o 1 ) を加え室温でー晚撹拌 した。 反応液を濃縮後， 残渣を薄層クロマトグラフィー （塩ィヒメチレン/メタノー ル =9/1) で精製し， 目的画分を塩ィ匕メチレン一メタノール （9/1) で抽出， さらに得られた粗生成物を再び薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し， 標題化合物 （E) —3— (8- ({[4- (t—プチル） 一 1， 3チアゾール—2— ィル] ァミノ） カルポニル一4—ォキソ一2— {4- [5— (2—ピリミジニルァ ミノ） ペンタノール] 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } -2 一プロべノイツクアシッド t—ブチルエステル （46. 3mg, 30%) を黄色非 晶性固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (9H， s)， 1. 53 (9H， s), 1.
56-1. 8 1 (4H, m)， 2. 41— 2. 45 (2H， m)， 3. 42— 3. 7
6 (1 OH, m), 5. 30 ( 1 H, s), 6. 51 ( 1 H, t， J =4. 77Hz), 6. 60 (1 H, s)， 7. 1 1 (1H, d， J = 15. 7Hz), 7. 44— 7. 50 (2H， m), 7. 93 ( 1 H, d, J = 1. 22Hz), 8. 26 (2H， d, J = 4. 65Hz), 9. 00 (1H, d， J = 7. 58H z) E S I—MS ； / z : 717 (MH+)
(H) (E) 一 3— (8— ({[4— (t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カノレポニル） 一4—ォキソ一 2— {4- [5- (2—ピリミジェルァ ミノ） ペンタノィル] ピペラジノ} 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 一^ fル） 一 2—プロべノイツクアシッド ' 1. 0TFA塩
(E) —3— （8— ({[4- (t—ブチル） ー1， 3チアゾールー 2—^ fル] ァ ミノ } 力ルポニル） 一 4一ォキソ一 2— {4一 [5— （2—ピリミジニルァミノ） ペンタノール] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロ ぺノイツクアシッド t—ブチノレエステノレ （46. 3mg, 0. 0647mmo 1 ) の塩ィ匕メチレン （1 Om 1 ) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1 Om 1 ) を加え， 室温で 1. 5 B寺間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し， 得られた固体をジェチルエーテル で洗浄して標題化合物 （E) —3— (8- ({[4- (t一プチル） 一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4ーォキソ一 2— {4— [5— (2 - ピリミジニルァミノ ) ペンタノィル] ピペラジノ} — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロべノイツクアシッド · 1. OTFA塩 （32. 5mg, 65%) を得た。
融点 234— 238 °C
元素分析 (C33H37N905S - 1. OTFAとして） ：
計算値： C, 52. 78 ； H, 4. 95 ; N， 16. 29.
実測値： C， 52. 65 ; H， 5. 19 ； N, 16. 10.
'H-NMR (DMSO-d6) δ 1. 31 (9H， s), 1. 56 (4H, b r s), 2. 39 (2H, b r s)， 3. 28-3. 62 (10 H， m), 6. 57 (1 H， t, J =4. 88Hz)， 6. 86 ( 1 H, s)， 6. 96 (1H, d, J = 1 5. 6Hz)， 7. 38 (1 H, b r s)， 7. 47 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 66 (1H， d, J = 7. 32Hz) 8. 22 ( 1 H, s), 8. 29 (2H, d， J = 7. 32Hz) FAB-MS ； m/z : 6 6 0 (MH+)
I R (c m-1) : 1 6 72, 1 5 1 8, 1 44 2, 1 2 8 6， 1 200， 1 1 40， 9 84, 7 2 1 実施例 1 9 7 : (E) — 3— （{[4一 （tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2— ィノレ] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一 2— {4— [5— （1， 4, 5， 6— テトラヒ ドロー 2—ピリミジェルァミノ） ペンタノィル] ピペラジノ} 一 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロべノイツクアシッド
(A) 2— （メチルスルファニル） 一 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジンョ ゥ化水素塩
3， 4， 5， 6—テトラヒドロー 2—ピリミジンチオール （5. 0 g、 4 3. 0 mm o 1 ) をァセトン（ 60 m 1 )に溶解し、 ョゥ化メチル（ 2. 6 8m l , 4 3. Ommo 1 ) を加え、 1 0分間加熱還流した。 この反応溶液にエタノール、 n—へ キサンを加えた後、 氷冷し、 得られた結晶を濾取して標題ィ匕合物 (1 0. 8 g) を 白色粉末として得た。
一 NMR (CD3OD) δ ： 2. 0 2 - 2. 0 8 (2H， m), 2. 6 3 (3H， d， J = 3. 4 2H z), 3. 4 8— 3. 5 2 (4H, m)
(B) 5— (1 , 4， 5, 6—テトラヒドロー 2—ピリミジニルァミノ） ペンタノ ィックァシッドべンジノレエステノレ
2— （メチルスルファニル） 一 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロピリミジンヨウ化 水素塩 （745mg、 2. 8 9 mm o 1 ) と 5—ァミノペンタノイツクアシッド t —プチルエステル （5 0 0mg、 2. 8 9mmo l)、 トリェチルァミン （4 00 μ 1 ) をジメチルホルムァミド （ 5. 0m l ) に溶解し、 1 00でで 2 6時間撹拌 した。溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ 一 （シリカゲル、 クロ口ホルム、 クロ口ホルム /アセトン = 9/1、 クロ口ホルム
-ル = 9ノ1) で精製し、標題化合物 （4 1 Omg) を淡黄色油状物とし て得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 ( 9 H, s)， 1. 65— 1. 68 (4H， m), 1. 96-2. 02 (2H， m)， 2. 30 ( 2 H, t, J = 6. 59Hz)， 3. 17— 3. 22 (2H, m)， 3. 40-3. 43 (4H, m)， 7. 13 (1 H， b r s)， 7. 63 ( 1 H, b r s)
(C) 5— (1, 4， 5， 6—テトラヒドロ一2 _ピリミジニルァミノ） ペンタノ イツクァシッド
5— (1， 4， 5， 6—テトラヒドロ一 2—ピリミジニルァミノ） ペンタノイツ クアシッドベンジノレエステノレ （109mg、 0. 426 mm o 1 ) を塩ィ匕メチレン (5. 0m l) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （5. 0ml ) を加え室温で 1. 5時 間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、標題化合物 (85mg) を黄色油状物とし て得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 56- 1. 69 (4Η, m), 1. 82— 1. 97 (2H, m), 2. 34 (2H, t , J = 6. 97Hz), 3. 12 (2H, t， J = 6. 72H z), 3. 30-3. 36 (6 H, m)
(D) (E) —3— ({[4— (t—プチル） —1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァ ミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一2— {4— [5— (1, 4, 5， 6—テトラヒ ドロー 2—ピリミジニルァミノ）ペンタノィル]ピペラジノ }— 4 H—ピリ ド [ 1 , 2- a] ピリミジン一 3—ィノレ） _ 2—プロぺノイツクァシッド t一プチノレエステ ル
(E) 一 3— [8— ({[4- (t—ブチル） —1, 3—チアゾール一2—ィル〕 アミノ}カルボニル） 一2—ヒドロキシー 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル]一 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル ( 10 0mg、 0. 213mmo 1 )、 4—ジメチルァミノピリジン （39. 1 mg、 0. 32 Ommo 1 )、 トシルク口ライド （61. Omg、 0. 320 mm 0 1 ) をジ メチルホルムアミド （ 30 m 1 ) に溶解し、 室温で 3時間撹拌した。 この溶液にピ ペラジン （92. 2mg、 1. 07mmo 1) を加え、 室温で一 g¾撹拌した後、 減 圧下濃縮した。
得られた残渣と 5— （1， 4， 5， 6—テトラヒドロー 2—ピリミジュルァミノ） 吉草酸 （85mg、 0. 426 mm o 1 ) をジメチルホルムァミ ド （ 10 m 1 ) — 塩化メチレン （3 Oml) 混合溶液に溶解し、 トリェチルァミン （59. 1 μ 1、 0. 426mmo 1 EDC . HC 1 (123mg、 0. 639 mm o 1 ) を加 え、室温で 2日間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマ トグラフィー （塩ィ匕メチレン/メタノール =9 1、 2度上げ） にて精製し、標題 化合物 （32. lmg) を黄色非晶性固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 23— 1. 90 (24Η, m), 2. 47-2. 48 (2H, m)， 3. 17— 3. 18 (2H, m)， 3. 34 (4H， b r s), 3. 56-3. 73 (8H， m), 6. 57 (1H， s)， 7. 08— 7. 13 (2 H, m), 7. 45 (1 H, d, J = 15. 7Hz), 7. 56 ( 1 H, d, J = 7. 59H z), 7. 74 (1 H, d， J = 8. 08H z), 7. 96 ( 1 H, b r s)， 8. 02 (1H, s)， 9. 00 (1H, d, J = 7. 35H z)
L RM S-E S I ； m/ z : 721 (MH+)
(E) (E) —3— （{[4— (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 了 ミノ } カルボニル） 一 4 _ォキソ一 2— {4— [5 - (1， 4, 5， 6—テトラヒ ドロー 2—ピリミジニルァミノ）ペンタノィル]ピペラジノ }— 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノイツクアシッド
(E) —3— ({[4- (t—ブチル） - 1, 3—チアゾール一2—^ fル]アミノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一2— {4— [5— （1， 4， 5, 6—テトラヒドロー 2—ピリミジニルァミノ） ペンタノィル] ピペラジノ } — 4H—ピリ ド [1， 2— a ]ピリミジン一 3一ィル） - 2—プロぺノイツクァシッド t _ブチルエステル ( 3 2. lmg、 0. 0446 mm o 1 ) を塩化メチレン （10ml) に溶角军し、 トリ フルォロ酢酸 (10ml) を加えて室温で 3時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮 後、 得られた残渣をジェチルエーテルで洗浄して減圧乾燥し、 標題化合物 （26. 2mg) を橙色非晶性固体として得た。
'H-NMR (DMS O- d 6) δ ： 1. 31 (9Η, s)， 1. 51 (4H， m), 1. 81 (2H， t, J = 5. 13H z), 2. 39 (2H， t, J = 6. 74H z)， 3. 06-3. 07 (2H, m), 3. 24-3. 62 (12H, m), 6. 86 (1 H, s)， 6. 96 ( 1 H, d， J = 15. 4Hz)， 7. 23 ( 1 H， b r s), 7. 45-7. 49 (2H, m), 7. 64-7. 68 (2H， m)， 8. 19 (1H, s)， 8. 94 (1H， d, J = 7. 35H z)
LRMS-FAB ； m/z : 664 (MH+)
I R (cm-1)： 2968, 1641， 1520, 1439， 1367, 1284，
1173, 1122, 1034, 1011, 683, 567
HRMS-FAB (C32H42OsN9S) ； m/z ：
計算値 （mZ z ) ： 664. 3030
実測値 （mZ z) ： 664. 3019 実施例 198 : (E) —3— ({[4— tーブチル] 一 1， 3—チアゾ一/レー 2—ィ ル} ァミノ） 力ルポニル） 一2— {4- [5- (ジメチルァミノ） ペンタノィル] ピペラジノ} 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） ― 2一プロぺノィックァシッド
(A) 5—ハイドロキシペンタノィックァシッドベンジノレエステル
δ—バレロラクトン （16. 0 g， 16 Ommo 1 ) のエタノール （160m 1 ) 溶液に氷冷下， 水酸ィ匕ナトリウム （6. 72 g, 168mmo 1 ) の水（42m 1 ) 溶液をゆつく りと加え， 室温で一晚撹拌した。反応液を減圧下濃縮し， トルエン共 沸 （2回） により水分を除去した後， 得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （200ml) に溶解した。 この溶液に臭化べンジル （19. Oml , 160m 1) を加え， 室温で一昼夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後， 残渣に水を加え 酢酸ェチルで 2回抽出し， 合わせた有機層を水， 飽和食塩水で洗浄， さらに無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。硫酸ナトリゥムを濾過後， 濾液を減圧下濃縮し， 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル， n—へキサンノ酢酸ェチル = 1 / 1 )で精製し，標題化合物 5—ハイド口キシペンタノイツクァシッドベンジルェ ステル （1 8. 8 g, 56%) を無色シロップとして得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 56— 1. 78 (4Η, m), 2. 4 1 (2H， t， J = 7. 35Hz), 3. 6 3 (2H， t, J = 6. 25H z), 5. 1 2 (2 H, s)， 7. 29— 7. 38 (5H, m)
LRMS-FAB ； m/z : 209 (MH+)
I R (ATR) cm-1： 3444, 2 93 9, 1 730, 14 5 6， 1 1 5 1, 1 05 7, 980, 73 7, 6 96, 5 79, 496
(B) 5一ブロモペンタノィックァシッドベンジルエステル
5 _ハイドロキシペンタノイツクアシッドベンジルエステル （3. 0 g, 1 4. 4mmo 1 ) とトリフエ-ノレホスフィン （4. 53 g, 1 7. 3 mm o 1 ) の塩化 メチレン （100m 1 ) 溶液に四臭化炭素 （7. 1 6 g, 2 1. 6 mm o 1 ) をカロ え， 室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し， 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー （シリカゲル， n—へキサン Z酢酸ェチル = 10Z1) で精製し， 標題化合物 5—ブロモペンタノイツクアシッドベンジルエステル （2. 80 g, 7 2%) を無色油状物として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 7 7- 1. 94 (4Η, m)， 2. 40 (2H, t， J = 7. 20Hz), 3. 40 (2H， t, J = 6. 4 7H z), 5. 1 2 (2 H, s)， 7. 30- 7. 40 (5H， m)
LRMS-FAB ； m/z : 2 7 1 (MH+)
I R (ATR) cm-1： 29 5 8, 1 73 2, 1454, 1 2 55, 1 1 6 3, 73 7, 696, 56 1
HRMS-FAB (C12H1602B r ) ； m/z ： 計算値 （mZ z)： 271. 0334
実測値 （mZ z)： 271. 0325
(C) 5— （トリメチルァミノ） ペンタノイツクアシッドベンジルエステル
5—ブロモペンタノイツクアシッドベンジルエステル （ 1. 00 g, 3. 69m mo 1) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液にジメチルァミンのテトラヒドロ フラン溶液 (2. 0 M) (3. 69m l) を加え， 室温で 4日間撹拌した。 反応液 を減圧下濃縮した後， 得られた残渣を塩ィヒメチレンに溶解し， 飽和食塩水で洗浄， さらに無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。硫酸ナトリゥムを濾過した後，濾液を減圧 下濃縮し， 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル， 塩ィ匕メチレン Zメタノール =5/1) で精製し標題化合物 5— （トリメチルァミノ） ペンタノィ ックァシッドベンジルエステル （ 672 m g， 77%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 43— 1. 56 (2Η, m)， 1. 64— 1. 71 (2H, m)， 2. 23 (6H, s), 2. 30 (2H， t , J = 7. 45H z), 2. 39 (2H, t， J = 7. 32H z), 5. 12 (2H, s), 7. 30— 7. 39 (5H， m)
(D) 5— (ジメチルァミノ） ペンタノイツクァシッド
5— (トリメチルァミノ） ペンタノイツクァシッドベンジルエステル （672m g， 2. 86 mm o 1 )のメタノール（ 30 m 1 )に 10 %パラジウム炭素触媒（M) (含水） （200mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で一晩撹拌した。 触媒を濾過 により除去後、濾液を減圧下濃縮して標題化合物 5— (ジメチルァミノ) ペンタノ イツクアシッド （432mg, 100%) を無色シロップとして得た。
'H-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 46-1. 51 (4H， m), 2. 15— 2. 21 (2H, m), 2. 32 (6H， s)， 2. 47-2. 52 (2H, m)
(E) (E) 一 3— ({[4— t—ブチル] —1, 3—チアゾール _ 2—ィル } アミ ノ） カルボ二/レ） - 2- {4— [5 - (ジメチルァミノ） ペンタノィル] ピペラジ ノ} 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 _ィル） 一2—プ ロぺノイツクァシッド t—ブチノレエステノレ
(E) 一 3— [8— (4— t一プチルチアゾールー 2—ィルカルバモイル） — 2 ーヒドロキシー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 ル] プロぺノイツクアシッド t—ブチノレエステノレ （90. 6mg, 0. 1 9 3 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 0m l ) 溶液に 4—ジメチルァミノピリジン (3 5. 4mg, 0. 2 9 0mmo l)、 トシノレクロライド （ 5 5. 3mg, 0.
2 9 Ommo 1 ) を加え室温でー晚撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残 渣と 5— （ジメチルァミノ） ペンタノイツクアシッド （7 0. l mg， 0. 4 8 3 mmo l ) を塩化メチレン （3 0m l)、 N, N—ジメチルホルムアミ ド ( 1 0m 1 ) に溶解した。 この混合物に E DC - HC 1 (1 1 l mg, 0. 5 7 9 mm o 1 ) を加え、室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグ ラフィー （塩ィ匕メチレン Zメタノール =9Zl、 2度上げ） にて精製し、 目的画分 を塩化メチレン一メタノール （9/1) で抽出して標題化合物 （E) - 3 - { 8 -
(4— t—ブチルチアゾール一2—ィルカルバモイル） 一2— [4— (5—ジメチ ルァミノペンタノィル）ピぺラジン一 1一ィル]—4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 3—ィル } プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル (7 0. 8 m g , 5 5%) を橙色固体として得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9Η, s)， 1. 5 3 (9H, s)， 1. 7 2 - 1. 74 (4H， m), 2. 44 (2H， t, J = 6. 5 9H z), 2. 6 4 (6H， s)， 2. 7 9 - 2. 8 2 (2H, m), 3. 5 1 - 3. 73 (8 H, m), 6. 5 9 (1 H， s)， 7. 1 0 ( 1 H， d, J = 1 5. 9Hz), 7. 4 6 ( 1 H， d, J = 1 5. 6H z)， 7. 5 2 ( 1 H， d, J = 7. 3 2H z), 7. 7 5 (1 H, d， J = 8. 0 6 H z), 7. 9 6 ( 1 H， s ), 8. 9 9 ( 1 H, d, J = 7.
3 2H z)
LRMS-E S I ； m/z : 6 6 6 (MH+) (F) (E) 一 3— （{[4一 tーブチル] 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル } アミ ノ） カルボニル） -2- {4— [5- (ジメチルァミノ) ペンタノィル] ピペラジ ノ} — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プ ロぺノイツクァシッド
(E) — 3— ({[4— t—プチル] 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル } ァミノ） カルボ-ル） 一 2— {4— [5— （ジメチルァミノ） ペンタノィル] ピペラジノ} 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺ ノイツクアシッド t一プチノレエステ 7レ （70. 8mg、 0. 1 06mmo l) の塩 化メチレン （1 0m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 (1 0m l ) を加え、 室温で 2時 間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー
(Me CNZHSO系， 0. 1%蟻酸含有） で精製し、得られた残渣を凍結乾燥し て標題化合物 （33. 3mg) を黄色非晶性固体として得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 6 9— 1. 78 (4H， m)， 2. 54 (2H, t， J = 6. 59Hz), 2. 8 7 (6H, s)， 3. 1 1 一 3. 1 5 (2H， m), 3. 6 3-3. 78 (8H， m), 6. 74 ( 1 H, s)， 7. 08 (1H, d, J = 1 5. 4Hz), 7. 57 (1H, d， J = l 5. 6H z)， 7. 6 3 (1 H, d, J = 7. 5 7H z), 8. 01 (1H， s), 8. 97
(1H, d, J = 7. 3 3Hz)
LRMS-FAB ； m/z : 6 1 0 (MH+)
I R (ATR) cm— 1 6 3 7, 1 5 1 6, 143 5， 1 3 6 5, 1 2 90,
1 225, 10 1 1， 8 74, 683, 56 7
HRMS-FAB (C30H40O5N7S) ； m/ z ：
計算値 （mZ z)： 6 1 0. 28 1 2
実測値 （mZ z) ： 6 1 0. 2 78 9 実施例 1 99 : [5— （4一 {8- ({[4_ (t一プチル） 一 1， 3—チアゾール — 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— [(E) — 2—カルボキシー 1—エテュ ル] — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ピペラジ ノ） 一5—ォキソペンチル] (トリメチル） アンモニゥムアイオダイド
(E) — 3— ({[4— t—プチル] — 1， 3—チアゾール一 2—ィル } ァミノ） カルボニル） _ 2— {4— [5— （ジメチルァミノ） ペンタノィル] ピペラジノ } —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ fル） 一 2—プロべ ノイツクアシッド（1 5mg、 0. 0 246 mm o 1 )をジメチルホルムァミ ド（ 1 0m l ) に溶解し、 ョゥ化メチル （ 1 5 μ 1、 0. 246 mm ο 1 ) を加え、 冷蔵 庫 （3°C) に一晩放置した。反応溶液を減圧下濃縮後、 得られた残渣をジェチルェ 一テルで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物（1 5. 5 m g )を橙色粉末として得た。 融点： 1 7 6— 1 8 2 °C
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9H， s), 1. 6 9 (2H， b r s)， 1. 8 6 (2H, b r s)， 2. 5 7 (2H, t, J = 6. 9 6 H z), 2. 8 8— 2. 9 0 (2H， m)， 3. 1 4 (9H, s)， 3. 4 9- 3. 7 7 (8H， m)， 6. 7 6 ( 1 H， s ), 7. 0 9 ( 1 H， d, J = 1 5. 4H z), 7. 2 3 (1 H， d, J = 7. 5 7H z), 7. 6 2 - 7. 7 1 (2H, m), 8. 0 5 ( 1 H, s)， 9. 0 1 ( 1 H, d, J = 7. 3 2H z)
HRMS-FAB (C31H4205N7 S) ； m/ z ：
計算値 （m z) ： 6 24. 2 9 6 8
実測値 （mZ z) ： 6 24. 2 9 8 2
I R (ATR) c m-1 ： 2 9 5 6, 1 6 70, 1 6 3 7, 1 5 9 7, 1 5 1 9, 1 4 3 9， 1 2 2 5, 1 0 1 1, 744, 6 8 3, 6 3 1 実施例 20 0 : (E) - 3 - (8— （{[4一 （tーブチル） _ 1， 3—チアゾーノレ 一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— {(3 R) 一 3— [(ヒドロキシスルホニ ル） ォキシ] へキサヒドロ一 1 _ピリジニル } 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1 , 2- a] ピリミジン一 3—^ fル） 一2—プロぺノイツクアシッド (A) (E) —3— （8— ({[4— （tーブチノレ） 一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィ ル] アミノ} カルボニル） ー2— {(3 R) - 3 - [(ヒドロキシスルホニル） ォキ シ] へキサヒドロー 1一ピリジニル } 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル
(E) —3— {8- ({[4一 （tーブチル） —1, 3—チアゾール— 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [(3 R) — 3—ヒドロキシへキサヒドロ一 1—ピリ ジニル] — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2 一プロぺノイツクァシッド t一プチノレエステル（166mg、 0. 299 mm o 1 ) とジシク口へキシルカルボジィミ ド （309mg、 1. 50 mm o 1 ) をジメチル ホルムァミド （ 11 m 1 ) に溶解し、 氷冷下、 濃硫酸 （44. Omg、 0. 449 mmo 1 ) のジメチルホルムアミド （2. 0ml ) 溶液を加えた。 反応溶液を 20 分間撹拌した後、 トリェチルァミン（2. 0ml)を加え、生成した沈殿を除去し、 減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン Zメタノ ール =10/1) で生成した後、再び薄層クロマトグラフィー （酢酸ェチル Zメタ ノール =9/1、 2度上げ） にて精製し、 標題化合物 （72. 5mg) を橙色非晶 性固体として得た。
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 34 (9H， s)， 1. 53 (9H, s), 1. 69-1. 75 (1H, m)， 1. 84— 1. 89 ( 1 H, m)， 1. 98 ( 1 H, b r s)， 2. 15 (1H, b r s)， 3. 46— 3. 66 (3H, m)， 4. 27 (1H， d d, J = 3. 29， 13. OH z), 4. 51-4. 55 ( 1 H, m)， 6. 73 (1H, s)， 6. 95 ( 1 H, d， J = 15. 6Hz)， 7. 49 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 54 ( 1 H, d, J = 7. 31H z), 8. 05 (1 H, s)， 8. 92 (1H, d, J = 7. 43H z)
LRMS-E S I ； m/z : 634 (MH+)
(B) (E) —3— (8- ({[4一 （t—プチル） 一 1, 3—チアゾール一2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 2— {(3 ) -3- [(ヒ ドロキシスルホニル） ォキ シ] へキサヒ ドロー 1—ピリジニル } —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノイツクァシッド
(E) —3— (8— ({[4— （t一プチル） - 1, 3—チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— {(3R) —3— [(ヒドロキシスルホニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1一ピリジニル } 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノイツクアシッド t _ブチルエステル （72. 5 mg、 0. 1 14mmo 1 ) を塩ィ匕メチレン （10m 1 ) に溶解し、 トリフノレオ口 酢酸 （10m l) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮した後、 得られた残渣をジェチルエーテル、メタノールで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物
(6 Omg) を橙色粉末として得た。
融点： 196°C (分解）
XH-NMR (DMSO— d6) 5 ： 1. 31 ( 9 H， s)， 1. 65 ( 2 H, m),
1. 87 (1 H, b r s)， 2. 01 (1 H, b r s), 3. 17—3. 48 (3H, m), 4. 09-4. 17 (2H， m), 6. 84 ( 1 H, s), 6. 92 ( 1 H， d， J = 15. 4Hz), 7. 42 ( 1 H， d， J = 15. 4Hz), 7. 58 (1 H， d d， J = 1. 71， 7. 39H z), 8. 20 ( 1 H, s)， 8. 89 (1 H, d, J = 7. 35H z)
L RMS-FAB ； m/z : 578 (MH+)
I R (ATR) c m_1： 1684, 1 591， 1522, 1437, 1236, 1184, 1005, 960, 862, 798, 746, 582
元素分析 （C24H27N508S2 · 0. 25TFA - 1. 75H20として） 計算値： C, 46. 15 ； H, 4. 86 ； N, 10. 98
実測値： C, 46. 45 ； H, 4. 96 ； N, 10. 74 実施例 201 ： (E) -3- [8- ({[4一 （t—プチル） 一 1, 3—チアゾール —2—ィル] アミノ} 力ルポ-ル） 一2— (4— { 5 - [(ヒ ドロキシスノレホニノレ) ォキシ] ペンタノィル } ピペラジノ） ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクァシッド
(A) 5— [1 - (t—プチル） 一1， 1—ジフエニルシリル] ォキシペンタノィ ックァシッドベンジノレエステノレ
5—ヒドロキシペンタノイツクアシッドベンジノレエステノレ （2. 0 g、 9. 60 mmo 1 )、 イミダゾ一/レ （1. 96 g、 28. 8 mmo 1 ) のジメチ /レホノレムァ ミ ド （ 10 m 1 ) 溶液に t—プチルジフエニルシリルクロライド （ 3. 17 g、 1 1. 5 mmo 1 ) のジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液を加え、 室温でー晚撹 拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 酢酸ェチル、 水を加え、 分液し、 有機層を水 (3回）、 飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留 去した後、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィ一 (シリカゲル、 n—へキサン Z酢酸ェチル =15/1) で精製し、標題化合物 （3. 25 g) を無色油状物とし て得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 04 ( s , 9Η), 1. 56— 1. 62 (m, 2H), 1. 71-1. 79 (m， 2H)， 2. 36 (t, J = 7. 47Hz, 2H), 3. 65 ( t, J = 6. 25Hz, 2H), 5. 10 (s , 2H), 7. 34— 7. 43 (m, 6H)， 7. 63— 7. 66 (m, 4 H)
(B) 5— [1— t—プチル] —1， 1—ジフエエルシリル] ォキシペンタノイツ クァシッド
5— [1— (t—ブチル） 一1, 1—ジフエニルシリル] ォキシペンタノイツク アシッドベンジルエステル （3. 25 g、 7. 28mmo 1 ) のテトラヒドロフラ ン （100ml) 溶液に水酸化リチウム · 1. 0水和物 （914mg、 21. 8m mo l) の水 （100ml) 溶液を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応溶液に 1 N 塩酸を加え、液性を酸性とし、塩化メチレンで 3回抽出した後、合わせた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標題 化合物 (2. 50 g) を無色油状物として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 05 (9H， s), 1. 57- 1. 76 (4H， m), 2. 36 (2H， t, J = 7. 35Hz), 3. 66— 3. 68 (2H， m),
7. 35- 7. 42 (6H, m), 7. 64— 7. 67 (4H， m)
I R (ATR) cm-1 ： 2931, 2858, 1707, 1427, 1105,
822, 739, 698, 613, 503
LRMS-FAB ； m/z : 357 (MH+)
HRMS-F AB (C21H29O3 S i ) ; mム ：
計算値 （mZ z) ： 357. 1886
実測値 （m/ z) ： 357. 1928
(C) (E) —3— [8— （{[4_ (t—ブチル） 一1, 3—チアゾール一2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミ ジン一 3—ィノレ] ― 2—プロぺノイツクァシッド tーブチズレエステレ
ジメチルホルムァミド （ 1. 12ml) と塩ィ匕メチレン （120ml) の混合溶 液に氷冷下、 ォキザリルクロライド （1. 26ml、 14. 5mmo 1 ) を加え、 15分間撹拌した。 この溶液に N 8— [4— (t—ブチル） _1， 3—チアゾール —2—^ fル]—2， 4—ジォキソ一 3， 4—ジヒドロー 2 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド （2. 00 g、 5. 81mmo l) を加え、 室温 で 1. 5時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 この溶液を減圧下 濃縮した後、 この残渣に 1N塩酸水溶液を加え pHを 4. 5程度に調整し、 クロ口 ホルムで 5回抽出して、 有機層を減圧下濃縮した。
得られた残渣をテトラヒドロフラン（100 Om 1 )—ジメチルホルムアミド（5 Oml ) の混合溶液に溶解し、 （t—ブトキシカルポニルメチレン） トリフエニル ホスホラン （3. 28 g、 8. 72mmo 1 ) を加え、 室温でー晚撹拌した。 反応 液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をメタノールで洗浄して減圧乾燥し、標題ィ匕 合物 (1. 31 g) を黄色固体として得た。
— NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 32 (9H， s)， 1. 47 (9H, s)， 6. 85-6. 90 (2H， m)， 7. 82-7. 92 (3H, m)， 9. 07 (1 H, d， J = 7. 08Hz)
L RMS -FAB ； m/z : 470 (MH+)
I R (ATR) cm-1 : 3435, 2972, 1678, 1585, 1514, 1308， 1250, 1 146， 987, 854, 727, 538, 438 元素分析 （C23H26N405S · 1. 75H20として）
計算値： C, 55. 02 ; H, 5. 92 ; N， 1 1. 16
実測値： C, 55. 51 ; H， 5. 91 ; N， 10. 74
(D) (E) 一 3— { 8 - ({[4- (t—ブチル） _1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] アミノ} 力ルポニル） 一2— [4- (5—ヒドロキシペンタノィル） ピペラジ ノ] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一 2—プ ロぺノイツクァシッド t—プチノレエステノレ
(E) —3— [8— ({[4— ( tーブチル) —1, 3—チアゾール—2—ィル] アミノ } カルボニル） 一 2—ヒ ドロキシ一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン — 3—イスレ]— 2—プロぺノイツクァシッド t_ブチルエステル（20 Omg、 0. 425mmo 1 ) のジメチルホルムアミ ド （30ml) 溶液に 4ージメチルァミノ ピリジン （78mg、 0. 638 mm o 1 )、 トシルク口ライド （122mg、 0. 638mmo 1) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 この反応溶液にピぺラジン （1 83 m g、 2. 13 mm o 1 ) を加え、 さらに室温で一晩撹拌した後、 減圧下濃縮 した。
得られた残渣を塩ィ匕メチレン （30m l) —ジメチルホルムアミド （10ml) 混合溶液に溶解し、 5— {[1- (t—プチル） 一1, 1—ジフエエルシリル] ォ キシ } 吉草酸 （455mg、 1. 28 mm o 1)、 EDC - HC 1 (326mg,
I. 7 Ommo 1 ) を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン メタノ一ル= 9 /
1) で精製した後、 再び薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 n—へキサン Z酢 酸ェチル =2Zl) で精製し、 黄色非晶性固体を得た。 得られた個体をテトラヒドロフラン （30m l) に溶解し、テトラ n—プチルァ ンモニゥムフルオライド THF溶液 （1. 0M溶液） （474μ 1、 0. 474m mo 1) を加え、 室温で 3. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩ィ匕メチレン Zメタノール =2 0/1) で精製し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、酢 酸ェチル Zメタノ一ル= 9/1) で精製した。得られた固体をジェチルエーテルで 洗浄し標題化合物 （1 16mg) を黄色粉末として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 25- 1. 70 (22Η, m), 2. 44— 2. 51 (2H, m)， 3. 57— 3. 76 ( 10 H, m), 6. 74 ( 1 H, s), 7. 01 (1 H, d, J = 15. 6H z), 7. 52 ( 1 H, d， J = 15. 6Hz), 7. 64 (1H， m), 8. 03 ( 1 H， s)， 8. 97 ( 1 H， d, J = 7. 32 Hz)
L RMS-FAB； m/z : 639 (MH+)
HRMS-FAB (C32H4306N6S) ； m/ z ：
計算値 （mZ z)： 639. 2965
実測値 （mノ z) ： 639. 2975
(E) (E) —3— [8 - ({[4- (tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一2— (4— {5- [(ヒドロキシスルホニル） ォキシ] ペンタノィル } ピペラジノ） 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 3—ィ 7レ] ― 2—プロぺノィックァシッド t—プチノレエステノレ
(E) 一 3— { 8 - ({[4— (t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—^ fル] ァミノ） カノレポニル） -2- [4- (5—ヒ ドロキシペンタノィル） ピペラジノ] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—^ ^レ} 一 2—プロぺ ノイツクァシッド t一ブチルエステル (10 lmg、 0. 159 mm o 1 ) のジメ チルホルムァミ ド（ 9 m 1 )溶液にジシク口へキシルカルボジィミド（ 164 m g、 0. 795mmo 1) を加え、 氷冷下、 濃硫酸 （12. 7 β 1、 0. 239 mm ο 1 ) のジメチルホルムァミド （ 1. 0 m 1 ) 溶液を加えた。 反応溶液を 40分間撹 拌した後、 トリェチルァミン （2. Oml) を加え、 減圧下濃縮し、得られた残渣 を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、塩化メチレン Zメタノール =9 1) で 精製した。得られた固体を再び薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、酢酸ェチル /メタノール -9Z1で分離後、 さらに 5Z1で分離） にて精製した後、得られた 固体をジェチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して標題化合物 （60. 8mg) を橙 色非晶性固体として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 53 (9H， s)， 1. 75- 1. 77 (4H， m)， 2. 53 (2H, t, J = 7. 32Hz), 3. 59 —3. 76 (8H， m)， 4. 04 (2H， t, J = 5. 98H z), 6. 74 (1 H， s)， 7. 00 (1H， d， J = 15. 6Hz), 7. 53 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz)， 7. 62 (1H, d， J = 6. 1 OH z), 8. 06 (1H， s), 8. 97 (1H， d, J = 7. 32H z)
LRMS-F AB ； m/z ; 719 (MH+)
HRMS-FAB (C32H43O9N6S2) ； m/z ：
計算値 : 719. 2533
実測値： 719. 2578
(F) (E) —3— [8— ({[4_ (t—ブチル） 一 1， 3 _チアゾール _ 2—^ f ル] アミノ} カルボニル） 一2— (4— {5- [(ヒドロキシスルホニル） ォキシ] ペンタノィル } ピペラジノ） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ンー3—イスレ] — 2—プロぺノイツクアシッド
(E) - 3 - [8— ({[4— （t—ブチル） 一 1, 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） -2- (4- {5- [(ヒドロキシスルホニル) 才キシ] ぺ ンタノィル} ピペラジノ） 一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ.ミジン 一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクアシッド t—ブチルエステル （60mg、 0. 0835mmo 1 ) の塩化メチレン （10ml)溶液にトリフルォロ酢酸 (10m 1) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、得られた固体を ジェチルエーテルで洗浄、 減圧下乾燥し、 標題化合物 （54. 6mg) を橙色粉末 として得た。
融点： 230°C (分解）
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 32 (9H， s), 1. 55 (4H, b r s), 2. 33-2. 38 (2H, m)， 3. 58— 3. 72 ( 10 H, m), 6. 85 (1H, s), 6. 95 (1H, d, J = 15. 4Hz)， 7. 48 (1H, d, J = 15. 4Hz)， 7. 63 ( 1 H, d， J = 7. 34H z), 8. 25 (1H, s), 8. 93 (1 H, d, J = 7. 58Hz)
I R (ATR) cm-1： 2962, 1676, 1593， 15 18， 1433,
1200, 984, 742, 582
LRMS-F AB ； m/z : 663 (MH+)
HRMS-FAB (C28H3509N6S2) ； m/z ：
計算値： 663. 1907
実測値： 663. 1907
元素分析 （C28H34N6O9S2 · 1. 0TFA - 2. 0H2Oとして）
計算値： C， 44. 33 ; H, 4. 84 ; N, 10. 34
実測値： C, 44. 18 ; H, 5. 01 ; N, 10. 36 実施例 202 : (E) —3— [8— （{[4— (tーブチル） — 1, 3—チアゾール —2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— (4— {5— [(カルボキシメチル) (メ チル） ァミノ] ペンタノィル } ピペラジノ） 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 — a] ピリミジン一3—ィル] — 2—プロぺノイツクアシッド
(A) 5— [[2- (t—ブトキシ） 一2—ォキソェチル] (メチル） ァミノ] ペン タノイツクァシッドべンジノレエステノレ
5—ブロモペンタノイツクアシッ ドベンジノレエステノレ （4. 05 g、 14. 9 m m o 1 )、ザノレコシン t—ブチノレエステノレ塩酸塩 (5. 41 g、 29. 8 mm o 1 )、 トリェチルァミン （4. 53 g、 44. 7mmo 1 ) の塩化メチレン （160ml) 溶液を一晩加熱還流した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩ィ匕メチレンに溶解 し、 水、飽和食塩水で順次洗浄して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒 を留去した後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、 n—へキ サン Z酢酸ェチル =3Zl) にて精製し、 標題化合物 (3. 48 g) を無色油状物 として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46— 1. 54 (l lH， m)ゝ 1. 61— 1. 70 (2H, m)ゝ 2. 33 (3H， s)、 2. 37-2. 40 (2H， m)、 2. 45-2. 49 (2H, m)、 3. 12 (2H， s)、 5. 11 (2H, s)、 7. 29-7. 38 (5H， m)
LRMS-E S I ； m/z : 336 (MH+)
(B) 5— [[2- (t一ブトキシ) —2—ォキソェチル] (メチル) ァミノ] ペン タノイツクァシッド
5- [[2- (t—ブトキシ) 一 2—ォキソェチル] (メチノレ） アミノ] ペンタノ イツクアシッドベンジルエステル （500mg、 1. 49mmo 1 ) と 10%パラ ジゥム炭素触媒のメタノール（20m l)懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晚撹拌 した。触媒を濾過により除去した後、濾液を減圧下濃縮して標題化合物（353m g) を無色油状物として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46— 1. 59 (13H， m)、 2. 28— 2. 31 (2H， m)、 2. 46 ( 3 H, s)、 2. 63— 2. 67 (2H, m)ゝ 3. 29 (2H, s)
LRMS-FAB ； m/z : 246 (MH+)
HRMS-F AB (C12H2404N) ； m/ z ：
計算値： 246. 1705
実測値： 246. 1697
I R (ATR) cm"1 ： 1728, 1367、 1221、 1 151、 1059、 839、 735
(C) (E) —3— [2— (4- {5— [[2— （t—ブトキシ） 一 2—ォキソェチ ル] (メチル) ァミノ] ペンタノィル } ピペラジノ） -8- ({[4- (t—プチル） —1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一4 H—ピ リ ド [1， 2_a] ピリミジン一 3 fル] - 2一一プロぺノイツクァシッド t— ブチノレエステノレ
(E) —3— [8— ({[4— (t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ } 力ルポ-ル） 一 2—ヒドロキシ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン - 3 fル]— 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル（15 Omg、 0. 31 9 mm o 1 ) のジメチルホルムァミ ド （30ml) 溶液に 4ージメチルァミノ ピリジン （58. 5mg、 0. 479 mm o 1 )、 トシルク口ライド （91. 3m g、 0. 479mm o 1 ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 この溶液にピぺラジン (137mgs 1. 6 Ommo 1 ) を加え、 さらに室温で一晚撹拌した。
反応液を減圧下濃縮した後、得られた橙色固体をジメチルホルムアミド（1 Om 1) 一塩化メチレン （30ml)混合溶液に溶解した。 この溶液に 5— [[2— (t 一ブトキシ) _ 2—ォキソェチル] (メチル)ァミノ]ペンタノイツクァシッド (1 96mg、 0. 798 mm o 1 EDC - HC 1 (183mg 0. 957mm o 1) を加え、 室温で一晩撹拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマ トグラフィー (シリカゲル、塩化メチレン Zメタノール =9/1) にて精製し、 粗 生成物を得た。 これを薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、酢酸ェチル） にて再 び精製し、 標題化合物 （107mg) を橙色固体として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 28— 1. 69 (31H， m), 2. 34 (3 H, s)， 2. 48- 2. 54 (4H， m), 3. 18 (2H， s), 3. 63-3. 76 (8H, m), 6. 73 ( 1 H, s)， 6. 98 ( 1 H, d， J = 15. 9Hz)， 7. 49 (1H, d， J = 15. 9Hz)， 7. 60 (1 H, d， J = 7. 08H z), 7. 99 (1 H, s), 8. 93 ( 1 H, d, J = 7. 08Hz) LRMS-FAB ； m/z : 766 (MH+)
HRMS-FAB (C39H5607N7S) ； m/z ：
計算値 : 766. 3962
実測値： 766. 3965
I R (ATR) c m_1 ： 2968, 1671, 1549, 1516， 1433， 1365, 1292， 1223, 1149, 1061, 1016, 984, 854, 733, 702
(D) (E) —3— [8— ({[4— （tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 2— （4一 {5- [(カルボキシメチル） （メチル） ァ ミノ] ペンタノィル } ピペラジノ） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2-a] ピ リミジン一3—ィル] —2—プロぺノイツクアシッド
(E) —3— [8— （{[4_ ( t—ブチル) —1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ}カノレポニル） 一2— (4- {5— [(カルボキシメチル） (メチル) ァミノ] ペンタノィル } ピペラジノ） 一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ン一 3—ィル]一 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル（57.1 mg、 0. 0745mmo 1 ) の塩化メチレン （10ml) 溶液にトリフルォロ酢酸 （1 Oml) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮した後、 トルエン 共沸を行い、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄して減圧乾燥し、標題化合物
(49. 6mg) を橙色粉末として得た。
融点： 169— 172°C
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 69— 1. 84 (4H, m), 2. 56 (2H, t, J = 7. 08H z), 2. 96 (3H, s), 3. 24 (2H, b r s), 3. 67-3. 79 (8H， m), 4. 08 (2H, b r s), 6. 75 (1H， s), 7. 08 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 61— 7. 66 (2H, m)， 8. 04 (1 H, d, J = 1. 22Hz), 9. 00 ( 1 H, d, J = 7. 32H z) LRMS-FAB ； m/z : 6 54 (MH+)
HRMS-FAB (C31H40O7N7S) ; mZz :
計算値： 654. 2 7 10
実測値： 654. 2708 '
I R (ATR) cm-1 ： 1 6 72, 1 520, 143 7, 1 2 84, 1 1 8 0， 1 1 32， 984， 742, 7 1 9
元素分析 （C31H39N707 S · 1. 5 TFA · 1. 25H2Oとして）
計算値： C， 48. 20 ; H, 5. 1 2 ; N， 1 1. 5 7
実測値： C， 48. 38 ; H， 4. 95 ; N， 1 1. 20 実施例 203 : [5— (4— {8- ({[4— (t一プチル） — 1, 3—チアゾール 一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— [(E) 一 2—カルボキシー 1一ェテニ ル] 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ピペラジ ノ） 一 5—ォキソペンチル] (カルボキシメチル） ジメチルアンモニゥム
(E) —3— [8— ({[4— (t—プチル） — 1, 3—チアゾール一2—ィル] アミノ}カルボニル） 一 2— (4— {5- [(カルボキシメチル） （メチル） ァミノ] ペンタノィル } ピペラジノ） ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ン一 3—ィル]一 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル（50. Omg、 0. 06 53 mm o 1 ) のジメチルホルムァミ ド （1 0m l ) 溶液にョゥ化メチル (1 62 μ 1 , 2. 6 1 mm ο 1 ) を加え、 一 5 で 3日間放置した。 反応溶液を 減圧下濃縮した後、 塩化メチレン （1 0m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （1 0 m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶液を減圧下濃縮し、 さらにトルエン共沸 を行つた後、 高速液体ク口マトグラフィー （0. 1 %蟻酸含有、 ァセトニトリノレ _ 水 =3/7) にて精製し、 凍結乾燥させて標題化合物 （33. 8mg) を橙色固体 として得た。
融点： 220— 228 °C
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s), 1. 6 5— 1. 72 (2 h, m), 1. 81-1. 89 (2H, m)， 2. 57 (2H， t, J = 7. 09Hz), 3. 29 (6H, s)， 3. 58-3. 78 (1 OH, m)， 4. 26 (2H， s)， 6. 75 (1H， s)， 7. 0.7 ( 1 H， d， J = 15. 7Hz), 7. 61-7. 66 (2H, m), 8. 04 (1H， d, J = 1. 22Hz), 8. 98 ( 1 H, d, 1 = 7. 34Hz)
LRMS-FAB ； m/z : 668 (MH+)
HRMS-FAB (C32H4207N7S)； m/z ：
計算値： 668. 2866
実測値： 668. 2866
I R (ATR) c m"1 ： 1631, 1516, 1435， 1379, 1308，
1225, 1103, 1012, 984, 872, 735, 702
元素分析 （C32H41N7O7S · 1. 5蟻酸 · 4. 25Η20として）
計算値： C， 49. 41 ； H, 6. 62 ； N, 12. 04
実測値： C, 49. 48 ； H, 6. 36 ； N, 11. 70 実施例 204： (2—アミノー 2—ォキソェチル） (2- {[({(3R) — 1— (t— ブトキシ） 一 3—ォキソ一1一プロべ-ル} 一 8— ({[4— （tーブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル]ァミノ }カルボニル）一 4—ォキソ _4H—ピリ ド [1，
2— a] ピリミジン一2—ィル） へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル] ォキシ } カルボ ニル） アミノ} ェチル） ジメチルアンモニゥム
(A) N8— [4— (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾ一ルー 2—^ル] —2— [(3 R) —3—ヒドロキシへキサヒドロ一 1一ピリジニル]— 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド
アルゴンガス雰囲気下、 N8— [4一 ( tーブチル) 一 1， 3—チアゾール一2 一ィル] —2， 4ージォキソー 3, 4—ジハイド口一 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルポキシアミド （5. 0 g、 14. 5mmo 1 ) のジメチルホ ルムアミド （ 120 m 1 ) ァセトニトリノレ (60ml) 混合溶媒に氷冷下、 ジフ ェニノレクロ口ホスフェイ ト （6. 10ml , 29. 4 mm o 1 )、 ジイソプロピノレ ェチルァミン （10ml) を加え、 40分間撹拌した。 この溶液に （R) — （+) 一 3—ヒ ドロキシピペリジン塩酸塩 （3. 0 g、 21. 8mmo l)、 ジイソプロ ピルェチルァミン （5. Oml) を加え、 90—100 °Cで 2時間撹拌した。 反応 溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水（ 3回）、 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を昝去し、残渣に 塩化メチレンを加えー晚室温で放置したところ固体が析出し、これをメタノールで 洗浄しながら濾過して標題化合物 （3. 75 g) を淡黄色粉末として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (9H， s)， 1. 60— 1. 76 (2H, m)， 1. 97- 1. 98 (2H, m)， 3. 61 (3H， b r s), 3. 96 (2 H, b r s), 5. 72 ( 1 H， s), 6. 62 ( 1 H, s), 7. 31 ( 1 H, d, J = 1. 71 H z), 7. 79 (1H, d， J = 1. 47H z), 8. 91 ( 1 H, d, J = 7. 32Hz)
L RMS-FAB； m/z : 428 (MH+)
HRMS-FAB (C21H2603N5 S) ； m/z ：
計算値： 428. 1756
実測値： 428. 1724
I R (ATR) c m"1 ： 2962, 1660, 1637, 1531, 1496， 1410, 1331, 1223, 1063, 856, 758, 490
(B) (E) 一 3— {8- ({[4一 （t—プチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一2— [(3 R) 一 3—ホルミロキシへキサヒドロー 1 一ピリジニル]一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a]ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツクァシッド t一プチノレエステノレ
アルゴンガス雰囲気下、 ジメチルホルムアミド （16ml) を氷冷し、 ォキシ塩 化リン （1. 58ml、 17. Ommo 1 ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 こ の溶液に氷冷下、 N8— [4— （tーブチル） —1, 3—チアゾール—2—ィル] 一 2— [(3R) 一 3—ヒドロキシへキサヒ ドロー 1一ピリジニル] 一 4一ォキソ 一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ]ピリミジン一 8—カルボキサミ ド（ 3. 64 g、 8. 5 lmmo 1) のジメチルホルムアミド （16ml) 溶液を加え 2時間撹拌した。 この溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて反応を停止した後、クロロホル ムで 3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（100ml) に溶解し、 （ t一ブトキシカルポニルメチレン） トリフエニルホスホラン （9. 6 4 g、 25. 6mmo 1) を加え、 11時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却 して減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲレ、 n—へキ サン Z酢酸ェチル =3 1ー2 1) で精製し、 標題化合物 （2. 30 g) を橙色 固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (9Η, s), 1. 52 (9H, s), 1. 68-2. 02 (4H， m), 3. 56-3. 88 (4H, m), 5. 16 ( 1 H， b r s), 6. 62 (1H, s), 7. 09 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 45-7. 49 (2H, m), 7. 90 ( 1 H, d, J = 1. 22Hz), 8. 10 (1 H, s)， 8. 98-9. 00 ( 1 H, m)
L RMS— FAB ； m/z : 582 (MH+)
(C) (E) 一 3— {8- ({[4- (t一プチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] アミノ} カルボニル） 一 2— [(3R) — 3—ヒドロキシへキサヒ ドロー 1一 ピリジニル] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2—a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2一プロぺノィックァシッド t—プチ/レエステル
(E) — 3— {8— （{[4一 （tーブチル） ー1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [(3 R) — 3—ホルミロキシへキサヒドロー 1—ピ リジニル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツクアシッド t一プチルエステル（2. 30 g、 3. 95mmo 1 ) のメタノール （40ml) 溶液に氷冷下、 ナトリゥムメトキサイド <962mg、 1 7. 8mmo 1 ) を加え 1 0分間撹拌した。 この溶液に飽和食塩水を加え、 クロ 口ホルムで抽出し、 さらに水層をクロ口ホルム /メタノール （9/1) 混合溶液で 2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去 した後、 カラムクロマトグラフィー （シリカゲル、塩ィ匕メチレン Zメタノール =9 /1) で精製し、 標題化合物 (1. 9 1 g) を黄色粉末として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 3 7 ( 9 Η, s)， 1. 40— 1. 9 1 (1 3 H, m), 3. 58— 3. 68 (3H， m)， 3. 8 6 (1H， b r s), 4. 06 (1 H, b r s), 6. 56 ( 1 H, s), 7. 06 ( 1 H, d, J = 1 5. 7H z)， 7. 44- 7. 48 (2H, m), 7. 98 (1 H, b r s), 8. 9 5 ( 1 H, d, J = 7. 34Hz)
LRMS-F AB； m/z : 5 54 (MH+)
HRMS-FAB (C2SH3605N5S) ； m/z ：
計算値： 554. 2437
実測値： 554. 2464
(D) (E) - 3 - { 8― (4 - t—ブチルチアゾールー 2—ィルカルバモイル) - 2 - [(3 R) - 3 - (2—ジメチルアミノエチルカルバモイルォキシ） ピペリ ジン— 1一ィル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 3—ィ ル} - 2—プロぺノィックァシッド t—プチノレエステノレ
アルゴンガス雰囲気下、 （E) -3- {8— ({[4— (t—ブチル） 一 1, 3— チアゾール一 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一2— [(3 R) —3—ヒドロキシ へキサヒ ドロ一 1一ピリジニル] — 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル （1. 00 g、 1. 8 1 mm o 1 ) とピリジン （227 μ 1、 2. 82 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン（20m l )溶液に 2—クロロェチルイソシァネート（3 1 1 μ 1、 3. 62 mm o 1 ) を加え 80でで 7時間撹拌した。再ぴ 2—クロ口ェチルイソシァネ ート （933 μ 1、 10. 9 mm o 1 ) を加えて 14時間撹拌した後、 さらに 6 2 2 μ 1の 2—クロロェチルイソシァネートを加えて 3時間撹拌し、反応液を室温ま で冷却した。 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えてク口口ホルムで 3回抽出し、 合わせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥して、減圧下溶媒を留去した。得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、塩ィ匕メチレン Ζメタノール =4 0/1) で精製し、標題化合物 （2. 06 g) を黄色非晶性固体の粗生成物として 得た。
この固体 （300mg) をジメチルホルムアミド （30m l) に溶解し、 ジメチ ルァミン/テトラヒドロフラン溶液（2.0M) (23m 1 )、ョゥ化ナトリウム（4. Omg) を加え、 6 でー晚撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮し た後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル、塩ィ匕メチレン Zメ タノール =9Zl) で精製し、標題化合物 （159mg) を黄色非晶性固体として 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 33 (9Η, s)， 1. 52 (9H， s), 1 65-2. 13 (4H， m)， 2. 24 (6H， s), 2. 47 ( 2 H， b r s), 3. 31 (2H, b r s)， 3. 49— 3. 83 (4H， m)， 4. 89 ( 1 H， b r s)， 5. 54 (1 H, b r s)， 6. 60 (1 H, s)， 7. 10 ( 1 H, d, J = 15. 7H z), 7. 46 ( 1 H, d d， J = 1. 84， 7. 47Hz), 7. 54 (1H, d, J = 15. 4Hz), 7. 93 ( 1 H, d, J = 1. 23Hz), 8. 98 (1H, d, J = 7. 35H z)
(E) (E) —3— { 8 _ t—プチルチアゾールー 2—ィルカルバモイル} -2- [(3 R) —3— (2—ジメチルアミノエチルカルバモイルォキシ） ピぺリジン一
1—ィル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ レ} ―
2—プロべノイツクァシッド
(E) —3— { 8 - (4一 tーブチルチアゾール— 2—^ ルカルバモイル） 一 2 一 [(3 R) - 3 - (2—ジメチルアミノエチルカルバモイルォキシ） ピぺリジン — 1—ィル] ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノイツクアシッド t—プチルエステル （1 59mg、 0. 2 39 mm o 1 ) の塩化メチレン （1 0m l ) 溶液にトリフルォロ酢酸 (10m l ) を加え、 室温で 30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣を薄層クロマ トグラフィー (シリカゲル、 塩化メチレン Zメタノ一ル= 9/1, その後 5ノ1) で精製し、 得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 （1 1 8mg) を橙色粉末として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 3. 34 (9Η, s)， 1. 6 5— 1. 72 (2H, m), 1. 94- 1. 97 (1 H, m)， 2. 1 3-2. 1 7 ( 1 H, m), 2. 5 6 (6H， s)， 2. 64- 2. 68 ( 1 H, m), 2. 85— 2. 90 ( 1 H, m),
2. 94- 3. 00 (1H, m), 3. 03— 3. 1 2 (lH， m)， 3. 1 8-3. 2 1 (1H, m), 3. 70-3. 73 (1H， m)， 3. 86 ( 1 H, d, J = 1
3. 5Hz)， 4. 14 (1H, d， J = 1 2. 7H z), 4. 98 ( 1 H, b r s), 6. 1 7 (1 H, d， J = 6. 3 7H z), 6. 6 1 (1H， s)， 6. 97 ( 1 H， d， J = 1 5. 4Hz)， 7. 47 ( 1 H, d d, J = 7. 84, 7. 4 7H z), 7. 8 1 (1 H, d， J = 1 5. 7H z), 7. 8 7 ( 1 H， s), 9. 03 (1H， d， J = 7. 3 5Hz)
LRMS-FAB ； m/z : 6 1 2 (MH+)
HRMS-FAB (C29H3806N7S) ； m/z ：
計算値： 6 1 2. 2604
実測値： 6 1 2. 2 1 03
(F) (2—アミノー 2—ォキソェチル） （2— {[({(3R) — 1—（t一ブトキシ） 一 3—ォキソ一 1一プロぺニル } —8— （{[4一 （t—プチル） 一 1， 3—チアゾ ール一 2—ィル]ァミノ）カルボニル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル] ォキシ } カルボニル) ァ ミノ } ェチル） ジメチルアンモニゥム
(E) — 3— { 8— t—ブチルチアゾール— 2—ィルカルバモイル}— 2— [(3 R) -3- (2—ジメチルアミノエチルカルバモイルォキシ） ピぺリジン一 1—ィ ル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3_イノレ} 一 2—プ ロぺノイツクァシッド （1 16mg、 0. 189mmo 1 ) のジメチノレホノレムアミ ド （20ml) 溶液にョードアセタミド （52. 5mg、 0. 284mmo 1 ) を 加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラ ブイ一 （シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノール Z水 =7/ 3Z1の下層、 2度上 げ） にて精製し、 得られた固体をジェチルエーテルで洗浄して、標題化合物 （10 7mg) を橙色粉末として得た。
融点： 191— 194
'H-NMR (CD3OD) 5 ： 1. 34 (9Η, s), 1. 70 (1H, b r s)， 1. 88— 1. 91 (lH， m)， 1. 91— 2. 01 (2H, m)， 3. 30-3. 34 (1 OH, m), 3. 46-3. 74 (3H, m), 3. 91— 3. 94 (2H， m), 4. 21 (2H, s), 6. 74 (1 H, s)， 7. 10 ( 1 H， d， J = 1 5. 7Hz), 7. 52- 7. 59 (2H, m)， 8. 00 ( 1 H, d， J = 1. 2 3Hz)， 8. 95 (1H， d, J = 7. 35H z)
LRMS-FAB ； m/z : 669 (MH+)
HRMS-FAB (C31H4107N8S) ； m/z ：
計算値： 669. 2819
実測値： 669. 2801
I R (ATR) cm—1 : 1658， 1512, 1431, 1362, 1227, 1101, 862, 737, 700
元素分析 （C31H40N8O7S · 0· 25TFA - 3. 0Η2Οとして）
計算値： C， 50. 36 ; H， 6. 20 ; N， 14. 91
実測値： C, 50. 68 ; H， 6. 36 ； N, 14. 77 実施例 205 ： [2- ({[((3R) 一 1— {8— ({[4— (t—プチル） 一 1, 3 一チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— [(E) —2—カルボキシ — 1—エテュル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィ ル} へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (ジ メチル） [2— (メチルァミノ） 一 2—ォキソェチル] アンモニゥム
(E) — 3— { 8— tーブチルチアゾール— 2ーィルカルバモイル}一 2— [(3 R) — 3— (2—ジメチルアミノエチルカルバモイルォキシ) ピぺリジン一 1—ィ ル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—イノレ} —2—プ ロぺノイツクアシッド （56. 9mg、 0. 093 Ommo 1 ) のジメチルホルム アミ ド （10m l) 溶液に N1—メチル一2—ョードアセタミ ド （27. 9mg、 0. 140mmo 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、 クロ口ホルム メタノール/水 = 8 /3/0. 5、 2度上げ） にて精製し、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄し て、 標題化合物 （46mg) を橙色粉末として得た。
融点： 185— 190 °C
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 70 (1H， b r s), 1. 88- 1. 99 (3H， m)， 2. 78 (3H， s), 3. 30-3. 69 (1 2H, m)， 3. 90-3. 93 (2H, m), 4. 16 (2H, s), 6. 74 (1 H, s)， 7. 12 (1H， d, 15. 7Hz), 7. 50— 7. 60 (2H, m), 8. 00 (1H， d， J = 1. 96Hz)， 8. 95 (1H, d, J = 7. 35H z)
L RMS-FAB ； m/z : 683 (MH+)
I (ATR) cm-1 ： 1662, 1 510, 1433, 1360, 1227, 735, 700
元素分析 （C32H42N807S ♦ 0. 25 TFA - 2. 0H2Oとして）
計算値： C, 52. 23 ; H， 6. 24 ; N, 14. 99 ; S, 4. 29 実測値： C， 52. 26 ; H, 6. 06 ; N, 15. 17 ; S, 4. 37 実施例 206 ： 1一 {8— ({[4— （t—プチル） —1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一3— [(E) -2- (1H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1—ェテニル] 一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピ リミジン一 2—^ fル} 一 4—ピぺリジルカルパメ一ト
(A) N8— [4一 （t一プチル） 一1, 3—チアゾール一 2—ィル] 一 2—ヒド 口キシー 3— {(E) 一 2— [1— (4ーメ トキシベンジル） - 1 H- 1, 2， 3， 4ーテトラゾールー 5 fル]一 1ーェテュル）一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a ] ピリ ドピリミジン一 8—カルボキサミ ド
ジメチルホルムアミ ド （1. 67ml , 21. 8 mm o 1) —塩化メチレン （5 Om 1 ) 混合溶液に氷冷下、 アキザリルクロライド （1. 86ml、 21. 8mm o 1 ) を加え、 25分間撹拌した。 この溶液に N 8— [4一 （t一プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] — 2， 4—ジォキソー 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド （3. 00 g、 8. 71 mm o 1)、 塩化メチレン （20ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加えて反応を停止し、 1 N塩酸水溶液で p H 3程度に液性を調 整した。 この溶液にクロ口ホルムで抽出し （10回）、 合わせた有機層を減圧下濃 縮した。
得られた残渣、 2— [1一 （4ーメ トキシベンジル） 一1H— 1， 2, 3, 4一 テトラゾーノレ一 5—ィル]酢酸（ 3. 25 g、 13. 1 mm o 1 ) をピペリジン（ 3 0ml) —ピリジン （200ml) 混合溶液に溶解し、 3時間加熱還流した。 反応 液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、 1N塩酸水溶液を加え、析出した固体を 濾取るし、酢酸ェチルで洗浄した。残留するピペリジンを除去する目的で、 この固 体を 1N塩酸水溶液に懸濁させ、撹拌した後、 固体を濾取し、酢酸ェチルで洗浄し て標題化合物 （2. 00 g、 41%) を橙色粉末として得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 30 (9Η, s), 3. 71 (3H, s)， 5. 57 (2H, s), 6. 86 ( 1 H, d, J = 12. OH z), 6. 92 ( 1 H， d, J = 8. 56H z), 7. 22 ( 1 H, d, J = 8. 56Hz), 7. 70 (1 H， d, J = 15. 9Hz)， 7. 93 (1H， d, J = 7. 34Hz), 7. 95 (1H, s), 8. 05 (1H， d, J = 15. 7Hz), 9. 14 ( 1 H, d, J =7. 09H z)
(B) 1— (8— ({[4- (t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミ ノ} カルボニル） 一3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一1H— 1， 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1一エテュル} —4—ォキソ一4H 一ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一 4—ピベリジルカルバメート N8— [4一 （t^ブチル） 一 1， 3—チアゾール _ 2—ィル] —2—ハイドロキ シー 3— {(E) —2— [1— (4—メトキシベンジル） 一 1H— 1, 2， 3， 4 —テトラゾール一 5—ィル] — 1—エテュル} — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 8—カルボキサミド （200mg、 0. 358 mm o 1 ) の ジメチルホルムアミド （20ml) —ァセトニトリル （10ml) 混合溶媒に氷冷 下、 ジフエニルクロ口ホスフェイト （148 μ 1、 0. 756mmo 1)、 ジイソ プロピルェチルァミン （245 μ 1、 1. 43 mm o 1 ) を加え、 20分間撹拌し た。 この溶液に 4ーヒドロキシピペリジン （543mg、 0. 537mmo 1 ) を 加え、 80— 90°Cで 2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した 後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水で 3回、 飽和食塩水で 1回、順次洗浄し、減圧下 溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム/メ タノール =9ノ D にて精製し、 さらに薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 n —へキサン/酢酸ェチル =エ にて精製して、粗生成物を橙色固体として得た。 この固体を酢酸ェチル （5. 0m l) に溶解し、 トリクロロェチルイソシァネート
(130μ 1、 1. 1 Ommo 1 ) を加え、 室温で 85分間撹拌した。 この溶液に 1 Omlのクロ口ホルム/メタノール（10/1) 混合溶液を加え、減圧下濃縮し た。 得られた残渣にテトラヒドロフラン （40ml)、 水 （20ml)、 蟻酸ナトリ ゥム （ 74. 8 m g、 1. 10 mm o 1 ) を加え、 室温で 3時間半撹拌し、 反応液 を減圧下濃縮した後、 クロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 さらに減圧下溶媒を留去した。得られた 残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン/メタノ一ル== 9/1) にて精製し、 標題化合物 （1 5 7mg) を黄色固体として得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 2 (9Η, s), 1. 8 1 - 2. 04 (4H， m), 3. 0 8 - 3. 1 6 ( 1 H, m), 3. 44— 3. 5 9 (3H, m), 3. 7 8 - 3. 8 2 ( 1 H, m)， 4. 6 3 -4. 7 7 (1 H, m), 4. 9 7— 4. 9 9 (1 H, m), 5. 5 1 (2H， s)， 6. 6 4 ( 1 H, s)， 6. 8 7 ( 1 H, d, J = 8. 8 2H z), 7. 1 5 - 7. 1 8 ( 1 H, m), 7. 2 5 - 7. 3 6 (3H， m), 7. 5 5 (1 H， d d, J = 1. 84， 7. 4 7H z), 7. 7 1 ( 1 H， d, J = 1 5. 4H z), 7. 8 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 7H z), 8. 1 4 ( 1 H， s)， 9. 0 1 (1 H, d, 1 = 7. 5 8H z)
LRMS— E S I ； m/z : 6 8 5 (MH+)
(C) 1 - { 8 - ({[4一 （t一プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミ ノ} カルボニル） ー4一ォキソ一3— [(E) — 2— （1 H— 1， 2, 3, 4—テ トラゾ一/レー 5—ィル） 一 1ーェテュル]一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 2ーィル } 一 4一ピぺリジルカルバメ一ト
1 - (8 - ({[4— ( t—プチル） - 1 , 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— {(E) 一 2— [ 1 - (4—メ トキシベンジル） - 1 H- 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル]一 1—エテュル}一 4ーォキソ一 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一 4ーピペリジルカルバメ一ト (1 5 7m g、 0. 2 2 9mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 （3 0m l ) に溶解し、 6 0°C で 3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロ マトグラフィー（シリカゲル、クロ口ホルム/メタノール Z水 = 7/3/1の下層） にて精製し、 標題化合物 （2 1. 6mg) を橙色固体として得た。
融点： 2 70— 2 7 3 °C (分解）
XH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1. 3 0 (9H， s)， 1. 7 0— 1. 7 2 (2 H， m)， 1. 9 9 (2H, b r s ), 3. 3 2— 3. 40 (2H, m), 3. 8 6 一 3. 89 (2H， m), 4. 77 ( 1 H, b r s)， 6. 51 (2H, b r s), 6. 86 (1 H, s)， 7. 47 ( 1 H， d, J = 16. 1Hz), 7. 63 (1H, d， J = 8. 54Hz), 7. 82 ( 1 H， d， J = 15. 8Hz), 8. 23 (1 H， s)， 8. 94 (1 H, d, J = 7. 32Hz)
LRMS-FAB； m/z : 565 (MH+)
I R (ATR) cm- 1716， 1637， 1601， 502, 1442, 1406, 1333, 1227, 1065, 754
元素分析 （C25H28N10O4S · 0. 50TFAとして）
計算値： C, 50. 24 ; H, 4. 62 ; N, 22. 53 ; S, 5. 16 実測値： C, 50. 21 ; H, 4. 77 ; N, 22. 45 ; S, 5. 22 実施例 207 ： (3R) - 1 - {8- ({[4— (t—プチル） — 1, 3—チアゾー ルー 2—^ fル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一 3— [(E) —2— (1 H- 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一1ーェテュル]— 4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒ ドロー 3—ピリジニルスルファメート
(A) スノレファモイノレクロライド
アルゴン雰囲気下、 クロロスルフォ二ルイソシァネート （3. 08ml, 35. 3mmo 1) の塩化メチレン （15ml) 溶液に、 1. 5時間かけて、 蟻酸 （1. 38m 1、 36. 4mmo 1 )の塩化メチレン（15ml)溶液を少量ずつ加えた。 反応液を一晩撹拌した後、 1時間加熱還流し、 さらに室温で 24時間撹拌した。 こ の反応溶液を 1. 18 M塩化メチレン溶液として次の工程で使用した。
参考文献） Te t r a h e d r onVo l . 50, No. 23， pp. 6825- 6838, 1994
(B) N8- [4一 （t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2— [(3 R) — 3—ヒドロキシへキサヒドロー 1—ピリジニル] —3— {(E) —2— [1 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 l—エテュル} —4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミド
N8— [4— (t—プチル） 一1, 3—チアゾール一 2—ィル] —2—ハイド口 キシー 3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一1H— 1， 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル]— 1一エテュル}一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド （1. 00 g、 1. 79mmo 1) のジ メチルホルムアミ ド（5 Om 1 )溶液に氷冷下、ジフエユルクロロホスフェイト（9 62mg 3. 58 mm o 1 )、 ジィソプロピルェチルァミン （1. 22ml、 7. 16mmo 1) を加え、 40分間撹拌した。 この溶液に （R) ― (+) — 3—ヒド 口キシピペリジン塩酸塩 （739m g、 5. 37 mm o 1 )、 ジイソプロピルェチ ルァミン （1. 84ml、 10. 7 mm o 1 ) を加え、 80— 90でで 2時間撹拌 した。 反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、 カラムクロマトグラフィー (シリカゲノレ、 クロ口ホルム/酢酸ェチル = 1/1、 クロ口ホルム/メタノール = 100/1) にて精製し、 標題化合物 （793mg) を橙色固体として得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38 (9H， s) 1. 54—1. 90 (4H， m), 3. 53 (1H， b r s)， 3. 64-3. 67 (2H, m), 3. 78-3. 86 (4H， m)， 4. 08 ( 1 H, b r s ), 5. 52 (2H, s)， 6. 52 (1 H, s)， 6. 87-6. 92 (2H， m)， 7. 14-7. 36 (4H， m), 7. 46 (1H, d, J = 7. 32H z), 7. 81 ( 1 H, s)， 8. 00 ( 1 H， b r s)， 8. 88 (1H, d, J = 7. 57H z)
(C) (3R) - 1 - (8— （{[4一 （tーブチル） 一1, 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) —2— [1— (4ーメ トキシベンジル） - 1 H- 1 , 2, 3， 4ーテトラゾ一ル一5—ィル] —1一ェテニル} 一 4—ォキ ソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロー 3—ピリ ジニノレス/レファメート
N8- [4一 （t—プチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] 一 2— [(3 R) —3—ヒドロキシへキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 3— {(E) -2- [1— (4 ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル ] _ 1— エテュル} 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキ サミ ド （793mg、 1. 24 mm o 1 )、 トリェチルァミン （ 2. 06m l , 1 4. 9mmo 1) の塩化メチレン （100m l) 溶液に氷冷下、 スルファモイルク 口ライド （1. 18mmo lZml塩ィ匕メチレン溶液） （6. 30ml , 5. 33 mmo 1 )、 4—ジメチルァミノピリジン （75. 7mg、 0. 620 mm o 1 ) を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水を加え、塩化メチレ ンで 3回抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣に n—へキサン /酢酸ェチル（1Z1) 混合溶液を加えたところ固体が析出し、 これを濾取して標 題化合物 （ 404 g ) を黄色粉末として得た。
融点： 196— 201 °C
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 37 (9Η, s), 2. 05 (4H， b r s)， 3. 50— 3. 79 (7H, m), 4. 85 ( 1 H, b r s), 5. 53 (2H， s ), 6. 59 (1H, s)， 6. 91 (2H， d， J = 8. 79Hz), 7. 37 (2H， d, J = 8. 55H z), 7. 45 (1H， b r s), 7. 73 (1H, d, J = 1 8. 6Hz)， 7. 91 (1 H, s)， 8. 03 ( 1 H， d, J = 14. 9Hz), 8. 96 (1 H, s )
L RM S-E S I ； m, z : 721 (MH+)
(D) (3R) —1— {8— ({[4- (tーブチル） —1， 3—チアゾール—2— ィル] アミノ} カルボニル） 一4一ォキソ _3— [(E) —2— (1H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾールー 5 fル） 一 1—エテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2 レ} へキサヒ ドロ一 3—ピリジ-ルスルファメート
(3 R) — 1— (8— ({[4— （t—プチル） 一 1, 3—チアゾール—2—ィル] ァミノ） カルボニル） -3- {(E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H- 1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル ] 一 1ーェテュル） 一 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィノレ） へキサヒ ドロー 3—ピリジニ ルスルファメート (84 Omg、 1. 17mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 (50m 1)、 ァニソール （5. Oml) に溶解し、 室温で一 B免撹拌後、 50°Cで 7時間半 撹拌した。溶液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル、 クロ口ホルム/メタノール =20/1— 9Z1) にて精製、得られた固体をク ロロホルム/メタノール Z水 =7/3/1の下層に溶解後、綿栓濾過し、標題化合 物 （ 454 m g ) を淡黄色粉末として得た。
融点： 238°C (分解）
XH-NMR (CD3OD) 6 ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 77 (1H, b r s),
1. 94-2. 03 (2H， m)， 2. 14-2. 15 ( 1 H, m), 3. 63— 3.
68 (3H, m), 4. 11 ( 1 H， d, J = 13. 0Hz), 4. 73-4. 77 (1H, m)， 6. 73 (1H， s), 7. 56-7. 62 (2H, m), 7. 89 (1H, d, J = 16. 1Hz), 8. 04 ( 1 H, s), 8. 97— 8. 99 (1
H, m)
LRMS-FAB； m/z : 601 (MH+)
I R (ATR) cm—1 ： 2962, 1606, 1496, 1442, 1385,
1333, 1240, 1176, 1099, 962, 862， 804, 762, 7 35, 704, 542
元素分析 （C^H^NuOsSs · 1. 0H2Oとして）
計算値： C, 46. 59 ； H, 4. 89 ； N, 22. 64
実測値： C, 46. 70 ； H, 5. 11 ； N, 22. 24 実施例 208 ： [2— （{[(1一 {8- ({[4一 （t一プチル） 一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一 3— [(E) -2- (1H- 1， 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル）一 1ーェテュル]— 4H—ピリ ド [1,
2— a ] ピリミジン一 2—ィル } — 4一ピぺリジル） ォキシ]カルボ二ル}ァミノ） ェチル] (トリメチル) アンモニゥム (A) 1— (8— ({[4— （tーブチル） — 1 , 3—チアゾール一2—ィル] アミ ノ} カルボニル） 一 3— {(E) 一 2— [ 1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H— 1， 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] — 1—ェテュル） 一 4—ォキソ一 4H —ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 2—ィル） 一 4—ピぺリジル一 N— [ 2— （ジ メチルァミノ ) ェチル] カルバメ一ト
N8— [4— （t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2—ハイド口 キシー 3— {(E) - 2 - [1— (4—メ トキシベンジル) - 1 H- 1 , 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル]— 1—エテュル}— 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8 _カルボキサミ ド （400mg、 0. 7 1 6 mm o 1 ) の ジメチルホルムァミド （5 0m l ) —ァセトニトリル （2 5m l ) 混合溶液に氷冷 下、 ジフエユルクロロホスフェイト （3 8 4mg、 1. 4 3mmo l)、 ジイソプ 口ピルェチルァミン（48 9 μ 1、 2. 8 6 mm o 1 )を加え、 4 0分間撹拌した。 この溶液に 4ーヒドロキシピペリジン （1 0 8mg、 1. 0 7mmo 1 ) を加え、 8 0— 9 0°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却し、 減圧下濃縮した後、 薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、塩ィ匕メチレン Zメタノール = 9/1) にて 精製し、 黄色固体を得た。
この固体をテトラヒドロフラン（1 0m 1 )に溶角早し、 ピリジン（3 9. 7 μ 1、 0. 4 9 3mmo 1 ) を加え、 8 0°Cで撹拌しながら、 2—クロロェチルイソシァ ネート （5 1 0 μ 1、 5. 94mmo 1 ) を 7回に分けて加えた。 5日間撹拌後、 溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出し、合わせ た有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去した後、残渣を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、塩ィ匕メチレン /メタノ一 ル = 9/1) にて精製し、 黄色固体を得た。
この固体をジメチルホルムアミ ド （20m l ) に溶解し、 ヨウ化ナトリウム （3 Omg)、 ジメチルァミンのテトラヒ ドロフラン溶液 （2. OM) (20m l ) をカロ え、 6 0°Cで 3時間撹拌した。 この溶液にさらにヨウ化ナトリウム （3 0mg)、 ジメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 (2. OM) (20m l ) を加え、 5時 間撹拌した後、減圧下濃縮し、得られた残渣を薄層クロマ
ル、塩化メチレン/メタノール =9/1) にて精製し、標題化合物 （184. 2m g) を黄色固体として得た。
LRMS-E S I ； m/z : 756 (MH+)
(B) {2- [({[1 - (8— （{[4一 （tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一2— ィル] アミノ} 力ルポニル） 一3— {(E) —2— [1— (4ーメトキシベンジル） - 1H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] — 1ーェテニル } 一 4ーォキ ソー 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ー4ーピペリジル] ォキ シ} カルボニル） ァミノ] ェチル } (トリメチル） アンモニゥム
1一 （8— （{[4_ (t一プチノレ） 一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ] アミノ} カルボニル） 一 3— {(E) 一 2— [1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2, 3, 4—テトラゾーノレ一 5—ィル ] 一 1—ェテュル） 一 4一ォキソ一4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2 ル） 一4—ピペリジル一N— [2— （ジメ チルァミノ） ェチル] 力ルバメート （86. 2m g、 0. 1 14mmo l) をジメ チルホルムァミ ド （10ml) に溶解し、 ョゥ化メチル （328 μ 1、 5. 28m mo 1)を加え、一5°Cでー晚放置した。 さらにヨウ化メチル（656 1、 10. 6mmo 1) を加え、 一 5 °Cで一晚放置した後、溶液を減圧下濃縮し、残渣を薄層 クロマトグラフィー (シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノールノ水 =7 3ノ1の 下層） にて精製し、 標題化合物 （69. 3mg, 79%) を橙色固体として得た。 L RM S-E S I ； m/ z ： 771 (MH+)
(C) [2— （{[(1— {8— （{[4一 （t一プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2— ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) 一 2— (1H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテュル] 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } — 4一ピぺリジル） ォキシ]カルボ二ル}ァミノ）ェチル]
(トリメチル） アンモユウム {2— [({[1 - (8 - ({[4_ (t—プチル） 一1, 3—チアゾール一2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） — 1H—1， 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル ] 一 1—ェテュル） 一 4—ォキ ソ一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 2—ィル） 一 4一ピぺリジル] ォキ シ} カルボニル） ァミノ] ェチル } (トリメチル） アンモユウムをトリフルォロ酢 酸 （2 Om 1) に溶解し 60°Cで 4時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却し、減圧 下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、 クロ口ホルム Zメタ ノール 水= 8/3/0. 5) で精製し、得られた固体をジェチルエーテルで洗浄 して、 標題化合物 （44. 8mg、 78%) を橙色粉末として得た。
融点： 210— 215 °C
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 86 (2H, b r s),
2. 06 (2H， b r s)， 3. 19 (9H， s)， 3. 46-3. 63 (6H, m),
3. 88 (2H， b r s)， 4. 90 ( 1 H, b r s), 6. 74 (1H, s)， 7. 39 (1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 58 ( 1 H, d， J = 7. 08Hz), 7. 89-8. 01 (2H, m), 8. 98 (1 H, d， J = 7. 33H z)
L RM S-E S I ； m/ z : 650 (MH+)
I R (ATR) cm-1： 1676, 1512, 1425， 1203, 1 1 76, 1 124, 841， 800, 723, 619， 51 7
元素分析 （C30H40N10O4S · 0. 50 E t 20 · 3. 25H2Oとして） 計算値： C， 51. 56 ; H， 6. 83 ; N, 20. 67
実測値： C， 51. 89 ; H， 6. 48 ; N， 20. 33 実施例 209： (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [ {[(1— {8_ ({[4— （t— プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） —4—ォキソ一 3— [(E) - 2 - (1H-1, 2， 3, 4—テトラゾールー 5 ル） 一 1—ェ テュル] — 4 H—ピリ ド [ 1·， 2— a ] ピリミジン一 2—ィル } 一 4—ピぺリジル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ] ェチル] ジメチルアンモニゥム (A) (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） （2— {[({1— [3— [(E) 一 2— { 1 一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1H—1, 2， 3, 4ーテトラゾール一 5—ィル } —1ーェテュル] —8— ({[4— （tーブチル） ー1， 3—チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2 一ィル] 一 4ーピペリジル } ォキシ） カルボニル] ァミノ） ェチル） ジメチルアン モニゥム
1— (8— ({[4_ (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— {(E) -2- [1— (4ーメ トキシベンジル） 一1H— 1， 2, 3， 4—テトラゾール一5—ィル] — 1—エテュル} 一 4一ォキソ一4H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一4—ピペリジルー N— [2— (ジメ チルァミノ） ェチル] 力/レバメート （97. Omg、 0. 128mmo l)、 ョー ドアセタミ ド （35. 5mg、 0. 192mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （1 5ml) に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を薄層 クロマトグラフィー (シリカゲル、 クロ口ホルム/メタノール/水 = 8Z3Z0. 5) で精製し、 得られた固体をジェチルエーテルで洗浄して標題化合物 （78. 1 m g、 75%) を黄色固体として得た。
LRMS-E S I ； m/z : 813 (MH+)
(B) (2—アミノー 2—ォキソェチル） [ {[(1— {8— ({[4— （tーブチル） - 1, 3 _チアゾール一2—ィル]アミノ}カルボニル）一4一ォキソ一 3— [(E) 一 2— (1H- 1, 2， 3, 4ーテトラゾール _ 5—ィノレ） 一 1—ェテュル] —4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } — 4一ピぺリジル） ォキシ] 力 ルポ二ル} ァミノ] ェチル] ジメチルアンモニゥム
(2—アミノー 2—ォキソェチル） （2— {[({1- [3- [(E) —2— {1一 (4—メトキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル } — 1—エテュノレ] - 8 - ({[4_ (t—プチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2 —ィル] —4ーピペリジル } ォキシ） カルボニル] ァミノ） ェチル） ジメチルアン モニゥム （78. lmg、 0. 096 Ommo 1 ) をトリフルォロ酢酸 (20ml) に溶解し、 ァニソール （ 5. Oml ) を加え、 60 °Cで 5時間撹拌した。 反応液を 室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、 クロ口ホルム Zメタノール Z水 =8 3 0. 5)にて精製し、標題化合物（78. lmg) を橙色固体として得た。
融点： 213— 217°C
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 34 (9Η， s)， 1. 88 (2Η, b r s), 2. 08 (2H, b r s), 3. 30— 3. 34 (8H, m)， 3. 51 (2H, b r s)， 3. 60 (2H， b r s), 3. 74 (2H, b r s), 3. 86 (2H， b r s), 4. 87 ( 1 H, b r s), 6. 56 ( 1 H, s)， 7. 43 ( 1 H, d， J = 16. 4Hz), 7. 87-7. 94 (2H， m), 8. 10 ( 1 H, s), 8. 92 (1H, d, 1 = 7. 10Hz)
LRMS-FAB ； m/z : 693 (MH+)
HRMS-FAB (C31H4105N12S) ； m/z ：
計算値： 693. 3044
実測値： 693. 3020
I R (ATR) cm-1： 1693, 1655, 1633, 1510， 1425, 1377, 1236, 1101, 1026 実施例 210 : (E) —3— [8— ({[4— （tーブチル） —1， 3—チアゾール - 2 fル] アミノ} カルボニル） 一2— （4—ヒドロキシピペリジノ） 一4ーォ キソー 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 _ィル] 一 2 _プロぺノイツク ァシッド
(A) (E) 一 3— [8— ({[4— (t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） _2— （4—ヒドロキシピペリジノ） 一4—ォキソー4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノイツクアシッド tーブチノレエステノレ
(E) 一 3— [8- ({[4— (t—プチル） 一1， 3 _チアゾール一2—ィル] アミノ}カルボ-ル） 一2—ヒ ドロキシ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクァシッド t—ブチルエステル（50 Omg、 1. 06mmo 1 ) のジメチルホルムアミ ド （40ml) —ァセトニトリ ル （20m l) 混合溶液に氷冷下、 ジフエユルクロロホスフェイト （570mg、 2. 12 mm o 1 )、 ジイソプロピルェチルァミン （725 μ 1、 4. 24 mm o 1) を加え、 50分間撹拌した。 この溶液に 4—ヒドロキシピペリジン （322m g、 3. 18 mm o 1 ) を加え、 80— 90 °Cで 90分間撹拌し、 ジィソプロピル ェチルァミン（725 μ 1、 4. 24mmo 1 )を加えて、さらに 2時間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、 カラムクロマトグラフィー （シリ 力ゲル、 クロ口ホルム/酢酸ェチル =3/1— 1Z1) にて精製し、標題化合物を 黄色粉末として得た。
LRMS-E S 1 : 554 (MH+)
(B) (E) —3— [8— （{[4一 （tーブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] アミノ} カルボニル） 一 2— (4—ヒドロキシピペリジノ） 一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2 _a] ピリミジン一 3—ィル] — 2—プロべノイツクァシッド
(E) 一 3— [8— ({[4 - (t—ブチル） —1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァ ミノ） カルボニル） -2- (4—ヒ ドロキシピペリジノ） 一 4一ォキソ一4 H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべノイツクァシッド t—ブ チルエステノレ （80. 0mg、 0. 144mmo 1) を塩酸/ジォキサン溶液 （4 N) (30ml) に溶解し、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレンノメタノール/水 = 7 Z3Z1の下層）にて精製し、標題化合物（26. 3mg)を黄色粉末として得た。 融点： 215— 218 °C
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 30 (9H， s)， 1. 45— 1. 55 (2 H， m), 1. 86— 1. 89 (2H, m), 3. 32— 3. 50 (2H, m)， 3. 76-3. 77 (1 H, m)， 3. 84—3. 68 (2H， m)， 4. 80 ( 1 H, d， J = 3. 9 1Hz), 6. 84 ( 1 H, s), 6. 91 ( 1 H, d, J = 15. 4Hz), 7. 43 (1H， d, J = 15. 6H z), 7. 57-7. 60 ( 1 H， m)， 8. 16 (1H, d, J = 1. 22Hz), 8. 88 (1 H, d, J = 7. 3 2H z)
LRMS-FAB ； m/z : 498 (MH+)
HRMS— FAB (C24H2805 S) ； m/z ：
計算値： 498. 181 1
実測値： 498. 1835
I R (ATR) c m-1： 1666, 1520， 1441, 1365, 1292, 1217, 1 196, 1 103, 1068, 739, 688, 476
元素分析 (C24H27N505S - 0. 75H20として）
計算値： C， 56. 40 ; H， 5. 62 ； N, 13. 70
実測値： C， 56. 86 ； H， 5. 48 ； N, 13. 23 実施例 21 1 ： (E) -3- [2- {4- [(アミノカルボニル） ォキシ] ピペリジ ノ} —8— （{4— (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル } ァミノ） 力 ルポニル] — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2一プロぺノィックァシッド
(A) (E) -3- [2— {4- [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} —8 一 （{4一 （tーブチル） ー1， 3—チアゾールー 2 レ} ァミノ） カルボニル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべ ノィックァシッド tーブチノレエステノレ
(E) — 3— [8— ({[4— （t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カノレポ-ノレ） -2- (4—ヒドロキシピペリジノ） 一 4—ォキソ一 4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ] — 2—プロべノイツクァシッド t一 ブチルエステル （150mg、 0. 271 mm o 1) を酢酸ェチルに懸濁させ、 ト リクロロァセチルイソシァネート （161 /x l、 1. 36mmo 1 ) を加え、 室温 で 2時間半撹拌した。反応液にク口口ホルム Zメタノ一ノレ（ 10 Z 1 )混合溶液 ( 1 lml) を加えて反応を停止した後、減圧下濃縮し、 橙色非晶性固体を得た。 この 固体をテトラヒドロフラン （40ml) —水 （20ml) 混合溶媒に溶解し、 蟻酸 ナトリウム （92. 5mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 した後、残渣を薄層クロマトグラフィー （シリ力ゲル、 クロ口ホルム Zメタノール = 9X1) にて精製し、 標題化合物 (145mg 90%) を黄色非晶性固体とし て得た。
LRMS-E S I ； m/z : 597 (MH+)
(B) (E) —3— [2- {4_ [(アミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} -8 一 （{4一 （t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール _ 2 1^レ} ァミノ） カルボニル] — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべ ノイツクァシッド
(E) —3— [2- {4— [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} 一 8— ({4— (tーブチル) — 1, 3—チアゾール— 2—ィル } ァミノ） カルボニル] _ 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロべ ノイツクアシッド t—ブチルエステル （145mg、 0. 243 mm o 1 ) を塩酸 /ジォキサン溶液 (4N) (50ml) に溶解し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液 を減圧下濃縮した後、残渣を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、塩化メチレン Zメタノール Z水 =7/3/1の下層） にて精製し、 標題化合物 （60. 6mg) を黄色粉末として得た。
融点： 227— 230 °C
1 H-NMR (DMSO— d6) δ： 1. 30 (9Η, s)， 1. 65— 1. 67 (2 H, m)， 1. 98 (2H， b r s), 3. 34— 3. 43 (2H, m), 3. 83 —3. 86 (2H, m)， 4. 77 ( 1 H， m)， 6. 50 (2H， b r s), 6. 85 (1H, s), 6. 92 ( 1 H, d， J = 15. 4Hz), 7. 44 ( 1 H， d， J = 15. 6Hz), 7. 61 (1 H, d, J = 7. 08Hz), 8. 19 ( 1 H， s)， 8. 90 (1H, d, J = 7. 81 H z)
L RMS -FAB ； m/z : 541 (MH+)
I R (ATR) cm— 1741, 1664, 1601, 1562, 1522, 1442, 1308, 1221， 1036, 858, 742, 681, 633 元素分析 （C25H28N6S · 0. 5H20として）
計算値： C， 54. 63 ； H, 5. 32 ； N, 15. 29， S, 5. 83 実測値： C， 54. 71 ; H， 5. 26 ; N, 15. 14， S, 5. 88 実施例 212 : (E) — 3— { 8— ({[4— (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾーノレ 一 2—ィル] アミノ} 力ルポニル） 一 2— [4- ({[(2—ヒ ドロキシェチル） ァ ミノ] 力ルポエル） ォキシ） ピペリジノ] 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロぺノイツクアシッド
(A) (E) 一 3— [8— （{[4一 （tーブチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 2— （4ーヒ ドロキシピペリジノ） 一4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロべノイツクァシッド tーブチノレエステ 7レ
(E) 一 3— [8— （{[4一 （tーブチル） —1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ}力ルポニル） 一2—ヒドロキシ一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル]一 2—プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル (50 Omg、 1. 06mmo 1) のジメチルホルムアミド （40ml) —ァセトニトリ ル （20ml) 混合溶液に氷冷下、 ジフエユルクロロホスフェイト （570mg、 2. 12 mm o 1 )、 ジィソプロピルェチルァミン （548mg、 4. 24 mm o 1) を加え、 50分間撹拌した。 この溶液に 4ーヒ ドロキシピペリジン （322m g、 3. 18mmo 1 )、 ジイソプロピルェチルァミン （548mg、 4. 24m mo 1) を加え、 80〜90°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液を減圧下濃縮し、 得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、 クロ口ホルム/酢酸ェチル =
3ノ 1〜1 1) で精製し、 標題化合物 （380mg) を黄色粉末を得た。
LRMS-E S I ； m/z : 554
(B) (E) —3— {8- ({[4— (t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一2— [4— （{[(2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ] 力 ルポ二ル} ォキシ） ピペリジノ] 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 3—イノレ} 一 2—プロぺノイツクァシッド t—プチノレエステレ
(E) —3— [8— （{[4一 （t一プチノレ） 一1， 3—チアゾール一2—ィノレ] アミノ} カノレポ-ル） 一2— （4ーヒドロキシピペリジノ） 一 4一ォキソ一4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべノイツクァシッド t— ブチルエステル （148mg、 0. 267mmo 1の塩化メチレン （30ml) — テトラヒドロフラン （10ml) 混合溶液に N， N， 一カルボエルジイミダゾール (26 1mg、 1. 6 Ommo 1 ) の塩ィ匕メチレン （2 Om 1 ) 溶液を加え、 室温 で一晩撹拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄、 さらに無水硫酸ナトリゥムで乾 燥し、 減圧下溶媒を留去した。
得られた黄色非晶性固体をテトラヒドロフラン （100ml) に溶解し、 トリエ チルァミン （81. lmg、 0. 80 lmmo 1)、 2—アミノエタノール （32. 6mg、 0. 534mmo 1 ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、得られた残渣をクロロホルムに溶解し、 1 N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （シリカゲル、塩化メチレン /メタノール =9Zl) にて精製し標題ィ匕合物 （130mg) を黄色非晶性固体と して得た。
LRMS-E S I ； m/z : 641
(C) (E) —3— {8— ({[4- (t—ブチル） — 1, 3—チアゾール—2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 2— [4- ({[(2—ヒ ドロキシェチル) ァミノ] 力 ルポ-ル} ォキシ） ピペリジノ] 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 3—^ ノレ） 一 2—プロぺノイツクアシッド
(E) 一 3— {8— ({[4— ( tーブチル) 一 1 , 3—チアゾールー 2—ィル] ァ ミノ } カルボニル） 一 2— [4一 （{[(2—ヒドロキシェチル） ァミノ] カルボ二 ル} ォキシ） ピペリジノ] 一 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン 一 3ーィル }一 2一プロぺノイツクァシッド t—ブチルエステル（13 Omg、 0. 203mmo 1 ) を塩酸一ジォキサン溶液 (4N) (30ml) に溶解し、 室温で 一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（シ リカゲル、 クロ口ホルム Zメタノール Z水 =7Z3/1の下層） にて精製、 得られ た固体をメタノールで洗浄して標題化合物 （48. 6m g、 41%) を黄色粉末と して得た。
融点： 231— 234
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 30 (9Η, s), 1. 65- 1. 67 (2 H, m), 1. 97 (2H, b r s), 3. 04 (2H, d d, J = 6. 10， 12. 2Hz), 3. 32— 3. 44 (6H， m)， 3. 81 ( 2 H， b r s), 4. 61 (1H, t, J = 5. 49Hz), 4. 81 ( 1 H, b r s), 6. 86 ( 1 H, s)， 6. 92 (1H， d, J = 15. 6Hz)， 7. 06 ( 1 H， t, J = 5. 86H z), 7. 44 (1H, d, J = 15. 6H z), 7. 61 ( 1 H, d d， J = 1. 83, 7. 45Hz), 8. 19 ( 1 H, s)， 8. 90 ( 1 H, d, J = 7. 33 Hz)
LRMS-E S I ； m/z : 585 (MH+)
I R (ATR) cm"1： 2962, 1662, 1520, 1427, 1311，
1221, 1138, 1066, 1014, 860, 733, 471
元素分析 (C27H32N607S · 0. 75H20として）
計算値： C， 54. 22 ； H, 5. 64 ； N, 14. 05 ； S， 5. 36 実測値： C， 54. 35 ; H， 5. 42 ; N， 13. 99 ; S, 5. 34 実施例 213 : (E) 一 3— [2- {(3 R) 一 3— [(アミノスルホニノレ） ォキシ] へキサヒ ドロ一 1一ピリジニル } —8— ({[4- (t—ブチル） 一1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル]アミノ}カルボニル） _ 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロべノイツクァシッド
(A) (E) 一 3— [2- {(3R) —3— [(アミノスノレホニノレ) ォキシ] へキサ ヒドロー 1—ピリジニル } 一 8— ({[4— （t—プチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 3—ィノレ] — 2—プロぺノイツクァシッド tーブチノレエステノレ
(E) -3- {8~ ({[4一 （t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル) 一 2— [(3 R) —3—ヒドロキシへキサヒドロ一 1—ピリ ジニル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2 —プロぺノイツクァシッド t一ブチルエステル（178mg、 0. 321 mm o 1 )、 トリェチルァミン （26 Omg、 2. 57mmo 1 )、 4—ジメチルァミノピリジ ン （19. 7mg、 0. 16 lmmo 1 ) の塩ィ匕メチレン （5 Om 1 ) 溶液に水冷 下、スルファモイルク口ライドの塩化メチレン溶液（1. 18mmo 1 /r 1 ) (1. 08ml) を加え、室温で 24時間撹拌した。 反応溶液を水で洗浄後、 水層をクロ 口ホルムで 3回抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層ク 口マトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =1/3) にて精製し、標題化合物
( 161 m g、 79%) を黄色固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (9Η, s), 1. 45 (9H， s), 1. 63 (2H, b r s), 2. 00 (2H, b r s), 3. 49 (2H, b r s), 2. 72-3. 75 (2H, m)， 4. 81 ( 1 H, b r s), 6. 54 ( 1 H， s)， 7. 00-7. 04 (1H, m), 7. 36 (1H, b r s), 7. 54 (1H， d, J = 7. 57Hz), 7. 90 (1H, d, J = 1. 22H z), 9. 02 ( 1 H, d， J = 7. 33H z)
LRMS-E S I ； mZz : 633 (MH+) (B) (E) 一 3— [2- {(3 R) 一 3— [(アミノスノレホニノレ) ォキシ] へキサ ヒ ドロー 1一ピリジニノレ） 一8— ({[4— ( t—プチル） 一1 , 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボュル） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 3—ィル] — 2—プロべノイツクアシッド
(E) — 3— [2— {(3 R) 一 3— [(アミノスルホニル） ォキシ] へキサヒド ロー 1—ピリジュル } ー8— （{[4一 （t—ブチル） — 1， 3—チアゾールー 2— ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジ ンー 3—ィル] — 2—プロぺノイツクアシッド t一ブチルエステル （7 3 3mg、 1. 1 6mmo 1 ) を塩酸一ジォキサン溶液 （4N) (1 0 0m l ) に溶解し、 室 温で一 B免撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー （シ リカゲル、塩化メチレン Zメタノール = 9ノ 1、 クロ口ホルム Zメタノール/水 == 8/3/0. 5) にて精製した。 得られた黄色固体をジェチルエーテル、 n—へキ サン、 メタノールの混合溶媒で洗浄し、 標題化合物 （3 6 9mg、 5 5%) を黄色 粉末として得た。
融点： 2 2 2°C (分解）
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 ( 9 Η, s ), 1. 7 6 - 1. 7 7 ( 1 H, m), 1. 9 5— 2. 0 3 (2H, m), 2. 1 3— 2. 1 7 ( 1 H, m), 3. 6 1 (2H, t , J = 5. 2 7H z) 3. 6 5 - 3. 70 ( 1 H, m)， 4. 04— 4. 0 8 (1 H, m)， 4. 7 1 -4. 7 9 (1 H， m), 6. 74 (1 H, s), 7. 0 7 (1 H, d， J = 1 5. 7H z), 7. 5 9 - 7. 6 3 (2H, m), 8.
0 2 - 8. 0 8 ( 1 H， m)， 8. 9 5— 8. 9 7 ( 1 H, m)
1 R (ATR) cm—1 ： 3 3 3 2, 3 1 0 3, 2 9 6 0, 1 6 6 8, 1 5 1 2, 1 44 1, 1 3 6 5， 1 2 7 1 , 1 1 7 3, 1 0 9 9, 9 3 0， 9 0 1, 8 6 4, 8 2 9, 74 1 , 6 8 7, 5 5 2
LRMS-F AB ； m/z : 5 7 7 (MH+)
元素分析 （C24H28N607S2 · 1. 7 5H20として） 計算値： C， 47. 40 ； H, 5. 22 ; N， 13. 82
実測値： C， 47. 21 ； H, 5. 04 ; N， 13. 47 実施例 231 ： (E) 一 3— [8— ({[4- (t e r t一プチノレ） —1, 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— (3， 4ージヒドロキシピペリジ ノ） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プ 口ぺノィックァシッド
(A) N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ] 一 3 ーホノレミノレ一 2—ヒドロキシ一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 8—カルボキサミ ド
ジメチルホルムァミ ド 5 m 1にォキシ塩化リン 54 μ 1 (0. 58 mm o 1， 2 e q)にて氷冷下を滴下した後室温にて 20分間攪拌した。 これに N8— [4— (t e r t—ブチル ). 一 1， 3—チアゾール一2—ィル ] —2, 4—ジォキソ一 3, 4 —ジヒドロ一 2 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 10.0 mg (0. 29mmo 1 ) を 0°Cにて加え、 室温にて 30分間攪拌した。 その後 8 0°Cにて 20分間攪拌し、反応終了後、室温に戻した反応溶液に水、および飽和重 曹水を加え （pH5— 6)、 クロ口ホルムにて抽出した。 集めた有機層を硫酸マグ ネシゥムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状の表題ィヒ合物は精製する ことなく次の反応に用いた。
一 NMR (CD3OD CDC 13) δ ： 1. 31 (9Η, s)， 6. 63 (1 H， s)， 8. 03 (2H, m)， 9. 16 ( 1 H, b r d), 10. 16 ( 1 H， b r d). '
E I -MS ； m/ s : 373 (M++ 1).
(B) t e r t一ブチル （E) — 3— [8- ({[4— (t e r t—ブチル） — 1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] ァミノ） 力ルポ二ル） 一2—ヒドロキシ一 4—ォキソ 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノエート N8- [4一 （t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] 一 3—ホ ルミル一 2—ヒドロキシー 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキサミド 108mg (0. 29mmo 1) をテトラヒドロフラン 5 m 1 に溶角军し、 （ t e r t—ブトキシカルボ-ノレメチレン） トリフェニ^"ホスホラン 1 65mg (0. 44mmo 1 ) を室温にて加え、 2時間同温にて攪拌した。 反応終 了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた油状の物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 6 ： 1の下層） にて精製し、 黄色 物質である表題化合物を 63 m g ( 2工程 46 %) 得た。
XH-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 38 (9Η, s)， 1. 53 (9 H, s)， 6. 63 (1H, s), 7. 05 (1H, d, J = 15. 87H z), 8. 00 (1H， d, J = 15. 87Hz), 8. 01 ( 1 H, d， J = 7. 08Hz)， 8. 06 (1H, s)， 9. 18 ( 1 H, d， J = 7. 08Hz).
E I一 MS ； m/s : 471 (M++1).
(C) t e r t—ブチル （E) -3- [8— ({[4 - (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— （3， 4ージヒドロキシ ピペリジノ） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] ― 2一プロぺノエート
t e r t一ブチル (E) — 3— [8— （{[4— (t e r t一プチル） 一 1， 3— チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2—ヒドロキシー 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノエート 63 m g
(0. 13mmo 1) にジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル各 1 m 1加え、 一 10°Cに氷冷した後にジフエ二ルホスホン酸クロライド 56 1 (0. 26mmo 1， 2 e q), ジイソプロピルェチルァミン 93 μ 1 (0. 52mmo 1 , 4 e q) を滴下した。 同温にて 10分間攪拌した後に 3， 4ージヒドロキシピペリジン塩酸 塩 31mg (0. 2 Ommo 1 , 1. 5 e q), ジイソプロピルェチルァミン 50 μ 1 (0. 26mmo 1 2 e q) を加え、 15分間攪拌した後に室温にし、 さらに 20分間攪拌した。 その後 90°Cに昇温し、 1. 5時間攪拌後、 3， 4—ジヒドロ キシピぺリジン塩酸塩 2 Omg, ジイソプロピルェチルァミン 25 μ 1を追加し、 さらに 40分間攪拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽 出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。得られた 油状の物質は薄層シリカゲルカラムクロマトクラフィー（クロ口ホルム：メタノー ル =30 ： 1) にて精製し、 黄色の表題化合物を 35mg (45%) 得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 52 (9H, s), 1. 69 (1H， m)， 1. 88 ( 1 H， m), 3. 22 ( 1 H, m), 3. 45 (3H, m), 3. 82 (1H, m)， 3. 90 ( 1 H， m), 6. 58 ( 1 H， s)， 7. 0 6 (1H， d, J = 15. 87H z), 7. 43 ( 1 H, d, J = 15. 87Hz), 7. 53 (1 H, d d, J = 7. 32, 1. 47H z), 8. 03 ( 1 H, s)， 8. 95 (1H， d, J = 7. 32H z).
E I—MS ； m/s : 570 (M++ 1).
(D) (E) —3— [8— （{[4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） -2- (3, 4—ジヒドロキシピペリジノ） 一 4 一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノィ ックアシッド
t e r t—ブチル (E) —3— [8— ({[4— ( t e r tーブチル） _1， 3— チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） - 2 - (3, 4—ジヒドロキシピぺ リジノ） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—^ fル] 一 2 一プロぺノエート 35mg (0. 06mmo 1) に 4 N塩酸一ジォキサン溶液 3 m 1を室温にて加え、 同温にて 4時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮、得られ た油状の物質を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノ ール =10： 1、 4回展開） にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を 18mg
(2工程 26%) 得た。
XH-NMR (CDgOD/CDC 13) δ ： 1. 36 (9Η, s)， 1. 87 (1 H, m)， 1. 9 9 (1H， m), 3. 60 ( 1 H, m), 3. 77 (3H, m), 3. 88 (1H, m), 3. 96 (1H， m)， 6. 64 ( 1 H, s)， 7. 05 ( 1 H, d, J = 1 5. 68Hz), 7. 56 ( 1 H, d， J = 7. 35H z), 7. 62 (1 H, d， J = 1 5. 68Hz), 8. 06 (1 H, s)， 8. 9 5 (1 H, d， J = 7. 35H z).
融点： 1 82— 1 89で
E S— MS ； m/ s : 5 14 (M++ 1). 実施例 232 : (E) -3- (8— （{[4一 (t e r tーブチル） — 1， 3—チア ゾール一 2—ィル] アミノ} カルポュル） -2- {3, 4—ジ [(アミノカルポ二 ル） ォキシ] ピペリジノ} —4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン 一 3—ィル） 一 2—プロぺノイツクアシッド
(A) N8— [4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] 一 3 ーホノレミノレー 2—ヒドロキシ一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ンー 8—カルボキサミ ド
ジメチルアミ ド 1 5m 1にォキシ塩ィ匕リン 97 /z 1 (1. 04mmo 1 , 1. 2 e q) を氷冷下滴下し、室温にて 30分間攪拌した。 再び反応溶液を氷冷した後 N 8— [4— （t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール— 2—ィル] —2, 4—ジ ォキソ一 3, 4—ジヒドロー 2H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボ キサミド 300mg (0. 87mmo l ) を加え、 80〜 90 °Cにて 45分間攪拌 した。反応溶液を室温に戻した後、飽和重曹水にて中和し、 クロ口ホルムにて抽出 した。得られた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、 さらに溶媒を減圧濃縮するこ とで、 黄色の油状物質である粗生成物を 3 6 Omg得た。
XH-NMR (CD3OD/CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 (9Η, s)， 6. 6 3 (1 H, s)， 8. 03 (2H, m)， 9. 1 6 ( 1 H, b r d), 1 0. 1 6 (1H， b r d).
E I一 MS ； / s : 3 73 (M++ 1). (B) t e r t—ブチル （E) —3— [8— ({[4— (t e r tーブチル） 一1, 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボ-ル） 一 2—ヒ ドロキシ一 4—ォキソ —4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル ] —2—プロぺノエート
. N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾール— 2—ィル] —3—ホ ルミルー 2—ヒドロキシ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 324mg (0. 87mm o 1 ) を、 テトラヒドロフラン 20 m 1、 ジメチルホルムァミ ド 2 m 1に溶解し、 これに （ t e r t—ブトキシカルボ ニノレメチレン） トリフエニルホスホランを 49 Omg (1. 31 mm o 1 , 1. 5 e q) 加え室温にて 3時間攪拌した。 その後、 （t e r t—ブトキシカルボニルメ チレン） トリフエュルホスホランをさらに 25 Omg加え、 1時間後さらに 300 mgの （t e r t—ブトキシカルボニルメチレン） トリフエ二ノレホスホランを追加 した。 10時間攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、得られた油状物質をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 1→20 ： 1) にて精 製することで表題化合物をトリフエニルホスフィンォキサイドの混合物として 3 68mg得た。
XH-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 38 (9Η, s)， 1. 53 (9 H, s)， 6. 63 (1H， s)， 7. 05 ( 1 H, d， J = 15. 87H z), 8. 00 (1H， d， J = 15. 87H z), 8. 01 ( 1 H, d, J = 7. 08H z), 8. 06 (1H， s), 9. 18 ( 1 H, d, J = 7. 08Hz).
E I -MS ； m/ s : 471 (M++ 1).
(C) t e r t一ブチル （E) — 3— [8— （{[4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— (3， 4ージヒドロキシ ピペリジノ） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] ― 2—プロぺノエート
t e r t—ブチノレ (E) — 3— [8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一 1 , 3 チアゾール一2—^ fル] アミノ} カルボニル） 一2—ヒドロキシ一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2 _a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノエ一ト 367m g (0. 78mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル （各 8m 1 ) に 溶解し、 一 10°Cに氷冷した後にホスホン酸クロライド 0. 3ml (1. 56mm o 1 , 2 e q)、 ジイソプロピルアミン 0. 5ml (3. 12 mm o 1 , 4 e q) を滴下した。 同温度にて 10分間攪拌後、 3， 4—ジヒドロキシピペリジン塩酸塩 18 Omg, ジィソプロピルアミン 0. 25mlを加え、 室温にて 5分攪拌、 続い て 90°Cにて 1時間攪拌した。 その後再ぴ 3， 4—ジヒドロキシピペリジン塩酸塩 80 m g、 ジイソプロピルァミン 0. 25mlを追加し、 さらに 1時間 90 °Cにて 攪拌した。 反応溶液を室温に戻し、 水を加えクロ口ホルムにて抽出、硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した後溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ一ル= 100 ： 1→20： 1) にて精製 し、 表題化合物を、 不純物を含んだ状態で 19 Omg得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 52 (9H， s), 1. 69 (1 H, m), 1. 88 ( 1 H, m), 3. 45 (2H, m), 3. 82 ( 1 H, m), 3. 90 (1H, m), 4. 11 (1H， s), 4. 18 (1H, d, J = 1 3. 92Hz)， 6. 58 ( 1 H， s)， 7. 06 ( 1 H， d， J = 15. 87H z), 7. 43 (1 H, d, J = 15. 87Hz), 7. 53 ( 1 H， d d, J = 7. 3 2， 1. 47Hz), 8. 03 ( 1 H， s), 8. 95 ( 1 H, d, J = 7. 32H z).
E I一 MS ； m/s : 570 (M++ 1).
(D) t e r t—ブチル (E) — 3— （8— （{[4— ( t e r t—ブチル） 一 1 , 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— {3， 4ージ [(ァミノ カルボニル) ォキシ] ピペリジノ} — 4—ォキソ一4Η—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノエート
酢酸ェチル 5 mlに溶解した t e r t一ブチル （E) —3— [8— ({[4— (t e r t一プチル） - 1, 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— (3， 4—ジヒドロキシピペリジノ） 一4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノエート 2 1 3mg (0. 3 7mmo 1 ) に 氷冷下トリクロ口ァセチルイソシァネート 230 μ 1 (1. 85 mm o 1， 5 e q) を加え、 同温にて 30分間攪拌した。 その後さらにィソシァネートを 0. 5m l追 加し、 30分後さらに 0. 5 m 1追加した。 30分間攪拌後溶媒を減圧濃縮し、得 られた油状物質に、 メタノール 5 m 1、水 1 m 1、 ギ酸ナトリウム 330mgを加 え、室温にて攪拌した。 40分後ギ酸ナトリウムを 50 Omg追加し、 20分後 5 0 Omgのギ酸ナトリゥムをさらに追加した。 30分後ギ酸ナトリウム 50 Omg、 水 1 m 1、 メタノール 0. 5 m 1追カ卩し、 30分間攪拌後反応溶液に水を加え、 ク ロロホルムにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧 濃縮した。得られた油状物質をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し表 題化合物を 77mg得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 3 1 (9Η, s), 1. 48 (9H， s), 1. 94 (1H, m)， 2. 1 6 ( 1 H, m), 3. 40 ( 1 H, m), 3. 6 1 ( 1 H， m), 3. 8 3 (1 H, m)， 4. 0 1 ( 1 H, m)， 5. 0 9 (2H, s)， 6. 6 2 (1H, s)， 7. 1 1 (1 H, d, J = 1 5. 8 7H z), 7. 5 7 ( 1 H, m), 7. 58 (1 H, d, J = 1 5. 8 7Hz), 8. 2 1 ( 1 H, s)， 9. 00 (1 H， d, J = 7. 32H z).
E I -MS ； m/ s : 656 (M++ 1).
(E) (E) 一 3— （8— （{[4_ (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） -2- {3, 4—ジ [(アミノカルボニル） ォキ シ] ピペリジノ} — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ ノレ） 一 2—プロぺノイツクアシッド
t e r t—プチノレ (E) 一 3— （8— ({[4— ( t e r t一プチル） 一 1， 3— チアゾール— 2—ィル] ァミノ） カルボニル） -2- {3， 4—ジ [(ァミノカル ポニル） ォキシ] ピペリジノ} 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 3—ィル） 一 2 _プロぺノエート 76. 9mg (0. 1173mmo 1 ) に
4 N塩酸一ジォキサン溶液 6 m 1を室温にて加え、同温にて 3時間攪拌した。反応 終了後溶媒を減圧濃縮、得られた油状物質を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1下層） にて精製し、 黄色結晶で ある表題化合物を 30 m g ( 6工程 6 %) 得た。
一 NMR (CD3OD) 5 ： 1. 36 (9H， s), 1. 97 (1 H, m)， 2. 12 (1 H, m)， 3. 55 (1H, m)， 3. 71 ( 1 H, d, J = 13. 92H z)， 3. 89 (1H， m), 4. 21 ( 1 H, m)， 5. 05 ( 2 H， s)， 6. 6
5 (1 H, s), 7. 06 (1 H, d, J = 15. 63H z), 7. 61 ( 1 H, m), 7. 62 (1H， d， J = 15. 63Hz), 8. 10 ( 1 H， s), 8. 96 (1 H, d, ] = 7. 32Hz).
融点： 193— 199°C (分解）
FAB-MS ； m/s : 600 (M++1). 実施例 233 ： (3R) -1- {8- ({[4- (t e r tーブチル） - 1, 3—チ ァゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) -2- (2 H— 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1—ェテニル] — 4H—ピリ ド [1, 2 - a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ一3—ピリジニルカルバメー 卜
(A) N8- [4- ( t e r t一プチル） ー1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル] - 2 一 [(3R) —3—ヒドロキシへキサヒドロー 1—ピリジニル] 一 3— {(E) - 2 一 [2- (4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5— ィル] 一 1ーェテュル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8一力/レポキサミド
N8— [4— (t e r t—プチル） - 1 , 3—チアゾールー 2—^ fル] 一 2—ヒ ドロキシ _3— {(E) —2— [2— (4—メ トキシベンジル) 一 2H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5 ル] — 1—ェテニル} — 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 1 0 Omg (0. 1 8mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 2m l， ァセトニトリノレ 2m lに溶解し、 一 1 0。(：に氷冷 した。 これに、 ジフエ-ルホスホン酸クロライド 74 1 (0. 3 6mmo 1 , 2 e q), ジイソプロピルアミン 1 2 5 μ 1 (0. 7 2 mm o 1 , 4 e q), を滴下し、 同温にて 20分間攪拌した。 その後、 （R) - (+) — 3—ヒ ドロキシピペリジン 塩酸塩 40mg (0. 2 6 8 5 mm o 1 , 1. 5 e q), ジイソプロピルアミン 6
3 μ 1 (0. 3 6mmo 1 , 2 e q), を同温で加え、 室温、 さらに 8 0 に昇温 し、 1時間後、 ピぺリジン 4 5m g， ジイソプロピルアミン 7 0 1追加した。 さ らに 1時間攪拌後反応溶液を室温に戻し、 水を加え、 クロ口ホルムにて抽出、硫酸 マグネシウム乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロロホスレム→クロロホノレム：メタノー/レ= 1 0 0 ： 1→8 0 ： 1→50 ： 1) にて精製し、 黄色の油状物質である表題化合物をジメチルホル ムアミ ドが含まれた状態で 1 4 3mg (〜 q u a n t .) 得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 7 ( 9 H， s)， 1. 48 (2H, m), 1. 84 (2H, m), 3. 3 2 ( 1 H, m), 3. 54 (2H， m), 3. 64 ( 1 H, m)， 3. 7 8 (3H， s ), 4. 0 7 ( 1 H， s)， 5. 5 1 (2H, s ), 6. 5
4 ( 1 H， s ), 6. 8 8 (2H, d, J = 8. 8 2H z), 7. 34 (2H, d, J = 8. 8 2H z), 7. 4 7 (1 H， d d， J = 7. 5 9， 1. 7 1 H z), 8. 00 (1 H, s), 8. 0 3 (2H， s ), 8. 9 1 (1 H, d, J = 7. 5 9H z). E S— MS ； m/s : 64 2 (M++ 1)
(B) (3 R) - 1 - (8— ({[4— （ t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール — 2—ィル] アミノ} カルボニル） _ 3— {(E) - 2- [2- (4ーメ トキシべ ンジル） - 2H- 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5 fル] — 1—ェテュル） 一 4ーォキソー 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2一^ fル） へキサヒドロー 3—ピリジニルカルバメート ■ N8- [4一 （t e r t—ブチル）一 1， 3—チアゾール一 2—ィル]一 2— [(3 R) —3—ヒドロキシへキサヒ ドロー 1—ピリジ-ル] 一 3— {(E) -2- [2 一 （4—メトキシベンジル） - 2H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾーノレ一 5—^ fル] —1—エテュノレ） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルボキサミド 143mg (0. 22mmo 1 ) を酢酸ェチル 3 m 1に溶解し、 0°C に氷冷した後、 トリクロロイソシァネート 45 1 (0. 36mmo 1 , 1. 6 e q) を加え、 同音にて 20分間攪拌、 その後さらにトリクロロイソシァネート 45 β 1を追加し、 さらに 15分間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮し、得られた 油状物質にメタノール 4m 1 , 水 0. 6ml， ギ酸ナトリウム 145 m gを室温に て加え、 同音で 30分間攪拌した。 その後、 ギ酸ナトリウム 17 Omgを追加し、 さらに 30分後ギ酸ナトリウム 170mg, 水 0. 5ml， メタノール lm 1を追 加し 10B寺間攪拌した。反応液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出、硫酸マグネシ ゥム乾燥を行った後に溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質を薄層シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =15 : 1) にて精製し、 不 純物を含む黄色の表題化合物を 144 nig得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 ( 9 Η, s), 1. 49 ( 1 H, m)， 1. 84 (3H， m)， 3. 42 (2H, m), 3. 78 (3H, s), 3. 86 ( 1 H, d, J = 14. 4 OH z), 3. 96 (1H， d, J = 10. 99Hz), 4. 90
(1 H, s)， 5. 53 (2H, s), 6. 62 (1 H, s)， 6. 89 (2H, d、 J = 8. 79H z), 7. 34 (2H, d， J = 8. 79Hz), 7. 59 ( 1 H, d, J = 7. 32Hz), 7. 98 (2H, s), 8. 12 (1H, s)， 8. 99
(1 H， d, J = 7. 32H z).
E I -MS ； m/ s : 685 (M++ 1)
(C) (3R) —1— {8- ({[4一 （t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール —2—ィル]アミノ}力ルポニル） 一 4—ォキソ一3— [(E) 一 2— (2H- 1, 2， 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル） 一 1—ェテエル] 一 4H—ピリ ド [1， 2 一 a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロー 3—ピリジニルカルバメート
(3 R) 一 1一 （8— （{[4一 ( t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 —ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) -2- [2— （4ーメ トキシベンジ ル） 一 2H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—ェテニル} 一 4一 ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—イスレ） へキサヒドロー 3— ピリジニルカルバメート 144mg (0. 21 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸 10 mlを加え、室温にて 1 7時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、得られた油状の物質 を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1下層） にて精製し、 黄色結晶である表題化合物を 39m g (3工程 39%) 得た。
'H-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 36 (9H， s), 1. 71 (1 H, m), 1. 97 (3H， m), 3. 60 ( 1 H, m), 3. 76 (2H, m), 3. 89 (1H, m), 4. 87 ( 1 H, s)， 6. 64 ( 1 H, s), 7. 62 ( 1 H, d, J = 7. 31 Hz), 7. 68 (1 H, d， J = 15. 60Hz), 7. 86 (1 H, d, J = 15. 6 OH z), 8. 12 ( 1 H, s)， 8. 98 ( 1 H, d, J = 7. 31 H z).
E S -MS； m/ s : 565 (M++ 1 )
融点： 206— 217. 8°C
FAB-MS ； m/s : 565 (MH + ) 実施例 234 : N8— [4- (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] 一 2— {3， 4—ジ [(アミノカノレポ-ノレ） ォキシ] ピペリジノ} —4—ォキ ソー 3— [(E) — 2— (2H- 1, 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1 ーェテニル] 一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド
(A) t e r t一ブチル 3， 4—ジ [(アミノカルポニル) ォキシ] 一 1—ピペリ ジンカノレポキシレート
t e r t一プチノレ 3， 4—ジヒ ドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキシレート 20 Omg (0. 9 2mmo 1 ) を酢酸ェチル 1 0 m 1に溶解し、 0°Cに氷冷した。 こ れにトリクロロイソシァネート 0. 2m 1 ( 1. 94mmo 1， 2 e q)を滴下し、 同温にて 3 0分間攪拌した。 その後、 トリクロロイソシァネート 0. 2m lを追力!] し、 40分後さらに 0. 2 5m 1のトリクロロイソシァネートを追加した。 3 0分 間攪拌後反応溶媒を減圧濃縮し、得られた油状物質にメタノール 9m l , 水 1. 8 m 1， ギ酸ナトリウム 7 5 0mgを室温にて加え、 同温にて 1時間攪拌した。 その 後、 ギ酸ナトリウムを 7 5 Omg追加し、 さらに 1B寺間攪拌した。反応終了後、反 応溶液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥を行い、溶媒を 減濃縮した。得られた油状の物質シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム→クロロホルム：メタノール = 8 0 : 1→5 0 : 1→2 0 : 1) にて精製し、 表題化合物を 2 7 7. 7 m g (1 0 0%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) S ： 1. 4 6 (9H， s ), 1. 7 8 (1 H, m), 1. 9 3 (1 H， m), 3. 0 9 ( 1 H, m)， 3. 2 8 ( 1 H, m), 3. 8 9 ( 1 H， m), 4. 0 7 (1 H, m)， 4. 8 5 (2H， m).
E I一 MS ； m/ s : 3 04 (M++ 1)
(B) 3， 4ージ [(アミノカ^^レポニル） ォキシ] ピぺリジン
t e r t -ブチル 3 , 4—ジ [(アミノカルボニル） ォキシ] 一 1ーピペリジン カルボキシレート 2 7 8m g (0. 9 2mmo 1 ) に 4N塩酸一ジォキサン溶液 2 5 m 1を室温にて加え、同温にて 1 1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮すること で白色結晶である表題化合物を 24 8 m g (1 00%) 得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 2. 0 7 ( 1 H, m), 2. 2 1 (1 H, m)， 3. 1 7 (1 H, m), 3. 3 6 (3H, m), 4. 9 8 ( 1 H, m)， 5. 1 8 ( 1 H, m) .
E I -MS ； m/ s : 204 (M++ 1)
(C) N8— [4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2 一 {3， 4ージ [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} 一 3— (E) - 2- [2 - (4ーメ トキシべンジル） 一 2H— 1, 2， 3， 4ーテトラゾールー 5—ィ ル] 一 1ーェテニル一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8— カルボキサミ ド
N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— (E) —2— [2— （4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1， 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—エテュルー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 150mg (0. 27mmo 1 ) をァセ トニトリル 3 m 1 , ジメチルホルムァミ ド 3 m 1に溶解し、 - 10。(：に氷冷した。 これにジフエ二ノレホスホン酸クロライド 1 1 1〃 1 (0. 54mmo 1 , 2 e q) を加え、 続いてジイソプロピルアミン 185 μ 1 (1. 08mmo 1 , 4 e q) を 加えた。 同温にて 10分間攪拌後ジフエュルホスホン酸クロライド 60 μ 1、 ジィ ソプロピルアミン 9 1を追カロし、 さらに 10分間攪拌した。 その後、 3, 4— ジ [(アミノカルボニル） ォキシ] ピぺリジン塩酸塩 95mg ( 0. 41 mm o 1 , 1. 5 e q)、 ジイソプロピルアミン 95〃 1 (0. 54mmo 1 , 2 e q) を力 D え、 80°Cに昇温し、 40分間攪拌した。 これに、 3， 4ージ [(ァミノカルボ二 ル）ォキシ]ピぺリジン塩酸塩 60 m g、ジイソプロピルァミン 40 μ 1を追加し、 30分後さらに 3, 4—ジ [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピぺリジン塩酸塩 70 m g、 ジイソプロピルァミン 80 μ 1を追加した。 1 Β寺間攪拌後、反応溶液に水を 加え、クロロホルムにて抽出、硫酸マグネシウム乾燥を行レ、、溶媒を減圧濃縮した。 得られた油状の化合物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム：メタノール =10 : 1) にて精製し、 黄色の結晶である表題化合物を 67mg (34%) 得た。
一 NMR (CD3OD/CDC 13) 6 ： 1. 36 (9H, s), 1. 93 (1 H, m), 2. 10 (1H, m)， 3. 52 (1H, m), 3. 65 (1H, m), 3. 80 (3H， s), 3. 97 ( 1 H， m), 4. 19 ( 1 H, m)， 5. 05 (2H， m), 5. 56 (2H, s)， 6. 62 ( 1 H， s)， 6. 91 (2H, d, J = 8. 78H z), 7. 36 (2H, d, J = 8. 78Hz), 7. 62 ( 1 H, d, J = 7. 56Hz), 7. 73 (1 H, d, J = 15. 36Hz)， 7. 90 ( 1 H, d, J = 15. 36Hz)， 8. 11 ( 1 H， s), 9. 01 ( 1 H, d, J = 7. 56 Hz).
E I一 MS ； m/ s : 744 (M++ 1)
(D) N8— [4- (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] - 2 — {3, 4—ジ [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} —4—ォキソ一 3—
[(E) —2— (2H- 1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1一エテュ ル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4- (t e r tーブチル）— 1， 3—チアゾールー 2 fル]— 2— {3, 4ージ [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} —3— (E) —2— [2— （4 —メ トキシベンジル） 一2H— 1， 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] ー1一 エテュルー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 8—カルボキサ ミド 67mg (0. 09mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 1 Om 1を室温にて加え、 同温にて 15時間攪拌した。 その後、反応溶液の溶媒を減圧濃縮し、得られた油状 物質を薄層シリカゲノレカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム：メタノーノレ ：水 = 8 : 3 : 1下層） にて精製し、橙色の結晶である表題化合物を 3 Omg (53%) 得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s), 1. 95 ( 1 H, m), 2. 15 (1 H, m), 3. 57 ( 1 H, m), 3. 72 ( 1 H， m), 4. 02 ( 1 H, m)， 4. 25 (1 H, m)， 5. 02 (2H, m)， 6. 75 ( 1 H， s)， 7. 5 2 (2H， d, J = 16. 36Hz), 7. 59 ( 1 H， d， J = 7. 32Hz), 7. 89 (1 H, d, J = 16. 36Hz), 7. 08 ( 1 H, s)， 8. 98 (1 H， d, J = 7. 32H z).
融点： 184— 214°C (分解）
E I一 MS ； m/ s : 624 (M++ 1) FAB-MS ； m/ s : 624 (MH + ) 実施例 23 5 ： (E) 一 3— [8— {[(4—シクロブチル一 1， 3—チアゾール一 2—ィル） ァミノ] カルボエル） -2- {3， 4—ジ [(ァミノカルボニル） ォキ シ] ピペリジノ} 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィ ノレ] 一 2—プロぺノイツクァシッド
(A) t e r t—ブチル （E) — 3— {8— {[(4—シクロプチルー 1, 3—チア ゾールー 2—ィル) ァミノ] カルボ二ル} —2— {3, 4—ジ [(ァミノカルボ二 ル） ォキシ] ピペリジノ } — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン 一 3—ィル } —2—プロぺノエー卜
t e r t—ブチル （E) — 3— (8— { [(4—シクロプチルー 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2—ヒドロキシ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 _ィル） 一 2—プロぺノエート 5 Omg (0. 1 1 mm o 1 ) をァセトニトリノレ 1 m 1 , ジメチルホルムァミド 1 m 1に溶解し、 - 1 0°Cに氷冷した後にジフエニルホスホン酸クロライド 46 μ 1 (0. 22mmo 1， 2 e q), ジィソプロピルアミン 80 μ 1 (0. 44mmo 1， 4 e q)加え、 同温にて 1 0分間攪拌した。 その後、 ジフエニルホスホン酸クロライド 40 μ 1 , ジィソプロピルァミン 60 μ 1を追カ卩し、 さらに 1 0分間攪拌した。 これに 3， 4 —ジ [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピぺリジン塩酸塩 40mg (0. 1 7mmo 1， 1. 5 e q), ジイソプロピルアミン 40 μ 1を加え、 90°Cに昇温した。 3 0分間攪拌後 3 , 4—ジ [(ァミノカルボニル) 才キシ] ピぺリジン塩酸塩 1 00 mg， ジイソプロピルアミン 1 00 μ 1を追カ卩し、 さらに 30分間攪拌した。 反応 溶液を室温に戻し、 水を加え、 クロ口ホルム抽出、 硫酸マグネシウム乾燥を行い、 溶媒を減圧濃縮した。得られた油状の化合物を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィ一.（クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 黄色の表題化合物を 23mg (3 2%) 得た。
一 NMR (CDgOD/CDC 1 3) δ ： 1. 52 (9Η, s), 1. 95— 2. 3 9 (8H, m)， 3. 45- 3. 70 (4H， m), 3. 8 6 ( 1 H, m), 5. 03 (1H, m), 5. 0 9 (1H， m), 6. 63 ( 1 H， s), 7. 08 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 3Hz), 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 3Hz), 7. 56 (1H， d, J = 7. 56Hz), 8. 08 ( 1 H， s)， 8. 98 ( 1 H, d, J = 7. 56Hz).
E I—MS ； mZ s : 6 54 (M++ 1 )
(B) (E) — 3— [8— {[(4—シクロブチル一 1 , 3—チアゾールー 2—ィル） ァミノ] カルボ二ル} 一 2— { 3, 4—ジ [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリ ジノ } 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2— プロぺノィックァシッド
t e r t—ブチル （E) — 3— {8— {[(4ーシクロプチルー 1， 3—チアゾー ルー 2—ィル） ァミノ] カルボ二ル} -2- {3, 4—ジ [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 ーィル } 一 2—プロぺノエート 23mg (0. 04mmo 1 ) に 4 N塩酸一ジォキ サン溶液 3m 1を加え、室温にて 3時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮、得られた油状 の化合物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホルム ：メタノー ル：水 =8： 3： 1下層）にて精製し、黄色の結晶である表題化合物を 1 lmg (5 2%) 得た。
^-NMR (CDgOD/CDC 1 3) δ ： 1. 94-2. 3 7 (8Η, m)， 3. 40-3. 60 (4H， m)， 3. 8 6 ( 1 H, m), 5. 08 ( 2 H, m), 6. 6 3 (1 H, s), 7. 1 0 (1H, m), 7. 63 (2H， m), 8. 1 2 (1H， s), 8. 9 8 (1H, m).
融点： 202— 2 10 (分解）
E I一 MS ； m/ s : 5 98 (M++ 1)
FAB-MS ； m/s : 59 8 (MH + ) 実施例 2 3 6 ： [2— ({[((3 R) ー 1一 { 8 - ({[4一 ( t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— [(E) — 2—カル ボキシ一 1—ェテュル] — 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一
2—イノレ}へキサヒドロ一 3—ピリジニル）ォキシ]カルボ二ル}ァミノ）ェチル] (トリメチル） アンモニゥム
(A) t e r t一ブチル (E) 一 3— { 8 - ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1 ,
3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） _ 2— [(3 R) - 3 - ({[(2 一クロロェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒドロ一 1—ピリジニル] —4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } — 2—プロべ ノエート
t e r t—ブチル （E) — 3— { 8 - ({[4一 ( t e r tーブチル） ー1， 3— チアゾーノレ一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [(3 R) — 3—ヒドロキシ へキサヒ ドロ一 1一ピリジニル] — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 3—イノレ} — 2—プロぺノエート 2 3 7mg (0. 4 3 mm o 1 ) にジク ロロメタン 4m 1、 ピリジン 5 0 μ 1加えた後、 2—クロロェチルイソシァネート 7 3 μ 1 (0. 8 6mmo 1 )加え 40分間室温にて攪拌、 その後 6 0でにて 1時 間加熱還流した。 2—クロロェチルイソシァネート 7 3 μ 1 (0. 8 6mmo 1 ) を追加し、 さらに 24時間加熱還流した後、反応液を室温に戻し、水を加え反応を 終了した。クロ口ホルムにて抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール = 3 ： 1) にて精製、 目的化合物を 2 8 7m g得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9Η, s)， 1. 5 2 (9H, s)， 1.
74- 1. 9 2 (6 H， m)， 3. 2 0— 3. 6 9 (6H, m)， 4. 8 7 ( 1 H, s)， 6. 6 1 (1 H, s )， 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 1 4. 6 7H z), 7. 4
8 (1 H, d, J = 7. 34H z)， 7. 5 5 (1H, d, J = 1 4. 6 7H z), 7. 9 5 (1 H, s ), 8. 9 9 ( 1 H， d， J = 7. 34H z).
E I一 MS ； m/s : 6 6 0 (M++ 1) (B) t e r t一ブチル (E) 一 3— （8— （{[4— ( t e r tーブチノレ） 一1， 3—チアゾール一 2 _ィル] アミノ} カルボ二ル） 一 2— {(3 R) —3— [({[2 - (ジメチノレアミノ） ェチル] アミノ} カルボニル） ォキシ] へキサヒドロー 1一 ピリジニル } — 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） ― 2一プロぺノエート
t e r t一ブチル （E) — 3— {8— （{[4— (t e r t一ブチル) 一 1， 3— チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— [(3R) 一 3— （{[(2—ク ロロェチル） ァミノ] カルボ： =1ノレ } ォキシ） へキサヒドロ一 1一ピリジニル] —4 —ォキソ _ 4 H—ピリ ド [1， 2 _a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノエ ート 1 96mg (0. 3 Ommo 1 ) にジメチルホルムアミド 2m 1を加え、続い てジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 （2. OM) 0. 75m l (1. 50m mo 1， 5 e q.) を加え、 8 にて加熱した。 その後反応が終了するまで随時 ジメチルァミンテトラヒドロフラン溶液を追加し、合計 9. 25 m 1用い、 30時 間反応した。 反応溶液に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。集めた有 機層を硫酸マグネシウムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物を薄 層シリカゲノレクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20： 1) により 精製し、 本題化合物を 55 m g得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9Η, s)， 1. 52 (9H, s)， 1. 6 5 (1 H, m)， 1. 94 (3H， m), 2. 22 (6H， s), 2. 34 (1 H, m), 2. 4 7 (1H， m), 3. 20 (1 H, m)， 3. 3 1 ( 1 H， m)， 3. 4 9 (1H, m), 3. 70 (2H， m)， 3. 8 5 (1H, d， J = 1 2. 72H z),
4. 96 (1 H, s), 6. 6 1 ( 1 H, s), 7. 1 0 ( 1 H， d, J = 1 5. 4 1 H z), 7. 45 (1 H, d， J = 7. 34Hz)， 7. 5 5 ( 1 H, d, J = 1
5. 4 1Hz)， 7. 94 (1H， s), 8. 98 ( 1 H， d, J = 7. 34Hz). E I -MS ； m/ s : 66 8 (M++ 1). (C) (E) — 3— （8— （{[4一 （t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボ二ル） 一 2— {(3R) 一 3— [({[2- (ジメチルアミ ノ） ェチル] アミノ} 力/レポュル） ォキシ] へキサヒドロー 1—ピリジニル } —4 一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノィ ックァシッド
t e r t一ブチル （E) —3— (8 - ({[4— (t e r tーブチル） 一 1， 3— チアゾール一2—ィル]アミノ}力ルポニル） 一 2— {(3R) — 3— [({[2- (ジ メチルァミノ ) ェチル] ァミノ） カルボニル) 才キシ] へキサヒ ドロー 1一ピリジ 二ル} — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2— プロぺノエート 55mg (0. 08mmo 1 ) 4規定塩酸一ジォキサン 3 m 1を室 温にて加え、 1. 5時間同温にて攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 得 られた油状の粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタ ノール：水 =8 ： 3 ： 1の下層） により精製し表題化合物を 2 lmg (3工程 8%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 34 (9Η, s), 1. 7 1 (2H, m)， 1. 9 5 (1H， d， J = 1 2. 74H z), 2. 1 1 ( 1 H， d、 J = 1 2. 74H z), 2. 57 (6H, s)， 2. 6 6 ( 1 H， m), 2. 8 8 ( 1 H， m), 2. 9 8 (1 H, t, J = 1 1. 27H z), 3. 1 0 ( 1 H, d, J = 1 3. 72H z), 3. 2 1 (1 H, m)， 3. 70 (1H， m)， 3. 84 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 2Hz), 4. 1 3 (1 H, d, J = 1 1. 2 7Hz), 4. 98 (1H, s), 6. 1 9 (1H, d， J = 6. 1 2H z), 6. 62 ( 1 H， s)， 6. 95 ( 1 H， d, J = 1 5. 43H z), 7. 46 (1H, d d, J = 7. 3 5, 1. 96Hz), 7. 80 (1H, d, J = 1 5. 43Hz), 7. 8 7 ( 1 H, s)， 9. 03 ( 1 H， d, J = 7. 35Hz).
E I一 MS ； m/ s : 6 1 2 (M++ 1).
(D) [2- ({[((3R) - 1 - {8— （{[4一 (t e r t一プチル） 一1, 3— チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— [(E) — 2—力ルポキシ一 1一ェテニノレ]— 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒ ドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ-ル} ァミノ） ェチル] (トリメ チル） アンモニゥム
(E) - 3 - (8- ({[4一 （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} 力ルポニル） 一 2— {(3R) - 3 - [({[2- (ジメチルァミノ） ェチル] ァミノ） カルボニル） ォキシ] へキサヒドロー 1一ピリジニル } 一 4—ォ キソー 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一 2—プロべノイツク アシッド 2 1 mg (0. 0 3mmo 1 ) に N， N—ジメチルホルムアミ ド 4 m 1、 よう化メチル 43 / 1 (0. 6 8mmo 1 , 2 0 e q )加え、 冷蔵庫にて 2 0時間 放置した。 その後、 さらにようィ匕メチルを 50 μ 1 (0. 7 9mmo 1 , 2 3 e q) 加え、 24時間冷蔵庫に放置した。反応が終了した事を確認した後、溶媒を減圧濃 縮し、 得られた粗生成物を液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル：水 = 3 0 ： 70 0. 1 %ギ酸溶液、流速 1 0 c c /m i n) にて精製し、表題化合物を 1 7m g (7 9%) 得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s)， 1. 6 7 (1H， b r d),
2. 0 1 (3H, b r d)， 3. 1 9 ( 9 H, s), 3. 4 1— 3. 7 1 ( 6 H, m),
3. 9 2 (1 H, m), 4. 04 ( 1 H, m)， 4. 8 5 (1 H， b r d)， 6. 7 5 (1 H, s ), 7. 0 8 (1 H, b r d)， 7. 6 2 (2H, m), 8. 00 (1
H, s)， 8. 9 5 (1 H, d, J = 7. 34H z).
E S— MS ； m/ s : 6 2 6 (M+). 実施例 2 3 7 : [3 - ({[((3 R) — 1ー { 8 - ({[4一 (t e r t—プチル） 一
I, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} 力ルポニル） ー3— [(E) 一 2—カル ポキシ一 1ーェテュル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボエル） ァミノ） プロピ ル] (トリメチノレ） アンモニゥム (A) t e x tーブチノレ (E) — 3— { 8 - ({[4一 ( t e r t—ブチノレ） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） -2 - [(3 R) — 3— （{[(3 一クロ口プロピル）ァミノ]カルボ二ル}ォキシ）へキサヒドロー 1一ピリジニル] 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべ ノエ一ト
t e r t一ブチル (E) 一 3— { 8— （{[4一 ( t e r t一プチル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一 2— [(3 R) ー3—ヒドロキシ へキサヒドロ一 1一ピリジニル] — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート 6 8 2mg (1. 2 3mmo 1 ) にテト ラヒ ドロフラン 2 0m l、 ピリジン 1 5 5 μ 1加えた後、 3—クロ口プロピルイソ シァネート 2 6 5 // 1 (2. 4 6 mm o 1 ) 加え 8 0 °Cにて 3時間加熱還流した。 その後、反応が終了するまで 3—クロ口プロピルイソシァネートを追加し、合計 2. l m l (1 7. 2mmo 1 , 1 4 e q ) 用いて 3日間攪拌した。 反応液を室温に戻 し、飽和重曹水を加え反応を終了した。 クロ口ホルムにて抽出し、集めた有機層を 硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を滅圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲ ノレクロマトグラフィー (クロロホノレム→クロロホノレム：メタノ一ノレ = 1 00： 1 ) にて精製、 目的化合物を 5 2 2. 5mg (6 3%) 得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 3 ( 9 Η, s)， 1. 5 2 (9H， s)， 1. 6 9 - 2. 04 (6 H， m)， 3. 1 9一 3. 94 (8H, m)， 4. 8 6 ( 1 H， s)， 5. 8 0 (1 H, b r d)， 6. 5 9 ( 1 H, s)， 7. 1 1 ( 1 H， d, J = 1 5. 3 6H z), 7. 5 0 (1 H, d, J = 7. 3 1 H z), 7. 6 8 (1 H, d, J = 1 5. 3 6 H z), 7. 9 7 ( 1 H, s ), 8. 9 8 ( 1 H, d, J = 7. 3 1 H z).
E S—MS ； m/ s : 6 7 5 (M++ 1 ) .
(B) t e r t一ブチル （E) — 3— (8— （{[4— ( t e r t一プチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） - 2- {(3 R) - 3 - [({[3 - (ジメチルァミノ） プロピル] ァミノ） カルボニル） ォキシ] へキサヒドロー 1 —ピリジニル }— 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2_プロぺノエート
t e r t_ブチル (E) —3— { 8 - ({[4一 ( t e r tーブチル） —1, 3— チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） -2- [(3R) -3- ({[(3—ク ロロプロピル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒドロ一1—ピリジニル] ― 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一2—プロぺノ エート 258mg (0. 4mmo 1 ) にジメチルホルムアミド 4m 1を加え、続い てジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 （2·' OM) 0. 75ml (1. 50m mo 1 , 5 e q.) を加え、 80°Cにて加熱した。 その後反応が終了するまで随時 ジメチルァミンテトラヒドロフラン溶液を追加し、 合計 17m l ( 34 mm o 1， 85 e q) 用い、 48時間反応した。 反応溶液に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルム にて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシゥムにより乾燥、溶媒を減圧濃縮した。 得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノー ル =10 : 1) により精製し、 本題化合物を 46mg (18%) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (9Η, s), 1. 52 (9H， s)， 1. 72 (3H, b r d)， 1. 92 (3H, b r d), 2. 26 (6H， s), 2. 4 1 (2H， m)， 3. 26 (2H， m), 3. 49 ( 1 H， m)， 3. 73 (2H， m)， 3. 85 (1H, m)， 4. 90 ( 1 H, s)， 5. 84 ( 1 H, b r d), 6. 60 (1 H, s)， 7. 1 1 (1 H, d， J = 15. 36H z), 7. 47 ( 1 H, d, J = 7. 56Hz), 7. 57 (1 H, d， J = 15. 36Hz), 7. 96 (1 H， s)， 8. 98 (1 H, d, J = 7. 56Hz).
E I一 MS ； m/s : 682 (M++ 1).
(C) (E) —3— (8— ({[4— （t e r t—ブチル） _1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— {(3R) -3- [({[3— （ジメチルアミ ノ） プロピル] アミノ} カルボニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1—ピリジニル } 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2—プロぺノ イツクァシッド
t e r t一プチル （E) — 3— （8— （{[4一 (t e r t—ブチル） 一1, 3— チアゾ一ノレ一 2—ィル]ァミノ）カルボニル) 一 2— {(3R) — 3— [({[3— (ジ メチルァミノ） プロピル] アミノ } 力ルポニル） 才キシ] へキサヒドロー 1一ピリ ジニル } 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2 一プロぺノエート 46mg (0. 07mmo 1 ) 4規定塩酸一ジォキサン 5 m 1を 室温にて加え、 1. 5時間同温にて攪拌した。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた油状の粗生成物を薄層シリ力ゲルク口マトグラフィー（クロロホルム：メ タノール：水 = 8 ： 3 ： 1の下層→ク口口ホルム：メタノール- 10 : 1， 4回展 開） により精製し本題ィ匕合物を 2 Omg (49%) 得た。
XH-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 34 (9H， s), 1. 73 (2 H， b r d), 1. 90 (3H, m), 2. 15 ( 1 H, m), 2. 70 ( 6 H, s)， 3. 31— 3. 44 (6H, m), 3. 81 ( 1 H， d, J = 14. 65Hz), 3. 99 (1H, m), 4. 89 ( 1 H, s)， 6. 62 ( 1 H， s), 7. 23 ( 1 H, d, J = 15. 38Hz), 7. 56 ( 1 H, d, J = 6. 84Hz)， 7. 82 (1 H, d, J = 15. 38Hz), 8. 06 (1 H, s)， 9. 03 ( 1 H, d, J = 6. 84Hz).
E I -MS ； m/s : 626 (M++1).
(D) [3— ({[((3R) ー1— {8— ({[4- ( t e r tーブチル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一 3— [(E) —2—カルボキシー 1—ェテニル]一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (トリ メチル） アンモニゥム
(E) —3— (8- ({[4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} 力ルポ-ル） 一2— {(3R) 一 3— [({[3- (ジメチルァミノ） プロピル] ァミノ） カルボニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1—ピリジ-ル } 一 4— ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィノレ） 一2—プロぺノイツ クアシッド 2 0m g (0. 0 3mmo 1 ) に N， N—ジメチルホルムアミド 2. 5 m l、 ようィ匕メチル 1 0 0 μ I (1. 2mmo 1， 40 e q) 加え、 冷蔵庫にて 6 4時間放置した。反応が終了した事を確認した後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗 生成物を液体クロマトグラフィー （ァセトニトリル：水 = 3 0 ： 70， 0. 1 %ギ 酸溶液、流速 9 c cZm i n)にて精製し、本題化合物を 1 7m g (8 3%)得た。 'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9H， s)， 1. 6 9 (1 H, b r d), 1. 9 3 (5H， m), 3. 1 5 (9H, s)， 3. 1 6 (2H, m), 3. 3 1 (1 H, b r d), 3. 44 (1 H, b r d)， 3. 7 1 ( 2 H, m), 3. 9 3 (2H, m), 4. 8 6 (1 H， b r d), 6. 7 5 ( 1 H, s)， 7. 0 3 (1 H, b r d), 7. 5 9 (2H, b r d)， 7. 9 9 ( 1 H, b r d), 8. 94 ( 1 H， s ). E S-MS ； m/s : 640 (M+). 実施例 2 3 8 : (E) — 3— （8— （{[4— ( t e r t—ブチル） — 1， 3—チア ゾールー 2—ィル]アミノ }カルボニル） - 4—ォキソ一 2— {(3 R)— 3— [({[2 一 （1—ピリジニゥミル） ェチル] ァミノ） カルボニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1—ピリジエル） 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プ 口ぺノィックァシッド
(A) (E) 一 3— { 8 - ({[4一 （t e r t—ブチル） 一 1 , 3—チアゾーノレ — 2—ィル] ァミノ） カルボ-ル） 一2— [(3 R) — 3— ({[(2—クロロェチル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒドロー 1一ピリジニル] —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 レ} — 2—プロべノイツクァシッド t e r t一ブチル （E) — 3— { 8— ({[4— ( t e r t—ブチル） — 1， 3—チ ァゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [(3 R) 一 3— （{[(2—クロ ロェチレ） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒ ドロー 1—ピリジニル] —4一 ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエー トの粗ィ匕合物 620 m g (0. 94mmo 1 ) に 4規定塩酸一ジォキサン 30 m 1 を室温にて加え、 同温にて 1 1B寺間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗 生成物をシリカゲノレクロマトグラフィー (クロロホノレム→ク口口ホルム：メタノー ル= 1 00 ： 1→70 ： 1→50 ： 1→20 ： 1)、 さらに H P L C精製する事で 表題化合物を 5 7 m g得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 39 (9H， s), 1. 80— 2. 04 (4H, m)， 3. 43 (2H, m), 3. 5 1 (2H, m), 3. 70 ( 3 H， m)， 4. 0 3 (1 H, b r d)， 4. 90 ( 1 H, b r d), 5. 29 ( 1 H, b r d), 6. 6 5 (1 H, s), 7. 28 ( 1 H, d, J = 1 7. 3 1 H z), 7. 76 (2H， m), 8. 25 (1H, s)， d), 9. 0 7 ( 1 H, d， J = 7. 3 1Hz). E I -MS ； m/ s : 603 (M+).
(B) (E) — 3— （8— ({[4- (t e r t—プチル） ー1， 3—チアゾール一 2—ィル]アミノ}カルボニル） _4一ォキソ一 2— {(3 R) - 3- [({[2- (1 —ピリジニゥミル） ェチル] アミノ} カルボニル） ォキシ] へキサヒドロー 1ーピ リジニル} 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノ イツクァシッド
(E) — 3— { 8 - ({[4- ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2— ィル] アミノ} カルボニル） 一2— [(3R) 一 3— ({[(2—クロロェチル） アミ ノ] カルボ-ル} ォキシ） へキサヒドロ一 1一ピリジニル] 一 4一ォキソ _ 4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロべノイツクァシッド 5 7 mg (0. 1 Ommo 1 ) にピリジン 3mlを加え、 100 °Cにて 1 7時間攪拌し た。反応終了後溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を H PLC精製することで表 題化合物を 25 m g (4 1%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 69 ( 1 H, m)， 1. 80 (1H， m)， 1. 90 (2H， m), 3. 46 (1 H, m)， 3. 6 5 (5H， m), 4. 6 6 (3H， m), 6. 75 ( 1 H, s)， 7. 03 ( 1 H， d， J = 1 5. 38H z), 7. 6 1 (2H, m), 7. 96 ( 1 H, s)， 8. 1 1 (2H, m)， 8. 3 7 (1H， b r d), 8. 6 1 ( 1 H, t, J = 7. 8 1Hz), 8. 9 5 (3H， m).
ES—MS ； / s : 646 (M+). 実施例 23 9 ： 1— [2— ({[((3R) 一 1 _ {8— ({[4— (t e r t _プチル） — 1, 3—チアゾールー 2—ィル]ァミノ）カルボ二ル）一4一ォキソ一3— [(E) 一 2— (2H- 1, 2， 3， 4—テトラゾールー 5 _ィル） 一 1ーェテュル] —4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] ピリジニゥム
(A) N8— [4— (t e r t—ブチル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] —2 - [(3R) 一 3—ヒ ドロキシへキサヒ ドロ一 1—ピリジニル] 一 3— {(E) 一 2 — [2— （4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5— ィル] — 1ーェテュル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール一2—^ ル] —2—ヒ ドロキシ一 3— {(E) -2- [2- (4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル] 一 1—ェテュル） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 8—力ルポキサミド 40 Omg (0. 72mmo 1 ) を実施例 3—（A)と同様の方法を用いて反応を行い、表題化合物を 500 m g ( 1 00 %) 得た。
iH— NMR (CDgOD/CDC 1 3) δ ： 1. 36 (9Η, s), 1. 6 6 (2 H, m), 1. 9 3 (2H， m)， 3. 49 (1H, m)， 3. 64 (1H, m)， 3. 79 (3H， m)， 3. 90 ( 1 H, m), 4. 03 ( 1 H, m), 4. 59 ( 1 H, b r d)， 5. 59 ( 2 H, s), 6. 64 (1 H, s), 6. 9 3 (2H， d, J =8. 53Hz), 7. 37 (2H, d, J = 8. 53Hz), 7. 62 ( 1 H, b r d)， 7. 70 (1H, d, J = 1 5. 60Hz), 7. 8 7 ( 1 H, d， J = l 5. 60Hz), 8. 08 (1H, b r d), 9. 02 ( 1 H, d, J = 7. 32H z).
E I一 MS ； m/s : 642 (M++ 1).
(B) (3 R) 一 1一 （8— （{[4一 （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾーノレ 一 2 fノレ] アミノ} カルボ-ル） 一 3— {(E) 一 2— [2— （4ーメ トキシべ ンジル） 一 2H— 1, 2， 3, 4—テトラゾ一ルー 5—ィル] — 1—ェテュル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロー 3—ピリジニノレ N— （2—クロロェチノレ） カノレバメート
N8- [4一 （t e r t—ブチル） - 1 , 3—チアゾール— 2—ィル] — 2— [(3 R) — 3—ヒドロキシへキサヒドロ一 1—ピリジニル] ー3— {(E) 一 2— [2 一 （4—メ トキシベンジル） - 2H- 1 , 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1一エテュノレ） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミ ド 500mg (0. 8 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 8m l、 ピリジ ン Ι Ο Ο μ Ι (1. 3mmo 1 , 1. 6 e q) カ卩えた後、 2—クロロェチノレイソシ ァネート 1 50 μ 1 (1. 6mmo 1 , 2 e q) 加え 2時間 80 °Cにて攪拌、 その 後、 2—クロロェチノレイソシァネート 550 μ 1 (5. 9mmo 1 , 7. 3 e q) を追加し、 さらに 4時間 8 CTCにて攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水を 加え反応を終了し、クロ口ホルムにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて 乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
(クロ口ホルム→ク口口ホルム：メタノ一ル= 80 ： 1→50 : 1) にて精製、 目 的化合物を、 不純物を含め 5 70 m g得た。
ー NMR (CD3OD/CDC 1 3) δ ： 1. 36 (9Η, s)， 1. 7 3 (1 H, m), 1. 93 (3H， m)， 3. 35 (3H, m)， 3. 50 (2H， m)， 3. 62 (3H, m), 3. 80 (3H, s)， 4. 85 ( 1 H, b r d)， 5. 59 (2 H, s), 6. 63 (1H, s), 6. 93 (2H, d, J = 8. 78H z), 7. 3 7 (2H, d, J = 8. 78Hz), 7. 6 3 ( 1 H， m), 7. 9 1 (2H， q, J = 15. 38Hz), 8. 12 ( 1 H, b r d), 9. 02 (2H, d， 1 = 7. 57H z).
E I -MS ； m/ s : 747 (M+).
(C) 1- {2- [({[(3R) -1- (8— ({[4- (t e r t—プチル） 一 1, 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） -3- {(E) —2— [2— （4 —メ トキシベンジル） -2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] —1— エテュル} — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へ キサヒドロー 3—ピリジニル] ォキシ } カルボニル） ァミノ] ェチル } ピリジニゥ ム
(3 R) 一 1一 （8— ({[4— (t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾール一2 —ィル] アミノ} カルボニル) -3- {(E) 一 2— [2 - (4—メ トキシベンジ ル） 一 2H— 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5 _ィル] 一 1_ェテニル} —4一 ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2 _ィル） へキサヒ ドロー 3— ピリジニル N— (2—クロロェチル）力ルバメート 137mg (0. 18 mm o 1 ) にピリジン 8 m 1を加え、 100 °Cにて 16. 5時間攪拌した。 反応終了後、溶媒 を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク 口口ホルム：メタノール：水 = 8 : 3 : 1) にて精製し、 表題化合物を 122 m g (84%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 67 ( 1 H, m)， 1. 84 (3H， m)， 3. 37-3. 80 (6H, m), 3. 75 ( 3 H, s), 4. 64 (1 H, b r d)， 4. 73 (2H, m), 5. 57 (2H, d， J = 6. 12 Hz), 6. 70 (1 H, s), 6. 91 (2H， d, J = 8. 82Hz), 7. 3 2 (2H， d, J = 8. 82H z), 7. 59 ( 1 H, m), 7. 78 (2H， m)， 7. 93 (1H， b r d), 8. 07 (2H, t， J = 7. 1 OH z), 8. 53 (1 H， t， J = 7. 10Hz), 8. 94 (3H， m).
E I -MS ； / s : 790 (M+). (D) 1一 [2— ({[((3R) -1- {8- ({[4一 (t e r t一プチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4一ォキソ一3— [(E) 一 2— （2H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテュル] — 4H 一ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロ一 3—ピリジニル） 才キシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] ピリジニゥム
1一 {2— [({[(3R) —1— (8— （{[4— (t e r tーブチル） ー1， 3— チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) 一 2— [2— （4— メ トキシベンジル） 一 2 H 1， 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1ーェ テュル） _ 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキ サヒドロー 3—ピリジニル] ォキシ } カルボニル） ァミノ] ェチル } ピリジニゥム 122mg (0. 15mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 8m 1を室温にて加え、 同温 で 3. 5時間攪拌した。 反応が進行しないため 60 に昇温し、 さらに 2. 5時間 攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1下層) にて 精製し、 表題化合物を 74m g (72%) 得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 70 ( 1 H, m), 1. 83 (2H, m), 1. 97 ( 1 H, m)， 3. 37-3. 50 (2H, m), 3. 71 (4H， m), 4. 69 (3H， m), 6. 75 ( 1 H, s), 7. 56 ( 1 H, d， J = 15. 41Hz), 7. 61 ( 1 H, d, J = 7. 35Hz)， 8. 00 (4 H， m), 8. 48 (1 H, t, J = 7. 84Hz)， 8. 83 (2H， d, J = 5. 63H z), 9. 01 (1 H, d, J = 7. 35H z).
E S— MS ； m/s : 670 (M+). 実施例 240 ： (2—アミノー 2—ォキソェチル） [3— ({[((3R) —1— {8— ({[4一 ( t e r tーブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィノレ] アミノ} カルボ ニル） 一3— [(E) —2—力ルポキシ一 1—ェテュル] 一 4—ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキ シ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] ジメチルアンモユウム
(A) t e r t—ブチル (E) — 3— (8 - ({[4— ( t e r t—プチル） ― 1，
3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） -2- {(3 R) — 3— [({[3 一 （ジメチノレアミノ） プロピ /レ] アミノ} カルボ二ノレ） ォキシ] へキサヒドロー 1 —ピリジニル }— 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル） ― 2—プロぺノエート
t e r t—プチル （E) -3- {8— （{[4— (t e r t—ブチル） _ 1, 3— チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— [(3R) -3- ({[(3—ク ロロプロピル） ァミノ] カルボ二ル} ォキシ） へキサヒドロ一 1—ピリジニル] ―
4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル } —2—プロぺノ エート 198mg (0. 29mmo 1 ) にジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液
(2. OM) 5ml (l Ommo l, 34 e q.) を加え、 65 にて加熱した。 その後反応が終了するまで随時ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液を追加し、 合計 15m l (3 Ommo 1 , 103 e q) 用い、 30時間反応した。 反応溶液に 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。集めた有機層を硫酸マグネシウム により乾燥、溶媒を減圧濃縮、得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール = 15 : 1) により精製し、 表題化合物を 32 m g (16 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (9H， s ), 1. 52 (9H， s ), 1. 72 (3H， b r d)， 1. 92 (3H, m)， 2. 25 (6H, s), 2. 41 (2 H, m), 3. 26 (2H, m), 3. 49 ( 1 H, m), 3. 67 (2H， m)， 3. 83 (1H, m), 4. 90 ( 1 H, s)， 5. 84 ( 1 H, b r d), 6. 60 (1 H, s)， 7. 10 (1H， d, J = 15. 36Hz)， 7. 47 ( 1 H， d, J
7. 56Hz), 7. 57 ( 1 H, d, J = 15. 36Hz), 7. 96 ( 1 H, s)，
8. 98 (1 H, d, J = 7. 56H z).
E I -MS ； m/s : 682 (M++1). (B) (2—アミノー 2—才キソェチル） （3— {[({(3R) - 1- [3— [(E) -3- (t e r t一ブトキシ）一3—ォキソ一 1一プロぺニル]一 8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボュル） 一4一 ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル] へキサヒドロー 3— ピリジニル } ォキシ） カルボニル] アミノ} プロピル） ジメチルアンモニゥム t e r t一ブチル （E) — 3— (8 - ({[4一 ( t e r t—ブチル） —1, 3— チアゾ一/レー 2—ィノレ]アミノ}カノレポニル） 一 2— {(3R) — 3— [({[3— （ジ メチルァミノ） プロピル] ァミノ） カルボニル) 才キシ] へキサヒドロー 1一ピリ ジエル） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル） 一2 一プロぺノエート 32m g (0.05mmo 1 )にョ一ドアセトアミ ド 15mg (0. 09mmo 1 , 1. 8 e q)、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 4 m 1を加え、 室温 にて 14時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物を薄層 シリカゲ/レカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1 ) にて精製し、 本題化合物を 48mg (：〜 qu a n t) 得た。
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 36 (9H， s)， 1. 54 (9H, s)， 1. 73 (1H, b r d), 2. 01 (5H, m)， 3. 19 (2H, m), 3. 62 (2 H， m)， 3. 69 (6H， s), 3. 82 (2H， m), 4. 14 (2H， m), 4. 60 (2H， m), 4. 83 ( 1 H, s)， 6. 66 (1 H, d, J = 14. 67H z), 6. 97 (1H， d, J = 15. 16H z), 7. 53 (1H， d， J = 15. 16Hz), 7. 62 (1H, s), 8. 06 ( 1 H, s), 8. 94 ( 1 H, s). E I—MS ； m/ s : 739 (M+).
(C) (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [3— ({[((3R) 一 1一 {8- ({[4一 (t e r t—プチル） 一 1， 3一チアゾール一 2一ィル] ァミノ） カルボニル） ―
3— [(E) —2—カルボキシ一 1ーェテニル]一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロー 3—ピリジュル） ォキシ] カルボ エル） ァミノ） プロピル] ジメチルアンモニゥム
(2—アミノー 2—ォキソェチル） （3— {[({(3R) —1— [3— [(E) _3 - ( t e r t—ブトキシ） 一 3—ォキソ一 1一プロぺニル] — 8— （{[4— ( t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォ キソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一2—ィル] へキサヒドロ一 3—ピ リジニル} ォキシ） 力 ^ /レポニル] アミノ} プロピノレ） ジメチルアンモニゥム 48m g (0. 06mmo 1 ) を及び 4N塩酸一ジォキサン 6m 1を用いて実施例 238 (A) と同様の方法にて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムク ロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：水 =8： 3： 1下層）にて精製し、 表題化合物を 18. 5 m g (49%) 得た。
'H-NMR (CD3OD CDC 13) δ ： 1. 36 (9Η, s), 1. 78 (2 H, m), 2. 03 (4H， m)， 3. 15 ( 1 H, m), 3. 25 ( 1 H, m), 3. 35 (6H, s)， 3. 39 (2H， m), 3. 68 (2H， m), 3. 86 ( 1 H, m), 3. 95 (1 H, m)， 4. 32 (2H， m)， 4. 85 ( 1 H, s), 6. 6 4 (1 H, s)， 7. 18 (1H, d, J = 15. 11 H z), 7. 61 ( 1 H, d, J = 7. 56Hz), 7. 69 ( 1 H, d, J = 15. 11 H z), 8. 08 (1 H, s)， 8. 98 (1H， d, J = 7. 56Hz).
E S— MS ； m/s : 683 (M+). 実施例 241 ： (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [2— ({[((3R) — 1一 {8— ({[4- ( t e r tーブチル） _ 1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ } カルボ ニル） —4—ォキソ一3— [(E) 一 2— (2H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾール —5—ィル） 一1—ェテュル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィ ル} へキサヒドロー 3—ピリジニノレ) 才キシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] ジメ チ.ルアンモニゥム
(A) N8- [4- (t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] —2 - [(3R) —3—ヒドロキシへキサヒドロー 1一ピリジニル] —3— {(E) 一 2 一 [2— (4—メ トキシベンジル) — 2H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5— ィル] ― 1ーェテュル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—力ノレボキサミ ド
N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] —2—ヒ ドロキシ一 3— {(E) —2— [2- (4ーメ トキシベンジル） - 2H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾール一5—^ ル] — 1—エテュル} — 4—ォキソ—4H—ピリ ド
[1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 7. 1 g (12. 7mmo l) を ジメチルホルムアミド 5 Oml， ァセトニトリル 20 Omlに角早し、 0°Cに氷冷し た。 これに、 ジフエニルホスホン酸クロライド 5. 3ml (25. 4mmo 1 , 2 e q), ジィソプロピルアミン 8. 8ml (50. 8 mm o 1， 4 e q), を滴下し、 同温にて 15分間攪拌した。 その後、 ジフエ二ルホスホン酸クロライド 1. 3ml
(6. 4mmo 1 , 0. 5 e q), ジイソプロピルアミン 2. 5ml (12. 7m mo 1 , 1 e q), を追加し、 さらに 10分間 0°Cにて攪拌した。反応溶液を 8 に昇温、 （R) ― (+) _ 3—ヒドロキシピペリジン塩酸塩 2. 6 g (19mmo 1， 1. 5 e q), ジイソプロピルァミン 4. 4m 1 (25. 4 mm o 1 , 2 e q), を加え、 30分後、 （1 ) 一 （ + ) —3—ヒ ドロキシピペリジン塩酸塩 3. 3 g (2 5. 4mmo 1 , 2 e q), ジイソプロピノレアミン 9 m 1 (50. 8 mm o 1， 4 e q) 追加した。 さらに 40分間攪拌後反応溶液を室温に戻し、 1N塩酸を加え、 クロ口ホルムにて抽出、有機層を飽和重曹水にて中和し、集めた有機層を硫酸マグ ネシゥム乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ— (クロ口ホノレム→ク口口ホノレム：酢酸ェチノレ = 3 ： 1→ 1 ： 1→クロ 口ホルム：メタノール = 50 ： 1→30 ： 1→10 ： 1) にて精製し、 黄色の油状 物質である表題化合物をジメチルホルムアミ ドが含まれた状態で 5. 92 g (7 3%) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38 (9Η, s), 1. 52 (1 H, m), 1. 87 (3H， m)， 3. 50-3. 83 (4H， m)， 3. 77 (3H, s), 4. 07 (1 H, s)， 5. 50 (2H， s)， 6. 49 ( 1 H， s), 6. 89 (2H, d， J = 8. 5 3H z), 7. 30 (2H, d, J = 8. 53H z), 7. 44 (1
H, d, J = 5. 83H z), 7. 78 (2H， s)， 8. 05 ( 1 H, s), 8. 83 (1H, s).
E I -MS ； / s : 642 (M++ 1 )
(B) (3 R) 一 1一 （8— （{[4一 （t e r t—プチル） — 1， 3 _チアゾール -2一^ fル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) - 2- [2- (4—メ トキシべ ンジル） 一 2H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル] — 1一ェテニル} - 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロ一 3—ピリジニル N— (2—クロロェチル） 力ルバメート
N8- [4 - ( t e r tーブチル） — 1， 3—チアゾール一2—^ル] —2— [(3 R) 一 3—ヒドロキシへキサヒドロ一 1一ピリジニル] —3— {(E) 一 2— [2 一 （4—メ トキシベンジル） 一2H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1ーェテュル） — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミ ド 6 g (9. 4 mm o 1)， テトラヒドロフラン 70m l、 ピリジン 0. 75m l (9. 4mmo 1 , 1 e q), 2—クロロェチノレイソシァネート 1 9 m 1
(1 79mmo 1 , 1 9 e q) を用いて実施例 23 9 (B) と同様の方法を用いて 反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム→ クロ口ホルム：酢酸ェチル = 2： 1→ 1 ： 1 ) にて精製、 表題化合物を不純物を含 め 7. 97 g得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (9Η, s)， 1. 73 ( 1 H, b r d),
I. 93 (3H， m), 3. 3 5 ( 2 H, m)， 3. 50 (2H, m)， 3. 62 (2 H, m), 3. 80 (3H， s)， 3. 8 1 (2H, m), 4. 8 5 ( 1 H, s), 5. 59 (2H， s), 6. 63 (1 H, b r d), 6. 92 (2H, d, J = 8. 55 Hz), 7. 3 7 (2H， d, J = 8. 55Hz), 7. 63 ( 1 H, b r d), 7. 9 1 (2H， d d, J = 1 7. 59、 1 5. 38Hz), 8. 1 2 ( 1 H, b r d)， 9. 02 (1H， d， J = 7. 56Hz). E I -MS ； mZ s : 748 (M++ 1).
(C) (3 R) —1— (8— ({[4— （t e r t—ブチル） —1， 3—チアゾール —2—イスレ] ァミノ） カルボニル) —3— {(E) -2- [2— (4—メ トキシべ ンジル） 一 2H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル] — 1—エテュル} ― 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロ一 3—ピリジニル N— [2— (ジメチルァミノ） ェチル] 力/レバメート
(3 R) 一 1一 （8— （{[4_ (t e r t—プチル 1 ) — 1， 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボ二ル） 一3— {(E) -2- [2— （4—メ トキシベン ジル） - 2H- 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5 fル] 一 1—ェテュル） - 4 —ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロー 3 一ピリジニル N— （2—クロロェチル） 力ルバメート 7. 97 g (10. 7mmo 1 )に N， N—ジメチルァミン 50%水溶液 3 Oml (0. 53 m o 1， 50 e q), エタノール 20m 1を加え 80°Cにて 5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、飽 和食塩水を加え、 クロ口ホルム抽出、硫酸マグネシウムにより有機層を乾燥し溶媒 を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ 口ホノレム—ク口口ホスレム：メタノ一/レ= 100 ： 1→ 70 ： 1→50 ： 1→30 ： 1→10 ： 1) により精製し、 表題化合物を 3. 6 g (4工程 37%) 得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 68 (1H， b r d)， 1. 96 (3H, m), 2. 20 (6H， s)， 2. 50 (2H, s), 3. 33 (3 H, m)， 3. 62 (1 H, m)， 3. 72 (2H, s)， 3. 77 (3H， s), 4. 85 (1 H, s)， 5. 49 (2H， s), 6. 1 1 ( 1 H, b r d), 6. 55 (1 H, s), 6. 88 (2H, d, J = 8. 55Hz), 7. 35 (2H， d, J = 8. 55H z), 7. 46 (1H, d, J = 7. 32Hz), 7. 84 (3H, m)， 8. 90 (1 H, d, 1 = 7. 32H z).
E I -MS ； m/s : 756 (M++ 1). (D) ( 2—アミノー 2—ォキソェチル) [2- ({[((3R) 一 1一 {8- ({[4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3一チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一
4—ォキソ一3— {(E) —2— [2— (4—メ トキシベンジル） 一2H— 1， 2， 3, 4ーテトラゾール一 5—ィル] - 1—エテュル} — 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ノレ） 了 ミノ） ェチル] ジメチルアンモニゥム
(3 R) 一 1— (8— （{[4一 (t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾーノレ一 2 —ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) -2- [2— （4—メトキシベンジ ル） 一 2H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] 一 1—ェテエル） 一4— ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒ ドロー 3— ピリジニル N— [2- (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート 3. 6 g (4. 8 mmo 1 ) にョードアセトアミ ド l g (5. 3 mm o 1 , 1. 1 e q), ジメチノレ ホルムアミド 3 Omlを加え、室温にて 1 7. 5時間攪拌した。 反応終了後、溶媒 を減圧濃縮し、 精製することなく次の反応に用いた。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (9Η, s)， 1. 74— 2. 1 7 (4H， m), 3. 20 (1H， m)， 3. 35 ( 1 H, m), 3. 42 ( 3 H， s)， 3. 4 6 (3H, s)， 3. 67 (3H, s), 3. 69— 4. 04 (6H, m), 4. 6 1 (2H， s)， 4. 82 (1H, s), 5. 54 ( 2 H, s)， 6. 62 ( 1 H, s)， 6. 91 (2H, d, J = 8. 82Hz), 7. 36 (2H， d, J = 8. 8 2H z), 7. 55 (1 H, d, J = 7. 35H z), 7. 97 (3H， m)， 9. 00 (1H， d, J = 7. 35H z).
E I -MS ； m/ s : 813 (M+).
(E) (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [2— ({[((3R) —1— {8- ({[4— (t e r t—ブチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一
4—ォキソ一3— [(E) —2— (2H- 1 , 2, 3, 4—テトラゾーノレ一 5—ィ ル） — 1—ェテュル] 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキ サヒ ドロ _ 3—ピリジニル） ォキシ] カルボエル） ァミノ） ェチル] ジメチルアン モニゥム
(2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [2- ({[((3R) —1— {8- ({[4— (t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4— ォキソ一 3— {(E) -2- [2- (4ーメ トキシベンジル） 一 2H—1， 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] —1ーェテエル） 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 2—ィル }へキサヒドロ一3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} アミ ノ） ェチル] ジメチルアンモニゥム 4. 48 g (4. 8mmo 1) にァニソール 5 ml、 トリフルォロ酢酸 16 Om 1を加え、 60°Cにて 3時間攪拌した。 反応終了 後、溶媒を減圧濃縮した後、 粗生成物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した 固体を濾過、ジィソプロピルエーテルにて洗浄することでァニソールを大部分取り 除いた。 得られた固体は液体ク口マトグラフィー （メタノール： 0. 1 %酢酸水溶 液 = 60： 40、 流速； 25 c c/m i n) にて精製し、 表題化合物を 825mg (25%) 得た。
ー NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s), 1. 71 ( 1 H， m), 1. 98 (3H, m)， 3. 32 (6H， s)， 3. 63 (6H， m), 3. 89 (2H, m), 4. 17 (2H， m)， 4. 80 ( 1 H, m), 6. 73 ( 1 H， s)， 7. 5 2 (1 H, d, J = 16. 14Hz)， 7. 57 ( 1 H， d, J = 7. 34H z), 7. 94 (1H, d， J = 16. 14Hz)， 8. 00 ( 1 H， s)， 8. 96 (1 H, d， J = 7. 34Hz).
FAB-MS ； m/s : 693 (M+). 実施例 242 : (E) — 3— [2- {3- [(アミノカルボニル） ォキシ] ピぺリジ ノ} -8- ({[4— ( t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミ ノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィ ル] — 2—プロぺノイツクアシッド
(A) t e r t—ブチル （E) —3— [8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） - 2 - (3—ヒ ドロキシピペリ ジノ） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2— プロぺノエー卜
t e r tーブチノレ (E) — 3— { 8— （{[4一 ( t e r tーブチル） — 1 , 3— チアゾール一2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） _ 2—ヒドロキシ一 4一ォキソ一 4 Η—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—プロぺノエート 695m g (1. 5mmo 1 ) を実施例 231 (C) と同様の方法を用いて反応を行い、 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホ ルム：メタノール = 100 : 1→80： 1— 60 : 1) にて精製し、表題化合物を、 不純物を含んだ状態で 709 m g得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (9H， s)， 1. 38 (9H， s)， 1. 72 (2H, m), 1. 82 (2H, m), 2. 91 (2H, m)， 3. 53 (2H, m), 3. 60 (1 H, m)， 6. 57 ( 1 H， s)， 7. 94 ( 1 H, s)， 8. 9 0 (1H， m).
E I -MS ； mZs : 554 (M++ 1).
(B) t e r t一ブチル （E) —3— [2- {3— [(アミノカノレポニル） ォキシ] ピペリジノ} 一 8— ({[4- (t e r t—プチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン _3—ィル] 一 2—プロぺノエート
t e r t—ブチル （E) - 3 - [8— （{[4— (t e r t—ブチル） —1， 3— チアゾール一2 fル]ァミノ）カルボニル） _2_ (3—ヒドロキシピペリジノ） — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロべ ノエート 709mg (1. 28mmo 1 ) を実施例 232 (D) と同様の方法を用 いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム→クロ口ホルム ：メタノール = 100 ： 1) にて精製し、 表題化合物を、 不純物を含んだ状態で 67 Omg得た。 'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (9H， s)， 1. 5 1 (9H, s), 1. 48 (1H, m)， 1. 75 (3H， m), 3. 24 (3H, m), 3. 42 (1 H, m)， 4. 5 1 (1 H, b r d), 6. 60 ( 1 H, s), 7. 1 1 (1H, d, J = 1 3. 1 6Hz), 7. 45 ( 1 H， d d, J = 7. 56, 4. 84Hz)， 7. 53 (1H， d, J = 1 3. 1 6Hz), 8. 07 ( 1 H, s), 8. 95 ( 1 H， d, J = 7. 56H z).
(C) (E) —3— [2- {3- [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピペリジノ} 一 8 ― ({[4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カル ボニル） — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2 —プロぺノイツクァシッド
t e r t一ブチル （E) — 3— [2— {3— [(ァミノカルボニル） ォキシ] ピ ペリジノ } - 8 - ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1, 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 —ィル] - 2—プロべノエ一ト 6 70mg (l. 1 2mmo 1 )を実施例 23 2 (E) と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (クロ口ホノレム→ク口口ホノレム：メタノ一ノレ= 1 00 ： 1→80 ： 1→ 50 ： 1→1 0 ： 1→クロロホルム： メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物を 40 m g ( 3工程 5 %) 得た。
XH-NMR (CD3OD) δ 1. 3 5 (9Η, s)， 1. 70 ( 1 H, m), 1. 8 5 (1 H, m)、 2. 00 (2H， m), 3. 56 ( 1 H， m)， 3. 7 1 ( 1 H, m)， 3. 84 (2H， m), 4. 86 ( 1 H， m)， 6. 74 ( 1 H， s)， 7. 0 0 (1H, d， J = 1 5. 6 3Hz)， 7. 56 ( 1 H, d d, J = 7. 32， 1. 7 1Hz), 7. 6 1 (1H, d， J = 1 5. 63Hz)， 8. 0 1 ( 1 H, s)， 8. 92 (1H, d, J = 7. 3 2H z).
ES-MS ； m/s : 54 1 (M++ 1). 実施例 243 : N8_ [4— （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール一2—ィ ル] _2— [4- ({2— [1— (2—アミノー 2—ォキソェチル） 一1， 1—ジ メチルアンモニォ] ァセチル} ァミノ） ピペリジノ] —4一ォキソ一3_ [(E) —2— (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾール—5—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4 H—ピリ ド [1， 2 a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
(A) N- (1一べンジルーピペリジン一 4—ィル） 一2— (ジメチルァミノ） ァ セタミド
1一ベンジル一 4ーピペリジナミン 3 g (16 mm o 1 ) にジクロロメタン 30 m 1、 ジメチルアミノアセチックアシッド 1. 95 g (19mmo 1 ), 1一ハイ ドロキシベンゾトリアゾール 2. 6 g (19. 2mmo l、 1. 2 e q)、 トリエ チルァミン 3. 3ml (24mmo l、 1. 5 e q) を室温に加えた後、 1ーェチ ル一 3 _ ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド塩酸塩 4. 5 g (24m mo 1 , 1. 5 e q) を室温にて加え、 16. 5時間同温にて攪拌した。 反応終了 後、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルム抽出、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した。 集 めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物 をシリカゲ /レカラムクロマトグラフィー（クロロホ /レム→クロ口ホノレム：メタノー ル= 100 ： 1→80 ： 1→50 ： 1→30 ： 1→10 ： 1) にて精製し表題化合 物を 4. 6 g (100%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 (2Η, d q, J = 11. 23， 3. 9 1Hz), 1. 89 (2H, d d, J = 12. 45， 3. 91Hz)， 2. 13 (2 H, d, J = 11. 23Hz), 2. 27 (6H, s), 2. 80 (2H, d, J = 12. 45Hz), 2. 91 (2H, s)， 3. 49 (2H, s), 3. 82 ( 1 H， ni)， 7. 04 (1 H, d , J = 7. 81Hz), 7. 27 (5H， m).
E I /MS ； m z : 276 (M++1).
(B) N1- (4ーピペリジル） 一 2— （ジメチルァミノ） ァセタミド
N- (1一べンジルーピペリジン一 4一ィル） 一 2— (ジメチルァミノ） ァセタ ミ ド 4. 6 g (17mmo 1 ) にメタノール 16m 1、 20 %水酸ィ匕パラジウム炭 素 500 m gを加え、 水素を入れた風船を取り付け、 16時間室温にて攪拌した。 反応終了後、パラジウムをセライト濾過し、溶媒を減圧濃縮することで表題化合物 を精製することなく 3. 4 g (100%) 得た。
XH-NMR (CD3OD) 6 ： 1. 77 (2H， q, J = 1 1. 94H z), 2. 06 (2H， d, J = 1 1. 94Hz)， 2. 34 (6H， s), 3. 07 (4H, m)， 3. 34 (2H， m), 3. 97 ( 1 H， m).
E I /MS ； m/z : 186 (M++ 1). · '
(C) N8— [4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾール— 2 _ィル] 一 2 一 （4一 {[2— （ジメチルァミノ） ァセチル] ァミノ） ピペリジノ） 一3_ {(E) -2- [2— (4—メ トキシベンジル） - 2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル] 一 1—エテュル} 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジ ン一 8一カルボキサミ ド
N8- [4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2 _ィル] —2—ヒ ドロキシ一3— {(E) 一 2— [2— (4ーメ トキシベンジル) — 2H—1， 2, 3, 4ーテトラゾール一 5—ィル] — 1—エテュル} —4—ォキソ一4 H—ピリ ド
[1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 31 Omg (0. 6 mm 0 1 ) を ジメチルホルムアミ ド 6. 5ml, ァセトニトリル 1 lm 1に溶解し、 一 10°Cに 氷冷した。 これに、 ジフエニルホスホン酸クロライド 0. 23m l (1. 2mmo 1, 2 e q), ジイソプロピルアミン 0. 38ml (2. 4mmo 1 , 4 e q), を 滴下し、 同温にて 5分間攪拌した。 その後、 ジフエニルホスホン酸クロライド 0. 23ml (1. 2mmo 1 , 2 e q), ジイソプロピルアミン 0. 38ml (2. 4mmo 1 , 4 e q), を追カ卩し、 さらに 15分間一 10°Cにて攪拌した。 これに 2—ジメチルアミノー N—ピペリジン一 4—ィルーァセトアミ ド 155mg (0. 9mmo l， 1. 5 e q) を加え、 80°Cに昇温、 1時間攪拌した。 その後、 2— ジメチルアミノー N—ピぺリジン一4—ィル一ァセトアミ ド 20 Omg (1. 2m mo 1 , 2 e q)、 ジイソプロピルアミン 0. 3m l (1. 8 mm o 1 , 3 e q) 追加した。 さらに 40分間攪拌後、反応溶液を室温に戻し、水を加え、 クロ口ホル ムにて抽出、集めた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られ た油状物質をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム→クロロホノレ ム：メタノ一ル= 1 00 : 1→70 ： 1→40 ： 1→1 0 ： 1) にて精製し、 さら に薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) にて精製、 表題化合物を 1 8 2m g (45%) 得た。
^-NM (CDC 13) δ ： 1. 3 7 (9Η, s)， 1. 5 9 ( 1 H， m), 1. 86 (2H, d, J = 1 3. 23Hz)、 2. 00 ( 1 H， m), 2. 26 (6H， s), 2. 92 (2H, s)， 3. 08 ( 1 H， m)， 3. 1 1 ( 1 H, t, J = 1 2. 23H z), 3. 73 (2H， m)， 3. 78 (3H， s), 3. 8 9 ( 1 H, m), 4. 04 (1H, m)， 5. 53 (2H， s)， 6. 5 7 ( 1 H, s)， 6. 9 0 (2H, d, J = 7. 56Hz), 7. 1 6 (2H， d, J = 7. 56H z), 7. 45 (1H, d, J = 7. 09H z), 7. 75 ( 1 H, d, J = 1 5. 4 1Hz), 7. 9 2 (1H, d, J = 1 5. 4 1Hz), 7. 96 ( 1 H, s)， 8. 88 (1 H, d, J = 7. 09H z).
E I -MS ； m/ s : 726 (M++ 1).
(D) N8— [4— ( t e r t—プチノレ） - 1 , 3—チアゾーノレ一 2—ィノレ] - 2 一 [4一 （{2— [1— (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） 一 1， 1—ジメチルァ ンモニォ] ァセチル} ァミノ） ピペリジノ] —3— {(E) - 2- [2- (4—メ トキシベンジル） 一 2Η— 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5—^ fル] — 1ーェテ 二ル} — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド、
N8- [4— ( t e r t一プチル） 一 1, 3 _チアゾールー 2—ィル] —2— (4 - {[2- (ジメチルァミノ) ァセチル] ァミノ） ピペリジノ） 一 3— {(E) —2 一 [2— (4—メ トキシベンジル） -2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5— ィル] — 1一エテュル} 一 4一ォキソ一 4H—ピリ。ド [1， 2— a〕 ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 182m g (0. 25mmo 1) を実施例 11一 Dと同様の方 法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1下層） にて精製し表題化合物を 129mg (66%) 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (9Η, s), 1. 82 (1 H, m), 2. 06 (3H, m)ゝ 2. 90 (2H, m), 3. 28 (2H, m), 3. 67 (3H， s), 3. 73 (6H， s)， 4. 70 (5H, m)， 5. 48 (2H, s), 6. 5 6 (1H, s), 6. 85 (2H， d, J = 8. 79Hz), 7. 18 (2H, d, J = 8. 79Hz), 7. 47 ( 1 H, s), 7. 54 ( 1 H, d, J = 15. 87 Hz), 7. 78 (1 H, d, J = 15. 87H z), 7. 87 ( 1 H， s), 8. 85 (1H, s).
E I一 MS ； m/s : 783 (M+).
(E) N8— [4— (t e x tーブチル) 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2 一 [4一 ({ 2 - [1― (2—ァミノ一 2—ォキソェチル) —1， 1ージメチノレア ンモ -ォ] ァセチル} ァミノ） ピペリジノ] 一 4一ォキソ一 3— [(E) -2- (2 H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテュル] — 4H—ピリ ド
[1， 2 a] ピリミジン一 8—カルボキサミド
N8- [4一 ( t e r t—プチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] —2— [4 一 ({2- [1一 （2—アミノー 2—ォキソェチル） 一 1, 1一ジメチルアンモニ ォ] ァセチル} ァミノ） ピペリジノ] 一 3— {(E) 一 2— [2— （4—メ トキシ ベンジル） 一 2H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] 一 1—エテュル} 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 12 9mg (0. 16mmo 1 ) を実施例 9一 Dと同様の方法を用いて反応を行い、 得 られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタ ノール：水 = 8： 3 ·· 1下層）にて精製し、表題化合物を 28 m g (26%)得た。 'H-NMR (CD3OD/CDC 1 3) 6 ： 1. 35 (9H, s)， 1. 70 (2 H, m)， 1. 97 (2H， m)， 3. 09 (2H， t, J = 1 2. 2 1Hz), 3. 4 1 (2H, m)， 3. 50 ( 6 H, s)， 4. 40 (5H, m), 6. 60 ( 1 H, s)， 7. 3 6 (1H, d， J = 1 6. 1 1 Hz), 7. 53 ( 1 H， d, J = 7. 5 7H z), 7. 8 9 (1H， d, J = 1 6. 1 1 H z), 7. 9 9 ( 1 H, s), 8. 94 (1H， d, J = 7. 5 7H z).
FAB-MS ； m/ s : 6 6 3 (M+). 実施例 244 : [3— ({[((3R) ー 1ー {8 - ({[4一 (t e r t一プチル） ― 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一 3— [(E) 一 2— (2H- 1 , 2, 3， 4ーテトラゾーノレ一 5—ィノレ) 一 1—エテュノレ] —4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (トリメチル） アンモニゥム
(A) t e r t一ブチル （3 R) — 3—ヒ ドロキシへキサヒ ドロー 1一ピリジン力 レボキシレー ト
(3R) — （+) —ヒドロキシピペリジン塩酸塩 1 g (7. 3mmo 1 ) にジク ロロメタン 1 5m l、 メタノール 1 Om lを加え、 0°Cに氷冷した。 これにトリエ チノレアミン 2. 5m l (1 8. 3mmo 1 , 2. 5 e q )、 ジー t e r t—ブチノレ ジカルボネート 2. 4 g (l lmmo l , 1. 5 e q) を加え、 1時間同温にて攪 拌した。 水を加えて反応を終了し、 クロ口ホルム抽出、集めた有機層を硫酸マグネ シゥムにより乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物を 1. 3 g (8 9%) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s), 1. 46 (2H, m), 1. 75 (1H， m), 1. 8 9 ( 1 H, b r d)， 3. 02 (2H, m), 3. 5 7 (1 H, b r d), 3. 7 1 ( 1 H, b r d), 3. 78 ( 1 H, d d, J = 1 2. 70, 3. 9 1Hz). (B) t e r t一ブチル (3R) 一 3— （{ [ ( 3—クロ口プロピル） ァミノ] カル ボニル } ォキシ） へキサヒドロ _ 1一ピリジンカルボキシレート
t e r t—ブチル（3 R) — 3—ヒドロキシへキサヒドロー 1—ピリジンカルボ キシレート 730mg (3. 6mmo 1 ) を実施例 7— (A) と同様の方法を用い て反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム→ク口口ホルム：メタノ一ル= 100 : 1→80 ： 1→50 : 1) にて精製 し、 表題化合物を 1. 14 g (98%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 45 (9Η, s)， 1. 69— 1. 99 (6H， m)， 3. 34-3. 67 (8H, m)， 4. 67 (1H, b r d).
(C) t e r t—ブチル （3R) —3— [({[3_ (ジメチルァミノ） プロピル] アミノ} カルボニル） ォキシ] へキサヒドロ一 1一ピリジンカルボキシレート 6 1： 1;—ブチル （31 ) — 3— ({[(3—クロ口プロピル） ァミノ] カルボ二 ル} ォキシ） へキサヒ ドロ一 1—ピリジンカルボキシレート 10 Omg (0. 3 m mo 1 )にジメチルァミン 50 %水溶液 2 m 1及ぴエタノール 1 m 1を加え、封管 中 130でにて 4時間攪拌した。反応終了後クロ口ホルムにて抽出、集めた有機層 を硫酸マグネシウムにより乾燥し、 溶媒を減圧濃縮する事で表題化合物を得た。
— NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (9Η, s), 1. 73 (2H, b r d), 1. 85 (3H， b r d), 2. 08 ( 1 H, b r d)， 2. 65 (4H, b r d), 3. 29 (6H， s), 3. 48 (4H, b r d), 4. 66 ( 1 H, b r d). E I— MS ； m/s : 330 (M++1).
(D) (3 R) 一へキサヒドロー 3—ピリジニル N— [3— （ジメチルァミノ） プ 口ピノレ] カノレバメート
t e r t—ブチル （3R) —3— [({[3— (ジメチルァミノ） プロピル] アミ ノ} カルボニル） ォキシ]へキサヒドロ一 1—ピリジンカルボキシレート 885 m g (2. 69mmo 1 ) に 4規定塩酸一ジォキサン 30 m 1を室温にて加え、 2時 間同温にて攪拌した。反応終了後溶媒を減圧濃縮し、得られた生成物を精製するこ となく表題化合物を 730 m g得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 97 (6H， b r d), 2. 90 (3H, s)，
2. 91 (3H, s)， 2. 97 ( 1 H, m)， 3. 07 ( 1 H, m), 3. 30 (4
H, m)， 3. 66 (2H, m)， 5. 01 ( 1 H, b r d).
E I -MS ； mZ s : 230 (M++ 1).
(E) (3R) - 1 - (8— （{[4_ (t e r t—プチル） —1， 3—チアゾール —2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 3_ {(E) -2- [2- (4ーメ トキシべ ンジル） - 2H- 1 , 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1—ェテュル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2 fル） へキサヒドロ一 3—ピリジニル N— [3— (ジメチルァミノ） プロピル] 力ルバメート
N8— [4一 （t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール一 2—ィル] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— {(E) -2- [2- (4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1, 2,
3, 4—テトラゾールー 5 fル] —1—ェテュル） 一 4一ォキソ— 4H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一8—カルボキサミ ド 25 Omg (0. 45 mm 0 1 ) 及び、 （3R) —へキサヒドロー 3—ピリジニル N— [3— (ジメチルァミノ） プ 口ピル] カノレバメート 540m g (1. 83mmo 1 , 4 e q ) を用いて実施例 3 ― (A) と同様の方法を用いて反応を行レ、、得られた粗生成物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) にて精製し、 表題化 合物を、 不純物を含んだ状態で 357mg (100%) 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (9Η, s), 1. 65 (1H, b r d),
I. 75 (1 H, b r d), 1. 97 (3H， b r d), 2. 1 1 ( 1 H, b r d)， 2. 58 (6 H, s)， 2. 90 (2H, m)， 3. 28 (2H， m)， 3. 72 (4 H, m)， 3. 77 (3H， m), 4. 80 ( 1 H, b r d)， 5. 50 (2H, s)， 6. 58 (1 H, s), 6 - 88 (2H, d, J = 8. 53Hz)， 7. 34 (2H， d, J = 8. 53Hz), 7. 49 ( 1 H, d， J = 7. 56H z), 7. 96 (3 H， d， J = 1 1. 94H z), 8. 96 (2H, d, J = 7. 56H z).
E I -MS ； mZ s : 770 (M++ 1).
(F) [3- ({[((3R) —1— {8- ({[4- (t e r tーブチル） ー1， 3— チアゾールー 2—^ fル] ァミノ） カルボ二ル） 一4—ォキソ一3— {(E) - 2-
[2- (4—メ トキシベンジル） 一 2H—1, 2， 3， 4ーテトラゾール一 5—ィ ル] — 1ーェテュル） 一 4H—ピリ ド [1， 2 a] ピリミジン一 2—^ 1^ル} へキサ ヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (トリメチル） アンモニゥム
(3 R) - 1 - (8— ({[4— (t e r t—プチル） - 1, 3—チアゾール一2 一ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) -2- [2- (4ーメ トキシベンジ ル） 一 2H— 1, 2， 3, 4—テトラゾール一 5 _ィル] ー1—エテュル} —4— ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロー 3— ピリジニル N— [ 3 - (ジメチルァミノ）プロピル]カルバメート 253mg (0. 33mmo 1 ) を用いて実施例 6— (D) と同様の方法を用いて反応を行い、 得ら れた粗生成物を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ ール：水 =8 ： 3 ： 1下層） により精製し、 表題化合物を 7 lmg得た。
'H-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 36 (9Η, s)， 1. 71 (1 H, b r d)， 1. 99 (5H， b r d), 3. 13 (9H， s), 3. 19— 3. 38 (6H, m)， 3. 70 (2H， m)， 3. 78 (3H, s), 4. 91 (1 H, b r d), 5. 61 (2H, s), 6. 72 ( 1 H, s), 6. 92 (2H， m)， 7. 34 (2H, m)， 7. 87 (3H， m), 8. 06 ( 1 H, s)， 9. 01 ( 1 H, s).
E I -MS ； m/ s : 784 (M+).
(G) [3— ({[((3R) —1— {8— ({[4_ (t e r tーブチル） 一 1， 3— チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) 一 2— (2H- 1 , 2， 3, 4ーテトラゾール一 5—ィル） _ 1—ェテュル] — 4 H—ピ リ ド [ 1， 2— a] ピリミジン一 2 ^レ} へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキ シ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (トリメチル） アンモニゥム
[3— ({[((3 R) — 1— { 8 - ({[4- ( t e r tーブチル） — 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） 一4—ォキソ一3— {(E) 一 2— [2 一 （4—メ トキシベンジル） - 2H- 1 , 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—ェテュル） — 4 H—ピリ ド [1 , 2 a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒド ロー 3—ピリジニル） ォキシ] 力ルポ二ル} ァミノ） プロピル] (トリメチル） ァ ンモニゥム 7 l mg (0. 0 9mmo 1 ) を用いて実施例 2 3 9 (D) と同様の方 法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 ： 4 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 1 9 m g (3 2%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 ( 9 H, s ), 1. 6 9 (1 H， b r d), 1. 9 2 (4H, b r d), 2. 0 5 ( 1 H, b r d), 3. 1 1 (9H, s)， 3. 1 2 - 3. 34 (5H, m)， 3. 5 3 ( 1 H, d, J = 1 3. 9 2H z)， 3. 9 4 (2H, m)， 4. 8 6 ( 1 H, b r d)， 6. 7 5 (1 H， s ), 7. 9 3 (2 H, m), 7. 9 5 (1 H, d, J = 1 5. 3 8H z), 8. 04 ( 1 H, s)， 8. 9 8 ( 1 H, d, J = 7. 0 8H z).
FAB-MS ； mノ s : 6 64 (M+). - 実施例 24 5 ： (2—アミノー 2—ォキソェチル） [3— ({[((3 R) — 1— { 8— ({[4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボ ニル） 一 4一ォキソ一3— [(E) - 2 - (2H- 1 , 2， 3， 4—テトラゾール 一 5—ィル） 一 1—ェテュル] —4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2ィル } へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] ジメチ ノレアンモユウム
(A) (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [3— ({[((3 R) 一 1— { 8 - ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1, 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一3— {(E) -2- [2- (4ーメ トキシべンジル） -2H- 1, 2， 3, 4—テトラゾール一5 fル] 一 1—エテュル} — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2ィル }へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] 力ルポ二ル} ァミ ノ） プロピル] ジメチルアンモニゥム
(3 R) —1— (8— ({[4- (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2 —ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) —2— [2- (4ーメ トキシベンジ ル） — 2H— 1, 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] —1—ェテニル} 一 4— ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロ一 3— ピリジニル N— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]力ルバメート 166mg (0.
22mmo 1 ) を用いて、 実施例 240 (B) と同様の方法を用いて反応を行い、 得られた粗生成物を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール：水 =8 ： 3 ： 1下層） にて精製し、 表題化合物を、 不純物を含んだ状態 で 137 m g得た。
^-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 40 (9H， s ), 1. 75 (2 H, b r d)， 2. 10 (4H， b r d), 3. 14 (4H， m), 3. 30 (3H, s), 3. 32 (3H， s), 3. 45-3. 90 (4H， m), 3. 77 (3H， s), 4. 26 (2H， s)， 4. 83 ( 1 H, s)， 5. 56 ( 2 H， s)， 6. 6
3 (1 H, s), 6. 92 (2H, d， J = 8. 79Hz)， 7. 27 (2H, d, J = 8. 79H z), 7. 64 (1H, d, J = 7. 32H z), 7. 99 (2H， s ), 8. 11 (1H, s), 9. 04 ( 1 H, d， J = 7. 32Hz).
E I—MS ； m/ s : 827 (M+).
(B) (2—アミノー 2—ォキソェチル） [3— ({[((3R) —1— {8— （{[4— ( t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一3— [(E) —2— （2H— 1， 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィ ル） 一 ]_ーェテュル] —4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2ィル } へキサ ヒドロー 3—ピリジエル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] ジメチルアン モニゥム
(2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [3— ([((3 R) - 1 - 8 - ([4一 ( t e r t—ブチル） 一1， 3 _チアゾール一2—ィル] ァミノカルボニル） 一4—ォキ ソー 3— {(E) — 2— [2 - (4—メ トキシベンジル） - 2H- 1, 2, 3， 4 ーテトラゾ一ルー 5—ィル] 一 1—ェテニノレ） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 2ィルへキサヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボニルァミノ） プロ ピル] ジメチルアンモニゥム 1 3 7mg (0. 1 7mmo 1 ) を用いて実施例 2 3 9 (D) と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 3 ： 1下層） にて 精製し、 表題化合物を 1 2m g (1 0%) 得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9H， s), 1. 74 (2H, b r d)， 1. 9 9 (3H, b r d), 2. 1 7 ( 1 H, b r d), 3. 1 4 (3H, d, J = 1 2. 7 OH z), 3. 2 2 ( 3 H, s)， 3. 3 2 (3H， s)， 3. 3 7 ( 1 H， m)， 3. 5 0 (2H, d d, J = 5. 7 5， 6. 84H z), 3. 9 5 (2H， m)， 4. 1 5 (2H, d d， J =4 3. 4 6， 1 5. 6 3H z), 4. 8 2 ( 1 H, s ), 6. 6 3 (1 H, s), 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 7. 8 1 H z), 7. 75 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 1 H z), 8. 0 8 (1 H, d， J = 1 6. 1 1 Hz), 8. 0 9 (1 H， s ), 9. 0 5 (1 H, d, J = 7. 8 1 H z).
FAB-MS ； m/ s : 70 7 (M+). 実施例 24 6 : [2 - ({[((3 R) — 1— { 8 - ({[4一 ( t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) — 2— (2H- 1, 2， 3, 4—テトラゾール一 5—^ ル） 一 1—ェテュル] —4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロー 3 _ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (トリメチル） アンモニゥム
(A) (3 R) ー1一 （8— ({[4— （t e r t—ブチル） 一1 , 3—チアゾール —2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) -2- [2— （4ーメ トキシべ ンジノレ） 一 2H— 1， 2, 3, 4ーテトラゾーノレ一 5—ィノレ] 一 1—エテュノレ } ― 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル) へキサヒドロ一 3—ピリジニノレ N— [2- (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート
(3R) — 1一 (8- ({[4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2 —ィル] アミノ} カルボニル） -3- {(E) —2— [2— (4—メトキシベンジ ル） - 2H- 1 , 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1—ェテニル} 一 4— ォキソ一4.H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィノレ） へキサヒドロー 3— ピリジニル N— (2—クロロェチル）力ルバメート 40 Omg (0. 54mmo 1) に N， N—ジメチルアミンテトラヒドロフラン溶液 （2. OM) 60mlを加え、 封管中、 100°Cにて 12時間加熱攪拌した。反応終了後、反応溶液を室温に戻し、 溶媒を減圧濃縮、 得られた粗生成物を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1)にて精製し、表題化合物を 19 Omg (4 7%) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (9Η, s)， 1. 65 (1H， b r d)， 1. 92 (3H， b r d), 2. 25 (6H, s), 2. 52 (2H， t, J = 6.
59H z), 3. 33 (2H, b r d), 3. 73 (4H， q, J = 7. 08Hz), 3. 78 (3H, s)， 4. 86 ( 1 H， s), 5. 51 (2H， s)， 6. 04 (1 H， b r d)， 6. 59 (1H， s)， 6. 89 (2H， d, J = 8. 79Hz), 7. 35 (2H, d, J = 8. 79H z), 7. 49 (1H， d, J = 7. 32H z), 7. 88 (2H， q, J = 11. 74H z), 7. 92 ( 1 H， s)， 8. 9
6 (1 H， d, 1=7. 32 H z ) .
E I一 MS ； m/s : 756 (M++ 1).
(B) [2- ({[((3R) —1— {8— （{[4一 (t e r t—プチル） 一1, 3— チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4一ォキソ一3— {(E) —2— [2— （4—メ トキシベンジル） - 2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾーノレ一 5—ィ ル] ― 1一ェテニル} — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキ サヒ ドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボエル） ァミノ） ェチル] (トリメチル） アンモニゥム
(3R) 一 1一 （8— （{[4一 (t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 —ィル] ァミノ） カルボニル） -3- {(E) —2— [2— (4—メ トキシベンジ ル） 一 2H— 1， 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] ー1—エテュル} —4一 ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル) へキサヒ ドロー 3— ピリジニル N— [2— (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート 90m g (0. 1 2mmo 1 ) を用いて実施例 237 (D) と同様の方法を用いて反応を行レ、、得ら れた粗生成物を薄層シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ ール：水 =8 ： 3 ： 1下層） にて精製し、 表題化合物を 87mg (95%) 得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ·· 1. 36 (9Η, s)， 1. 67 ( 1 H, b r d)， 1. 81 (2H, b r d), 2. 14 ( 1 H, b r d), 3. 15 ( 1 H， b r d),
3. 33 (1 H, d, J = 12. 94H z), 3. 50 (9H， s)， 3. 73 (4 H, q, J = 7. 08Hz), 3. 78 (3H， s), 3. 89 (2H， b r d),
4. 78 (1H， s), 5. 51 (2H， s), 6. 60 ( 1 H, s)， 6. 91 (2 H, d， J = 8. 55Hz), 7. 36 (2H， d, J = 8. 55Hz), 7. 47
(1H, b r d), 7. 89 ( 1 H, s), 7. 99 (2H, s)， 8. 95 ( 1 H, b r d).
E I -MS ； / s : 770 (M+) .
(C) [2— ({[((3 R) 一 1一 {8- ({[4— (t e r t—ブチル） 一1， 3— チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一 3— [(E) —2—
(2H- 1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテュル] — 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2 レ} へキサヒ ドロー 3—ピリジニル） ォキ シ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (トリメチル） アンモニゥム
[2— ({[((3R) 一 1一 {8- ({[4一 (t e r t一プチル） 一1, 3—チア ゾーノレ一 2—ィノレ] ァミノ） カノレポ二ノレ） 一4一ォキソ一3— {(E) —2— [2 一 （4—メ トキシベンジル） - 2H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] 一 1—エテュノレ） — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (トリメチル） 了 ンモニゥム 87mg (0. 1 lmmo 1 ) を用いて実施例 239 (D) と同様の方 法を用いて反応を行い、得られた粗精製物を薄層シリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1下層） にて精製し、 表題化合物 を 52 m g (71%) 得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 70 (1H, b r d), 1. 97 (3H， b r d), 3. 16 (9H, s)， 3. 42 (3H， m)， 3. 5 5 (3H， m)， 3. 93 (2H, m)， 4. 89 (1H, s), 6. 75 (1H, s), 7. 56 (1H， d， J = 16. 14H z), 7. 60 ( 1 H, d d, J = 7. 34， 1. 22H z), 7. 96 ( 1 H， d, J = 16. 14Hz)， 8. 03 (1 H, s)， 8. 99 (1 H, d， J = 7. 34Hz).
E I -MS ； m/ s : 650 (M+). 実施例 247 ： [2— ({[((3 S) — 1— {8— ({[4— (t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) —2— (2H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾーノレ一 5—ィノレ） 一 1一エテュノレ] —4 H—ピリ ド [1， 2-a] ピリミジン一 2—イノレ}へキサヒドロ一 3—ピリジニル) ォキシ] 力ルポ二ル} ァミノ） ェチル] (トリメチル） アンモニゥム
(A) N8- [4— (t e r t—ブチル） —1, 3—チアゾール— 2—ィル] 一 2 一 [(3 S) 一 3—ヒドロキシへキサヒドロー 1一ピリジニル] —3_ {(E) —2 — [2— （4ーメ トキシベンジル） 一2H— 1, 2, 3, 4ーテトラゾール一 5— ィル] — 1—エテュル} — 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8— [4— (t e r t—ブチル 1) —1， 3—チアゾール一 2—ィル] —2— ヒドロキシー 3— {(E) —2— [2- (4ーメ トキシベンジル） 一 2H— 1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1一エテュル} —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド 1 g (1. 8mmo 1)、 (S) ― (一） 一 3—ヒドロキシピペリジン塩酸塩 1. 1 g (8. Immo 1， 4. 5 e q) を用いて実施例 243 (C) と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホノレム→ク口口ホルム：メタノー ル = 1 00 ： 1→80 ： 1→50 ： 1) にて精製し、表題化合物をジメチルホルム アミドが含まれた状態で 1. 3 g (100%) 得た。
'H-NM (CDC 13) δ ： 1. 3 7 (9H， s), 1. 48 (2H, m), 1.
84 (2H， m), 3. 32 ( 1 H, m), 3. 54 (2H, m)、 3. 64 ( 1 H, m)， 3. 78 (3H， s)， 4. 0 7 ( 1 H, s), 5. 5 1 (2H, s), 6. 5
9 (1 H, s ), 6. 88 (2H, d, J = 8. 8 OHz), 7. 33 (2H, d, J = 8. 80Hz)， 7. 47 ( 1 H， d， J = 7. 20Hz), 7. 78 (2H, s)， 8. 00 (1 H, b r d), 8. 86 (1H， d, J = 7. 2 OH z).
E I—MS ； m/ s : 642 (M++ 1)
(B) (3 S) 一 1一 （8— （{[4一 6 3： ; _ブチル1 ) 一 1， 3—チアゾー ルー 2—ィノレ] アミノ} カルボニル） 一 3— {(E) - 2 - [2— （4—メ トキシ ベンジル） 一 2H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—ェテニル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒ ドロ — 3—ピリジニル N— (2—クロロェチル） 力ルバメート
N8- [4- (t e r tーブチノレ） 一 1, 3—チアゾーノレ一 2—ィル] —2— [(3 S) —3—ヒ ドロキシへキサヒ ドロー 1一ピリジニル] — 3— {(E) - 2- [2 ― (4—メ トキシべンジル） 一 2H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1一エテュル} — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミド 1. 3 g (2. Ommo l ) を用いて実施例 9一 (B) と同様の方法 を用いて反応を行レ、、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製、 表題化合物を 1. 03 g (68%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 73 ( 1 H, b r d), 1. 93 (3 H, m)， 3. 35 (2H, m), 3. 50 (2H, m), 3. 60 (2 H， m)， 3. 62 (2H， m), 3. 78 (3H, s)， 4. 83 ( 1 H, s)， 5. 51 (2H, s), 6. 60 (1H, s), 6. 88 ( 2 H, d, J = 8. 57H z), 7. 34 (2H， d, J = 8. 57H z), 7. 52 (1 H, d, J = 7. 35H z), 7. 96 (1H, s)， 7. 99 (2H, d, J = 7. 10Hz), 9. 00 (1 H, d, J = 7. 35H z).
E I -MS ； m/s : 747 (M+).
(C) (3 S) - 1 - (8— ({[4— (t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール 一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） -3- {(E) —2— [2- (4ーメ トキシべ ンジル） _2H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル] — 1 _ェテュル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロ一 3_ピリジニル N_ [2- (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート
(3 S) — 1— (8- ({[4— ( t e r t—ブチル 1 ) —1， 3—チアゾール— 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) —2— [2— (4—メ トキシベン ジル） 一 2H— 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] _ 1一エテュル} 一 4 一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロー 3 —ピリジニル N— ( 2—クロ口ェチル） カルバメート 1. 03 g (1. 4 mm o 1 ) を実施例 246 (A) と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を 58 Omg (3工程 43 %) 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 65 (1H， m), 1. 89 (3H， m), 2. 21 (6H， s)， 2. 50 (2H, m)， 3. 32 (2H, m), 3. 66 (4H， m)， 3. 77 (3H， s), 4. 85 (1H, b r d), 5. 50 (2H, s), 6. 10 (1H, b r d), 6. 88 ( 1 H， s)， 7. 28 (2 H, d, J = 8. 7 9H z), 7. 34 (2H， d， J = 8. 7 9H z), 7. 4 7 (1 H, d， J = 7. 3 2H z), 7. 8 5 (3H, m), 8. 9 2 ( 1 H, d， J = 7. 3 2H z).
E I一 MS ； m/ s : 7 5 6 (M++ 1).
(D) [2- ({[((3 S) - 1 - { 8 - ({[4- ( t e r tーブチル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4一ォキソ一 3— {(E) — 2—
[2— （4ーメ トキシベンジル） 一 2H— 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィ ル] 一 1ーェテエル） 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキ サヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] 力ルポエル） ァミノ） ェチル] (トリメチノレ） アンモ-ゥム
(3 S) 一 1— (8— ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2 一ィル] ァミノ） カルボニル） 一 3— {(E) — 2— [2- (4—メ トキシベンジ ル） 一 2H— 1 , 2， 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—ェテニル} 一 4一 ォキソ一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロー 3— ピリジニル N— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート 2 6 1 mg (0. 3 5mmo 1 ) を実施例 2 3 7 (D) と同様の方法を用いて反応を行い、 得られた 粗生成物を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノー ル：水 = 8 ： 3 ： 1下層） にて精製し、 表題化合物を 2 3 6mg (8 9%) 得た。 XH-NMR (CD3OD/CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (9Η, s)， 1. 7 4— 2. 1 8 (4H, m), 3. 2 3— 3. 4 7 (2H, b r d), 3. 4 7 (9H， s ), 3. 6 8 - 3. 9 2 (6H， m), 3. 4 3 (3H， s ), 4. 8 1 (1 H, b r d), 5. 5 4 (2H， s )， 6. 6 1 ( 1 H, s )， 6. 9 1 (2H, d, J = 8. 8 2 H z), 7. 3 6 (2H， d, J = 8. 8 2H z)， 7. 5 6 (1 H, d d, J = 7. 3 5， 1. 9 6 H z), 8. 0 0 ( 3 H, b r d), 9. 0 2 ( 1 H， d, J = 7. 3 5H z).
E I -MS ； m/ s : 7 70 (M+). (E) [2- ({[((3 S) — 1— {8— （{[4— (t e r t—プチル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4一ォキソ一 3— [(E) —2—
(2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾーノレ一 5 ノレ） 一 1—ェテニル] — 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロ _ 3—ピリジニル） ォキ シ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (トリメチル） アンモニゥム
[2- ({[((3 S) - 1 - {8- ({[4一 (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一3— {(E) —2— [2 ― (4—メ トキシベンジル） - 2H- 1, 2， 3， 4ーテトラゾーノレ一 5—ィノレ] ― 1—エテュル} — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] 力ルポ二ル} ァミノ） ェチル] (トリメチル） ァ ンモニゥム 236m g (0. 3 lmmo 1 ) を実施例 239 (D) と同様の方法を 用レヽて反応を行レ、、得られた粗生成物を薄層シリカゲル力ラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1下層） にて精製し、 表題化合物を 1 96mg (98%) 得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 69 (1H， b r d), 1. 92 (3H, b r d), 3. 18 ( 9 H, s), 3. 31 (2H， b r d)， 3. 43 (2H， b r d)， 3. 56 (2H， b r d), 3. 85 (2H, b r d), 4. 80 (1H， b r d), 6. 71 ( 1 H, s)， 7. 49 ( 1 H, d， J = 16. 3 6Hz), 7. 55 (1H， b r d), 7. 90 ( 1 H， d, J = 16. 36H z), 7. 95 (1 H, b r d), 8. 92 (1H， b r d).
ES— MS ； mZs : 649 (M+). 実施例 248 ： (2_アミノー 2—ォキソェチル 1) [2— ({[((3 S) —1— {8 一 （{[4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カル ポニル） 一 4一ォキソ一 3— [(E) -2- (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾー ルー 5—ィル） - 1ーェテュル] ー411ーピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2— ィル } へキサヒ ドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] ジ メチルアンモニゥム
(A) (2—アミノー 2—ォキソェチル） [2— ({[((3 S) —1— {8- ({[4— ( t e r tーブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一
4—ォキソ一3— {(E) —2— [2- (4—メ トキシベンジル） -2H- 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1—エテュル} — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ ル） ァ ミノ） ェチル] ジメチルアンモニゥム
(3 S) 一 1一 （8— ({[4— ( t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾール一2 一ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) —2— [2— （4—メ トキシベンジ ル） 一 2H—1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—^ fル] — 1—ェテニル} 一 4— ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィノレ） へキサヒ ドロ一 3— ピリジニル N— [2- (ジメチ/レアミノ) ェチル] 力ルバメート 32 Omg (0. 42mmo 1) を実施例 241 (D) と同様の方法にて反応を行レ、、精製すること なく次の反応に用いた。
^-NMR (CD3OD/CDC 13) δ ： 1. 34 (9Η, s), 1. 76 (1 H, b r d), 2. 09 (3H， b r d), 3. 20-3. 35 (2H, m), 3. 41 (3H， s), 3. 46 ( 3 H, s)， 3. 69— 3. 93 (6H, m), 3. 79 (3H， s), 4. 61 (2H, s), 4. 84 ( 1 H, b r d), 5. 54 (2 H， s), 6. 62 (1H， s), 6. 90 ( 1 H, d， J = 8. 57H z), 7. 36 (1H， d, J = 8. 57H z), 7. 56 (1H， d d, J = 7. 35, 1. 72H z), 8. 01 (3H， m), 9. 02 ( 1 H, d， J = 7. 35H z). E I一 MS ； m/s : 8 13 (M+).
(B) (2—アミノー 2—ォキソェチル 1) [2— （{[((3 S) —1— {8— ({[4 - ( t e r t—プチノレ） 一1， 3—チアゾーノレ一 2—ィゾレ] ァミノ） カノレポ二ノレ） —4—ォキソ一3— [(E) —2— (2H- 1 , 2， 3， 4—テトラゾーノレ一 5— ィル） 一 1—ェテニル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン— 2—ィル } へ キサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] ジメチルァ ンモニゥム
(2—ァミノ一 2—ォキソェチル） [2— ({[((3 S) —1— {8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一1, 3 _チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4— ォキソ一3— {(E) -2- [2— （4—メ トキシベンジル） 一 2H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾール一 5 _ィル] ー1一ェテニル} 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 2—^ レ}へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} アミ ノ） ェチル] ジメチルアンモユウム 316mg (0. 4mmo 1 ) を実施例 239 (D) と同様の方法を用いて反応を行い、得られた粗生成物を薄層シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロロホルム：メタノール：水 = 8 : 3 : 1下層） により 精製し、 表題化合物を 195mg (2工程 66%) 得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 34 (9Η, s), 1. 68 (1H， b r d)， 1. 92 (3H， b r d)， 3. 34 (6H， s), 3. 41 ( 1 H, m), 3. 5 5 (3H, m)， 3. 66 (2H, m), 3. 86 (2H, m)， 4. 16 (2H, s)， 4. 86 (1H, b r d), 6. 72 (1 H, s)， 7. 51 ( 1 H, d, J = 16. 16Hz)， 7. 56 (1 H, d, J = 7. 35H z), 7. 92 ( 1 H， d, J = 16. 16Hz), 8. 99 (1 H, s)， 8. 95 ( 1 H， d, J = 7. 35H z).
E S -MS ； mZ s : 693 (M+) 実施例 249 ： 2— {1- [2— （{[(1— {8— ({[4— (t e r t一プチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル]アミノ}カルボニル）一4一ォキソ一 3— [(E) —2— (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 1—ェテュル] 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジンー2—ィル } 一 4—ピペリジル） ォキシ] 力 ルポ二ル} ァミノ） ェチル] ー1， 1_ジメチルアンモニォ } アセテート
(A) N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾール— 2—ィル] —2 一 （4—ヒ ドロキシピペリジノ） 一3— {(E) -2- [2- (4—メ トキシベン ジル） - 2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] —1ーェテュル） 一 4 一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _ 8—カルボキサミ ド
N8- [4— (t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾール一 2 _ィル] 一 2—ヒ ドロキシ _3— {(E) -2- [2- (4ーメ トキシベンジル） 一2H_1， 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1一エテュル} —4—ォキソ一4 H—ピリ ド
[1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 50 Omg (0. 9 mm o 1 ), 4ーヒドロキシピペリジン （5mmo 1， 5. 5 e q) を実施例 241 (A) と同 様の方法を用いて反応を行レヽ、得られた油状物質をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー (クロ口ホクレム→ク口口ホノレム：酢酸ェチノレ = 3： 1→1 ： 1→クロロホノレ ム：メタノ一ル= 80 ： 1→50 ： 1→30 ： 1→10 ： 1) にて精製し、 黄色の 油状物質である表題化合物をジメチルホルムアミ ドが含まれた状態で 578mg
(100 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 ( 9 Η, s)， 1. 41 (2H, b r d), 1. 81 (2H, b r d), 3. 00 ( 1 H， b r d), 3. 49 (1H, m)， 3. 63 (1H， m), 3. 78 (3H， s)， 4. 00 ( 1 H, b r d), 4. 16 (1 H， b r d), 5. 53 (2H, s)， 6. 59 ( 1 H, s)， 6. 89 (2H, d, J = 8. 55H z), 7. 37 (2H, d， J = 8. 55Hz), 7. 50 ( 1 H， d, J = 7. 32Hz), 7. 74 ( 1 H, d， J = 15. 38H z), 7. 89 (1 H， s)， 7. 91 (1 H, d, J = 15. 38Hz), 8. 95 ( 1 H, d, J = 7. 32H z).
E I—MS ； m/s : 642 (M++ 1).
(B) 1— (8— （{[4_ ( t e r t—ブチル） 一 1, 3 _チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル) —3— {(E) -2- [2- (4—メ トキシベンジル) ― 2 H— 1， 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1一ェテニル} —4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—ィル） 一 4一ピぺリジル N— [ 2― (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート
N8- [4- (t e r tーブチノレ） 一1, 3—チアゾール一 2—ィル] — 2 _ (4 ーヒ ドロキシピペリジノ） ー3— {(E) —2— [2— （4—メ トキシベンジル） — 2H— 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1ーェテュル } —4—ォキ ソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a]ピリミジン一 8—カルボキサミド 578m g (0. 9mmo 1) にジクロロメタン 9ml、 N, N—ジメチルエチレンジァミン 0. 4 ml (3. 6mmo 1 , 4 e q)、 1， 1， 一力ルポニノレビス一 1 H—イミダゾ一 ル 220m g (1. 4mmo 1 , 1. 5 e q) を室温にて加え、 1時間同温にて攪 拌した。 1， 1， 一カルボニルビス一 1 H—イミダゾール 10 Omg (0. 7mm o 1 , 0. 75 e q) を追加、 さらに 30分後 N, N—ジメチルエチレンジァミン 0. 4m l (3. 6mmo 1 , 4 e q) 追カ卩し、 15時間攪拌した。 反応終了後、 1規定塩酸を加え、 クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1にて抽出、 有機層を飽和 重曹水にて中和し、集めた有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃 縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム→ク口口ホルム：メタノール = 60 : 1→30 : 1→10 : 1) にて精製、 表題 化合物を 354 m g (2工程 52 %) 得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 (9Η, s)， 1. 53 ( 1 H, b r d)， 1. 69 (1H， b r d)， 1. 78 ( 1 H， b r d), 1. 91 ( 1 H， b r d), 2. 22 (6H， s), 2. 42 (2H， m), 3. 14 ( 1 H, b r d), 3. 2 6 (2H, m)， 3. 39 ( 1 H, b r d), 3. 51 ( 1 H, b r d), 3. 74 (1H, m)， 3. 79 (3H， s)， 4. 85 ( 1 H, b r d)， 5. 35 ( 1 H, b r d), 5. 53 (2H， s)， 6. 57 ( 1 H, s), 6. 92 (2H， d, J =8. 56Hz), 7. 23 (2H， d， J = 8. 56H z), 7. 38 (1H， d, J = 8. 56Hz), 7. 76 ( 1 H， d, J = 15. 41Hz), 7. 82 ( 1 H, s), 7. 91 (1 H, d, J = 15. 41 H z), 8. 82 ( 1 H, b r d). E I -MS ； m/s : 756 (M++ 1). (C) 2— (1 - { 2- [({[1— (8— （{[4一 ( t e r t—プチル） 一 1 , 3 —チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 3— {(E) 一 2— [2— （4 —メ トキシベンジル） 一 2 H— 1， 2， 3, 4—テトラゾール一 5 _ィル] — 1— ェテュル） — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル) 一 4ーピペリジル] 才キシ } カルボニル） ァミノ] ェチル } ― 1， 1ージメチルァン モニォ） アセテート
1 - (8 - ({[4一 （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァ ミノ） カルボニル） 一 3— {(E) - 2- [2- (4ーメ トキシベンジル） 一2H - 1 , 2, 3, 4—テトラゾーノレ一 5—ィノレ] — 1一エテュノレ } —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一 4—ピぺリジル N— [ 2— (ジ メチルァミノ） ェチル] カルパメート 4 9 5mg (0. 71111110 1) に1^ N—ジ メチノレホノレムアミ ド 1 0m 1、ブロモアセチックァシッド t e r t—ブチノレエステ ル 1 0 6 μ 1 (0. 8mmo l、 1. 1 e q )を加え、室温にて 2時間攪拌した後、 プロモアセチックァシッド t e r t—ブチルエステノレ 5 0 ix 1 (0. 4mmo 1 , 0. 5 e q)追カ卩し、さらに 1時間同温で攪拌した。反応終了後溶媒を減圧留去し、 残渣に 4規定塩酸一ジォキサン 1 Om lを加え、 1 4. 5時間室温にて攪拌した。 溶媒を減圧濃縮後、 精製することなく次の反応に用いた。
E S-MS ； m/s : 8 1 4 (M+).
(D) 2— { 1 - [2 - ({[(1一 { 8 - ({[4— ( t e r t一プチル） 一 1， 3 —チアゾール一2—^ fル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) - 2 - (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾーノレ一 5—ィノレ） 一 1—エテュノレ] — 4H— ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—ィル } — 4—ピペリジル） ォキシ] カルボ ュル } ァミノ） ェチル] 一 1 , 1一ジメチルアンモニォ } アセテート
2— (1 - { 2— [({[1— （8— ({[4- ( t e r t—プチル） 一 1 , 3—チ ァゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3 _ {(E) - 2- [2- (4—メ トキシベンジル） - 2H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1ーェテ エル） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一4一 ピペリジル] ォキシ } カルボニル） ァミノ] ェチル } — 1， 1一ジメチルアンモニ ォ） ァセテ一ト 5 5 7m g (0. 7 mmo 1 ) にトリフルォロ酢酸 2 5m l , ァニ ソーノレ 5 0 μ 1加え 6 0°Cにて 3時間加熱攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧濃縮 し、 得られた粗生成物を液体クロマトグラフィー （メタノール：水 =60： 40、 流速 1 0 c c /m i n) にて精製し、表題化合物を 1 2 2 m g ( 3工程 2 7 %) 得 た。
XH-NMR (CD3OD) 8 ： 1. 3 5 (9Η, s)， 1. 8 7 (2H, b r d), 2. 0 7 (2H, b r d), 3. 2 9 (6H, s)， 3. 5 7 (4H， m), 3. 7
3 (2H, m)， 3. 8 7 (4H， m), 4. 9 1 ( 1 H， b r d), 6. 7 0 (1 H， s)， 7. 40 (1 H, d, J = 1 6. 1 1 H z), 7. 64 ( 1 H, d d， J = 7. 3 2， 1. 7 1 H z), 7. 9 3 ( 1 H， d, J = 1 6. l lH z), 8. 0
4 (1 H, s), 8. 9 6 (1H, d, J = 7. 3 2H z).
E S— MS ； m/ s : 6 94 (M++ 1). 実施例 2 5 0 : (E) 一 3— [2 - {4 - [2 - (2—ァミノチアゾールー 5ーィ ル) 一 3—ピリジン一 4一イノレーアクリロイル] ピぺラジン一 1—ィル } 一 8— ({[4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボ ニル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィル] ー2— プロぺノイツクァシッド
(A) (E) 一 2— （2— t e r t—ブトキシカルボニルァミノチアゾールー 5— ィノレ）一 3—ピリジン一 4一イノレー 2—プロぺノイツクァシッドエチノレエステノレ 1. 1 3 g (3. 0 2 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （6m l ) —メタノーノレ （2m L) 一水 （2mL) 溶液に氷冷下、 水酸化リチウム一水和物 1 9 Omg (4. 5 3 mmo 1 ) を加え、 室温にて 2 1時間、 5 0°Cにて 8時間、 8 0°Cにて 1 6時間攪 拌した。溶媒を減圧濃縮し残渣を 1 0%クェン酸水溶液にて希釈し、酢酸ェチルに て抽出、有機相を飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾 燥し、未精製の表題化合物 33 Omgを黄色油状物として得た。なお精製は行わず 次の反応に用いた。
(B) (E) 一 3— [2— {4- [2— （2— t e r t—ブトキシカルボ-ルアミ ノチアゾールー 5一ィル) 一 3—ピリジン一 4一イノレーアクリロイル] ピぺラジン 一 1一^ レ} -8- ({[4- (t e r tーブチル） — 1, 3一チアゾールー 2ーィ ル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン —3—ィノレ] — 2—プロぺノイツクアシッド t e r t—プチノレエステノレ
N8- [4一（t e r t—ブチル）一 1， 3—チアゾール一 2—ィル]一 3— {(E) ー 2— [1ー （4ーメ トキシべンジル） 一11¾— 1, 2， 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—ェテュル） 一 4—ォキソ一 2—ピペラジノー 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 29 7m gおよび （E) —2— （2— t e r t一ブトキシカルボニルァミノチアゾールー 5—ィル）一 3—ピリジン一 4一 イノレー 2—プロぺノイツクァシッド 1 8 Omgの N, N—ジメチルホルムアミ ド
(2m l)—塩ィ匕メチレン（2m l )溶液に氷冷下 WSC I -HC 1 1 5 Omg (0. 78 Omm o 1 ) の塩化メチレン （6m l ) 溶液を加えた。 室温にて 20時間攪拌 した後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ TLC (4枚、 ジクロロメタ ン Zメタノール =9 ： 1)、 プレパラティブ TLC (3枚、 酢酸ェチル） およびプ レパラティブ TLC (1枚、 ジクロロメタン/メタノール =9 ： 1) にて精製し表 題化合物 27. lmgを橙色泡状シロップとして得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (9Η, s)， 1. 49 (9H, s), 1.
56 (9H, s)， 2. 96- 3. 1 0 ( 1 H, m), 3. 24-4. 0 1 ( 7 H, m), 6. 58 (1 H, s)， 6. 94 (1H， s), 7. 08 ( 1 H, d， J = 1
5. 7Hz), 7. 22- 7. 40 (5H， m), 7. 49 (1H, d, 1 = 7. 3 Hz), 7. 85 (1H, s)， 8. 60-8. 82 (3H, m), 8. 94 (1 H, d, J = 6. 8H z). (C) (E) -3- [2- {4一 [2— (2—ァミノチアゾールー 5—ィル） 一 3 一ピリジン一 4—ィルーァクリロイル]ピぺラジン一 1一^ 1^レ}— 8— ({[4- (t e r t—ブチル） 一 1， 3一チアゾール一 2—^ fル] ァミノ） カルボニル） 一 4— ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2-a] ピリミジン一 3一^ ίル] 一 2—プロべノイツ クァシッド
(Ε) — 3— [2— {4- [2- (2— t e r t—ブトキシカルボニルアミノチ ァゾールー 5—ィル） 一3—ピリジン一 4ーィル一アタリロイル] ピぺラジン一 1 —ィル } —8— ({[4— （t e r t—プチル） 一1, 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2 _a] ピリミジン一 3 一^ fノレ]— 2—プロぺノィックァシッド t e r t—プチルエステル 27. 1 m g (3 1. 2 μιη o 1 ) を 4 N塩酸一ジォキサン溶液 (lml ) に溶解し、 室温にて 4時 間攪拌した。反応液をトルエン共沸により濃縮後、再ぴ残渣を塩化メチレン （2m 1) に溶解しトリフルォロ酢酸 （2ml) を加え室温にて 8時間攪拌した。 反応液 をトルエン共沸した後、減圧乾燥し残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、 4 0°Cにて減圧乾燥し表題化合物 23. 4mgを橙色固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ ： 1. 31 (9H， s)， 3. 27— 4. 00 (8 H， m), 6. 88 (1H， s)， 6. 95 ( 1 H, d， J = 15. 7Hz)， 7. 01 (1H, s), 7. 34 (1 H, s), 7. 42 (1 H, d， J = 15. 7Hz), 7. 66 (1H， d, J = 7. 6Hz)， 7. 87 ( 2 H， d, J = 6. 4H z), 8. 17 ( 1 H, s)， 8. 78 (2H， d, J = 6. 4Hz), 8. 94 ( 1 H, d， J - 7. 3Hz).
I R (ATR) cm"1 : 2968, 1678, 1633, 1593, 1520, 1439, 1365, 1284, 1232, 1201, 1 141， 1099， 10 65， 1003.
ES—MS ： m/z : 712 (MH+).
An a l . Ca l c d f o r C 34H33 N9 O 5 S 2 · 4 HC 1 · 2 H2 O : C， 4 5. 44, ； H, 4. 77, ； N, 14. 10. F o u n d : C, 46. 1 1, ； H, 4. 85, ； N, 12. 46. 実施例 251 ： (E) -3- [2— {4- [2- (2—アミノー 1—メチル一 1H —イ ミダゾーノレ一 4—ィノレ） 一 2—ォキソ一ァセチノレ] ピペラジン一 1ーィノレ） 一
8 - ({[4— ( t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） 力 ルポニル） —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン— 3 fル] ―
2—プロぺノィックァシッド
(A) (E) 一 3— [8— ({[4- (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— (4— {2— [1—メチルー 2— (トリチ ルァミノ） 一 1 H—イミダゾール一 4—ィル] —2—ォキソ一ァセチル} ピぺラジ ン一 1—ィル） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクアシッド ' t e r tーブチノレエステノレ
N8- [4- ( t e r t—ブチル）— 1， 3—チアゾールー 2—ィル]一 3— {(E) -2- [1一 (4ーメ トキシベンジル) - 1 H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾー/レー 5_ィル] 一 1—エテュル} 一 4一ォキソ一2—ピペラジノ一 4H—ピリ ド [1， 2— a]ピリミジン一 8—カルボキサミ ド 456 mgおよび [1—メチルー 2—（ト リチルァミノ） 一 1H—イミダゾールー 4—ィル] 一ォキソーァセティック ァシ ッド 329mg (0. 798 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド（2m 1 ) 一塩化メチレン （2ml) 溶液に氷冷下 WSC I 'HC 1 23 Omg (1. 20m mo 1) の塩化メチレン （6ml) 溶液を加えた。 室温にて 20時間攪拌した後、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g、 クロ 口ホルム Zメタノ一ル= 99 ： 1→ 98 ： 2) にて精製し表題化合物 96. 5 m g を橙色泡状シロップとして得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (9H， s), 1. 51 ( 9 H， s), 3. 15 (5H, s)， 3. 27 (2H， s), 3. 52 (2H, s), 3. 65 (2H, s)， 4. 97 (1 H, b r)， 6. 60 ( 1 H， s), 7. 09— 7. 44 (19 Hm)， 7. 91 (1 H, s)， 8. 91— 8. 95 ( 1 H, m). (B) (E) 一 3— [2— {4— [2— (2—ァミノ一 1ーメチルー 1H—イミダ ゾール _ 4一ィル）一 2—ォキソ一ァセチル]ピぺラジン一 1—ィル }— 8— ({[4 - ( t e r t—プチル） ー1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） —4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺ ノイツクァシッド
(E) —3— [8- ({[4- (t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール—2— ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— （4— { 2一 [1—メチルー 2— (トリチノレア ミノ） 一 1H—イミダゾ一ル一4一^ fル] 一 2—ォキソ一ァセチル} ピぺラジン一 1_ィル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノィックァシッド t e r t—ブチノレエステノレ 96. 5 mgのジクロ口 メタン溶液 (2ml) に氷冷下トリフルォロ酢酸（2ml) を加え室温にて 4時間 攪拌した。反応液を減圧濃縮後、 4 N塩酸一ジォキサン溶液、 トルエンにて共沸し た。残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取し 40°Cにて減圧乾燥し表題化合物 70. 4 m gを橙色固体として得た。
'H-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 30 ( 9 H, s)， 3. 15— 3. 80 (1 1 H, m)， 6. 87 ( 1 H, b r)， 6. 96 ( 1 H， d, J = 15. 6Hz), 7. 46 (1 H, d, J = 15. 4Hz)， 7. 67 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz), 8. 10-8. 28 (4H， m)， 8. 95 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
I R (ATR) cm-1 : 2966， 1678, 1639, 1593, 1516, 1440, 1363， 1282, 1234， 1173, 1099， 1065, 10 07.
E S-MSm/z : 634 (MH+).
mp ： 210 - 216 °C.
An a l. C a 1 c d f o r C29H31N906 S · 2HC 1 · 1. 5H20 : C, 47. 48, ； H, 4. 95 ; N, 17. 18. F o u n d : C, 47. 66 ; H, 5. 15 ; N, 16. 35. 実施例 252 :力ルバミックアシッド 1— {8— ({[4- ( t e r tーブチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一3_ [(E) -2- (2 ージメチルァミノェチルァミノカルボニル) ビュル] 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 2 {ル} 一 (R) ーピペリジン一 3—ィルエステル
(A) (R) -N- t e r t一ブトキシカルボニル _ 3—ヒドロキシピペリジン (R) _ 3—ヒドロキシピペリジン 5. 00 の1. 4一ジォキサン （100m
1 ) 一飽和重曹水（100ml)溶液に、氷冷下（B o c) 2O7. 93 gを加え、 室温にて 15時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を 10%クェン酸水溶液にて 希釈し、 塩化メチレンにて抽出した。 有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 溶媒を減圧濃縮して未精製の表題化合物 7. 58 gを得た。 これ以上の精製は行わ ずに次の反応に用いた。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 46 ( 9 Η, s), 1. 49- 1. 93 (5H， m), 3. 04— 3. 17 (2H， m)， 3. 51 ( 1 H, b r)， 3. 68— 3. 76 (2H， m).
(B) (R) — N— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ァミノカルボニルォキシ ペリジン
(R) — N— t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ一 3—ヒドロキシピペリジン （2. 00 g) の酢酸ェチル（40ml)溶液に氷冷下、 トリクロ口ァセチルイソシァネ ート （ 1. 18ml) を加え氷冷下 30分間攪拌した。 さらに氷冷下、 トリクロ口 ァセチルイソシァネート （0. 592ml) を加え氷冷下 30分間攪拌した。 溶媒 を減圧濃縮し、 残渣のメタノール （40ml) —水 （8ml) 懸濁液にギ酸ナトリ ゥム（2.03 g)を加え、室温にて 15時間攪拌した。さらにギ酸ナトリウム（2. 03 g) を加え、 室温にて 4時間攪拌、 ギ酸ナトリゥム （2. 03 g) を加え、 室 温にて 2時間攪拌、 ギ酸ナトリウム （2. 03 g) を加え、 室温にて 18時間攪拌 し、溶媒を減圧濃縮、残渣を酢酸ェチルにて希釈し有機相を 1 N塩酸、飽和重曹水、 飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃 縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（1 00 g、へキサン/酢酸ェチ ル = 2 ： 1→ 1 ： 1 ) にて精製し、 表題化合物 2. 34 gを得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 46 (9Η, s)， 1. 47— 1. 92 (4H， m)， 3. 25-3. 60 (4H， m), 4. 5 3— 4. 7 1 (3H， m).
(C) (R) — 3—ァミノカルボニルォキシペリジン塩酸塩
(R) -N- t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ァミノカルボニルォキシペリ ジン 2. 34 gを氷冷下 4 N塩酸一ジォキサン溶液 (1 0m l ) に溶解し室温にて 2時間攪拌した。溶媒をトルエン共沸により除去し、減圧乾燥し未精製の表題化合 物 2. 27 gを得た。 この化合物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ 1. 5 1 - 1. 94 (4Η, m), 2. 8 1 -3. 27 (4H， m)， 4. 6 9-4. 78 (1H, m)， 6. 5 9 (2H, s), 9. 1 1— 9. 58 (2H， m).
(D) (E) —3— [8— ({[4— （t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボュル） 一 2— ((R) — 3—ァミノカルボニルォキシピ ペリジン一 1—ィル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 一ィル] 一 2—プロべノイツクァシッド t e r t—ブチルエステル
t e r t一ブチル (E) 一 3— [8— （{[4— (t e r t一プチル） 一 1， 3 一チアゾーノレ一 2—ィル] アミノ}カルボニル） 一2—ヒ ドロキシ一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺノエート 1. 5 0 gの N， N—ジメチノレホルムァミド（ 1 00 m 1 )溶液にジメチルァミノピリジ ン （585mg) および p—トルエンスルホユルクロリ ド （9 1 3mg) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 さらにトリェチルァミン （2. 22m l ) および （R) 一 3—ァミノ力ルポニルォキシぺリジン塩酸塩 (2. 2 7 g) を加え室温にて 22 時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（2 50 g、 クロ口ホノレム→ク口口ホノレム Zメタノ一ノレ- 99 ： 1→98 ： 2→97 ： 3→96 ： 4) および （250 g、 クロ口ホルム→クロ口ホルム/ /メタノーノレ: = 9 9： 1→95： 5)にて精製し、表題化合物を 1. 69 gを橙色固形物として得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29 ( 9 Η, d, J = 3. 9Hz), 1. 46
(9H, d, J = 3. 7Hz), 1. 66 (2H， m), 1. 83-2. 05 (2H, m), 3. 41— 3. 62 (2H, m), 3. 84— 3. 95 ( 1 H, m)， 4. 4 9-4. 66 (2H, m)， 6. 47 (2H, b r ), 6. 83— 6. 95 ( 1 H, m)， 7. 33-7. 47 ( 1 H, m)， 7. 54- 7. 63 (1H, m)， 7. 9
4 (1 H, s)， 8. 19 (1 H, s)， 8. 82—8. 91 ( 1 H, m)， 13. 03 (1H， b r ).
(E) (E) 一 3— [8— （{[4— (t e r t—プチル） 一1， 3 _チアゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） - 2 - ((R) — 3—ァミノカルボニルォキシピ ペリジン一 1ーィノレ） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3 —ィル] _ 2—プロべノイツクアシッド塩酸塩
(E) 一 3— [8— ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} カルボニル） 一2— ((R) —3—ァミノカルボニルォキシピペリ ジン— 1—ィル) 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィ ノレ ] 一 2—プロぺノイツクアシッド t e r t—プチ/レエステノレ （1. 69 g) の 塩化メチレン （10ml) 溶液に氷冷下 T FA (10ml) を加え、 室温にて 2時 間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、 4 N塩酸ージォキサン溶液にて共沸した。残渣に エーテルを加え析出した固体を濾取、 エーテルにて洗浄、 40°Cにて減圧乾燥し、 表題化合物 1. 26 gを橙色固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 31 (9Η, s)， 1. 58— 2. 05 (4 H， m), 2. 72-2. 93 ( 1 H， m)， 3. 49-3. 96 (3H， m)， 4.
52-4. 68 (1 H, m)， 6. 44 (2H, b r), 6. 87 (1H, s)， 6. 93 (1H， d， J = 15. 4Hz)， 7. 44 ( 1 H, s), 7. 47 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z), 7. 5 9 - 7. 6 3 ( 2 H, m)， 8. 1 9 ( 1 H, s)， 8. 9 0 (1 H, d, J = 7. 3 H z).
(F) 力ルバミックアシッド 1一 { 8— ({[4— （t e r t—ブチル） 一 1， 3 —チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— [(E) 一 2— （2—ジメ チルアミノエチルァミノカルボニル） ビュル] — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2- a] ピリミジン一 2—ィル } 一 (R) —ピペリジン一 3—^ fルエステル
(E) — 3— [8 - ({[4- ( t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— ((R) — 3—アミノカルポニルォキシピペリ ジン一 1—ィル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 3—ィ ル] 一 2—プロぺノイツクアシッド塩酸塩 （1 00mg)、 N， N—ジメチルェチ レンジァミン （20. 9 μ 1 ) の塩化メチレン （2m l ) —DMF (1 m l ) 溶液 に氷冷下、 ジイソプピルェチルァミン （7 5. 5 μ 1 ), HOB t (2 5. 8mg) および WS CD'HC l (3 6. 5 mg) を加え室温にて 2 6時間攪拌した。 溶媒 を減圧濃縮し、 残渣をプレパラティブ TLC (3枚、 クロ口ホルム/メタノール/ 水 = 8： 3 ： 1の下層） およぴプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム Zメタ ノール/水 = 8： 3： 1の下層） にて精製し、 表題化合物 7 5. 3mgを橙色固体 として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6) δ 1. 3 1 (9H， s)， 1. 6 1— 1. 7 6 (2 H, m), 1. 8 3 - 2. 0 3 (2H， m)， 2. 24 (6 H, s)， 2. 3 9— 2. 4 8 (2H, m), 3. 1 5 - 3. 5 8 (6 H, m), 3. 8 3 - 3. 9 1 ( 1 H, m)， 4. 5 7 -4. 6 7 ( 1 H, m), 6. 4 8 ( 1 H, b r)， 6. 8 5 ( 1 H, s ), 7. 1 7 (1 H, d, J = 1 5. 4H z)， 7. 2 2 - 7. 30 ( 1 H， m), 7. 34 (1 H, d, J = 1 5. 2H z)， 7. 54 (0. 5H， d， J = 7. 8 H z), 7. 6 1 (1 H， d d, J = 1. 7, 7. 3 H z), 7. 7 9 (0. 5H, d, J = 7. 8H z), 8. 0 6 (1 H, t , J = 5. 6H z), 8. 20 (1 H, s ), 8. 8 9 (1 H, d, J = 7. 3H z). E S-MS ： m/z : 612 (MH+).
An a l . C a 1 c d f o r C29H38N8O5 S · 1. 7H2O： C, 54. 3 1 ； H, 6. 51 ; N， 17. 47. F o u n d : C, 54. 12 ; H, 6. 34 ; N, 17. 86. 実施例 253 ： 2— [4— (3—ァミノプロピオニル） 一ピペラジン一 1一ィル] 一 4一ォキソ一 3— [(E) -2- (1—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] —4 H—ピリ ド [1， 2_a] ピリミジン一 8—カルボキシリックアシッド （4— t e r t—ブチルチアゾール— 2—ィル） アミ ド
(A) 3— {(E) -2- [1— (4ーメ トキシべンジル） 一 1H—テトラゾール 一 5一ィル]ビュル }— 4_ォキソ一 2—ピぺラジン一 1—ィルー 4 H—ピリ ド [ 1， 2- a] ピリミジン一 8 _カルボキシリックァシッド （4— t e r t—ブチルチ 了ゾールー 2—ィル） アミ ド
t e r t—ブチ 7レ 4— (8— ({[4— (t e r t—ブチゾレ） - 1, 3—チアゾ ール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) —2— [1— (4—メ トキ シベンジル） 一 1H— 1, 2, 3, 4 テトラゾール一 5—ィル] 一 1—エテュル} — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル) 一 1—ピペラ ジンカルボキシレート （l O Omg) をギ酸 （2ml) に溶解し、 室温にて 1. 5 時間攪拌した。溶媒をクロ口ホルム共沸にて減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水にて希 釈、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒 を減圧濃縮した。未精製の表題化合物 76. 6mgを得た。 この化合物はこれ以上 精製を行わず、 次の反応に用いた。
'H-NMR (DMSO- d 6) 8 ： 1. 29 (9H, s), 2. 91 (4H, m), 3. 54 (4H， b r), 5. 63 (2H, s)， 6. 77 ( 1 H， s)， 6. 94 (1 H, d, J = 8. 5H z), 7. 26 (1H， d， J = 8. 8Hz), 7. 64 (1 H, d， J = 15. 6Hz), 7. 66-7. 68 (1 H, m), 7. 76 (1 H, d, J = 16. 6Hz), 8. 16 (1H, m), 8. 93 (1 H, d, J = 7. 3H z).
(B) { 3 - [4一 （8— （{[4一 （t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポ-ル） 一 3— {(E) 一 2— [1— (4—メ トキシベン ジル） _ 1 H—テトラゾール一 5—ィル]ビュル }一 4ーォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] —3—ォキソプロピル } カノレバミックァシッド t e r t—ブチノレエステノレ
3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H—テトラゾールー 5 —ィル] ビュル） 一4—ォキソ一 2—ピぺラジン一 1—ィルー 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァシッド（4一 t e r t—ブチルチア ゾールー 2—ィル） アミ ド （76. 6mg)、 ； B o c— j3—ァラニン （25. 4m g) の塩化メチレン （2ml) — N， N—ジメチルホルムアミド （2ml) 溶液に 氷冷下 WSCD'HC l (25. 8mg) を加え、 室温にて 17時間攪拌した。 溶 媒を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルムにて希釈、 10%クェン酸水溶液、飽和重曹 水、飽和食塩水にて洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃 縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルムノメタノール =40： 1、 二 重展開） にて精製し、 表題化合物を 64. 7mg得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 42 (9Η, s), 1. 44 (9H， s)， 2. 47-2. 59 (2H， m), 3. 36— 3. 69 (1 OH, m)， 3. 80 (3H， s), 5. 28 (1 H, b r)， 5. 57 (2H, s)， 6. 56 ( 1 H， s ), 6. 94 (2H, d， J = 7. 3Hz)， 7. 40 (3H， d， J = 7. 1Hz), 7. 78 (1H, d， J = 15. 4Hz)， 7. 89 ( 1 H, s)， 7. 95 (1H, d, J = 15. 4Hz)， 8. 86 ( 1 H, b r ).
(C) 2— [4—（3—ァミノプロピオニル） ピぺラジン一 1一ィル] - 3 - {(E) 一 2— [1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1 H—テトラゾールー 5—ィル] ビ-ル } 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァ シッド （4— t e r t—プチルチアゾールー 2—ィル） アミ ド
{3— [4— (8— ({[4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール—2— ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) -2- [1— (4ーメトキシベンジル） _ 1H—テトラゾール一 5—ィル] ビュル） 一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] —3—ォキソプロピル } 力 ルパミックアシッド t e r t—プチルエステル （64. 7 m g ) を 4 N塩酸ージ ォキサン溶液 (5ml) に溶解し、室温にて 30分間攪拌した。 溶媒をクロ口ホル ム共沸にて減圧濃縮し、未精製の表題化合物 69. 6mgを得た。 これ以上精製す ることなく、 次の反応に用いた。
(D) 2— [4— （3—ァミノプロピオニル） 一ピペラジン一 1—ィル] —4—ォ キソ一 3— [(E) —2— (1—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックアシッド （4一 t e r t— ブチルチアゾール— 2—ィル） アミド
2- [4- (3—ァミノプロピオニル） ピぺラジン一 1—ィル] —3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一1H—テトラゾールー 5 fル] ビエル } — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァ シッド （4— t e r t—ブチルチアゾール _ 2—ィル） アミ ド （69. 6mg) をトリフルォロ酢酸 （2ml) に溶解し、 60°Cにて 4時間攪拌した。 溶媒をクロ 口ホルム共沸により減圧濃縮し残渣にメタノールを加え不溶物を濾別した後、 HP LCにて精製し、 表題化合物 19. 2m gを橙色固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d6) δ ： 1. 31 (9Η, s), 2. 72 (2H, t , J = 5. 9Hz), 3. 04 (2H, t, J = 5. 9Hz), 3. 50— 3. 77 (8 H， m)， 6. 79 (1H, s)， 7. 28 ( 1 H, d， J = 15. 9Hz), 7. 68 (1H, d， J = 7. 3Hz)， 7. 86 ( 1 H, d, J = 15. 9Hz), 8. 18 (1H, s)， 8. 97 (1H， d, J = 7. 3 H z ) .
I R (ATR) cm—ェ ： 2964, 2866, 1657, 1626, 1514, 1 4 3 1， 1 3 7 1 , 1 3 1 3, 1 2 2 7, 1 1 44, 1 1 0 3， 1 0 6 8， 1 0 1 8.
E S-MS ： m/z : 5 7 8 (MH+).
An a 1. C a 1 c d f o r C 26H31 N ! x O 3 S · 3 HCOOH- 4 H2O : C, 44. 2 1 ; H, 5. 7 6 ; N, 1 9. 5 6. F o u n d : C, 43. 8 7 ; H, 5. 1 8 ; N, 20. 0 1. 以下同様にして合成をおこなった。
実施例 2 54 ： 2- [4 - (4—アミノブチリル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 4一 ォキソ一3— [(E) - 2 - ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] -4H- ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックアシッド （4一 t e r tーブチルチアゾール— 2—ィル） アミド
XH-NMR (DMSO- d 6) δ : 1. 3 1 (9Η, s), 1. 7 3— 1. 8 7 (2 H， m)， 2. 4 5 - 2. 5 8 (2H， m), 2. 8 0— 2. 9 0 (2H, m)， 3. 4 9- 3. 7 5 (8 H， m)， 6. 8 1 (1 H, s ), 7. 2 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 9 H z)， 7. 6 7 (1 H, d, J = 7. 3H z)， 7. 8 6 (1 H, d, J 1 5. 9H z)， 8. 1 9 (1 H, s ), 8. 9 7 ( 1 H， d, J = 7. 3 H z). I R (ATR) c m-1 : 2 9 6 2, 1 6 5 8, 1 6 2 0， 1 5 1 6, 1 4 3 1， 1 3 6 5, 1 3 1 1， 1 2 2 5, 1 1 3 2, 1 1 0 3, 1 0 6 6, 1 0 1 6. E S-MS ： m/z : 5 9 2 (MH+).
An a l . C a l c d f o r C 27H 33Nェ i O 3 S · 3 H C O OH · 2. 5H2 0 : C, 4 6. 5 0 ; H， 5. 7 2 ; N, 1 9. 8 9. F o u n d : C, 46. 4 1 ； H, 5. 6 9 ; N, 1 9. 4 6. 実施例 2 5 5 : 2- [4- (5—ァミノペンタノィル） ピぺラジン一 1—ィル] ― 4—ォキソ一 3— [(E) — 2— （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックアシッド （4— t e r t—プチノレチアゾーノレ一 2—ィノレ） アミド
^-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 31 (9H， s)， 1. 59 (4H, b r)， 2. 41 (2H, b r ), 2. 81 (2H， b r ), 3. 54 (4H, b r ), 3. 67 (4H, b r), 6. 78 ( 1 H, s), 7. 27 ( 1 H, d， J = 16. 3H z)， 7. 68 (1H, d, J = 7. 6Hz)， 7. 86 ( 1 H， d, J = 16. 3 Hz), 8. 18 (1H, s), 8. 97 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
I R (ATR) cm—1 : 2*964， 1658, 1618, 1516, 1429,
1365, 1311, 1254, 1225, 1206, 1132, 1103, 10 66, 1016.
E S-MS ： m/z : 606 (MH+).
An a 1. C a 1 c d f o r じ28113 丄03 S · 3 HCOOH* 4 H2O : C, 45. 63 ; H, 6. 05 ; N, 18. 89. F o un d : C, 45. 86 ; H, 5. 95 ; N, 18. 32. 実施例 256 ： 2- [4- (6—ァミノへキサノィル) ーピペラジン一 1—ィル] ー4一ォキソ一 3— [(E) 一 2— （1H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] - 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックアシッド （4一 t e r t—プチルチアゾール— 2—ィル） アミ ド
XH-NMR (400MHz, DMSO— d6) δ 1. 25— 1. 40 · (m, 2 H)， 1. 31 (9H， s), 1. 50-1. 61 (4H， m), 2. 31-2. 4
2 (2H, m)， 2. 76-2. 85 (2H， m), 3. 54 (4H， b r)， 3. 66 (4H， b r), 6. 79 ( 1 H, s), 7. 27 ( 1 H, d, J = 16. 2H z)， 7. 67 (1H, d d, J = 1. 7， 7. 3Hz)， 7. 85 (1H, d, J = 16. 2Hz), 8. 19 (1 H, s)， 8. 97 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz).
I R (ATR) cm"1： 2958, 2864, 1658, 1618, 1516, 1427, 1365, 1311, 1250, 1225, 1134, 1103， 10 68， 1018. E S -M S ： m/ z : 6 20 (MH+) .
An a l . C a l c d f o r C 29H 37 N j O 3 S · 3 H C O OH · 2. 5 H2
0： C, 4 7. 8 6 ; H， 6. 0 3 ; N， 1 9. 1 9. F o u n d : C, 4 7. 7 6 ； H, 6. 0 5 ; N， 1 9. 1 2. 実施例 2 5 7 : 2- [4- (2—アミノアセチル） ピぺラジン一 1一^ fル] —4一 ォキソ一 3— [(E) 一 2— （Ί Η—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] - 4H- ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァシッド （4— t e r t 一プチルチアゾールー 2—ィル） アミ ド
XH-NMR (400MH z , DMSO— d 6) δ ： 1. 3 1 (9Η, s)， 3. 1 6 - 3. 7 7 (8H， m)， 3. 9 3 (2H， s ), 6. 8 5 ( 1 H, s)， 7. 3 2 (1 H, d, J = 1 6. 0H z), 7. 6 8 (1 H, d， J = 7. 3 H z)， 7. 8 9 (1 H， d， J = 1 6. OH z), 8. 20 ( 1 H, s)， 8. 9 8 ( 1 H, d, J = 7. 3H z).
1 R (ATR) cm-1 ： 2 9 6 0, 2 3 5 9， 1 6 5 8, 1 5 1 4, 1 4 3 1， 1 3 7 1 , 1 3 0 9， 1 244, 1 20 3， 1 1 34， 1 1 0 3， 1 0 6 5， 1 0 1 3.
E S— MS ： m/z : 5 64 (MH+).
An a 1. C a 1 c d f o r
Figure imgf000448_0001
S · 3HCOOH- 3H20 : C 44. 5 0， H5. 4 7， N 20. 3 9. F o u n d : C 44. 9 9， H5. 4 7， N2 0. 7 5. 実施例 2 5 8 ： 2— {4一 [2 - (2 _アミノアセチルァミノ) ァセチル] ピペラ ジン一 1 ル} —4—ォキソ一 3— [(E) 一 2— （1 H—テトラゾールー 5— ィル） ビュル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリック ァシッド （4一 t e r t—ブチルチアゾールー 2—ィル） アミド
XH-NMR (DMS O— d 6) δ 1. 3 1 (9Η， s ), 3. 0 7- 3. 7 2 (1 OH, m), 4. 12 (2H, s), 6. 86 (1 H, s ), 7. 34 ( 1 H, d， J = 16. OH z), 7. 67 (1 H, d, J = 6. 9Hz), 7. 87 (1H, d， J = 16. OH z), 8. 22 (1H， s)， 8. 50 ( 1 H, b r), 8. 99 (1
H, d, J = 7. 6H z).
I R (ATR) cm-1： 2962, 2866, 1657, 1637, 151 6， 1431, 1365, 1227, 1205, 1103， 1066, 1016. E S— M S ： / z : 621 (MH+) .
An a l . Ca l c d f o r C27H32N1204 S · 3 HCOOH* 2H20： C 45. 34， H5. 33， N 21. 15. F o un d : C45. 49， H5. 51， N2
I . 32. 実施例 259 : {[2- (4— {8_ ({[4- ( t e r t—ブチル） —1， 3_チア ゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一 3— [(E) -2- (1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビニル] 一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン — 2—ィル } ピぺラジン一 1一ィル） 一2—ォキソーェチルァミノカルボニル] メ チル } トリメチルアンモユウム
(A) (2—ジメチルアミノアセチルァミノ） ァセティックアシッド t e r t—ブ チノレエステノレ
グリシン t e r t—プチルエステル塩酸塩 （ 1. 63 g )、 ザルコシン （ 1. 0 0 g) の塩化メチレン （20ml) — N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) 溶液に氷冷下トリエチルァミン （2. 03m l)、 HOB t (1. 44 g) および WSCD-HC 1 (2. 04 g) を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 溶媒を減圧 濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて希釈、 10%クェン酸水溶液、飽和重曹水、飽和食 塩水にて洗浄した。 有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム→クロロホノレム/メタノ ール =95 ： 5) にて精製し、 表題化合物を 2. 08 g淡黄色油状物として得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s)， 2. 33 (6H， s), 2. 99 (2H， s), 3. 97 (2H， d， J = 5. 6Hz)， 7. 57 ( 1 H, b r).
(B) (2—ジメチルアミノアセチルァミノ） ァセティックアシッド
(2—ジメチルアミノアセチルァミノ）ァセティックァシッド t e r t—ブチノレエ ステル （2. 08 g) をトリフルォロ酢酸 （10ml) に溶解し、 室温にて 4時間 '攪拌した。溶媒をクロ口ホルムおよびエタノール共沸により減圧濃縮し、未精製の 表題化合物 2. 93 gを得た。 なおこの化合物はこれ以上精製することなく次の反 応に用いた。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 2. 94 (6Η, d, J = 2. 2Hz), 4. 00 (4H, d, 3 = 2. OH z).
(C) 2— {4— [2- (2—ジメチルアミノアセチルァミノ） ァセチル] ピペラ ジン一 1—ィル } -3- {(E) -2- [1— (4ーメ トキシベンジル) — 1H— テトラゾール一 5—ィル] ビュル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピ リミジン一 8—カルボキシリックァシッド（4 _ t e r t—ブチルチアゾールー 2 一ィル） アミ ド
N8— [4— (t e r t—ブチル）一1, 3 _チアゾール _ 2—ィル ] _ 3— { (E) -2- [1一 （4ーメトキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3， 4—テトラゾールー 5_ィル] 一 1ーェテエル） 一 4—ォキソ _ 2—ピペラジノー 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド （92. 9mg)、 （2—ジメチルァミノ ァセチルァミノ） ァセティックァシッド （41. 5mg) の塩化メチレン (4mL) — N， N—ジメチルホルムアミ ド（lml)溶液に氷冷下トリエチルァミン（48. 0 μ L), HOB t (20. 5mg) およ SCD.HC 1 (29. Omg) を加 え、室温にて 19B寺間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー ( 10 g、 クロ口ホノレム→ク口口ホノレム メタノ一ル= 99 ： 1→ 98 ： 2→95 ： 5→90 ： 10) およびプレパラティブ T L C (クロ口ホルム/ メタノ一ル= 10 : 1) にて精製し、表題化合物を 76. 7mgを橙色泡状シロッ プとして得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 39 (9Η， s), 2. 30 (6Η， s), 3. 00 (2Η, s), 3. 50-3. 8 1 (8H， m)， 3. 80 (3H, d, J = 0. 5Hz), 4. 16 (2H, d, J =4. 6Hz), 5. 56 (2H, s), 6. 5 8 (1 H, s)， 6. 92 (2H, d， J = 8. 7Hz), 7. 38 (2H, d， J =8. 7H z), 7. 49 (1 H, d, 1 = 7. 6Hz), 7. 77 (1H， d， J = 15. 5Ή z), 7. 96 ( 1 H, d， J = 15. 5Hz)， 7. 95— 8. 03 (2H, m), 8. 94 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
(D) 2— {4— [2- (2—ジメチルアミノアセチルァミノ） ァセチル] ピペラ ジン一 1—ィル } 一 4一ォキソー3— [(E) -2- (1H—テトラゾールー 5— ィル） ビニル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリック ァシッド （4一 t e r t—ブチルチアゾ一ルー 2一ィル） —ァミ ド
2— {4- [2— ( 2—ジメチノレアミノァセチ /レアミノ） ァセチル] ピぺラジン — 1ーィル } 一 3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H—テト ラゾール一5—ィル] ビュル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 8一力ノレボキシリックァシッ ( 4 - t e r t—ブチノレチアゾーノレ一 2—ィ ル） アミド （76. 7mg) をトリフルォロ酢酸 (2ml ) に溶解し、 室温にて 4 時間攪拌した。エタノールおよぴギ酸共沸にて溶媒を減圧濃縮し、残渣にメタノー ルを加え不溶物を濾別し、未精製の化合物 80. 9m gを得た。 このうち 70. 9 mgを HPLCにより精製し、 表題化合物 22. 8 m gを橙色固体として得た。
— NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 2. 77 (6H， s)， 3. 56-3. 8 1 (1 OH, m), 4. 20 (2H, s)， 6. 72 ( 1 H, s), 7. 47 (1 H, d, J = 16. 4Hz)， 7. 61 ( 1 H， d, J = 7. 1Hz), 7. 95 (1 H, d, J = 16. 4Hz)， 7. 97— 8. 04 (2H, m), 8. 97
(1H, d, J = 7. 6Hz). (E) {[2— （4— {8— （{[4— ( t e r tーブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一 3— [(E) - 2 - (1 H—テト ラゾール一5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィ ル} ピぺラジン一 1一^ fル） 一 2—ォキソ一ェチルァミノカルボニル] メチル } ト リメチルアンモニゥム
2— {4— [2- (2—ジメチルアミノアセチルァミノ） ァセチル] ピぺラジン ー1ーィル } —4—ォキソ一3— [(E) 一 2— (1 H—テトラゾール一 5—ィル） ビニノレ] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァシッ ド （4一 t e r t—プチルチアゾール一 2—ィル） 一アミ ド
(2 2. 8mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 m 1 ) 溶液にヨウ化メチル (Ι Ο Ο μ Ι ) を加え、 5 °Cにて 2 1時間放置した。 さらにヨウ化メチル（ 1 00 β 1 ) を加え、 5°Cにて 1 6時間放置した後、エタノール共沸により溶媒を減圧濃 縮した。残渣にエーテルを加え析出した固体を濾取、エーテルにて洗浄し 40°Cに て減圧乾燥し、 表題化合物 1 9. 9 m gを橙色固体として得た。
iH—NMR (40 0MH z , DMS O— d 6— CD3OD) δ ： 1. 3 3 (9H, s)， 2. 5 6 (9H， s ), 3. 6 0- 3. 76 (8 H, m), 4. 1 5 (4H， s)， 6. 8 6 (1 H， b r), 7. 5 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 0H z), 7. 7 1 (1 H, d, J = 8. 3H z), 7. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 6. OH z), 8. 2 5 (1 H， b r ), 8. 74 ( 1 H, b r)， 9. 00 ( 1 H, d， J = 7. 3H z ).
I R (ATR) cm"1 : 2 9 6 2, 2 8 6 6, 2 7 5 4, 1 6 5 5, 1 6 3 7, 1 54 1, 1 5 1 2， 1 4 3 7, 1 3 6 3, 1 3 3 3, 1 2 8 1， 1 2 2 7, 1 1 6 5， 1 1 0 1, 1 0 5 1 , 1 0 1 6.
E S— MS ： m/z : 6 6 3 (MH+) . 同様にして以下の化合物の合成を行った。
実施例 2 6 0 ： [2 - (4— { 8 - ({[4一 ( t e r t—ブチノレ） 一 1 , 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カノレポニル） 一4一ォキソ一 3— [(E) -2- (1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビエル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン 一 2—ィル } ピぺラジン一 1—ィル） 一2—ォキソェチル] トリメチル一アンモニ ゥム
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 33 (9H， s)， 3. 38 (9H, s), 3. 54 (6H, b r), 3. 6 9 (2H, b r ), 4. 50 (2H, s), 6. 6 6 (1 H, s), 7. 36 (1H, d, J = 1 5. 9Hz)， 7. 54 ( 1 H， b r), 7. 80-7. 94 (2H, m)， 8. 85 ( 1 H, b r).
An a l . C a 1 c d f o r
Figure imgf000453_0001
I · 4. 5 TFA- 1. 5H20 ： C, 34. 86 ; H, 3. 44 ; N, 1 2. 09 ; S, 2. 52 ; F， 20. 1 2. F o u n d : C. 35. 25 ; H， 3. 1 1 ; N， 1 2. 04 ; S, 2. 34 ; F, 1 9. 76.
I R (ATR) c m"1 ： 34 1 5, 2 9 72, 1 6 72, 1 54 1, 1 5 1 2, 1 439, 1 3 6 7, 1 254， 1 203, 1 1 76, 1 1 24.
E S一 M S ： m/ z : 606 (M+) . 実施例 2 6 1 ： 2- [2— (1— { 8 - ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1， 3— チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボ二ル） 一4一ォキソ一 3— [(E) —2— (1H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミ ジン一 2—ィル } ピペリジン一 3 ル） ァセチルァミノ] ェチル } トリメチノレア ンモユウム
(A) [1— (8— （{[4一 （t e r t—プチル） ー 1， 3—チアゾール一 2 { ル] アミノ} カルボニル） ー3— {(E) 一 2— [1— (4—メ トキシベンジル） — 1H—テトラゾールー 5—ィル] ビュル } 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2 -a] ピリミジン一 2—ィル） ピペリジン一 3—ィル] ァセティックアシッド
[1- (8— （{[4一 （t e r t—ブチル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） 力ルポニル） -3- {(E) -2- [1一 (4ーメ トキシベンジル) 一 1 H—テトラゾール一5—ィル] ビュル）一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3一^ fル]ァセテイツクァシッドエチルエス テル （164mg) の THF (3ml) 溶液に、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 3 46^ 1) を加え、室温にて 1時間、 50°Cにて 1時間攪拌した。 さらに 1N水酸 化ナトリゥム水溶液 (346 /X 1 ) を加え、 50°Cにて 16時間攪拌、 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液（ 115 μ 1 ) を加え、 50°Cにて 1時間攪拌した。 1 N塩酸を 加え中和した後、飽和食塩水にて希釈、 クロ口ホルムにて抽出した。有機相を合わ せ、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 表題化合物 13 Omg (82%) を得た。 こ の化合物は精製することなく次の反応に用いた。
'H-NMR (CDC 13-CD3OD) 6 ： 1. 36 (9Η, s)， 1. 30—1. 41 (1 H, m), 1. 63-1. 81 (2H, m)， 1. 93— 2. 03 ( 1 H, m), 2. 15-2. 33 (3H, m), 2. 96— 3. 06 (1H, m)， 3. 1 6-3. 27 (1H, m), 3. 78 (3H, m)， 4. 00 (1H， d， J = 11. 7Hz), 4. 23 (1 H, d， J = 12. 7Hz)， 5. 60 (2H, s)， 6. 67 (1H， s)， 6. 92 (2H， d, J = 8. 6H z), 7. 35 (2H, d， J = 8. 6H z), 7. 58 (1H, d d, J = 1. 8， 7. 3Hz), 7. 65 (1 H， d, J = 15. 6Hz)， 7. 80 (1H, d, J = 15. 6Hz)， 8. 03 (1H, d, J = 1. 2Hz), 8. 93 ( 1 H， d, J = 7. 3Hz).
(B) 2- {3— [(2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル） メチル] ピぺ リジン一 1ーィル } — 3— {(E) — 2— [1— (4—メ トキシベンジル） - 1 H —テトラゾール一5—ィル] ビエル } — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァシッド（4— t e r t—プチルチアゾールー 2—ィル） アミ ド
[1— (8— ({[4— (t e r t—プチル） —1， 3—チアゾール— 2—ィル] ァミノ） カルボニル） -3- {(E) —2— [1 - (4—メ トキシベンジル) ― 1 H—テトラゾール一 5—ィル] ビュル }—4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセティックァシッド （1 3 Om g)、 N， N—ジメチルエチレンジァミン （20. 8 μ g) の塩化メチレン （2m 1 ) — N， N—ジメチルホルムァミ ド（ 2 m 1 )溶液に氷冷下トリェチルァミン（ 3 9. 7 ^ 1 ), HOB t (2 8. 2 m g ) および WS C D *HC 1 (4 0. Omg) を加え、室温にて 1 6時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （1 0 g、 クロ口ホノレム→ク口口ホレム Zメタノ一ル= 9 8 ： 2→9 6： 4→94： 6→9 8： 2→90： 1 0)およびプレパラティブ T L C (3 枚、 クロ口ホルム/メタノール = 1 0 : 1、 二重展開） にて精製し、表題化合物を 1 2 9 m g (9 0%) を橙色泡状シロップとして得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 7— 1. 4 1 (1 Η, m), 1. 3 5 (9H, s)， 1. 4 9 - 1. 7 7 (2H, m)， 1. 8 8— 1. 9 9 ( l H， m), 2. 1 2- 2. 3 2 (3H, m), 2. 2 6 (6H, s)， 2. 5 0— 2. 6 1 (2H, m)， 2. 8 6 - 2. 9 9 (1 H, m), 3. 1 1— 3. 2 3 (l H， m)， 3. 3 9 - 3. 44 (2H， m)， 3. 7 7 (3H, s)， 3. 90 -4. 1 1 ( 1 H, m), 4. 0 9 -4. 2 0 (1 H, m), 5. 5 1 (2H, s), 6. 5 6 ( 1 H, s)， 6. 8 8 (2H, d， J = 8. 7H z)， 6. 9 3 ( 1 H， b r ), 7. 3 5 (2H, d, J = 8. 7H z), 7. 4 9 (1 H， d d, J = 1. 7, 7. 3H z), 7. 6 6 ( 1 H, d， J = 1 5. 4H z), 7. 8 3 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz), 7. 9 0 (1 H， s ), 8. 90 (1 H， d， J = 7. 6H z).
(C) (2- { 2 - [1— (8 - ({[4- ( t e r t一プチル) — 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 3— {(E) - 2 - [1— (4—メ トキ シベンジル) — 1 H—テトラゾールー 5—ィノレ] ビュル） 一4—ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセチルアミ ノ} ェチル） トリメチノレアンモニゥム
2 - { 3 - [(2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル） メチル] ピベリジ ン一 1—ィノレ） 一3— {(E) — 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H—テ トラゾールー 5 _ィル] ビュル } — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 8—カルボキシリックァシッド（4一 t e r t—プチルチアゾールー 2― ィル） アミド （129mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （4ml) 溶液にョ ゥ化メチル（lml) を加え、 5 °Cにて 16時間放置した。 トルエン共沸により溶 媒を留去、残渣をプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム メタノール 水= 8 : 3 : 0. 5、 二重展開） にて精製し、 表題化合物 132mg (86%) を橙色 固体として得た。
— NMR (CD3OD-CDC 13) δ ： 1. 23— 1. 41 ( 1 Η, m), 1. 34 (9H, s), 1. 60- 1. 84 (2H， m)， 1. 89— 2. 00 ( 1 H, m)， 2. 10-2. 28 (3H, m), 2. 85— 2. 99 (1H， m)， 3. 2 0 (9H, s), 3. 25-3. 33 ( 1 H， m), 3. 40-3. 52 (2H, m)， 3. 55-3. 67 (2H， m)， 3. 75 (3H, s), 3. 95— 4. 10 (2 H, m)， 5. 58 (2H, s)， 6. 71 ( 1 H， s)， 6. 92 (2H, d， J =8. 8Hz), 7. 33 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 54 (1 H, d d, J = 1. 7 , 7. 3Hz), 7. 59 ( 1 H, d, J = 15. 6H z), 7. 72 (1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 83— 7. 92 ( 1 H, m)， 8. 88 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
(D) 2— [2— (1— {8— （{[4一 (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾー ルー 2 _ィル] アミノ} カルボニル） _ 4一ォキソ一 3— [(E) —2— (1H- テトラゾール一 5 fル） ビュル] ― 4 H-ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2 ーィル } ピぺリジン— 3—ィル) ァセチルァミノ] ェチル } トリメチルアンモニゥ ム
(2 - {2- [1— (8— ({[4— (t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール —2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3_ {(E) -2- [1— (4—メ トキシべ ンジル） 一 1 H—テトラゾールー 5—ィル] ビュル） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3 fル] ァセチ /レアミノ } ェチル） トリメチルアンモニゥム （132m g) のトリフルォロ酢酸 （3ml) 溶 液を室温にて 1時間、 80°Cにて 5時間攪拌した。 トルエン共沸により溶媒を留去 し、残渣をプレパラティブ TLC (2枚、クロ口ホルム/メタノール/水 =8： 3 ： 0. 5) にて精製し表題化合物を 73. 7mg赤色固体として得た。
XH-NMR (400MHz, DMS O— d 6— C D 3 OD) 8 ： 1. 25— 1. 4
0 (1 H, m), 1. 35 (9H， s)， 1. 70— 1. 98 (3H, m), 2. 0 3-2. 28 (3H， m), 2. 90-2. 99 ( 1 H, m)， 3. 12 (9H, s)， 3. 08— 3. 57 (5H, m), 3. 92— 4. 01 ( 1 H, m), 4. 15-4. 24 (1H, m)， 6. 73 ( 1 H, s)， 7. 36 ( 1 H， d, J = 16. 1 H z), 7. 55 (1 H, d d, J = 2. 0， 7. 6H z), 7. 93 ( 1 H, d, J = 1 6. 1Hz), 7. 96-7. 99 (1H, m), 8. 94 (1H， d, J = 7. 6 Hz).
1 R (ATR) cm-1 : 3037, 2956, 2929, 2858, 1655, 1514， 1421, 1375, 1309, 1254, 1201, 1173, 11
24, 1103.
E S-MS ： m/z : 648 (M+).
An a l . Ca 1 c d f o r C31H42N11O3S-0. 51 -0. 5 TFA- 0. 7 5H20： C, 49. 07 ; H, 5. 66 ; N, 16. 97 ; S, 4. 09 ; F, 3. 64. Foun d : C， 49. 44 ; H, 5. 99 ; N, 19. 25 ; S, 4. 18 ; F, 3. 21.
mp ： 201 - 205 °C. 実施例 262 : {2- [2- (1 - {8- ({[4一 (t e r t—プチル） 一 1， 3 —チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一 3— [(E) 一 2 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビエル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 2—ィル } ピぺリジン一 3—ィル） ァセチルァミノ] ェチル } ァミノカル ボニルメチルジメチルァンモ-ゥム (A) (2- { 2— [ 1— (8— ({[4— ( t e r t—ブチル） — 1, 3—チアゾ ール一 2—ィル] アミノ} カルボニル） ー3— {(E) - 2 - [1— (4—メ トキ シベンジル） 一 1 H—テトラゾールー 5—ィル] ビュル } — 4—ォキソ一4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセチルアミ ノ} ェチル） ァミノカルボニルメチルジメチルアンモユウム
2- { 3 - [(2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル） メチル] ピペリジ ン一 1ーィル } — 3— {(E) — 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H—テ トラゾール一 5—^ fル] ビュル } 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 8—カノレポキシリックアシッド（4— t e r t—プチノレチアゾーノレ一 2— ィル） アミ ド （1 2 3mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) 溶液にョ 一ドアセトアミド （3 3. 3mg) を加え、 5 °Cにて 1 6時間放置した。 さらにョ 一ドアセトアミド （2 7. 2mg) を加え室温にて 24時間攪拌した。 トルェン共 沸により溶媒を留去、残渣をプレパラティブ TLC (3枚、 クロ口ホルム/メタノ ール Z水 = 8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 表題化合物 1 5 8mg (定量的） を橙色 固体として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ： 1. 2 7- 1. 40 (1 Η, m), 1. 34 (9H, s ), 1. 5 6 - 1. 8 3 (2H, m), 1. 9 0— 1. 9 9 ( 1 H, m)， 2. 1 2 - 2. 2 7 (3H, m), 2. 8 7— 2. 9 9 (l H， m), 3. 0 8 - 3. 1 9 (1 H, m)， 3. 3 6 (6H, s ), 3. 5 7 - 3. 8 0 (4H， m), 3. 7 6 (3H， s), 3. 8 8 -4. 0 8 (2H, m), 4. 2 1 (2H, s ), 5. 5 9 (2H， s), 6. 7 1 (1 H, s)， 6. 9 2 (2H， d， J = 8. 9H z), 7. 3 3 (2H, d, J = 8. 9 H z), 7. 54 ( 1 H, d d， J = 1. 8, 7. 6 H z), 7. 5 8 (1 H, d， J = 1 5. 5H z), 7. 7 3 ( 1 H， d, J = 1 5. 5H z)， 7. 8 5 - 7. 9 5 ( 1 H， m)， 8. 8 9 ( 1 H， d, J = 7. 6H z).
(B) { 2— [2— （1— { 8 - ({[4— ( t e r t一プチル） _ 1, 3—チアゾ ール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一 3— [(E) — 2— (1 H ーテトラゾールー 5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ピペリジン一 3—ィル) ァセチノレアミノ] ェチル } アミノカルボニルメ チルジメチノレアンモニゥム
(2— { 2 - [1— (8— ({[4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール 一 2—ィル] アミノ} カルボニル） _3— {(E) —2— [1 - (4—メ トキシべ ンジノレ） 一 1 H—テトラゾールー 5—ィル] ビニノレ） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一2—ィル） ピぺリジン一 3 _ィル] ァセチノレアミノ } ェチル） アミノカルボニルメチルジメチルアンモニゥム ( 158 m g ) をトリフル ォロ酢酸（2ml) に溶解し、 80°Cにて 5時間攪 した。 トルエン共沸により溶 媒を留去し、 残渣をプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム Zメタノール Z水 = 8 : 3 : 0. 5) にて精製し表題化合物を 1 16 mg赤色固体として得た。 XH-NMR (40 OMHz, CD3OD_CDC l 3) 8 : 1. 28— 1. 41 (1 H, m), 1. 35 (9H, s)， 1. 70— 1. 99 (3H, m)， 2. 01-2. 29 (3H, m), 2. 86— 2. 97 ( 1 H, m), 3. 09— 3. 17 ( 1 H, m)， 3. 20— 3. 78 (4H， m), 3. 97— 4. 06 ( 1 H, m), 4. 1 1 (2H, s ), 4. 14-4. 23 ( 1 H, m), 6. 73 ( 1 H, s), 7. 3 6 (1 H, d， J = 16. 4H z), 7. 56 (1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 91 (1H， d， J = 16. 4H z), 7. 99 ( 1 H, s)， 8. 95 ( 1 H， d， J = 7. 6Hz).
I R (ATR) cm"1 ： 3319, 3195, 2964, 1671, 1518, 1425, 1363, 131 1, 1257, 1201， 1 176, 1 126. ES—MS ： m/z : 691 (M+).
An a l . C a 1 c d f o r C32H43N12O4S-0. 5 I - 2 TFA- 2. 5H2 O : C, 42. 03 ; H, 4. 90 ; N, 16. 34 ; S, 3. 12 ; F, 11. 10. F o u n d : C, 41. 96 ; H, 4. 51 ; N, 15. 76 ; S, 3. 0 4 ； F, 1 1. 90.
mp ： 175 - 185 °C. 実施例 26 3 ： (2- {[2— (1— { 8 - ({[4- ( t e r t—ブチル） 一 1 , 3 一チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) — 2 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリ ミジン一 2—ィル } ピぺリジン一 3—ィル） ァセチル] メチルアミノ} ェチル） ト リメチルアンモニゥム
(A) 2- (3 - {[(2—ジメチルアミノエチル） メチノレアミノカルボ二ノレ] メチ ル} ピぺリジン一 1—ィル） 一3— {(E) 一 2— [1 - (4ーメトキシベンジル) 一 1 H—テトラゾール一 5—ィル] ビニル } —4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1 , 2 一 a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァシッド（4— t e r t—ブチルチアゾ 一ルー 2—ィル） アミド
[1— (8 - ({[4- ( t e r t—ブチル） — 1， 3—チアゾール— 2—^ ル] アミノ} カルボニル) - 3 - {(E) - 2 - [ 1 - (4—メ トキシベンジル) ― 1 H—テトラゾール _ 5 _ィル] ビュル }— 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピペリジン一 3—ィル] ァセティックァシッド (1 4 Om g)、 N， N, N， 一トリメチルエチレンジァミン （2 6. 7 μ g) の塩化メチレ ン （2m l ) -N, N—ジメチルホルムアミド （2m l ) 溶液に氷冷下トリェチル ァミン（4 2. 9 / 1 )、 HOB t (30. 5mg)および WS CD.HC 1 (4 3. 2mg) を加え、 室温にて 1 4時間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮し、残渣をプレパラ ティブ TLC (3枚、 クロ口ホルム/メタノール = 1 0 ： 1) にて精製し、 表題ィ匕 合物を 1 4 5m g (9 2%) を橙色固体として得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 8— 1. 4 2 (1 Η, m)， 1. 34 (9H. s), 1. 5 7 - 1. 7 9 (2H, m)， 1. 9 0— 2. 0 0 (l H， m)， 2. 2 0- 2. 6 0 (4H， m), 2. 2 5 (3H, s), 2. 2 9 (3 H， s), 2. 9 2 (1 H, s )， 2. 9 5 - 3. 1 0 ( 1 H， m)， 3. 0 6 (3H， s ), 3. 1 8 - 3. 3 1 (1 H, m), 3. 40— 3. 6 3 (2H， m)， 3. 7 7 (3H, s ), 3. 9 0-4. 0 0 (1 H, m), 4. 0 9— 4. 2 6 ( 1 H, m), 5. 5 1 (2 H, s), 6. 53-6. 60 ( 1 H, m), 6. 89 (2H, d, J = 8. 5Hz), 7. 35 (2H， d， J = 8. 5Hz), 7. 45-7. 54 ( 1 H, m), 7. 3 5 (1 H, d， J = 8. 5Hz)， 7. 71 (1H, d, J = 8. 5Hz), 7. 9 0-7. 96 (1H, m), 8. 88-8. 98 ( 1 H， m).
(B) [2- ({2— [1 - (8— （{[4— (t e r tーブチル） ー1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一3— {(E) 一 2— [1— (4ーメ トキ シベンジル） 一 1H—テトラゾールー 5—ィル] ビュル } — 4—ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一.2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセチノレ } メ チルァミノ） ェチル] トリメチルアンモニゥム
2- (3- {[(2—ジメチルアミノエチル） メチルァミノカルボニル] メチル } ピぺリジン一1—ィル） 一 3— {(E) -2- [1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1H—テトラゾールー 5—ィル] ビュル } —4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキシリックァシッド（4— t e r t—ブチルチアゾー ルー 2—ィル） アミ ド （145mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) 溶液にヨウ化メチル （lm 1 ) を加え、 5でにて 12時間放置した。 トルエン共沸 により溶媒を留去、 残渣をプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム Zメタノー ル /水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 表題化合物 159mg (92%) を赤色固 体として得た。
XH~NMR (CD3OD) δ： 1. 25— 1. 41 ( 1 Η, m), 1. 35 (9H, s), 1. 61-1. 84 (2H, m), 1. 90— 2. 00 (lH， m)， 2. 1 8-2. 46 (3H， m)， 2. 98— 3. 03 ( 1 H, m), 3. 09 (3H， s), 3. 11— 3. 22 (1H, m), 3. 19 (9H， s), 3. 45-3. 55 (2 H, m), 3. 70-3. 80 (2H, m), 3. 76 (3H， s)， 3. 96— 4. 08 (2H, m), 5. 60 (2H, s)， 6. 72 ( 1 H, s), 6. 92 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 33 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 56 ( 1 H, d d, J = 1. 7, 7. 3Hz), 7. 62 (1H, d, J = 15. 6Hz), 7. 75 (1H， d， J = 1 5. 6Hz), 7. 84— 7. 93 ( 1 H, m), 8. 90 (1 H, d, J = 7. 6Hz).
(C) (2- {[2- (1— {8- ({[4- (t e r t—ブチル） _ 1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4一ォキソ一3— [(E) -2- (1H ーテトラゾールー 5—^ fル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ピぺリジン一 3—^ fル） ァセチル] メチルアミノ} ェチル） トリメチル アンモニゥム
[2— ({2— [1— (8 - ({[4- (t e r t—ブチル） _ 1， 3—チアゾー ル一2—ィノレ] ァミノ） カルボニル） 一3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシ ベンジル) — 1 H—テトラゾーノレ一 5—ィノレ] ビニノレ） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセチル} メチ ルァミノ）ェチル] トリメチルアンモニゥム（1 5 9mg)のトリフルォロ酢酸（2 m 1 )溶液を室温にて 1時間、 80 °Cにて 4時間攪拌した。 トルエン共沸により溶 媒を留去し、 残渣をプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム Zメタノール/水 = 8 : 3 : 0. 5) にて精製し表題化合物を 1 39mg赤色固体として得た。
— NMR (CDgOD-CDC 13) S ： 1. 2 7- 1. 38 ( 1 Η, m)， 1. 34 (9H, s), 1. 6 9- 1. 86 (2H, m), 1. 90— 1. 9 9 ( 1 H, m)， 2. 1 3— 2. 25 (2H, m), 2. 33— 2. 42 ( 1 H, m), 2. 7 9— 2. 8 9 (1 H, m)， 2. 99 (3H， s)， 3. 00-3. 38 (5H， m), 3. 1 1 (9H， s)， 3. 94-4. 03 ( 1 H, m)， 4. 1 2— 4. 2 1 (1 H, m), 6. 72 (1 H, s)， 7. 35 ( 1 H, d， J = 1 6. 4H z), 7. 54 (1H, d d, J = 1. 7, 7. 3Hz)， 7. 88— 7. 9 7 ( 1 H, m)， 7. 92 (1H， d, J = 1 6. 4Hz), 8. 92 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz). I R (ATR) c m-1 ： 29 6 2, 2 93 7, 28 64, 1 6 76, 1 6 3 5，
1 5 14, 1423， 1 3 79， 1 309, 1 255, 1 203, 1 1 74, 1 1
24. E S— MS ： m/z : 6 6 2 (M+).
An a l . C a 1 c d f o r C 32H44N x ! O 3 S · 0. 5 1 - 2. 5 TFA- 1. 5 H20： C, 4 2. 7 8 ; H, 4. 8 0 ; N, 1 4. 8 3 ; S, 3. 0 9 ; F, 1 3. 7 2. F o u n d : C， 42. 8 0 ; H, 4. 5 6 ; N, 1 4. 5 7 ; S， 3. 1 1 ; F, 1 3. 0 1.
mp ： 1 6 3— 1 6 8 °C. 実施例 2 64 : { 3— [2— (1— { 8 - ({[4— ( t e r t—ブチル） 一 1， 3 一チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) - 2 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 2—ィル } ピぺリジン一 3—ィル） ァセチルァミノ] プロピル） アミノカ ルポニルメチルジメチルァンモニゥム
(A) 2 - { 3 - [(3—ジメチルァミノプロピルァミノカルボニル) メチル] ピ ペリジン一 1—ィル } - 3 - {(E) - 2 - [1— (4—メ トキシベンジル） - 1 H—テトラゾールー 5—^ ル] ビニル }— 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキシリックアシッド（4— t e r t -ブチルチアゾールー 2—ィル） アミ ド
[1— (8— ({[4- ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 3 _ {(E) - 2- [1一 (4—メ トキシベンジ/レ) - 1 H—テトラゾール一 5—ィル] ビュル）一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセティックァシッド （2 5 0 m g)、 N， N—ジメチル一 1， 3—プロパンジァミン （4 6. 0 μ I ) の塩化メチ レン （2m l — Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) 溶液に氷冷下トリェチル ァミン（7 6. 5 1 ), HOB t (54. 3 m g)およ!^ WS CD-HC 1 (7 7. I mg) を加え、 室温にて 1 6日き間攪拌した。 溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲ ノレカラムクロマトグラフィー (2 5 g、 クロロホノレム"→クロロホノレム/メタノーノレ = 1 5 : 1→1 0 ： 1→4 ： 1) およびプレパラティブ TLC (3枚、 クロ口ホル ム Zメタノール =4 ： 1) にて精製し、 表題化合物を 2 8 3mg (90%) を橙色 泡状シロップとして得た。
'H-NMR (CD3OD-CDC 1 3) δ 1. 2 8 - 1. 4 1 ( 1 Η, m)， 1. 3 5 (9 H， s ), 1. 6 5 - 2. 0 0 (5H, m)， 2. 1 4— 2. 2 2 (3H， m)， 2. 6 8 (6H, s)， 2. 8 3— 2. 8 9 (2H, m), 2. 9 2— 2. 9 9 (1 H, m), 3. 1 2— 3. 20 (3H, m), 3. 7 6 (3 H, s)， 4. 0 1 -4. 1 0 (2H， m)， 5. 6 1 ( s , 2H), 6. 7 3 (1 H， s ), 6. 9 3 (2H, d, J = 8. 8H z)， 7. 3 5 (2H， d， J = 8. 8H z), 7. 5 8 (1 H, d d， J = 1. 2, 7. 3 H z), 7. 6 4 ( 1 H， d, J = 1 5. 6 H z), 7. 7 9 (1 H, d, J = 1 5. 6H z)， 7. 8 7- 7. 9 0 ( 1 H, m)， 8. 94 (1 H, d, J = 7. 3H z).
(B) (3— { 2 - [1 - (8— ({[4— （t e r tーブチル) 一 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] アミノ} 力ルポニル） _ 3— {(E) — 2— [1一 （4—メ トキ シベンジル) 一 1 H—テトラゾールー 5—ィル] ビニル } — 4一ォキソ一4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル) ピぺリジン一 3—ィル] ァセチルアミ ノ} プロピル) アミノカルボニルメチルジメチルアンモニゥム
2 - { 3 - [( 3—ジメチルァミノプロピルァミノカルボニル) メチル] ピペリ ジン一 1—ィノレ） 一3— {(E) 一 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H— テトラゾール一 5—ィル] ビュル） ー4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピ リミジン一 8—カルボキシリックァシッド（4一 t e r t—ブチノレチアゾ一/レー 2 —ィル） アミ ド （1 4 2mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3ra 1 ) 溶液に ョードアセトアミド （3 7. 2mg) を加え、 室温にて 1 2時間攪拌した。 ョード ァセトアミド （3 0. 4mg) を加え、 室温にて 1 2. 5時間攪拌した。 さらにョ 一ドアセトアミド （34. l mg) を加え、 室温にて 1 3時間攪拌した。 トルエン 共沸により溶媒を留去、残渣を飽和重曹水にて希釈しク口口ホルムーメタノールに て抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒を減圧濃縮した。 残渣 を N， N—ジメチルホルムアミド（3m 1 )に溶解し、ョードアセトアミド（34. lmg) をカロえ、室温にて 1時間攪拌した。 トルエン共沸により溶媒を留去、 残渣 をプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム/メタノール 水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 表題化合物 113mg (64%) を橙色固体として得た。
XH~NMR (CD3OD-CDC 13) δ ： 1. 26-1. 41 ( 1 Η, m), 1. 34 (9H， s)， 1. 65- 1. 84 (2H， m), 1. 91-2. 04 (3H, m), 2. 12— 2. 28 (3H, m), 2. 88— 2. 97 (1H, m)， 3. 0 9-3. 24 (3H, m), 3. 29 (6H, s), 3. 59-3. 67 (2H, m)， 3. 76 (3H, s), 3. 99— 4. 09 (2H， m), 4. 12 (2H, s), 5. 59 (2H, s), 6. 71 (1 H, s), 6. 92 (2H, d, J = 8. 6H z)， 7. 33 (2H, d， J = 8. 6Hz), 7. 52- 7. 57 ( 1 H, m)， 7. 61 (1 H, d， J = 15. 4Hz)， 7. 73 (1H, d, J = 15. 4H z)， 7. 91-7. 94 (1 H, m), 8. 89 (1H， d， J = 7. 3Hz).
(C) {3— [2— （1— {8— （{[4— (t e r tーブチル） 一 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4一ォキソ一 3— [(E) 一 2— (1 H —テトラゾール一 5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ピぺリジン一 3—ィル） ァセチルァミノ] プロピル } ァミノカルボニル メチルジメチルアンモニゥム
(3— { 2 - [1一 （8— ({[4— ( t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール —2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) -2- [1— (4—メ トキシべ ンジノレ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 5—ィノレ] ビニノレ } — 4—ォキソ一4H—ピリ ド
[1， 2- a] ピリミジン一 2—ィノレ） ピぺリジン一 3—ィル] ァセチルァミノ } プロピル） ァミノカルボニルメチルジメチルァンモニゥム （113mg) のトリフ ルォロ酢酸 （2m 1 )溶液を 80°Cにて 4. 5時間攪拌した。 トルエン共沸により 溶媒を留去し、残渣をプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム/メタノーノレ/ 水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製した。 得られた画分をギ酸にて共沸し残渣を、 HP LCにて精製し、 表題化合物を 33. 2 mgを橙色固体として得た。
'H-NMR (40 OMH z, CD3OD-CDC 13) δ ： 1. 27-1. 41 (1 Η, m), 1. 35 (9H， s)， 1. 67-1. 99 (5H, m), 2. 05— 2. 25 (3H， m), 2. 90-3. 21 (4H， m), 3. 28 (6H, s)， 3.
47-3. 56 (2H, m), 3. 92-4. 02 ( 1 H, m), 4. 03— 4. 1 8 (1 H, m), 4. 09 (2H, s), 6. 72 ( 1 H, s)， 7. 39 ( 1 H, d， J = 15. 8Hz), 7. 51-7. 58 (1H, m)， 7. 84— 7. 95 (1 H, m)， 7. 95 (1H, d， J = 15. 8Hz), 8. 90 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
I R (ATR) c m"1： 3049, 2960， 2929, 2854, 1653, 1514, 1421， 1375, 1308, 1252, 1227, 1203, 11
55， 1101, 1066.
E S -MS ： mZ z : 705 (M+)
An a l . Ca 1 c d f o r C33H44N1204S-HCOOH- l. 5H20： C, 52. 50 ； H, 6. 35 ; N, 21. 61. Foun d : C， 52. 38 ; H， 6. 50 ; N, 21. 51.
mp ： 186 - 193°C. 実施例 265 : (E) - 3 - (8 - ({[4一 (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— { 3 - [(2—ヒドロキシェチル ァミノカノレポ二レ） メチル] ピぺリジン一 1—イスレ） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2- a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノイツクアシッド
(A) 3— [(2—ヒドロキシェチルァミノカルボニル） メチル] ピぺリジン一 1 —カノレポキシリックァシッド t e r tーブチノレエステノレ
3—力ルポキシメチルピペリジン一 1一カルボキシリックァシッド t e r t - ブチルエステル （583mg) およびエタノールァミン （159 μ 1) のジクロ口 メタン （5ml)溶液に、 0°Cにてトリェチルァミン （502μ 1)、 ΗΟΒ ΐ (3 89mg) および WSCD'HC l (552mg) を加えた。 不溶物が析出したた め、 さらに N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) を加え、 室温にて 12時間攪 拌した。反応液をトルエン共沸にて減圧濃縮し、残渣を酢酸ェチルにて希釈、 10% クェン酸水溶液、飽和重曹水および飽和食塩水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （ 50 g、 クロ口ホルムノ酢酸ェチル = 1 ： 1→クロロホルム Zメタノール = 1 0 ： 1) にて精製し、 表題化合物 643mg (94%) を無色油状物として得た。 'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 05-1. 48 (1H, m), 1. 44 (9H, s)， 1. 53-2. 18 (6H, m), 2. 43-2. 93 (2H, m)， 3. 1 3— 3. 35 (2H， m)， 3. 43-3. 62 (2H, m), 3. 68— 3. 94 (2H, m).
(B) N- (2—ヒ ドロキシェチル) 一 2—ピペリジン一 3—ィルーァセトアミ ド
3— [(2—ヒドロキシェチルァミノカルボニル） メチル] ピぺリジン一 1一力 ルポキシリックァシッド t e r t—ブチルエステル（643 m g ) を 4 N塩酸ージ ォキサン （5ml) に溶解し、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 反応液をトルエン共 沸により減圧濃縮し表題化合物 471 m g (94%) を無色油状物として得た。 XH-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 1. 22— 1. 38 (1H, m)， 1. 66-1. 81 (1H, m), 1. 84—1. 99 (2H, m), 2. 12— 2. 27 (3H, m), 2. 67-2. 78 ( 1 H, m)， 2. 85-2. 97 ( 1 H, m)， 3. 26-3. 40 (4H， m), 3. 59 (2H, t , J = 5. 7H z).
(C) (E) —3— （8— ({[4- (t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一2— {3- [(2—ヒドロキシェチルァミノ力 ルポニル） メチル] ピぺリジン一 1一イノレ} — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2 — a] ピリミジン一 3—イスレ） 一 2—プロぺノイツクアシッド t e r tーブチノレエ ステノレ
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。 （E) — 3— [8— （{[4— (t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2—ヒ ドロキシ一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル] - 2 一プロぺノィックァシッド t e r t—ブチルエステル (2 5 Omg) の N， N—ジ メチルホルムアミ ド （2m l ) 溶液に、 0°Cにてジフエ二ルリン酸クロリ ド （22 0 μ I ) およぴジイソプロピルェチルァミン （37 Ο μ 1 ) を加え、 0°Cにて 30 分間攪拌した。 N— (2—ヒドロキシェチル） 一 2—ピぺリジン一 3—ィル一ァセ トアミ ド塩酸塩 (23 7mg) およぴジィソプロピルェチルァミン （ 3 70 μ 1 ) を同温度にて力 [Iえ、 80°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 水にて 希釈、 クロ口ホルムにて抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒 をトルェン共沸により減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (50 g、酢酸ェチル） およぴプレパラティブ TLC (3枚、 酢酸ェチル Zメタノ 一ル= 99 : 1、 二重展開） にて精製し、 表題化合物 106 m g (31%) を橙色 泡状シロップとして得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ·· 1. 26- 1. 5 7 (1Η, m), 1. 35 (9H， s)， 1. 53 (9H， s)， 1. 6 7- 1. 86 (2H, m), 1. 9 1— 2. 0 2 (lH， m), 2. 1 3-2. 2 7 (3H, m), 2. 93— 3. 04 ( 1 H, m), 3. 1 7-3. 3 7 (3H， m)， 3. 62 (2H, t, J = 5. 9H z), 3. 9 3-4. 02 (1H, m), 4. 1 2-4. 20 (1H, m), 6. 74 (1H， s), 6. 94 (1H, d, J = 1 5. 6H z), 7. 47 ( 1 H， d， J = 1 5. 6H z), 7. 55 (1 H, d d, J = 1. 7, 7. 3H z)， 7. 95— 8. 00 (1 H, m)， 8. 9 1 (1 H, d, J = 7. 3Hz).
(D) (E) 一 3— (8— ({[4— （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィル] アミノ} 力ルポニル） 一 2— {3- [(2—ヒドロキシェチルァミノ力 ルポニル) メチル] ピぺリジン一 1一 ル} — 4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一3 _ィル） 一 2—プロぺノイツクアシッド
(E) 一 3— (8 - ({[4一 ( t e r t—ブチル） 一 1, 3—チアゾールー 2— ィル] ァミノ） カルボニル） 一 2— {3- [(2—ヒドロキシェチルァミノカルボ ニル） メチル] ピぺリジン一 1ーィル }— 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル）― 2一プロぺノイツクァシッド t e r t—ブチルエステル (106mg) を 4 N塩酸一ジォキサン （2ml) に溶解し室温にて 4. 5時間攪 拌した。 固体が析出したためメタノールを加えた。溶媒を減圧濃縮し残渣をプレパ ラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム/メタノール = 10 ： 1) にて精製した。 一 部がメチルエステルとなったため、 この画分をテトラヒドロフラン（3ml) —メ タノール（Ira 1) —水（1ml) に溶解し、水酸化リチウム 1水和物（1 Omg) を加え室温にて 1時間、 50°Cにて 1. 5時間攪拌した。 さらに水酸ィ匕リチウム 1 水和物 （総量 2 Omg) を加えながら、 50°Cにて 4. 5時間、 80でにて 30分 間攪拌した。 1 N塩酸を加え pHを 3とした後、溶媒を減圧濃縮した。残渣と先の 画分をプレパラティブ T L C (3枚、 クロ口ホルム Zメタノール =4： 1) にて精 製し、 表題化合物 39. 7mgを黄色固体として得た。
^-NMR (CD3OD-CDC 13) δ ： 1. 26— 1. 44 ( 1 Η, m)， 1. 35 (9H， s)， 1. 66- 1. 85 (2H, m), 1. 91— 1. 99 ( 1 H， m)， 2. 11-2. 29 (3H， m), 2. 95— 3. 04 (lH， m)， 3. 2 1-3. 38 (3H, m), 3. 62 (2H, d， J = 5. 8Hz)， 3. 98-4. 07 (1H, m), 4. 13-4. 20 ( 1 H, m)， 6. 74 ( 1 H， s)， 7. 01 (1 H, d， J = 15. 4H z), 7. 56 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 7. 3Hz), 7. 58 (1H， d, J = 15. 4Hz), 7. 99— 8. 02 ( 1 H, m), 8. 93 (1 H, d d, J = 0. 7, 7. 3Hz).
I R (ATR) cm-1： 3321, 2929, 2854, 1664, 1639, 1516， 1439， 1365, 1311, 1282, 1234, 1101， 10 61， 1003.
mp ： 167-175 °C E S一 M S ： m/ z : 5 8 3 (MH+) . 実施例 2 6 6 : { 2— [2— （ 1一 { 8 - ({[4一 ( t e r t一プチル） 一 1 , 3 —チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一3— [(E) — 2 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] — 4Η—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 2—ィル } ピぺリジン一 3—ィル） ァセチルァミノ] ェチル } 一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） ジメチノレアンモニゥム
(A) (2 - { 2— [1— （8— ({[4 - ( t e r t—ブチル） — 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] アミノ} 力ルポ二ル） 一 3— {(E) - 2 - [1— (4ーメ トキ シベンジル） 一 1 H—テトラゾールー 5—ィル] ビュル } 一 4一ォキソ一 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセチルアミ ノ} ェチル） 一 (2—ヒドロキシェチル) ジメチルアンモニゥム
2- { 3 - [(2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル) メチル] ピペリジ ンー 1ーィル } — 3— {(E) - 2 - [1— (4—メ トキシベンジル) — 1 H—テ トラゾールー 5—ィル] ビュル） 一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 8—力ルポキシリックァシッド（4一 t e r tーブチルチアゾールー 2— ィル） アミ ド （1 1 3mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) 溶液にョ ードエタノール （1 2. 9 μ 1 ) を加え、 室温にて 1 9時間攪拌した。 ョードエタ ノール （ 1 2. 9 μ I ) を加え、 室温にて 1 0. 5時間攪拌した。 ョードエタノ一 ル（ 5 8. 5 μ I )を加え、室温にて 2 0時間攪拌した。 ョードエタノール（5 8. 5 1 ) を加え、 室温にて 2 5時間攪拌した。 飽和重曹水 （1 m l ) を加え室温に て 3 0分間攪拌した後、 ョードエタノール （1 m l ) を加え、室温にて 2 0時間攪 拌した。 2 2. 5時間攪拌した。反応液を N， N—ジメチルホルムアミドおよぴト ルェン共沸にて減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (4枚、 クロ口ホルム/ メタノール/水 = 8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 表題化合物 1 4 l mg (定量的） を橙色固体として得た。
XH-NMR (CD3OD-CDC 1 3) 5 ： 1. 3 1 - 1. 3 7 ( 1 Η, m), 1. 35 (9H, s), 1. 63- 1. 85 (2H, m), 1. 91— 1. 99 ( 1 H, m), 2. 13-2. 26 (3H， m), 2. 91— 3. 01 ( 1 H, m)， 3. 1 1-3. 17 (1H, m), 3. 23 (6H, s)， 3. 51— 3. 57 (4H, m), 3. 59-3. 65 (2H, m), 3. 76 (3H, s), 3. 98-4. 09 (4 H， m), 5. 60 (2H， s)， 6. 73 ( 1 H, m), 6. 78 (2H, d， J =8. 8Hz)， 7. 33 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 55— 7. 59 (1 H, m)， 7. 63 (1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 76 (1H, d， J = 1 5. 6Hz), 7. 94 (1H， d, J = 1. 5Hz)， 8. 93 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz).
(B) {2— [2— (1 - {8- ({[4- (t e r t—プチノレ） — 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) -2- (1H —テトラゾール一 5 _ィル） ビュル] —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2 レ} ピぺリジン一 3—ィル） ァセチノレアミノ] ェチル } 一 （2—ヒドロキシ ェチル） ジメチルアンモニゥム
(2- {2- [1— (8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾーノレ 一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一3— {(E) —2— [1— (4ーメ トキシべ ンジル） 一1H—テトラゾール一 5—ィル] ビュル } — 4一ォキソ一 4H—ピリ ド
[1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 3—ィル] ァセチルァミノ } ェチル） 一 （2—ヒドロキシェチル） ジメチルアンモニゥム （141mg) をァニ ソール （1ml) —トリフルォロ酢酸 （2ml) に溶解し、 80°Cにて 4時間攪拌 した。反応液をトルエン共沸により減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ TLC (3 枚、 クロ口ホルム/メタノール/水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製した。 さらに HP L Cにより精製を行い、 表題化合物 21. 9 m gを橙色固体として得た。
— NMR (CD3OD) δ ： 1. 22- 1. 39 ( 1 H， m)， 1， 34 (9H， s)， 1. 64-1. 95 (3H, m), 2. 02-2. 24 (3H， m), 2. 8 1— 2. 93 (1H, m), 3. 01— 3. 15 ( 1 H， m)， 3. 17 (6H， s), 3. 32- 3. 5 1 (6H, m)， 3. 88-4. 03 (3H， m), 4. 0 7-4. 1 9 (1H， m), 6. 70 ( 1 H， s), 7. 33 (1 H, d， J = 1 6. 4Hz), 7. 45- 7. 56 (1 H, m)， 7. 83-7. 94 ( 2 H, m), 8. 88 (1 H, d, J = 7. 3Hz).
I R (ATR) c m_1： 3 2 1 9, 2 95 8, 2 9 2 7, 28 52, 1 6 5 5,
15 1 2, 1421, 1 3 73, 1 308， 1 252, 1 22 7, 1 10 1， 10 6 6.
E S I -M S / z : 678 (M+) .
mp ： 20 7-2 1 7°C. 実施例 26 7 : {2- [2- (l - {8- ({[4- (t e r t—ブチル） 一 1， 3 一チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） ー4一ォキソ一3— [(E) - 2 ― (1H—テトラゾールー 5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 2—イスレ） ピぺリジン一 4一ィル） ァセチルァミノ] ェチル } アミノカノレ ポニルメチノレジメチ /レアンモユウム
(A) 4—エトキシ力/レポ-ノレメチレンーピペリジン一 1一 t e r tーブチノレエス テノレ
ジェチルホスホノ酔酸ェチル （1 1. lm 1 ) のテトラヒドロフラン （10 Om 1 ) 溶液に 0°Cにて水素化ナトリウム （95%， 1. 3 2 g) を加え、 室温にて 1 5分間攪拌した。 4—ォキソーピペリジン一 l— t e r t一ブチルエステル（1 0. 0 g) のテトラヒドロフラン (1 00m l ) 溶液を 0°Cにて加え、室温にて 14時 間攪拌した。反応液を水にて希釈し、酢酸ェチルにて抽出し有機相を無水硫酸マグ ネシゥムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（500 g、へキサン Z酢酸ェチル = 7： 1)にて精製し、表題化合物 1 2.
2 g (90%) を白色固体として得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ 1. 28 (3Η, t, J = 7. 1 Hz), 1. 47 (9H， s), 2. 28 (2H, t, J = 5. 7Hz), 2. 93 (2H， t, J = 5. 7H z), 4. 15 (2H， t, J = 5. 7H z), 4. 16 (2H, t, J = 5. 7H z), 5. 71 (1H, s).
(B) 4一エトキシカルボ二ルメチルビペリジン一 1— t e r t—ブチルエステル 4ーェトキシカノレポニノレメチレン一ピぺリジン一 1一 t e r t—ブチノレエステ ル（ 7. 1 7 g ) のェタノール（100m l)溶液に、 5 % P d— C (we t、 1. 5 g) を加え、水素雰囲気下室温にて 17時間攪拌した。 触媒をセライトにより濾 去し、エタノールにて洗浄、濾液と洗液とを合わせて濃縮した。残渣をシリカゲル パッドにより濾過、酢酸ェチルにて溶出した。溶媒を減圧濃縮し表題化合物 7. 3 1 g (定量的） を無色油状物として得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 16 ( 2 Η, d q, J = 3. 7, 12. 5H z), 1. 26 (3H， t, J = 7. 1Hz), 1. 45 (9H， s)， 1. 69 (2 H， b r . d, J = 1 1. 0Hz), 1. 87— 1. 99 ( 1 H, m), 2. 23 (2 H, d, J = 7. 1 H z), 2. 72 (2H, b r . t, J = 12. 5H z), 4. 00-4. 1 7 (2H, m), 4. 13 (2H， q, J = 7. 1 Hz).
(C) ピぺリジン一 4ーィルーァセティックァシッドエチルエステル塩酸塩
4 _エトキシカルポ二ルメチルビペリジン一 1— t e r t一ブチルエステル（7. 31 g) を 4 N塩酸ージォキサン溶液 (70ml) に溶解し、室温にて 2時間攪拌 した。 溶媒をトルエン共沸にて留去し、 表題化合物 6. 16 g (定量的） を無色固 体と油状物の混合物として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1. 64 一 1. 80 (2H, m), 1. 85-2. 11 (3H, m), 2. 31 (2H, d, J = 7. 1Hz), 2. 81-2. 97 (2H, m)， 3. 72 (2H， d, J = 7. 1 H z), 4. 14 (2H, q, J = 7. 1Hz).
(D) [1— (8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] アミノ} カルボニル） - 3 - {(E) — 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H—テトラゾール一5—ィル] ビュル） 一4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセティックアシッドェチ ノレエステノレ
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。 2—ヒドロキシー 3— {(E) 一 2 ― [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H—テトラゾール一 5—ィル] ビエル） 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8— (4— t e r t—ブチ ルチアゾール一 2—ィル） アミ ド (5 0 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド
(4m l ) 溶液に、 0°Cにてジィソプロピルェチルァミン （6 24 /i 1 ) およびジ フエニルリン酸クロリ ド （3 7 1 ^ 1 ) を加え、 0 にて 30分間攪拌した。 ピぺ リジン一 4一ィル一酢酸ェチルエステル塩酸塩 (3 7 2mg)およぴジイソプロピ ルェチルァミン （3 1 2 μ 1 ) を同温度にて加え、 8 0°Cにて 1時間攪拌した。 さ らにピペリジン一 4ーィルー酢酸ェチルエステル塩酸塩（3 7 2mg)およぴジィ ソプロピルェチルァミン （ 3 1 2 μ 1 ) を同温度にて加え、 8 0°Cにて 2時間攪拌 した。 反応液を室温に戻した後、 水にて希釈、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機相を 無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムク ロマトグラフィー （50 g、 クロ口ホルム Z酢酸ェチル =4 ： 1) およびシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （40 g、 へキサン Z酢酸ェチル = 2 ： 1→3 ： 2→ 1 : 1) にて精製し、 表題化合物 2 3 3m gを分離困難な混合物として得た。 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 6 (3Η, t , J = 7. 1 H z), 1. 3 7
(9H, s)， 1. 3 9 - 1. 50 (2H, m)， 1. 8 3 (2H， b r . d， J = 1 2. 5H z), 2. 0 3 - 2. 1 6 ( 1 H， m)， 2. 3 1 (2H， d， J = 7. 1 H z), 3. 0 7- 3. 1 9 (2H, m)， 3. 8 0 (3H, s)， 4. 0 8 -4. 1 3 (2H， m)， 4. 1 5 (2H， q, J = 7. 1 H z), 5. 5 9 (3H， s ), 6. 6 5 (1 H， s ), 7. 2 2 (2H， d, J = 8. 8 H z), 7. 3 6 (2H, d, J = 8. 8 H z), 7. 5 8 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 7. 3H z)， 7. 6 6 (1 H， d, J = 1 5. 6H z)， 7. 8 5 (1 H, d, J = 1 5. 6H z)， 8. 00— 8. 04 (1 H, m)， 8. 94 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
(E) [1— (8— ({[4— （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール一2 f ル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H—テトラゾール一 5—ィル] ビュル } 一 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] ァセティックアシッド
[1一 （8— ({[4- (t e r t—プチル） —1, 3—チアゾール— 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H—テトラゾール一5—ィル] ビュル }— 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル]ァセティックァシッドエチルエス テル （233mg) のテトラヒドロフラン （2ml) 溶液に、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液 (655 // 1 ) を加え、 50°Cにて 1時間攪拌した。 以後 1 N水酸化ナト リウム水溶液 (327 μ 1 ) を 4回加えながら、 50°Cにて 6. 5時間攪拌した。 反応液を室温とした後、 1N塩酸を加え pHを 4程度に調整した。混合物を飽和食 塩水にて希釈し、 クロ口ホルムにて抽出、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 した。溶媒を減圧濃縮し表題化合物 223mg (2工程 36%) を橙色泡状シロッ プとして得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 55— 1. 70 (2H， m)， 1. 91— 2. 01 (2H， m)， 2. 21— 2. 35 ( 1 H, m)， 2. 5 1-2. 60 (2H, m), 3. 00— 3. 13 (2H, m), 3. 76 (3H， s)， 3. 95-4. 04 (2H, m), 5. 49 (2H， s)， 6. 64 (1 H, s)，
6. 85 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 31 (2H, d, J = 8. 8H z),
7. 55 (1H， d d, J = 1. 5， 7. 3Hz), 7. 70 ( 1 H， d, J = 1 5. 5Hz), 7. 89 (1H， d, J = 15. 5Hz)， 8. 28 ( 1 H, d， J 1. 5Hz)， 8. 98 (1H, d, J = 7. 3H z).
(F) 2— {4— [(2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル） メチル] ピぺ リジン一 1ーィル } — 3— {(E) — 2— [ 1 - (4—メ トキシベンジル） 一 1 H —テトラゾールー 5—ィル] ビュル） 一4一ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8— (4_ t e r t—ブチルチアゾール一 2 fル） アミ ド
[1— (8— ({[4— ( t e r t—プチル） — 1， 3—チアゾール _ 2—ィル] ァミノ） カルボュル） 一3— {(E) 一 2— [1一 （4ーメ トキシベンジル) 一 1 H—テトラゾール一 5—ィル] ビュル)一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2 - a] ピリミジン一 2 fル） ピぺリジン一 4—ィル] ァセティックァシッド （2 2 3m g)、 N， N—ジメチルエチレンジァミン (3 5. 8 μ I ) の塩化メチレン (3m 1 ) -N, N—ジメチルホルムァミド（ 1 m 1 )溶液に水冷下トリェチルァミン（ 1 1 4 μ 1)、 ΗΟΒ ΐ (4 8. 5mg) および WS CD.HC 1 (6 8. 8mg) を 加え、室温にて 24時間攪拌した。溶媒をトルエン共沸し、残渣を飽和重曹水にて 希釈、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶 媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1 5 g、 クロ口 ホルム—クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 : 1) にて精製し、表題化合物 1 8 5m g (7 5%) を橙色泡状シロップとして得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ： 1. 3 3 (9Η, s ), 1. 34— 1. 48 (2H, m), 1. 7 0 - 1. 80 (2H， m), 1. 9 7— 2. 0 9 ( 1 H， m), 2. 1 5 - 2. 2 1 (2H， m)， 2. 30 (6 H, s ), 2. 44- 2. 5 3 (2H， m), 2. 9 9 (2H, s)， 2. 9 5 - 3. 0 8 (2H, m)， 3. 2 8— 3. 3 8 (2 H, m)， 3. 7 2 (3H， s)， 4. 00— 4. 1 1 (2H, m), 5. 5 3 (2 H, s)， 6. 64 (1 H， s)， 6. 8 7 (2H， d, J = 8. 7H z), 7. 2 9 (2H， d, J = 8. 7H z)， 7. 4 5 ( 1 H， d d, J = 1. 8, 7. 3H z), 7. 5 2 (1 H, d, J = 1 5. 6H z), 7. 7 1 ( 1 H， d, J = 1 5. 6 H z)， 7. 8 0 - 7. 84 ( 1 H， m)， 8. 7 8 ( 1 H， d， J = 7. 3H z).
(G) (2— { 2— [1— （8— （{[4一 ( t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一3— {(E) — 2— [ 1— (4—メ トキ シベンジ 7レ） 一 1 H—テトラゾーノレ一 5—ィノレ] ビニノレ） 一 4—ォキソ一 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4—ィル] ァセチルアミ ノ} ェチル） ァミノカルボニルメチルジメチルアンモニゥム
2- {4- [(2—ジメチルアミノエチルァミノカルボニル） メチル] ピベリジ ン一 1 ^レ} -3- {(E) -2- [1 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1H—テ トラゾール一 5—ィル] ビュル） 一 4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 8— (4- t e r t—ブチルチアゾール一 2—ィル） アミ ド （83. 3m g)の N, N—ジメチルホルムアミ ド（2m 1 )溶液にョードアセトアミ ド（22. 5mg) を加え、遮光下 16時間攪拌した。 さらにョードアセトアミド （11. 0 mg) を加え、遮光下 24時間攪拌した。 トルエン共沸により溶媒を留去、残渣を プレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム Zメタノール Z水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 表題化合物 102mg (98%) を橙色固体として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ： 1. 34 (9H， s), 1. 40—1. 54 (2H, m), 1. 75- 1. 86 (2H, m), 2. 00— 2. 29 (3H， m)， 3. 0 2-3. 15 (2H， m)， 3. 37 (6H， s)， 3. 67— 3. 82 (4H， m)， 3. 76 (3H， s)， 4. 09-4. 23 (4H， m), 5. 59 (2H, s)， 6. 72 (1 H, s)， 6. 91 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 33 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 51-7. 58 ( 1 H, m), 7. 61 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz)， 7. 80 (1 H, d， J = 15. 6H z), 7. 91-7. 96 (1 H, m)， 8. 88-8. 95 ( 1 H, m).
(H) {2- [2- (1— {8— ({[4— (t e r t—プチル） —1， 3—チアゾ ール一 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4一ォキソ一3_ [(E) -2- (1H ーテトラゾールー 5—ィノレ） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2ーィル } ピぺリジン一 4—ィル） ァセチルァミノ] ェチル } ァミノカルボニルメ チルジメチルアンモユウム
(2- {2- [1— (8— ({[4— ( t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール —2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3— {(E) 一 2— [1— (4ーメ トキシべ ンジル） 一 1 H—テトラゾールー 5—ィル] ビュル） 一4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 2—^ fル） ピぺリジン一 4一ィル] ァセチルァミノ } ェチル） ァミノ力ルポニルメチルジメチルァンモユウム （102mg) のトリフル ォロ酢酸（ 2 m 1 )溶液を 50 にて 4時間、 80 °Cにて 4時間攪拌した。 トルェ ン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム Z メタノール/水 =8 : 3 : 0. 5、 二重展開） にて精製し表題化合物 62. 7mg を赤色固体として得た。
An a l . C a 1 c d f o r C32H42N1204S* 3Η2Ο· 3. 5 TFA : C, 4 0. 95 ; H, 4. 54 ; N, 14. 69 ; S, 2. 80. f o u n d : C, 40. 83 ; H， 4. 35 ; N， 14. 91 ; S, 2. 91.
一 NMR (400MHz, CD3OD) δ ： 1. 25 (9H, s)， 1. 35— 1. 49 (2H, m)， 1. 64— 1. 75 (2H, m), 1. 90— 2. 02 (1 H， m), 2. 10-2. 18 (2H， m), 2. 90-3. 01 (2H, m), 3. 23 (6H， s)， 3. 53-3. 68 (4H, m)， 4. 05 (2H, s), 4.
04-4. 16 (2H, m), 6. 65 (1H, s)， 7. 31 ( 1 H, d, J = 1 6. 4Hz), 7. 49 (1H， d d, J = 2. 0, 7. 6Hz)， 7. 83 (1H, d， J = 16. 4Hz), 7. 89-7. 91 (1H, m)， 8. 89 (1H， d, J = 7. 6H z).
1 R (ATR) cm— . 3317, 2964, 2862, 1670, 1518, 1425, 1373, 1311， 1203， 1176, 1126, 1072, 10 30.
E S-MS ： m/z : 691 (M+).
An a l . C a 1 c d f o r C32H42N12O4 S · 3 Η2Ο· 3. 5 TFA： C, 4 0. 95 ; H， 4. 54 ; N, 14. 69 ; S, 2. 80. f o u n d : C, 40. 83 ; H, 4. 35 ; N, 14. 91 ; S, 2. 91.
mp ： 151— 158 °C. 実施例 26 8： { 2- [2— (1 - { 8— ({[4— ( t e r t—ブチル） — 1 , 3 一チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一 3— [(E) 一 2 一 （1 H—テトラゾール一 5—ィル） ビュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 2—ィル } ピぺリジン一 4—ィル） ァセチルァミノ] ェチル } カルボキシ メチルジメチルァンモニゥム
(A) t e r t—ブトキシカルボニルメチル一 （2— { 2 - [1— (8— ({[4— ( t e r t一プチル） _ 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） - 3 - {(E) - 2- [1— (4ーメ トキシベンジル) 一 1 H—テトラゾール一 5— ィル] ビュル } — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺリジン一 4一^ fル] ァセチルァミノ） ェチル） ジメチルアンモニゥム
2— { 3一 [(2—ジメチルァミノェチルァミノカルボニル） メチル] ピぺリジ ン一 1—ィル } — 3— {(E) 一 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H—テ トラゾール一 5—ィル] ビュル } 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリ ミジン一 8—カノレポキシリックァシッド（4— t e r t—ブチノレチアゾ一/レー 2 - ィル） アミ ド （8 7. 5mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2m l ) 溶液に ブロモ酢酸 t e r t一プチルエステル （1 8. 9 μ 1 ) を加え、遮光下 1 6時間攪 拌した。 プロモ酢酸 t e r t一ブチルエステル (1 8. 9 μ 1 ) を加え、 遮光下 3 1時間攪拌した。 さらにプロモ酢酸 t e r t—ブチルエステル （1 8. 9 u 1 ) を 加え、遮光下 3. 5日間攪拌した。 トルエン共沸により溶媒を留去、残渣をプレパ ラティブ TLC (2枚、 クロ口ホルム Zメタノール /水 = 8 : 3 : 0. 5) にて精 製し、 表題化合物 1 2 1 m gを橙色固体として得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ ·· 1. 3 0— 1. 5 5 (2Η, m), 1. 3 7 (9H， s )， 1. 4 7 (9H, s ), 1. 70 - 1. 8 3 (2H， m)， 2. 06— 2. 2 0 (1 H, m), 2. 2 5 - 2. 40 (2H， m), 2. 8 7— 3. 04 (2H, m),
3. 6 6 (6H， s), 3. 7 2 - 3. 8 7 (2H, s)， 3. 7 7 (3H, s ),
4. 0 0 -4. 1 5 (4H, m)， 4. 6 7 (2H, s )， 5. 5 3 (2H, s )， 6. 66 (1H， s)， 6. 90 (2H， d， J = 8. 4Hz), 7. 25— 7. 4 1 (1H, m), 7. 36 (2H， d, J = 8. 4H z), 7. 36 (1H， d， J = 15. 4Hz)， 7. 79 ( 1 H, b r ), 7. 90 ( 1 H, d, J = 15. 4H z), 8. 72-8. 86 (2H, m).
(B) {2— [2— (1— {8- ({[4一 ( t e r t—プチル） 一1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) —2— (1 H ーテトラゾールー 5—ィル） ビニル] 一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } ピぺリジン _ 4—ィル） ァセチルァミノ] ェチル } カルボキシメチルジ メチルアンモニゥム
t e r t—ブトキシカルボ二ルメチルー （2— {2— [1— (8— ({[4— ( t e r t—プチル） 一1, 3—チアゾール _ 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 3—
{(E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H—テトラゾール一 5—ィル] ビュル } _4一ォキソ _4H—ピリ ド [i， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） ピぺ リジン一 4一ィル]ァセチルァミノ }ェチル）ジメチルアンモニゥム (12 lmg) を 4N塩酸一ジォキサン （2ml) に溶解、 室温にて 13. 5時間攪拌した。 クロ 口ホルム共沸により溶媒を留去し、残渣をトリフルォロ酢酸（2ml) に溶解し 8
0°Cにて 3時間攪拌した。 トルエン共沸により溶媒を留去し、残渣をプレパラティ プ TLC (3枚、 クロ口ホルム メタノール 水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製し表 題化合物 12 lmgを赤色固体として得た。
— NMR (CD3OD) δ ： 1. 25 (9Η, s)， 1. 32— 1. 45 (2H, m)， 1. 65-1. 75 (2H, m), 1. 91— 2. 04 (1H， m), 2. 0 8-2. 16 (2H, m), 2. 97-3. 07 (2H， m), 3. 19 (6H， s), 3. 50-3. 57 (2H, m)， 3. 60— 3. 68 (2H, m), 3. 76 (2 H, s ), 4. 08-4. 17 (2H, m), 6. 64 (1H， s), 7. 38 (1 H, d, J = 16. lHz)， 7. 48 (1H， d d, J = 1. 8， 7. 6Hz),
7. 81 (1H， d d, J = 16. 1Hz), 7. 89— 7. 92 ( 1 H, m), 8. 88 (1H, d, J = 7. 6Hz).
I R (ATR) c m-1 ： 33 32, 2964, 28 6 6, 1 6 5 7, 1 6 3 5,
1 5 1 6, 143 9， 1404, 1 3 73， 1 348, 1 203, 1 1 78, 1 1
28， 10 70.
E S一 M S m, z : 6 92 (MH) +.
An a 1. C a 1 c d f o r C 3 ^ 4Nェェ O 5 S · 3. 5 T F Α· 5 H2 O : C,
39. 66 ; H， 4. 6 5 ; N, 1 3. 05 ; S, 2. 72. F o u n d ： C, 3 9. 27 ; H, 4. 24 ; N, 1 3. 33 ; S, 2. 72.
mp ： 148 - 1 58°C. 実施例 26 9 : (E) — 3— (8— ({[4- (t e r t—ブチル） — 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— {4- [(2—ヒドロキシェチル ァミノカノレポ二ノレ） メチル] ピぺリジン一 1—イノレ} 一 4 _ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロぺノイツクアシッド
(A) (E) — 3— [8 - ({[4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} 力ルポニル） 一 2— (4—エトキシカルポ二ルメチルビペリジ ンー 1一^ I レ） 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] _ 2—プロぺノイツクアシッド t e r t—ブチノレエステノレ
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。 （E) — 3— [8— （{[4一 (t e r tーブチノレ） 一 1， 3一チアゾーノレ一 2 ノレ] ァミノ） カノレポ-ノレ） 一 2—ヒ ドロキシ一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] — 2 —プロぺノイツクアシッド t e r t—プチノレエステル （50 Omg) の N, N— ジメチルホルムアミ ド（ 4 m 1 )溶液に、 0 °Cにてジィソプロピルェチルァミン（ 7 40 μ 1 ) およぴジフエ二ルリン酸クロリ ド （44 1 1 ) を加え、 0°Cにて 30 分間攪拌した。 ピぺリジン一 4ーィルー酢酸ェチルエステル塩酸塩 (44 lmg) およぴジィソプロピルェチルァミン （740 μ 1 ) を同温度にて加え、 80°Cにて 1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、水にて希釈、 クロ口ホルムにて抽出し た。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカ ゲノレ力ラムクロマトグラフィー (35 g、 クロ口ホ /レム→ク口口ホルム Z酢酸ェチ ル =7 ： 1) および （25 g、 へキサン 酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、 表題 化合物 494m gを分離困難な混合物として得た。
(B) (E) —3— [8— ({[4— (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— (4—カルボキシメチルピペリジン一 1一 ィル） — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3 fル] —2— プロぺノィックァシッド t e r tーブチノレエステノレ
(E) - 3 - [8— ({[4— ( t e r tーブチル） —1, 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} カルボニル） - 2 - (4一エトキシカルボ二ルメチルビペリジン一 1一ィル） 一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] 一 2—プロぺノイツクァシッド t e r t—ブチルエステル (494mg)のテトラ ヒドロフラン （2ml) 溶液に、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2. 38ml) を 加え、 5 O^Cにて 1時間攪拌した。 以後 1N水酸化ナトリウム水溶液 （2. 38m 1) を 4回加えながら、 50°Cにて 5時間攪拌した。 反応液を室温とした後、 1N 塩酸を加え pHを 4程度に調整した。混合物を飽和食塩水にて希釈し、 クロ口ホル ムにて抽出、有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧濃縮し残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20 g、へキサン/酢酸ェチル = 1 ： 1 →酢酸ェチノレ） にて精製し表題化合物 241 m g ( 2工程 38 %) を橙色固体とし て得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 48 (9H, s)， 1.
49-1. 63 (2H， m), 1. 94— 2. 02 (2H, m)， 2. 23— 2. 3
5 (1H, m), 2. 51-2. 58 (2H, m), 3. 01— 3. 11 (2H, m), 3. 95-4. 04 (2H， m), 6. 65 ( 1 H, s)， 7. 13 (1H， d, J = 15. 7Hz), 7. 44 (1H, d, J = 15. 7H z), 7. 54 ( 1 H, d d, J = 1. 7， 7. 3H z), 8. 25 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz), 9. 01 (1H， d, J = 7. 3Hz).
(C) (E) 一 3— （8— ({[4— （t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾーノレ— 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一2— {4- [(2—ヒドロキシェチルァミノ力 ルポニル） メチル] ピぺリジン一 1ーィル } —4—ォキソ一 4H—ピリ ド [1， 2 -a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロべノイツクァシッド t e r t—ブチル エステノレ
(E) — 3— [8 - ({[4_ ( t e r t—プチル） - 1 , 3—チアゾールー 2— ィル]アミノ}カルボニル) -2- (4—カルボキシメチルピペリジン一 1 fル） — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 3—ィル] —2—プロぺ ノイツクァシッド t e r t—ブチノレエステノレ （1 2 Omg)、 エタノーノレアミン (1 2. 2 μ 1 ) の塩化メチレン (2m l ) — N， N—ジメチルホルムアミ ド (2 m l ) 溶液に氷冷下トリエチルァミン （70. 2 μ \ ) HOB t (29. 9mg) および WSCD'HC l (42. 5mg) を加え、 室温にて 1 8時間攪拌した。 溶 媒をトルェン共沸し、残渣をク口口ホルムにて希釈、 1 0 %タエン酸水溶液、飽和 重曹水にて洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮 した。残渣をプレパラティブ TLC (3枚、クロ口ホルム Zメタノール = 1 0 : 1) にて精製し、 表題化合物 98. 3mg (76%) を橙色泡状シロップとして得た。
ー NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 28— 1. 44 (2Η, m), 1. 34 (9H， s), 1. 5 1 (9H, s)， 1. 76-2. 00 (3H, m)， 2. 0 7— 2. 2 4 (3H， m)， 2. 93-3. 04 (2H， m)， 3. 44— 3. 54 (2H， m), 3. 7 9 (2H， t, J = 4. 9Hz)， 4. 04— 4. 1 2 (2H， m), 6. 5 2-6. 60 (1 H, m), 6. 58 ( 1 H, s), 7. 0 1 ( 1 H, d, J = 1 5. 6H z), 7. 35 (1H， d, J = 1 5. 6Hz), 7. 43 (1H, d d, J = 1. 7, 7. 4Hz), 7. 8 6- 7. 9 1 ( 1 H, m)， 8. 92 ( 1 H, d, J =7. 4H z). (D) (E) 一 3— (8— （{[4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾ一/レー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 2— {4- [(2—ヒドロキシェチルァミノ力 ルポニル） メチル] ピぺリジン一 1ーィル } — 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2 -a] ピリミジン一 3—ィル） 一 2—プロべノイツクアシッド
(E) 一 3— (8— （{[4— (t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾールー 2— ィル] アミノ} カルボニル） 一2— {4- [(2—ヒドロキシェチルァミノカルボ ニル） メチル] ピペリジン一 1—ィル } — 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 3—ィル）― 2一プロぺノイツクァシッド t e r t—ブチルエステ ル （98. 3mg) を 4N塩酸一ジォキサン （2ml) に溶解し、 室温にて 12. 5時間攪拌した。反応が完結していないため、溶媒をトルエン共沸により濃縮した。 残渣を 4N塩酸一ジォキサン （4m l) に溶解し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応 が進行しないため、溶媒をトルエン共沸により濃縮、残渣をトリフルォロ酢酸（2 ml) に溶解し室温にて 1. 5B寺間攪拌した。溶媒をトルエン共沸により濃縮、 残 渣をプレパラティブ TLC (3枚、 クロ口ホルム Zメタノール Z水 =8 : 3 : 0. 5) にて精製し、 表題化合物 67. 5 mgを橙色固体として得た。
'H-NM (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s)， 1. 38— 1. 52 (2H， m)， 1. 78- 1. 89 (2H， m), 2. 03— 2. 25 (3H， m)， 3. 0 8-3. 20 (2H, m), 3. 28-3. 33 (2H, m), 3. 60 (2H, t, J = 5. 9Hz), 4. 16-4. 24 (2H, m), 6. 74 (1H, s), 7. 03 (1 H, d, J = 15. 5Hz)， 7. 56 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 7. 3Hz)， 7. 58 (1 H, d, J = 15. 5H z), 7. 99— 8. 00 ( 1 H， m)， 8. 94 (1H, d d, J =0. 7， 7. 3H z).
I R (ATR) cm"1： 3323, 2929， 2868, 2848, 1658, 1514， 1442, 1427, 1365, 1313, 1282, 1225, 1 1 90， 1 101, 1063, 1005.
E S-MS ： m/ z : 583 (MH+) .
An a l . C a 1 c d f o r C 28H34N6O6 S · 1. 75H2O： C, 54. 75 ; H, 6. 15 ; N, 13. 68 ; S, 5. 22. F o u n d : C, 54. 5 4 ； H, 5. 66 ; N, 13. 43 ; S , 5. 16.
mp ： 173-183 °C. 実施例 270 : [2— ([((3R) — 1一 {8— ([4— （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノカルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) - 2 - (1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾール一 5—^ fル） 一1ーェテニル] —4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィルへキサヒ ドロ一 3—ピリジエル） ォキ シ） 力ルバモイル] ァミノ） ェチル] (カルボキシメチル） ジメチルアンモニゥム (A) [2- ([((3R) 一 1一 {8— ([4— （t e r t—プチル） 一1, 3—チ ァゾールー 2—ィル] ァミノカルボニル） 一4一ォキソ一3— [(E) - 2- { 1 ― (4—メ トキシベンジル） 一 1H—1, 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル } 一 1ーェテュル] — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィルへキサヒド ロー 3—ピリジエル) 才キシ) 力ルバモイル] ァミノ） ェチル] (カルボキシメチ ル） ジメチルアンモニゥム
(3 ) — 1一 (8— （[4一 （t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾールー 2 一ィル]ァミノカルボニル） -3- (E) 一 2— [1— (4ーメ トキシカルボニル） — 1H—1, 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル] —1ーェテュル一 4—ォキソ — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロー 3 _ピリジ ニル N— [2— (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート （405mg, 0. 5 36mmo 1) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （8ml) に溶解し、 ブロモ酢酸 1:ーブチル（0. 396m l , 2. 67 mm o 1 )を加えて一晚室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、反応の終了を確認した後、得られた残渣を 4N—塩酸一ジォ キサン （10ml) に溶解して 9時間室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、得 られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 3 ： 1) にて精製し、 標記化合物 (329mg, 72%) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 32 (9H， s)， 1. 60 ( 1 H, m), 1. 88 (3H， m), 2. 03 ( 1 H, m), 3. 23-3. 26 (8H, m), 3. 52-3. 60 (4H, m), 3. 6 7— 3. 74 (6H, m), 3. 82— 3. 8 5 (2H， m)， 5. 52 (2H, m)， 6. 64 ( 1 H, m)， 6. 8 6 (2H， m), 7. 2 7 (2H， m), 7. 47 ( 1 H, m), 7. 6 5 (2H, m), 7. 8 2 (1H， m)， 8. 78 ( 1 H, m).
E S -MS ： τα/ z ： 8 1 5 (M+)
(B) [2— ([((3R) - 1- {8— ([4- (t e r t—ブチル） 一 1, 3—チ ァゾールー 2—ィル] アミノカルポニル） 一 4—ォキソ一3— [(E) —2— (1 H— 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル） _ 1一ェテニル] — 4H—ピリ ド
[1， 2- a] ピリミジン一 2—ィルへキサヒドロー 3—ピリジニル } ォキシ） 力 ルバモイル] ァミノ） ェチル] (カルボキシメチル) ジメチルアンモニゥム
[2- ([((3R) —1— {8- ([4一 （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾ ール一2—ィル] ァミノカルボニル） 一4一ォキソ一 3— [(E) -2- { 1 - (4 —メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル } 一 1— ェテュル] —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィルへキサヒドロー 3 一ピリジニル } ォキシ） 力ルバモイル] ァミノ） ェチル] (カルボキシメチル） ジ メチルアンモユウム （329mg， 0. 38 7mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 （1 0m l ) に溶解し、 ァニソール （3滴） を加えて 60°Cにて 2時間撹拌した。 反応 液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティ ブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1、 三重展開） にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1にてシリカゲルから溶出して標記化合 物トリフルォロ酢酸塩（3 28mg)を得た。これをメタノール Z水に溶解し、 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶液で p H= 8に調整した溶液を H PLCにて精製し、凍 結乾燥をして標記化合物 (1 03mg, 38%) を得た。
HPLC
C o 1 umn： SH I S E I DO CAPCELL PAK C 1 8, SG— 1 9Sf
(a)] — ε— ^F 一^— { [4/ 一 s— /—/、 ^一 ε Ί
―
Figure imgf000487_0001
J 9 — ]}) 一 8} -I- (πε))]}) -Ζ ： I L z
'99 '8 T
'N ^ 98 *9 '9 Ό： ρ XI n o j - 1 Z "6 I ' ' T P ·9 'Η
'■ 2 ' 9 Ό■ OsH9 S 9ΟτΙΝ6εΗχεΟ ^ ° ί ρ ο ΐ Β ο · T Β ti γ
69 : ζ /m ： S1A [- S Ή.
H /) as s s-o s z 韆 •ε ο τ I 'Ι Ζ ι '£ Ζ ι
' ΐ I 9 I ' Z 9 l Ό 99 I Ό 0 Ζ I '896 S ： t_rao (HXV) Η I
(ζ Η9
• = Γ 'Ρ 'ΗΙ) 96 ·8 '(ζ ΗΖ ·χ = Γ 'Ρ ¾ Τ ) 0 ·8 '(ζ Η6 "9 I = Γ 'Ρ Ή Τ) 6 · L '(ΖΗ9 'Ζ Ρ ^ Β ' X = Γ 'Ρ Ρ Ή I) 9 ■ L '(ΖΗ6 "9 I = Γ 'Ρ 'Ηΐ) S ' L '( s Ή I ) I Ζ ·9 'Η Τ) 90 · '(∞ 'Η I) Ζ 6 ·ε '(s ¾3) 8 "S 'Η9) I L
'ε— ·ε '(s 'Η9) 9 ζ *ε ' ^ 'Η χ) ε ο 'ζ Ήζ) 6
• Τ '(ra 'ΗΙ) 69 · I '(s Ή6) 6 Ζ Ί ： § (αθεαθ)) ¾ΗΝ-ΗΧ •(ΖΗ9 ' 1 = ί 'Ρ 'ΗΙ) 96 ·8 '( ^ q ¾ I) 8 L ·8 '(TO 'Ηΐ) L I ·8 '(ΖΗ6 "S I = Γ 'Ρ 'HI) 66 Ί '(ZHI " = f 'P ¾ I) 0 Z · L '(z H6 "9 T = f 'Ρ Ή I ) 99 ' L '( s J q Ή I) T Z "9 '(ュ q Ή I) 69 ' '(ra Ή8) 69 "S - X 9 'S '(^ 'H s) s ·ε '(s ¾9) o z ·ε '(^ 'HI) O O ~Z '(^ ¾S) 98 · I '(ra ¾ X) 69 ·\ '(s ¾6) 0 S ·ΐ : § (9P -OSHO) N— Ητ
•u i uig g ： Β χχι x q. U O T ^ U 9 q. a ¾;
xi I ra/ I TO 8 ： H£ 0 ： o g = J ^ ^ 'e ^ : i o xi B q q. Θ ΠΙ : Θ q. n I; g uirao 92X08 'V 02
L80 0/Z0dT/13d 68S.80/Z0 OAV 一 2_ (1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾーノレ _ 5—ィノレ） 一 1—ェテニル] 一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2—フルォロェチル) ジメチルアンモニ ゥム
(A) [2- ({[((3R) —1— {8- ({[4- (t e r tーブチル） 一1， 3— チアゾール一2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一 3— [(E) -2-
{ 1— (4—メ トキシカルボニル） 一 1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾールー 5— ィル } 一 1ーェテュル] 一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へ キサヒドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2—フル ォロェチノレ） ジメチノレアンモニゥム
(3 R) —1— (8— （[4— (t e r t—ブチル） - 1, 3—チアゾールー 2 一ィル]ァミノカルボニル） 一3— (E) -2- [1— (4—メ トキシカルボニル） 一 1H— 1， 2， 3, 4ーテトラゾール一 5—ィル ] 一 1—エテュルー 4一ォキソ — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィノレ） へキサヒ ドロ一 3—ピリジ ニル N- [2— (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート (323mg, 0. 4 27mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミド （6m l) に溶解し、 1一 B r o mo-2- f l u o r o e t h a n e (0. 159m l , 2. 14 mm o 1 ) をカロ えて一晚室温にて撹拌した。さらに 1— B r omo— 2— f l u o r o e t h a n e (0. 159ml , 2. 14 mm o 1 ) を加えて 80°Cにて二日間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタ ノール：水 =8 ： 3 ： 1) にて精製し、標記化合物（322mg, 85%) を得た。 XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 22 (9Η, s)， 1. 53 (1H, m), 1. 79 (3H, m)， 3. 16 (6H, s), 3. 11— 3. 24 (4H， m)， 3. 42-3. 66 (2H, m)， 3. 62 (3H， s), 3. 78 (2H， m), 4. 87 (2H, d, J =49. 3Hz), 5. 41 (2H, s), 6. 54 ( 1 H, s)，
6. 77 (2H, d， J = 8. 5Hz)， 7. 18 (2H, d, J = 8. 5Hz),
7. 39 (1 H, m), 7. 55 (2H, m)， 7. 69 (1 H, m), 8. 55 (1 H, m).
E S一 M S ： m/ z : 802 (M+)
(B) [2- ({[((3R) — 1— {8— （{[4— (t e r t一プチル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ _ 3— [(E) 一 2—
(1 H- 1 , 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテュル] — 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒ ドロ一 3—ピリジュル） ォキ シ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2—フルォロェチル) ジメチルアンモユウム
[2— ({[((3 R) 一 1一 {8— ({[4— （t e r t—ブチル） — 1， 3—チア ゾール一2—ィル] ァミノ） カルボュル） 一4一ォキソ一3— [(E) -2- { 1 一 （4—メ トキシカルボ二ル） 一 1H— 1, 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル } 一 1ーェテュル] 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—イノレ} へキサヒ ドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2—フルォロェ チル） ジメチルアンモニゥム （322mg, 0. 36 5 mm o 1 ) をトリフルォロ 酢酸 （10m l ) に溶解し、 ァニソール （5滴） を加えて 60°Cにて 5時間撹拌し た。反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレ パラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 1、 三重展開） にて 精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1にてシリカゲルから溶出して 標記化合物トリフルォロ酢酸塩 (145mg) を得た。 これをメタノール /水に溶 解し、 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶液で： p H= 8に調整した溶液を H P L Cにて 精製し、 凍結乾燥をして標記化合物 (98. Omg, 39 %) を得た。
HP LC
C o 1 umn： SH I SE I DO CAPCELL PAK C 1 8, SG- 1 2 OA, 30 X 25 Omm
E l u t e ： me t h a n o l ： wa t e r = 70 : 30
F R： 1 2m l /m i n
R e t e n t i o n t i me ： 32 m i n . 一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η， s), 1. 71 ( 1 Η， m), 1. 92-2. 01 (3Η， m), 3. 22 (6Η, s), 3. 40 ( 1 H， m), 3. 51-3. 60 (5H, m), 3. 79 ( 1 H, m)， 3. 88-3. 95 (3H， m)， 4. 95 (2H, d， J =47. OH z), 6. 74 (1H, s), 7. 56 (1H, d, J = 16. 1Hz), 7. 60 ( 1 H， d d, J = 1. 7 a n d 7. 6Hz), 7. 96 (1H， d, J = 16. 1Hz), 8. 01 (1H， d， J = 1. 7H z), 8. 98 (1 H, d， J = 7. 6H z)
1 R (ATR) cm-1： 2958, 1658, 1513， 1425， 1249， 1103.
ES— MS： m/z : 682 (MH+), 680 (MH— )
An a l . Ca l c d f o r C 31H40N x x O 4 F S 3H20： C, 50. 60 ; H, 6. 30 ; N, 20. 94 ; F, 2. 58. Found : C, 51. 13 ; H， 6.
24 ; N, 20. 21 ; F, 2. 62. 実施例 272： [2— ({[((3R) 一 1一 {8- ({[4一 (t e r t—プチノレ） ― 1， 3一チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4一才キソー 3— [(E) 一 2— (1 H- 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテニル〕 一 4 H—ピリ ド [1， 2— a]ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロー 3—ピリジ-ル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2—ヒドロキシェチル） ジメチルアンモ ニゥム
(A) [2— （{[((3R) — 1一 {8— ({[4— (—プチノレ） 一 1, 3—チアゾー ルー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一 4—ォキソ一 3— [(E) — 2— {1一 （4 ーメ トキシカルボニル） 一 1 H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル } — 1 —ェテニル] 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ —3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2—ヒドロキシェチ ル） ジメチルアンモニゥム
(3 R) —1— (8— ([4— （t e r t—プチル） 一1， 3—チアゾールー 2 ーィノレ] ァミノカノレポ二/レ） 一 3— (E) — 2— [1— (4—メ トキシカノレポ二レ） — 1 H— 1, 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] 一 1一ェテニルー 4—ォキソ — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒドロ一 3—ピリジ ニル N— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート （3 3 1 mg, 0. 4 3 8mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （3m l ) に溶解し、 2— I o d o e t h a n o 1 (0. 1 7 1m l， 2. 1 9 mm o 1 ) を加えてー晚室温にて撹拌 した。 さらに 2— I o d o e t h a n o l (0. 1 7 1 m l , 2. 1 9 mm o 1 ) を加えて 8 0°Cにて二日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレ パラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 3 ： 1) にて精製し、 標 記化合物 (4 6 5mg, q u a n t .) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 5 (9Η, s), 1. 70 ( 1 H, m), 1. 9 5 (3H， m), 3. 2 3 (6H， s ), 3. 54 - 3. 7 1 (1 OH, m), 3. 6 2 (3H, s)， 5. 4 1 (2H, s)， 6. 72 ( 1 H, s ), 6. 9 2 (2H, d， J = 8. 7H z), 7. 3 2 (2H， d， J = 8. 7H z), 7. 6 1 ( 1 H， m)， 7. 8 0 (2H， m), 7. 9 7 ( 1 H, m), 8. 9 5 ( 1 H, m).
E S一 M S ： m/ z : 8 00 (M+)
(B) [2— ({[((3 R) 一 1一 { 8 - ({[4— ( t e r tーブチル） 一 1， 3— チアゾール一 2—ィル] アミノ} 力ルポニル） 一 4—ォキソ一3— [(E) — 2—
(1 H— 1， 2， 3, 4—テトラゾール一5 ル） 一 1ーェテニル] — 4H—ピ リ ド [ 1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキ シ] カルボエル） ァミノ） ェチル] (2—ヒドロキシェチル） ジメチルアンモユウ ム
[2 - ({[((3 R) — 1— {8— ({[4— (—プチル） 一 1， 3—チアゾール一 2—ィノレ] アミノ} カルボニル) —4—ォキソ一3— [(E) 一 2— { 1 - (4一 メ トキシカルボニル） 一 1 H— 1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル } 一 1一 ェテニル] — 4H—ピリ ド [1 , 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] ( 2—ヒドロキシェチル） ジメチノレアンモニゥム（46 5mg， 0. 50 lmmo 1 )をトリフルォロ酢酸（1 Om l ) に溶解し、 ァニソール （3滴） を加えて 60°Cにて 5時間撹拌した。 反応 液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラティ ブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 = 8 ： 3 ： 1、 三重展開） にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =： 6 ： 4 ： 1にてシリカゲルから溶出して標記化合 物トリフルォロ酢酸塩（1 9 Omg)を得た。これをメタノール/水に溶解し、 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶液で H= 8に調整した溶液を H PLCにて精製し、凍 結乾燥をして標記化合物 （ 1 07 m g， 3 1%) を得た。
HP LC
C o l umn i SH I SE I D O C A P C E L L P AKC 1 8, SG— 1 20A, 30 X 25 Omm
E 1 u t e ： me t h a n o l ： wa t e r = 70 : 30
FR： 1 2m l /m i n
R e t e n t i o n t i me ： 28 m i n .
^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s)， 1. 70 ( 1 H, m)， 1. 90- 2. 0 1 (3H， m)， 3. 20 (6H， s), 3. 4 1— 3. 6 3 (8H， m), 3. 90 (2H, m)， 4. 00 (2H, m), 6. 73 ( 1 H， s), 7. 5 5 (1H， d, J = 1 6. 1Hz), 7. 5 9 ( 1 H， d d， J = 1. 5 a n d 7. 6Hz)， 7. 93 (1 H, d， J = 1 6. 1Hz), 8. 00 (1H, d， J = 1. 5Hz), 8. 97 (1 H, d, J = 7. 6H z)
I R (ATR) cm-1： 3 2 1 8, 2 9 58, 1 704， 1 6 58, 1 540,
1 5 1 3, 1425, 1 247, 1 226
E S一 M S ： m/ z : 680 (M+) , 6 79 (MH一）
An a 1. C a 1 c d f o r C31H41N1105S 3. 25H2O： C, 50. 4 3 ; H， 6. 48 ; N, 20. 8 7. F o un d : C, 5 1. 1 8 ; H, 6. 28 ; N, 1 9. 9 6. 実施例 273 ： [2- ({[((3R) —1— {8- ({[4- (t e r t—プチル） - 1, 3—チアゾール一 2 _ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) -2- (1H-1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテニル] —4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ一 3—ピリジニル） 才キシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2, 2—ジフルォロェチル) ジメチルァ ンモニゥム
(A) [2— ({[((3R) —1— {8- ({[4— (ーブチル） 一 1, 3—チアゾー ル一2—ィル] アミノ} 力ルポニル） 一4—ォキソ一3— [(E) —2— {1— (4 ーメ トキシカルボ二ル） 一 1H_ 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル } 一 1 —エテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ —3—ピリジニノレ） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2, 2—ジフルォロ ェチル） ジメチルアンモニゥム
(3 R) ー1一 （8— （[4一 （t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール一2 —ィル]ァミノカルボニル） 一3— (E) -2- [1— (4—メ トキシカルボニル) - 1 H- 1 , 2， 3, 4—テトラゾーノレ _ 5—ィノレ] — 1—エテュルー 4—ォキソ 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル) へキサヒドロ一 3—ピリジ ニル N— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 力ルバメート (343mg, 0. 45 4mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 3 m 1 ) に溶解し、 2—B r om o— 1, 1— d i f l o r o e t h a n e 0. 180ml， 2. 27 mm o 1 ) を加えて一晚室温にて撹拌した。 さらに 2— B r omo— 1， l— d i f l u o r o e t h a n e (0. 180ml， 2. 27 mm o 1 ) を力 Pえて 80°Cにて 9日間 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口 ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1) にて精製し、 標記化合物 (21 Omg, 5 1%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 1. 37 ( 9 Η, s)， 1. 57 ( 1 H, m)， 1. 82 (3H, m)， 3. 18 (2H， m)， 3. 48 (3H, s)， 3. 72 (2H, m), 3. 83 (2H, m)， 4. 04 ( 1 H, m), 4. 47 ( 1 H, m), 4. 7 3 (1H， m), 5. 49 (2H， s)， 6. 56 ( 1 H, s)， 6. 74 ( 1 H, m)， 6. 90 (2H, d, J = 8. 3H z), 7. 35 (2H, d, J = 8. 3H z), 7. 41 (1 H, m), 7. 88 (3H, m), 8. 84 ( 1 H, m).
E S -MS ： / z : 820 (M+)
(B) [2— ({[((3R) -1- {8— （{[4— (t e r t—プチル） 一 1, 3— チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一 3— [(E) —2—
(1H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル） 一 1—ェテュル] — 4H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキ シ] カルボ二ル} ァミノ） ェチル] (2, 2—ジフルォロェチル) ジメチルアンモ ニゥム
[2— ({[((3R) - 1 - {8- ({[4_ (—ブチル） 一1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一 3— [(E) —2— { 1 - (4— メ トキシカノレポニル） 一 1 H— 1 , 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル } _ 1— ェテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボエル） ァミノ） ェチル] (2, 2—ジフルォロェ チル） ジメチルアンモニゥム （210mg， 0. 50 lmmo 1 ) をトリフルォロ 酢酸（ 5 m 1 )に溶解し、ァニソール（5滴）を加えて 60 °Cにて 5時間撹拌した。 反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた残留物をプレパラ ティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1、 三重展開） にて精製 し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1にてシリカゲルから溶出して標記 化合物トリフルォロ酢酸塩 (134mg)を得た。これをメタノール /水に溶解し、 0. 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で p H= 8に調整した溶液を HP L Cにて精製し、 凍結乾燥をして標記化合物 （48. 3mg, 30%) を得た。
HP LC Co l umn : SHI SE I D O C A P C E L L P AKC 18, SG- 120 A, 30X 25 Omm
E 1 u t e ： me t h a n o 1 ： wa t e r = 70 ： 30
FR ： 12ml /m i n
Re t e n t i o n t i m e ： 35 m i n .
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 ( 9 H， s), 1. 71 ( 1 H， m), 1. 86 (1H, m), 2. 02 ( 1 H, m)， 3. 30 (6H， s), 3. 45 ( 1 H， m), 3. 60 (5H， m), 3. 95-4. 15 (4H， m)， 6. 60 ( 1 H, t, J =49. 5H z), 6. 74 ( 1 H， s)， 7. 56 ( 1 H, d, J = 16. lHz)， 7. 61 (1H， d, J = 7. 8Hz), 7. 98 ( 1 H， d, J = 16. 1 H z), 8. 03 (1H, s)， 8. 99 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz)
I R (ATR) cm"1 : 2960, 1700, 1654, 1517, 1425, 1249
E S -MS ： m/ z : 700 (M+)
An a 1. C a 1 c d f o r C31H39F2N1104S l C2H5OH2. 75H20： C, 49. 83 ; H， 6. 40 ; N, 19. 37 ; F, 4. 78. Fo un d ： C, 50. 17 ; H, 5. 98 ; N, 18. 93 ; F, 4. 74. 実施例 274 2— {2— [({[((3R) 一 1一 {8— （{[4一 (t e r t—プチ ル） 一 1， 3—チアゾールー 2 _ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) -2- (1H-1, 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1—エテュ ル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン— 2—ィル } へキサヒドロ一 3—ピ リジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） メチル] 一 1—ピリジニゥムィル } ァセ テート
(A) (3R) - 1 - (8— （[4— (t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル]ァミノカルボニル） -3- (E) 一 2— [1— (4—メ トキシベンジル） - 1 H- 1 , 2， 3， 4—テトラゾーノレ一 5—ィノレ] — 1—ェテュル一4—ォキソ 一 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル) へキサヒドロー 3—ピリジ ニル N— （ 2—ピリジルメチル） カルバメ一ト
N8— [4- (t e r t—ブチル）一 1, 3—チアゾール一 2—ィル]一 2— [(3 R) —3—ヒ ドロキシへキサヒ ドロ一 1一ピリジニル] ー3— {(E) —2— [1 - (4—メ トキシベンジル） -1H-1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] — 1—エテュル} 一 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミド （808m g, 1. 26mmo 1 ) を塩ィヒメチレン （16m 1 ) に溶 解し、 1， 1' 一 Ca r b o ny l d i im i d a z o l e ( 306 m g , 1. 8 9mmo 1) を加えて、 室温にて 1時間撹拌した。 反応液に 2— (Am i n o m e t h y 1 ) y r i d i n e (0. 260ml, 2. 52 mm o 1 ) を加え、 さら に一 B免撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈して 1 N—塩酸、飽和重曹水おょぴ 飽和食塩水で洗浄して有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 100 : 1)にて精製し、標記化合物（813mg, 83%)を得た。 XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 33 (9H， s)， 1. 97 (3H， m)， 3. 79 (3H， s), 4. 42 ( 1 H, m)， 4. 58 (2H， m)， 4. 92 (1H, m)， 5. 40 (1H， m), 5. 53 (2H, m), 6. 60 ( 1 H, m), 6. 8 9 (2H, m)， 7. 45 (1H, m)， 7. 52 ( 1 H， m)， 7. 90 (3H， m)， 8. 50 (2H, m)， 8. 97 ( 1 H， m).
•E S -MS： mZ z : 776 (MH+)
(B) 2- {2 - [({[(( 3 R) -1- {8 - ({[4- (t e r t一プチル） 一1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一 3— [(E) ― 2- [1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾール一 5 一ィル] 一 1ーェテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒ ドロー 3 _ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） メチル] — 1—ピ リジユウムィル } アセテート (3 R) —1— (8— （[4一 （t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾールー 2 一ィル] ァミノカルボニル） - 3 - (E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） — 1H— 1， 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1—エテュルー 4一ォキソ — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル） へキサヒ ドロ一 3—ピリジ ニル N— (2—ピリジルメチル） 力ルバメート （813mg， 1. 05 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド（1 Om 1 )に溶解し、ブロモ酢酸 t—ブチル（2. 32ml, 15. 7mmo 1 ) を加えてー晚室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮 し、得られた残渣を 4 N—塩酸一ジォキサン（15ml) に溶解してー晚室温にて 撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口 ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 1) にて精製し、 標記化合物 （515mg, 5 9%) を得た。
E S -MS ： mZ z ： 834 (M+)
(C)： 2- {2- [({[((3R) -1- {8- ({[4- (t e r t一プチノレ） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） _ 4 _ォキソ一3— [(E) 一 2 - (1H- 1, 2, 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル） 一 1ーェテュル] —4H —ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロ一 3 _ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） メチル] —1一ピリジニゥムィル } アセテート
2— {2- [({[((3 R) —1— {8— ({[4— (t e r t一プチル） ー1， 3 —チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3— [(E) 一 2 - [1— (4ーメ トキシベンジル） 一1H— 1， 2, 3， 4—テトラゾール一5— ィル] 一 1ーェテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン— 2—ィノレ） へ キサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） メチル] — 1一ピリ ジニゥムィル } ァセテ一ト （515mg， 0. 618 mm o 1 ) をトリフルォロ酢 酸 （13m l) に溶解し、 ァニソール （0. 2ml) を加えて 60 °Cにて 4時間撹 拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた残留物を プレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 1、 三重展開） にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1にてシリカゲルから溶出 して標記化合物トリフルォロ酢酸塩 (413mg) を得た。 これをメタノール Z水 に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液で pH= 8に調整した溶液を HP LCにて 精製し、 凍結乾燥をして標記化合物 （10. 2 m g， 2%) を得た。
HPLC
Co l umn : SHI SE I D O C A P C E L L P AK C 18， SG- 120 A, 30X 250mm
E l u t e r me t h a n o l ： wa t e r = 60 ： 40
FR： 12ml Zm i n
R e t e n t i o n t ime ： 17 m i n .
— NMR (CD3OD) δ : 1. 35 (9H, s)， 1. 94 (2H, m), 2. 03 (2H, m), 3. 45 ( 1 H, m), 3. 72 ( 1 H, m)， 3. 92 (2H, m), 4. 55 (1H, d， J = 1 7. 1H z), 4. 67 ( 1 H, d, J = 17. 1Hz), 5. 18 (1 H, d, J = 16. 6Hz), 5. 24 ( 1 H, d， J =l
6. 6Hz), 6. 73 (1 H, s)， 7. 43 ( 1 H, d, J = 16. lHz)，
7. 56 (1H, d, J = 5. 6Hz), 7. 86-7. 91 (3H, m)， 7. 9 9 (1H, s), 8. 46 (1 H, m)， 8. 78 ( 1 H， d, J = 6. 1Hz),
8. 95 (1 H, d, J = 7. 6H z)
I R (ATR) cm—1 : 2925， 1 708, 1654, 1511, 1427,
1365, 1 249, 1222
E S -MS ： m/ z : 714 (M+)
An a l . Ca 1 c d f o r C3 3H35N11O6S 2C2H5OH4H20:C, 50. 61 ; H, 6. 31 ; N, 17. 55. F o u n d : C, 50. 68 ; H， 5. 7 6 ； N, 17. 1 9. 実施例 275 : 2- {2- (2 S) - [({[((3R) —1— {8— ({[4— (t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボエル） 一 4ーォ キソー 3— [(E) -2- (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1—ェテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒド ロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） メチル] —1ーェチルテトラ ヒドロー 1 H— 1—ピロリウムィル } アセテート
(A) (3 R) 一 1— 8— ([4- (t e r t—ブチル） 一1， 3 _チアゾールー 2 —ィル] アミノカルポニル） 一4—ォキソ _3— [(E) 一 2— { 1 - (4—メ ト キシベンジノレ） 一 1 H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5 (^レ} 一 1—エテュ ル] 一 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—ィルへキサヒドロー 3—ピリ ジニル N— [(2 S) — 1—ェチルテトラヒドロ一 1 H— 2—ピロ一ルイル] メチ ノレカノレバメ一ト
N8- [4- (t e r tーブチル） —1， 3—チアゾール _ 2—ィル]一 2— [(3 R) —3—ヒ ドロキシへキサヒ ドロー 1—ピリジニル] 一 3— {(E) —2— [1 ― (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2， 3, 4—テトラゾール一5—ィル] 一 1ーェテュル) 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力 ルポキサミ ド （524mg， 0. 817mmo 1 ) を塩化メチレン （10ml) に 溶解し、 1， 1 ' 一 Ca r b o ny l d i im i d a z o l e ( 199 m g , 1. 22mmo 1) を加えて、 室温にて 1. 5時間撹拌した。 反応液に （S) - (一） ― 2— Am i n o m e t hy 1— 1— e t h y 1 y r r o 1 i d i n e (209 mg, 1. 63mmo 1 ) の塩ィ匕メチレン （ 1 m 1 ) 溶液を加え、 さらにー晚撹拌 した。反応液をクロロホルムで希釈して 1 N—塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水 で洗浄して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、濃縮して 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル = 100 ： 3→100 ： 5→10 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （353mg， 54%) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 1. 10 (3H， m), 1. 37 (9H， s), 1. 64 (4H， m), 1. 90 ((4H， m), 2. 65 ( 1 H, m), 2. 84 ( 1 H, m), 3. 15 (3H, m), 3. 31 (2H, m), 3. 62 (2H， m)， 3. 7 7 (3H， s), 4. 8 1 (1H， m)， 5. 48 (2H, s)， 5. 84 ( 1 H, m)， 6. 56 (1H， s), 6. 88 (1H， d, J = 8. 5Hz), 7. 45 (1 H， m)， 7. 76-7. 90 (3H， m), 8. 88 ( 1 H, d, 1 = 7. 1 H z) E S一 MS ： m/ z : 796 (MH+)
(B) 2— {2— (2 S) 一 [({[((3R) -1- {8— ({[4— （t e r t—ブ チル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一 3 - [(E) —2— {1一 (4—メ トキシベンジル) — 1H— 1, 2， 3, 4—テト ラゾール一 5—ィル } 一 1ーェテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン 一 2—ィル } へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキシ] カルパモイル} ァミノ） メ チル] —1—ェチルテトラヒドロ一 1H— 1一ピロリウムィル } アセテート
(3 R) —1— 8— ([4- (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール—2—ィ ル] ァミノカルボニル） 一4一ォキソ一3— [(E) —2— { 1 - (4ーメトキシ ベンジル） 一 1H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル } —1—ェテニル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィルへキサヒドロ一 3—ピリジニ ル N— [(2 S) — 1—ェチルテトラヒドロー 1 H— 2—ピロ一ルイル] メチルカ ルバメート （353mg, 0. 443mmo l) を N, N—ジメチルホルムアミ ド
(6ml) に溶角早し、 ブロモ酢酸 t一ブチル (0. 327ml , 2. 22mmo 1 ) を加えて一晚室温にて撹拌した。 さらにブロモ酢酸 t一ブチル （0. 981ml) を加えて 2日間撹拌した。 さらにブロモ酢酸 t一ブチル （0. 981m l) を加え て 80°Cにて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を 4N—塩酸一 ジォキサン （10ml) に溶解して一晩室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) にて精製し、標記化合物 (109mg, 29 %) と出発物質（18 Omg)を得た。 E S -MS ： m/ z ： 854 (M+)
(C) 2- {2- (2 S) ― [({[((3R) 一 1— {8— ({[4— (t e r t—ブ チル） _ 1， 3—チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4—ォキソ一3 ― [(E) 一 2— (2H— 1， 2, 3， 4ーテトラゾーノレ一 5—ィル） 一 1ーェテ ニル] —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロ一 3— ピリジニノレ） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） メチル] 一 1—ェチルテトラヒドロー 1H—1—ピロリウミル } アセテート
2— {2— (2 S) ― [({[((3R) 一 1一 {8- ({[4一 (t e r t一プチル） —1， 3—チアゾールー 2—^ fル]ァミノ）カルボニル）一4—ォキソ一3— [(E) — 2— { 1一 （4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル } — 1—ェテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _ 2—ィル } へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] 力ルバモイル} ァミノ） メチル] — 1一 ェチルテトラヒ ドロー 1 H— 1—ピロリゥムィル}ァセテ一ト（54. 2mg, 0.
0635mmo 1 ) をトリフルォロ酢酸 （2ml) に溶解し、 ァニソール （ 1滴） を加えて 60°Cにて 4時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数 回共沸して得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール： 水 = 8 ： 3 ： 1、 三重展開） にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 = 6 : 4 : 1にてシリカゲルから溶出して標記化合物トリフルォロ酢酸塩 （21. lmg, 4 3%) を凍結乾燥品として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 34 (3Η, m)， 1. 35 (9H， s), 1. 65 (1H, m), 1. 92- 1. 99 (6H, m)， 2. 24 ( 1 H, m), 3. 49-4. 06 (13H, m)， 4. 30 ( 1 H, m)， 6. 73 ( 1 H, s)， 7. 45 (1 H, m)， 7. 56 ( 1 H, m), 7. 89— 7. 99 (2H， m)， 8. 95 (1H， m).
1 R (ATR) cm-1 ： 2962, 1668, 1633, 1513, 1432, 1249, 1203.
E S-MS ： m/z : 734 (M+)
An a l . C a 1 c d ί o r C^H^NuOeS 1 C2H5OH4. 5H2O 1 CF gCOOH： C, 46. 81 ; H, 6. 10 ; N, 15. 80. Fo un d : C， 47. 33 ; H, 5. 56 ; N, 15. 30. 実施例 276： 2— [1， 1—ジメチル一 1— (2— {[(5_ {4—ォキソ一3— [(E) -2- (2H- 1 , 2， 3， 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 1—エテュ ル] —8— [(1， 3—チアゾール一 2—ィルァミノ） カルボニル] — 4H—ピリ ド [ 1， 2— a ] ピリミジン一 2—ィル } — 4， 5, 6, 7—テトラヒドロピリ ド [4, 3-d] [1, 3] ォキサゾールー 2—ィル） カルボニル] アミノ} ェチル） アンモニ才〕 アセテート
(A) メチノレ 4, 5, 6， 7—テトラヒドロピリ ド [4， 3-d] [1, 3] ォキ サゾールー 2—カルボキシレート
5— （t e r t—ブチル [4， 3-d] [1, 3] ォキサゾールー 2， 5—ジカ ルポキシレレート （622m g, 2. 2 Ommo 1 ) を塩ィ匕メチレン （5m 1 ) に 溶解し、 トリフルォロ酢酸 （5ml) を加えて 3. 5時間室温にて撹拌した。 溶媒 を濃縮し、 クロ口ホルムにて何度か共沸した後、 クロ口ホルムに希釈して飽和重曹 水で洗浄した。クロロホルムで再抽出した後、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥、 溶媒を減圧濃縮し、 標記化合物 （312mg, 78%) を得た。
'H-NMR (CDC 13) 8 : 2. 69 (2H, m)， 3. 15 (2H, m), 3. 98 (2H, m), 4. 00 (3H， s ).
MS： m/z : 183 (MH+)
(B) メチノレ 5— (8 - ([4一 （t e r t—プチノレ） 一1, 3—チアゾーノレ一 2 一ィル] ァミノカルボニル） 一 3— (E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] —1一エテュルー 4—ォキソ — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一4, 5, 6, 7—テトラ ヒドロピリ ド [4, 3-d] [1, 3] ォキサゾールー 2—カルボキシレート
N8- [4- (t e r t—ブチレ） 一1， 3—チアゾーノレ一 2—イスレ] 一 2—ヒ ドロキシー 3— {(E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一1H— 1， 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル] — 1—エテュル} — 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2_a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド （153mg， 0. 274 mm o 1) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （4ml) に懸濁させ一 10°Cにてジフエ二 ルリン酸クロライド （0. 114ml， 0. 548 mm o 1 ) および N, N—ジィ ソプロピルェチルァミン （0. 191ml， 1. 09mmo 1 ) を加え、 その後 1 5分間攪拌した。 原料の消失を t 1 cで確認した後、 メチル 4， 5, 6， 7—テト ラヒドロピリ ド [4， 3— d] [1, 3]ォキサゾール一2—カルボキシレート （1 0 Omg, 0. 549mmo 1 ) と N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 0. 0 956ml , 0. 549 mm o 1 )を加え、 80°Cに昇温して 1時間加熱撹拌した。 その後、 さらにメチル 4， 5, 6, 7—テトラヒ ドロピリ ド [4, 3-d] [1, 3] ォキサゾール一 2—カルボキシレート （100mg， 0. 549mmo l) を 加え、 1時間加熱撹拌した。 反応液を放冷した後、 クロ口ホルムに希釈し、 5%ク ェン酸水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。 クロ口ホルム層を乾 燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：酢酸 ェチル =1 ： 1) にて精製し、 標記化合物を （132mg， 67%) 得た。
XH-NMR (CDC 13) 5 ： 1. 51 (9H， s)， 2. 72 (2H， m)， 3. 58 (2H, m), 3. 83 (3H， s)， 4. 03 ( 3 H, s), 4. 51 (2H， m)， 5. 64 (2H， s ), 6. 27 ( 1 H, m), 6. 98 (2H, m), 7. 2 5 (1 H, m), 7. 47 (2H, m), 7. 84 ( 1 H, m)， 7. 90 ( 1 H, m)， 8. 03 (1H， m)， 8. 61 ( 1 H， m).
E S— MS： m/z : 723 (MH+)， 721 (MH— )
(C) 5— （8— ([4- (t e r t—プチル） —1， 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノカルボ二ノレ) —3— (E) -2- [1— (4ーメ トキシベンジル) — 1 H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾーノレ一 5—イスレ] — 1—エテュノレ一4—ォキソ一4 H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一4, 5, 6, 7—テトラヒドロピ リ ド [4, 3-d] [1， 3] ォキサゾールー 2—カルボキシリックアシッドリチ ゥム塩
メチル 5— (8 - ([4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール一2—ィ ル] ァミノカルボニル） 一3— (E) —2— [1 - (4—メ トキシベンジル） 一1 H- 1 , 2, 3， 4ーテトラゾール一 5—ィル] — 1—ェテュル一4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2一^ fル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ド 口ピリ ド [4, 3-d] [1， 3] ォキサゾール一 2—カルボキシレート （282 mg, 0. 39 Ommo 1 ) をテトラヒ ドロフラン (8ml) と水 （2ml) に溶 解し、 水酸化リチウム 1水和物 （29. 5mg， 0. 702mmo 1 ) を加えて 2 0分間撹拌した。 反応液を濃縮して粗標記化合物 （318mg， qu a n t.) を リチウム塩として得た。
本化合物はこれ以上精製することなく、 次の反応に用いた。
(D) N2- [2- (ジメチルァミノ） ェチル] - 5 - (8 - ([4— (t e r t —プチル） - 1, 3—チアゾール一2—ィル] ァミノカルボニル） _3— (E) ― 2— [1— (4ーメ トキシベンジル） - 1 H- 1 , 2, 3， 4—テトラゾーノレ一 5 —ィル] - 1—ェテ二ルー 4—ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2_a] ピリミジン一 2—ィル） 一 4， 5, 6， 7—テトラヒドロピリ ド [4， 3-d] [1, 3] ォキ サゾールー 2—力ルポキサミ ド
5 - (8— ([4— （t e r t—プチル） —1， 3—チアゾール—2 ル] 了 ミノカルボニル） 一3— （£) ー2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3， 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1ーェテニル一 4一ォキソ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル） 一 4， 5， 6, 7—テトラヒドロピリ ド
[4， 3-d] [1, 3] ォキサゾールー 2—カルボキシリックアシッドリチウム 塩） (279mg, 0. 39 Ommo 1 ) と N， N-D ime t hy l e t hy l e n e d i am i n e (0. 0643ml, 0. 586 mm o 1 ) を塩ィ匕メチレン
(4ml ) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解し、 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール （15. 8mg, 0. 117mmo 1 ) と 1— (ジメチルアミ ノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド （112mg, 0. 586 mm o 1 ) を 加えて、 室温にて一 B免撹拌した。 さらにァミン （0. 129ml) と 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾール（31. 6mg)および塩酸 1一 （ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジィミド （224m g) を加えて、 50°Cにて 13時間撹拌し た。反応液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、溶媒を減圧濃縮して得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ 口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1) にて精製し、 標記化合物 (119mg, 39 %) を得た。
ー NMR (CDC 13) δ ： 1. 50 (9Η, s ), 2. 30 (6H， s)， 2. 56 (2H, m), 2. 73 (2H, m)， 3. 57 (2H， m), 3. 62 (2H， m)， 3. 82 (3H, s)， 4. 50 (2H， m), 5. 63 (2H, s)， 6. 3 6 (1H， s)， 6. 97 (2H， d, J = 8. 6Hz), 7. 46 (2H, d， J =8. 6H z), 7. 84 (1H, d, J = 15. 4Hz)， 7. 89 ( 1 H, s), 8. 01 (1H, d, J = 15. 4Hz)， 8. 64 (1H， m).
MS ： m/z : 779 (MH+)
(E) 2— [1, 1—ジメチルー 1— (2— {[(5— {4—ォキソ一3— [(E) —2— { 1 - (4—メ トキシベンジル) — 1H— 1, 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル } — 1—ェテュル] 一 8— [(1， 3—チアゾ一ル一2—ィルァミノ） 力 ルポ-ル] — 4H—ピリ ド [1， 2_a] ピリミジン一 2—ィル } — 4, 5， 6, 7—テトラヒドロピリ ド [4， 3~d] [1, 3] ォキサゾールー 2—ィル） カル ポニル] アミノ} ェチル） アンモニォ] アセテート
N2- [2— (ジメチルァミノ) ェチル] —5— (8— ([4— （t e r t—ブ チル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] ァミノカルボニル） 一3_ (E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィ ル] ― 1—ェテ二ルー 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2— ィル） 一 4， 5， 6， 7—テトラヒドロピリ ド [4, 3-d] [1, 3] ォキサゾ 一ルー 2—カルボキサミ ド （1 19mg， 0. 153mmo 1 ) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド（3m 1 ) に溶解し、ブロモ酢酸 t一ブチル（0. 113ml， 0. 764mmo 1 ) を加えて一晩室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた 残渣を 4 N—塩酸一ジォキサン （10ml) に溶解して 4時間室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メ タノール：水 =8 ： 3 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （106mg， 83%) を得 た。
XH-NMR (CDgOD/CDC 13) δ ： 1. 38 (9Η, s), 2. 98 (2 H, m), 3. 34 (6H， s), 3. 79 (3H， s)， 3. 87 (8H， m)， 4. 77 (2H, m), 5. 62 (2H, s)， 6. 63 ( 1 H, s), 6. 92 (2H, d， J = 8. 5Hz)， 7. 37 (2H, d, J = 8. 5Hz)， 7. 68 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz), 7. 74 ( 1 H, d, J = 15. 6Hz), 7. 93 ( 1 H， d, J = 15. 6Hz), 8. 12 (1H， s)， 9. 00 ( 1 H, d， J = 7. 3 Hz).
E S一 MS ： / z : 837 (MH+)
(F) 2- [1， 1—ジメチル一 1_ (2— {[(5- {4—ォキソ一3— [(E) -2- (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル） 一 1—ェテエル] 一 8 — [(1， 3—チアゾール一2—ィルァミノ） カルボニル] — 4H—ピリ ド [1, 2 _a] ピリミジン一 2—ィル } _ 4， 5， 6, 7—テトラヒドロピリ ド [4， 3 — d] [1， 3] ォキサゾールー 2—ィル） 力ルポニル] アミノ} ェチル） アンモ ニォ] アセテート
2- [1, 1_ジメチルー 1一 （2— {[(5— {4—ォキソ一3— [(E) — 2 一 {1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2， 3, 4—テトラゾールー 5— ィル } 一 1—ェテュル] ー8— [(1， 3—チアゾールー 2—ィルァミノ） カルボ ニル ] —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } 一 4， 5, 6, 7— テトラヒドロピリ ド [4， 3-d] [1, 3] ォキサゾール一2—ィル） カルボ二 ル] アミノ }ェチル) ァンモニォ] ァセテ一ト (106mg, 0. 127 mm o 1 ) をトリフルォロ酢酸 (3ml ) に溶解し、 ァニソール （3滴） を加えて 60°Cにて 6時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた 残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1、 四 重展開） にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1にてシリカゲル から溶出して標記ィヒ合物トリフルォロ酢酸塩（197mg) を得た。 これをメタノ ール Z水に溶解し、 0. 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で p H= 8に調整した溶液を HPLCにて精製し、凍結乾燥をして標記化合物（25. 7mg, 28%)を得た。 HPLC
Co l umn : SHI SE I DOC AP CE L L P AKC 18， SG- 120 A, 30X 25 Omm
E 1 u t e : me t h a n o 1 : wa t e r = 70 : 30
FR： 8 m 1 /m i n
R e t e n t i o n t i m e ： 12 m i n .
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H, s)， 3. 31 (6H, s)， 3. 82 (4H, m)， 3. 89 (2H, s)， 3. 95 (2H, m)， 6. 73 ( 1 H, s)， 7. 45 (1H， d, J = 16. 3Hz)， 7. 62 (1 H, d d， J = 1. 7 a n d 7. 6Hz)， 8. 02 ( 1 H， d, J = 16. 3Hz)， 8. 09 ( 1 H, d, J = 1. 7Hz)， 9. 03 (1 H, d， J = 7. 6H z).
I R (ATR) c m-1： 2960, 1658, 163 1, 1508, 1423, 1371, 1338, 1207
ES— MS ： m/z : 717 (MH+)， 715 (MH_)
An a l . Ca 1 c d f o r C32H36N1206S 6. 5H2O： C, 46. 09 ; H, 5. 92 ; N， 20. 15 ; S, 3. 85. F o u n d : C, 46. 27 ; H， 5. 30 ; N, 19. 62 ; S, 3. 81. 実施例 277 : N8— [4— (t e r t—プチル） —1, 3—チアゾーノレ一 2—ィ ル] —4—ォキソ—3— [(E) -2- (2H- 1, 2, 3, 4—テトラゾーノレ一 5—ィル） 一 1—ェテュル] —2— 3— [(1， 1， 1一トリメチルアンモニォ） メチル] ピペリジノ一 4 H—ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 8—力ルポキサミ ド、
(A) N8— [4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2 — {3_ [(ジメチ /レアミノ） メチル] ピペリジノ } —3— {(E) —2— [1— (4 —メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2, 3， 4ーテトラゾールー 5—ィル ] 一 1一 ェテエル） 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキ サミ ド
N8- [4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— {(E) 一 2— [1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3, 4—テトラゾール一 5—^ ル] _ 1—エテュル} — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミド （28 lmg， 0. 503 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （5m 1 ) とァセトニトリル （5m 1 ) に懸 濁させ一 10。Cにてジフエ二ルリン酸クロライド （0. 209ml , 1. 01mm
0 1) ぉょぴN， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 350ml， 2. 01m mo 1)を加え、その後 15分間攪拌した。原料の消失を t 1 cで確認した後、 N， N— d ime t hy 1— N— ( 3— p i p e r i d y l me t hy丄 ) am i n e
(216mg, 1. 01 mmo 1 ) と N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 0. 700ml , 0. 549 mm o 1 )を加え、 80 °Cに昇温して 1時間加熱撹拌した。 その後、 さらに N, N— d ime t hy l— N— (3— p i p e r i d y 1 m e t h y 1 ) am i n e (108mg, 0. 505 mm o 1 ) と N， N—ジイソプロピ ルェチルァミン （0. 350m l， 2. O lmmo l) を加え、 1時間加熱撹拌し た。 反応液を放冷した後、 クロ口ホルムに希釈し、 飽和重曹水、飽和食塩水でそれ ぞれ洗浄した。 クロ口ホルム層を乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ノレカラムクロマ トグラフィー （クロロホルム：メタノーノレ = 100 : 1→100 ：
2) にて精製し、 標記化合物を （319mg， 92%) 得た。 XH-NMR (CDgOD/CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (9H， s), 2. 1 5 (1 H, m), 2. 20 (6H, s), 2. 32 (1H， m)， 2. 8 2 ( 1 H, m), 2. 8 5 (2H， m)， 3. 1 9 ( 1 H, m)， 3. 66 (2H, m)， 3. 79 (3H， s), 3. 98 (1H, m), 4. 24 ( 1 H, m), 5. 54 ( 1 H, s), 6. 6 2 (1 H, s)， 6. 8 9 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 36 (2H, d, J =8. 8Hz)， 7. 5 5 (1 H, d, J = 7. 3Hz), 7. 66 ( 1 H, d, J = 1 5. 6Hz)， 7. 83 ( 1 H, d， J = 1 5. 6H z), 8. 00 ( 1 H, s), 8. 95 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz).
E S— M S ： / z : 68 3 (MH+) , 6 8 2 (MH -）
(B) N8— [4— (t e r t—プチル） ー 1， 3—チアゾール—2—^ fル] 一 3 一 {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3, 4—テト ラゾールー 5—ィル] 一 1ーェテュル） _ 4一ォキソ一 2— {3_ [(1， 1， 1 -トリメチノレアンモニォ) メチル] ピペリジノ} — 4H—ピリ ド [1, 2- a] ピ リミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4一 ( t e r tーブチル） ー1， 3—チアゾール— 2—ィル] — 2— {3 - [(ジメチルァミノ） メチル] ピペリジノ} -3- {(E) -2- [1 - (4ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1ーェテ 二ル} — 4一ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド （1 55mg, 0. 22 7mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （4m l ) に溶解し、 ヨウ化メチル （0. 0 707m l , 1. 1 3 mm 0 1 ) を加えて 3日間 室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をプレパラティブ TLC
(クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 1) にて 2回精製し、 標記化合物 （1 03mg, 55%) を得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 36 (9Η, s), 1. 56 ( 1 H， m), 1. 79 (2H， m)， 2. 05 (1H， m), 2. 49 (1 H, m), 3. 05 (1H， m), 3. 24 (9H， s), 3. 36 (3H， m)， 3. 77 (3H， s), 3. 9 1 (1 H, m), 4. 21 ( 1 H， m)， 5. 63 (2H， s)， 6. 76 ( 1 H, s)， 6. 93 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 35 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 69 (2H, m)， 7. 92 (1H, d, J = 15. 6Hz)， 7. 98 (1H， s)， 9. 05 (1 H, d, J = 7. 6H z)
E S-MS ： m/z : 697 (MH+)
(C) N8— [4一 （t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール— 2—ィル] - 2 - (3- [1— (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） 一1， 1—ジメチルアンモニォ] メチノレビペリジノ） ー3— {(E) —2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H - 1 , 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1—エテュル} — 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン _ 8—力ルポキサミ ド
N8— [4- (t e r t—ブチル）— 1， 3—チアゾール一 2 _ィル]—3— {(E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2， 3， 4ーテトラゾールー 5 fル] — 1—ェテニル} _ 4一ォキソ一 2— {3- [(1， 1， 1—トリメチ ルアンモニォ） メチル] ピペリジノ} — 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 8_カルボキサミ ド （155mg， 0. 227mmo l) を N， N—ジメチノレホノレ ムアミド （4ml) に溶解し、 I o d o a c e t ami d e (207mg, 1. 1 2mmo 1 ) を加えて 3日間室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残 留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 1) にて 2回精製し、 標記化合物 (252mg, qu a n t.) を得た。
iH— NMR (CD3OD) δ ： 1. 36 (9H， s), 1. 54 ( 1 H, m), 1. 79 (2H， m)， 2. 06 ( 1 H, m)， 2. 50 ( 1 H, m), 3. 10 ( 1 H, m), 3. 29 (6H， s), 3. 49 ( 1 H， m), 3. 63 ( 3 H, m)， 3. 7 7 (3H， s)， 3. 90 (1 H, m), 4. 21 ( 1 H, m), 5. 63 (2H, s)， 6. 77 (1H, s), 6. 93 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 35 (2 H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 68 (2H, m), 7. 90 (1H, m), 8. 0 1 (1 H， m)， 9. 04 ( 1 H, m). (D) N8- [4— (t e r t—ブチル） 一1, 3—チアゾ一ルー 2—ィル] —4 —ォキソ一 3— [(E) -2- (2H- 1, 2， 3， 4—テトラゾールー 5—ィル） — 1—ェテュル] — 2— 3— [(1, 1， 1一トリメチルアンモニォ） メチノレ] ピ ペリジノ一4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4 - ( t e r tーブチノレ） ー1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル]—2— （3 _ [1— (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） 一1， 1一ジメチルアンモニォ] メチ ノレピペリジノ）一 3— {(E)一 2— [1一（4—メ トキシベンジル）一 1H— 1, 2, 3， 4—テトラゾールー 5—ィル ] _ 1—ェテニル } —4—ォキソ一4H—ピ リ ド [1; 2— a] ピリミジン一 8—力ルポキサミ ド （103mg, 0. 125m mo 1) をトリフルォロ酢酸 （3ml) に溶解し、 ァニソール （1滴） を加えて 6 0°Cにて 3時間撹拌した。 反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して 得られた残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8： 3 ： 1、 三重展開） にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1にてシリ 力ゲルから溶出して、凍結乾燥して標記化合物トリフルォロ酢酸塩（68.8mg, 80 %) を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9Η, s), 1. 40 ( 1 H, m), 1. 76 (2H， m)， 1. 97 ( 1 H, m), 2. 43 ( 1 H, m), 2. 83 (1H， m)， 3. 13 (9H， s), 3. 24 (4H, m), 3. 91 ( 1 H, m), 4. 0 1 (1H, m), 6. 71 ( 1 H， s), 7. 32 ( 1 H, d， J = 15. 8H z), 7. 52 (1H, m), 7. 88 (2H, m), 8. 85 (1 H, m)
E S—MS ： m/ z : 577 (MH+)， 575 (MH— )
m. p. ： 188-197 °C 実施例 278 : N8— [4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3一チアゾールー 2—ィ ル] 一 2— （3— [1— (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） 一 1, 1—ジメチルァ ンモニォ] メチルビペリジノ） 一4—ォキソ一3— [(E) -2- (2H— 1， 2, 3, 4—テトラゾールー 5—^ fル） 一 1—エテュル] — 4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—力/レポキサミ ド
上記と同様の方法で合成した。
一 NMR (CD3OD) δ ： 1. 3 3 (9Η, s)， 1. 36 ( 1 H， m)， 1. 58 (1H, m)， 1. 7 1 ( 1 H， m)， 1. 94 ( 1 H, m), 2. 38 (1H， m)， 2. 78 (lH， m), 2. 98 (1H, m), 3. 29 (6H， s)， 3. 5 1 (2H, m)， 3. 8 1 (1H, m), 3. 98 ( 1 H, m), 4. 22 (2H， m), 6. 6 5 (1H, s)， 7. 24 ( 1 H, d, J = 1 6. 1Hz), 7. 44 (1 H, d d, J = l. 7 a n d 7. 6Hz), 7. 7 1 ( 1 H， d， J = 1. 7 Hz), 7. 8 0 (1 H, d， J = 1 6. 1Hz), 8. 73 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz)
E S一 M S ： mZ z : 6 20 (M+)
m. p. ： 1 64- 1 7 5 °C 実施例 27 9 : N8— [4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾールー 2—ィ ル] —4一ォキソ一3— [(E) —2— (1H- 1, 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1—ェテュル] - 2- [3- ([2- (1, 1, 1—トリメチルアン モニォ） ァセチル] アミノメチル） ピペリジノ] 一 4H—ピリ ド [1, 2— a] ピ リミジン一 8—カルボキサミド
(A) N8— [4— （t e r t—プチル） — 1， 3—チアゾールー 2—ィル] 一 2 ― [3— ([2— (ジメチルァミノ） ァセチル] アミノメチノレ) ピペリジノ] -3 ― {(E) 一 2— [1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2, 3, 4—テト ラゾール一 5 fル]— 1—ェテエル）一 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8— [4— (t e r t—ブチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィル] —2—ヒ ドロキシ一 3— {(E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—エテュノレ } 一 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [1， 2- a] ピリミジン一 8—力ルポキサミド （2 50mg, 0. 44 8mmo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミド （5m 1 ) とァセトニトリル （5m 1 ) に懸 濁させ一 1 0°Cにてジフエ二ルリン酸クロライド （0. 1 8 6m l , 0. 8 9 5m 1110 1) ぉょぴ^^ N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 3 1 1m l , 1. 7 9 mmo 1 ) を加え、 その後 1 5分間攪拌した。 原料の消失を t 1 cで確認した後、 N 1— ^3— p i p e r i d y l me t y l — 2— (d i me t h y l a m i n o) a c e t a m i d e (244m g , 0. 8 9 5 mm o 1 ) と N, N—ジイソ プロピルェチルァミン （0. 6 24m l , 3. 5 8 mm o 1 ) を加え、 8 0 に昇 温して 1時間加熱撹拌した。 その後、 さらに N1— (3 -p i p e r i d y l me t h y l ; — 2— (d i me t h y l a m i n o) a c e t a m i d e (1 2 2m g， 0. 44 8 mmo 1 ) と N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 0. 6 24m 1， 3. 5 8 mmo 1 ) を加え、 1時間加熱撹拌した。 反応液を放冷した後、 クロ 口ホルムに希釈し、 飽和重曹水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。 クロ口ホルム層 を乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール = 1 00： 1→1 00： 2) にて精製し、標記化合物を（1 5 3 m g， 4 6%) 得た。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 5 (9H， s ), 1. 6 2 (1 H, m)， 1. 7 5 (1 H， m), 2. 1 8 (6 H， s)， 2. 6 3 ( 1 H, m)， 2. 8 5 (1 H， m)， 3. 0 8 - 3. 1 7 (3H, m), 3. 3 2 ( 1 H, m)， 3. 6 1 (1 H， m), 3. 7 8 (3 H, s)， 4. 0 2 ( 1 H, m)， 5. 5 2 (2H, s ), 6. 5 9 ( 1 H， s)， 6. 8 9 (2H, d, J = 8. 5H z)， 7. 3 6 (2H, m)， 7. 4 5 (1 H, m), 7. 7 2 (1 H, d, J = 1 5. 4H z), 7. 9 0 (2H， m)， 8. 9 4 (1 H, d, J = 7. 3H z).
E S -MS ： m/ z : 740 (MH+)
(B) N8- [4- ( t e r t—ブチル） ー1， 3—チアゾール— 2—ィル] 一 3 ― {(E) — 2— [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1 H— 1， 2, 3， 4ーテト ラゾール一5—ィル] — 1—ェテュル） 一4—ォキソ一2— [3— ([2- (1, 1， 1一トリメチルアンモニォ） ァセチル] アミノメチル） ピペリジノ] 一 4H— ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8—カルボキサミ ド
N8- [4— ( t e r t—ブチル） - 1, 3—チアゾールー 2—ィル] —2— [3 ― ([2- (ジメチルァミノ） ァセチル] アミノメチル） ピペリジノ] —3— {(E) -2- [1— (4—メ トキシベンジル） 一 1H— 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5 fル] 一 1一エテュル} 一 4—ォキソ一4 H—ピリ ド [1, 2— a] ピリミジ ン一 8—カルボキサミド （77. Omg, 0. 227mmo 1 ) を N， N_ジメチ ルホルムアミ ド （2m 1 ) に溶解し、 ヨウ化メチル （0. 032ml， 0. 520 mmo 1) を加えて 1日間室温にて撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留 物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 1) にて精 製し、 標記化合物 （51. 2mg, 56%) を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ ： 1. 35 (9H， s), 1. 68 (2H， m), 1. 81 (1H， m)， 1. 96 (2H， m)， 3. 22 (2H， m), 3. 30 (9H， s), 3. 63 (2H, m), 3. 76 (3H， s), 4. 00 ( 2 H, m), 4. 1 1 (2H， s), 5. 61 (2H, s)， 6. 73 ( 1 H, s), 6. 93 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 24 (2H， d， J = 8. 8Hz)， 7. 57 (2H, m), 7. 78 (1H， d, J = 15. 6Hz), 7. 93 ( 1 H， s)， 8. 92
(1 H, d, J = 7. 6Hz).
E S一 MS ： m/ z : 754 (M+)
(C) N8— [4— (t e r t—ブチル） 一 1， 3—チアゾーノレ一 2—ィル] —4 —ォキソ一 3— [(E) -2- (1 H- 1, 2， 3, 4ーテトラゾールー 5 ル） 一 1—ェテュル] —2— [3— ([2- (1， 1， 1—トリメチルアンモニォ) ァ セチル] アミノメチル) ピペリジノ] —4H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 8一カルボキサミ ド
N8— [4 - ( t e r t—ブチル）一1， 3—チアゾール一 2—ィル]一 3— {(E) 一 2— [1 - (4ーメ トキシベンジル） - 1H- 1, 2, 3, 4—テトラゾールー 5—ィル] —1—ェテニル} 一 4—ォキソ一2— [3- ([2- (1, 1， 1—ト リメチルァンモニォ）ァセチル]アミノメチル） ピペリジノ]— 4 H—ピリ ド [ 1， 2— a] ピリミジン一 8—カノレポキサミ ド（51. 2mg, 0. 0581 mm o 1) をトリフルォロ酢酸 (3ml ) に溶解し、 ァニソール （1滴） を加えて 60でにて 3時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた 残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 ： 3 ： 1、 三 重展開） にて 2回精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4： 1にてシリカ ゲルから溶出して、 凍結乾燥して標記化合物を （23. lmg, 53%) をトリフ ルォロ酢酸塩として得た。
XH-NMR (CD3OD) δ ： 1. 34 (9Η, s)， 1. 35 ( 1 H, m), 1. 75 (1H， m), 1. 85 (2H, m)， 2. 08 ( 1 H， m), 2. 85 ( 1 H, m), 3. 03 (1H， m)， 3. 18 (9H， s)， 3. 20 ( 1 H， m), 3. 3 1 (2H， m)， 3. 43 (2H， m), 4. 02 ( 1 H, m)， 4. 18 ( 1 H, m)， 6. 69 (1H, s), 7. 28 (2H, d， J = 16. 1 Hz), 7. 46
(1 H, m)， 7. 88 (2H, m)， 8. 80 (1 H, d, J = 7. 6H z). E S -MS ： m/ z : 634 (M+)
m. p. ： 191-195 °C
An a l . C a 1 c d f o r C30H40N11O3S l CF3COOH6. 5H20： C, 44. 44 ; H, 6. 18 ; N， 17. 81. F o u n d : C, 45. 30 ; H， 5. 70 ; N, 16. 93. 実施例 280 ： [3— ({[((3R) ー1一 {8— ({[4— (t e r t—プチル） 一 1， 3—チアゾール一2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4—ォキソ一3— [(E) —2— (1 H- 1, 2, 3， 4—テトラゾーノレ一5—ィノレ） 一 1一エテュノレ] —4 H—ピリ ド [1， 2— a]ピリミジン一 2—ィル }へキサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (カルボキシメチル） ジメチルアンモニ ゥム
(A) [3- ({[((3R) -1- {8— （{[4— (t e r t—プチル） _1, 3- チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一 4一ォキソ一 3— {(E) 一 2—
[1— (4ーメ トキシベンジル） 一 1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾール一 5—ィ ル] 一 1—エテュル} — 4 H—一ピリ ド [ 1 , 2— a ] ピリミジン一 2—ィル } へ キサヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (カルボ キシメチル） ジメチルアンモニゥム
(3 R) - 1 - (8— （{[4一 (t e r t—ブチル） 一1， 3—チアゾール _ 2 —ィル] アミノ} カルボニル) —3— {(E) 一 2— [1— (4—メトキシベンジ ル） 一 1H— 1, 2, 3, 4ーテトラゾールー 5—ィル] 一 1—ェテュル） 一 4一 ォキソ一4 H—ピリ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィノレ） へキサヒ ドロ一 3— ピリジニル N— [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] 力ルバメート (277mg, 0. 36 Ommo 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （8ml) に溶角早し、 ブロ モ酢酸 t一ブチル （0. 266ml， 1. 80 mm o 1 ) を加えてー晚室温にて撹 拌した。 さらにプロモ酢酸 t _ブチル （0. 266ml, 1. 80mmo l) を加 えて 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を 4N—塩酸一ジォキサ ン （10ml) に溶解して一晚室温にて撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、得られた 残留物をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8： 3： 1) に て精製し、 標記化合物 (274mg, 88%) を得た。
— NMR (CD3OD) δ ： 1. 33 (9H， s)， 1. 65 ( 1 H, m), 1. 89 (5H， m), 3. 15 (2H， m), 3. 21 (6H, s)， 3. 30 (2H, m), 3. 56 (3H, m), 3. 70 (1H, m), 3. 72 (3H, s)， 3. 8 0 (2H， s), 4. 73 (1H， m)， 5. 53 (2H， s)， 6. 65 ( 1 H， s), 6. 88 (2H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 28 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 48 (1H, d d, J = 1. 7 a n d 7. 3H z), 7. 65 ( 1 H， d, J = 15. 4Hz), 7. 68 ( 1 H， d, J = 15. 4Hz)， 7. 84 ( 1 H， d, J = 1. 7Hz), 8. 79 ( 1 H, d， J = 7. 3H z). E S—MS ： m/ z : 828 (M+)
(B) [3— ({[((3R) 一 1一 {8— ({[4— (t e r t一プチル） 一 1， 3— チアゾールー 2—ィル] アミノ} カルボニル） 一4一ォキソ一3— [(E) -2-
(1H— 1， 2， 3, 4—テトラゾールー 5—ィル） 一 1ーェテュル] — 4 H—ピ リ ド [1， 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサヒドロー 3—ピリジニル） ォキ シ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (カルボキシメチル) ジメチルアンモニゥム
[3— ({[((3R) 一 1一 {8- ({[4一 (t e r t—プチル） 一 1， 3—チア ゾールー 2—ィル] ァミノ） カルボニル） 一4—ォキソ一3— {(E) —2— [1 一 （4—メトキシベンジル） 一 1H— 1， 2, 3, 4—テトラゾール一 5—ィル] — 1—ェテュル） 一 4 H—一ピリ ド [1, 2— a] ピリミジン一 2—ィル } へキサ ヒドロ一 3—ピリジニル） ォキシ] カルボ二ル} ァミノ） プロピル] (カルボキシ メチル） ジメチルアンモニゥム （2 74mg, 0. 3 1 7mmo 1 ) をトリフルォ 口酢酸 （1 0m l ) に溶解し、 ァニソール （3滴） を加えて 60°Cにて 2. 5時間 撹拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、 トルエンで数回共沸して得られた残留物 をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール：水 =8 : 3 : 1、三重展開） にて精製し、 クロ口ホルム：メタノール：水 =6 ： 4 ： 1にてシリカゲルから溶出 して標記化合物トリフルォロ酢酸塩 (232mg, q u a n t.) を凍結乾燥品と して得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1. 3 1 (9H， s), 1. 6 6— 1. 93 (6 H, m), 2. 94-3. 74 ( 1 6 H, m)， 4. 6 5 (1H, m)， 6. 85 (1 H, s), 7. 4 7 (1 H, d, J = 1 6. 3Hz), 7. 62 ( 1 H, d， J = 7. 3Hz), 7. 76 (1 H, b r)， 7. 8 7 ( 1 H, d, J = 1 6. 3Hz)， 8. 24 (1 H, s), 8. 96 ( 1 H， d, J = 7. 3H z).
m. p. ： 1 5 7- 16 3 °C (d e c.)
E S一 M S ： m/ z : 707 (M+)
An a 1. C a 1 c d f o r C32H41N1106S 6H203 CF3COOH : C, 39. 41 ; H, 4. 87 ; N， 13. 31. F o u n d : C, 39. 12 ; H， 4. 43 ; N, 13. 51. 試験例 1 ：多剤耐性緑膿菌に対する抗微生物剤との併用効果
多剤耐性緑膿菌として、薬剤排出ポンプ高発現株である緑膿菌 PAM1723株 を使用した。併用抗菌薬としてキノロン系抗菌薬であるレポフロキサシン （LVF X)あるいはモノパクタム系抗生物質であるァズトレオナム（A Z T)を供試した。 本発明化合物のうち、表 1に示す実施例番号に記載した化合物につき、 レポフロキ サシンについては PAM1723株に対する最小発育阻止濃度の 1/4及ぴ 1Z 8以下 の濃度と併用した際に、抗菌活性を増強するのに必要な最低濃度（ β g/ml)を測定し た。 また、 ァズスレオナムについては 1Z8以下の濃度と併用した際に、抗菌活性 を増強するのに必要な最低濃度 g/ml)を測定した。各薬剤とも 18時間併用時の 効果を示した。 肉眼にて培地の濁りを確認することによりその効果を判定した。培 地はミューラーヒントンブロス （MHB， D i f c o) を用い、 接種菌量は 1 X 1 06 CFU/m 1とした。 表 1より明ら力なように、 本発明化合物は、 薬剤耐性緑 膿菌に対して、主に薬剤排出ポンプによる菌の耐性化を阻止することにより併用効 果を発現することより、臨床上での有用性を期待し得る化合物群であると結論され た。
実施例番号 MPC4 LVFX MPC8 LVFX MPC8 AZT
5 0.5 8 8
10 2 16 4
18 ≤0.25 1 0.5
26 0.25 1 1
78 0.5 1 1
94 4 16 16
98 1 4 4
104 0.24 1 0.5
117 1 4 4
130 2 8 8
135 4 16 8
141 0.25 16 2
152 2 8 4
155 0.25 2 2
189 0.5 2 1
274 1 4 2
277 1 4 2
Figure imgf000520_0001
Figure imgf000521_0001
Figure imgf000522_0001
試験例 2 ：薬剤排出ポンプ阻害薬と複数抗菌薬の併用による相乗効果
薬剤排出ポンプ阻害薬を薬剤排出ポンプの基質となりうる 2剤以上の抗菌薬と 併用することにより、強い相乗効果が得られ緑膿菌感染症治療において有効な治療 法を提供することができる。組合せ抗菌薬としては、キノロン系、 /3—ラタタム系、 テトラサイクリン系、マクロライド系、クロラムフエニコーノレ、ス フォンアミド、 トリメトプリム、 /3—ラタタメース阻害薬、などの緑膿菌 Me Χ系薬剤排出ポンプ により排出される抗菌薬が含まれる。
(1) 3次元チェッカ一ボード法によるポンプ阻害薬とレポフロキサシン （LVF X) ， メロぺネム （MEPM) の併用効果
緑膿菌野生株 PAM1020を用い、チェッカーボード法により測定した。すな わち、 LVFX (0. 25〜0. 004の 2倍段階希釈おょぴ 0 μ gZm 1 ) 、 M EPM (0. 5〜0. 008の 2倍段階希釈および 0 /x g/m 1 ) および実施例 2 6の化合物 （40〜0. 625の 2倍段階希釈および 0 μ g/m 1 ) を含むミュー ラーヒントンブロスに被験菌株を 106CFU/m 1接種し、 37。C、 18時間培 養後、 単独時おょぴ併用時の MI Cを測定した。
それぞれの組合わせにおける LVFXあるいは MEPMの MIC値を測定し、チェッカー ボード法に従い次式より F I C i n d e xを計算した。
F I C i n d e x = a/a 0 + b/b O
a 0 ： A剤 （LVFX) 単独の M I C、 a : A剤、 B剤 （MEPM) 併用 時の A剤の M I C
b 0 ： B剤 （MEPM) 単独の MI C、 a ： A剤、 B剤併用時の B剤の M
I C
F I C i n d e x≤0. 5を相乗作用、 >0. 5〜≤0. 75を相加または弱い 相乗作用、〉 0. 75〜≤2. 0を併用効果なし、〉 2. 0を拮抗として判定した。 結果を下記の表に示す。表には m i n i mum F I C i n d e xを示す。 L VF Xと ME PMの 2剤併用に対する実施例 26の化合物の影響については、実施 例 26の化合物のいずれの作用濃度（0. 625〜40 μ g/m 1 ) においても明 確な化合物添加効果が認められた。 さらに、実施例 26の化合物は 0. 6 25〜 2 0 μ g/m 1において濃度依存的に LVFXと ME PMの 2剤併用効果を増強し ており、 3剤による併用効果が認められることが明らかとなった。 なお、供試薬剤 の P AMI 0 20株に対する M I Cは、 LVFX : 0. 25 μ g/m 1、 ME PM： 0. 5 μ g/m 1および実施例 26の化合物： > 1 28 Z g/m 1であった。 表 LVFXと MEPMの 2剤併用時の F I C値に対する実施例 26の化合物の
Figure imgf000524_0001
試験例 3 ：薬剤排出ポンプ阻害薬と消毒薬の併用効果
薬剤排出ポンプ阻害薬を薬剤排出ポンプの基質となりうる消毒薬と併用するこ とにより、 併用効果が得られ有効な消毒法を提供することが可能となる。
緑膿菌 PAM1723(MexAB- OprM薬剤排出ポンプ高発現株）に対し、薬剤排出ポンプ阻害 薬と塩酸アルキルジアミノエチルダリシン （AEG) (商品名：テゴー 51) あるいは ダルコン酸クロルへキシジン (CHG) (商品名： ヒビテン） との併用効果を液体培地 希釈法により測定した。すなわち、 2培段階希釈濃度の消毒剤を含有するミユーラ 一ヒントン液体培地（MHB) に終濃度が 10 μ g/mlになるように実施例 26の化合物 を添加した。 供試菌の接種菌量は 106 CFU/mlとし、 37°C、 18時間静置培養後目視 判定し、コントロールの MHBと同様に濁度が認められなかった最小濃度を MICとし た。
結果を下記の表に示す。消毒剤と実施例 2 6の化合物の併用効果について検討し た結果、 実施例 2 6の化合物を 10 g/ml併用することにより A EGおよび CHGの PAM1723に対する活性は、 それぞれ 2および 4倍に増強された。
Figure imgf000525_0001
*消毒薬単独時と実施例 2 6の化合物併用時での MIC値の比 実施例 2 8 1
測定対象となる菌株として 1998年度に採取された次の臨床分離緑膿菌 3株： (1) DNS 549 株 （MexAB- OprM系ポンプ高発現株）、 (2) DNS 5626株 （MexAB- OprM系 ポンプ高発現、 及ぴ MexXY系ポンプ高発現株）、 (3) DNS 5512株 （MexAB- OprM系 ポンプ低発現、 及ぴ MexXY系ポンプ高発現株）を用いて、 以下の試験を行なった。 33mM リン酸バッファー （pH7. 0) で約 107 CFU/mL相当に調整した被験菌の菌液を 感受性試験用の綿棒で拭い取り、 試験間の管壁に押し当て過剰な菌液を除いた後、 薬剤感受性寒天培地 （ミューラーヒントン寒天培地）に均一に塗布した。 β—ラク タム薬としてァズトレオナム、キノロン薬としてレポフロキサシンを用い、点在量 がァズトレオナム 30 μ g、及び レボフ口キサシン 5 μ gになるように薬剤感受性デ イスクにそれぞれ 25 μ Ι浸み込ませた。 また、 MexAB- OprM系ポンプ阻害薬として 終濃度が 5% (v/v) DMS0溶液になるように化合物 Aを溶解し、厚手ディスクに 64〃 L (50 ^ g)を浸み込ませた。 さらに、 陰性対照として化合物 A溶液の代わりに 5% (v/v) DMS0溶液を 64 μ L浸み込ませたディスクを調製した。
寒天培地上に、 MexAB- OprM系ポンプ阻害薬含有デイスクを中央にし、 ァズトレ ォナムディスクと MexAB-OprM系ポンプ阻害薬含有ディスクを 2. 0 cm間隔をあけ て配置した。 MexAB-OprM系ポンプ阻害薬含有ディスクを中心として 180° 反対側 に 2. 0 cm間隔をあけてレボフ口キサシン含有ディスクを配置した。 この寒天培地 を 37°C で 18時間培養し、 抗菌薬含有ディスクの周囲に形成された生育阻止帯の 形状及び大きさを観察し、 陰性対照のものと比較した。 結果を図 1に示す （図中、 「A B S併用」 は薬剤排出ポンプ阻害薬である化合物 Aを併用した場合を示す） 。 検査対象株が MexAB- OprM 系ポンプのみを発現する場合 （DNS 549 株、 MexAB-OprM系ポンプ高発現株）、 MexAB-OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲内と重複 する位置に置かれた ]3—ラクタム薬含有ディスク及ぴキノ口ン薬含有ディスクの 周囲にはそれぞれ阻止帯が観察された（DNS 5494株、 右図）。 また、 MexAB- OprM系 ポンプの発現量が過剰な場合、この阻止帯がさらに拡大されていることが観察され た。 一方、 β—ラクタム薬及ぴ及ぴキノ口ン薬の拡散範囲と MexAB - OprM系ポンプ 阻害薬の拡散範囲とが重複しない位置に置かれた ]3—ラクタム薬含有ディスク及 ぴキノロン薬含有ディスクの周囲に形成された阻止円は、同心円状の小さなもので あった (DNS 5494株、 左図）。 この阻止円の大きさ及ぴ形状の比較により、 検查対 象株が MexAB - OprM系ポンプを発現していると判別でき、 同時に相対的な発現量も 明確にできた。
一方、 MexAB-OprM系ポンプは発現しているが、 他の薬剤排出ポンプも同時に発 現している菌株 （DNS 5626株、 MexAB- OprM系ポンプ高発現及び MexXY系ポンプ 高発現株）の場合には、 β—ラクタム薬含有ディスクの周囲には MexAB- OprM系ポ ンプ阻害薬の拡散範囲と重複する領域で阻止帯が観察されたが (DNS 5626、 右図）、 キノロン薬と MexAB - OprM系ポンプ阻害薬の拡散範囲と重複する領域では、 阻止帯 が観察されないか、 あるいは小さな阻止帯のみが観察された（DNS 5626、 右図）。 ま た、 β—ラクタム及びキノ口ン薬の拡散範囲と MexAB - OprM系ポンプ阻害薬の拡散 範囲とが重複しない位置に置かれた —ラクタム薬含有ディスク及ぴキノロン薬 含有デイスクの周囲に形成された阻止円は、 同心円状の小さなものであった（DNS 5626株、 左図）。 このように、 MexAB- OprM系ポンプ阻害薬の拡散により β—ラク タム薬含有ディスクの阻止帯の拡大が観察され （MexAB-OprM系ポンプの存在が確 認された場合） 、 かつキノロン薬の阻止帯の拡大が認められないことから、検查対 象菌は MexAB-OprM系ポンプ以外の薬剤排出ポンプが発現していると判別できた。 また、 MexAB- OprM系ポンプの発現レベルが低く、 相対的に他の Mex系ポンプの 発現によるキノロン薬耐性の寄与が大きい菌株 （DNS 5512株、 MexAB- OprM系ポン プ低発現、 及ぴ MexXY系ポンプ高発現株） の場合には、 MexAB-OprM系ポンプ阻害 薬の拡散範囲内と重複する位置に置かれた β—ラクタム薬含有ディスクの周囲に は阻止帯が形成される。 一方、 キノロン薬含有ディスクの周囲には MexAB-OprM系 ポンプ阻害薬の拡散による阻止円の拡大はほとんど認められない。薬剤感受性パタ ーンも勘案し、 MexAB-OprM系ポンプの発現レベルが低いことが予想された場合、 この検査対象菌株では、 MexAB- OprM系ポンプよりも他の Mex系ポンプが相対的に 多く発現していると結論できた。 実施例 2 8 2
検査対象となる菌株及び被験菌の寒天培地上への塗布方法として実施例 1と同 一の菌株及び方法を採用した。 200 ^ g/mLの化合物 A (5 % (v/v) DMS0溶液） を調 製し、 その溶液 400 を薬剤感受性寒天培地 （20 mL)が硬化する前に加え、 よく 混和させて MexAB - OprM系ポンプ阻害薬含有寒天培地 (化合物 Aの終濃度 4 μ g/mL) を作製し、被検菌を塗布した。陰性対照として化合物 Aを含有しない寒天培地を作 製し、被検菌液を塗布した。 ついで、化合物 A含有寒天培地の中央に Etestァズト レオナム AT (登録商標、 AB BI0DISK、 Sweden) を一枚配置した。 さらに 3. 0 cmの 間隔をあけて Etestレポフロキサシン LE (登録商標、 AB BI0DISK、 Sweden)を Etest ァズトレオナム ATと平行に一枚配置した。 同様に化合物 Aを含有しない寒天培地 に上記の 2'種類の Etestを配置して陰性対照とした。 37 °C で 18時間培養後、 化 合物 A含有寒天培地上における Etest ァズトレオナム AT及び Etest レポフロキ サシン LE の周囲に形成された阻止帯から最小発育阻止濃度 （MIC) を測定し、 陰 性対照の MICと比較した。 結果を図 2に示す。 このように、 Etestを適用すること により、ディスクに比べより厳密な併用活性測定及ぴポンプ発現量の推定を行うこ とができた。 産業上の利用可能性
本発明の医薬は、微生物の薬剤排出ポンプを阻害する作用を有しており、微生物 が抗微生物薬に対して耐性化するのを防止するとともに、すでに耐性ィ匕した微生物 に対して脱耐性化する作用を有している。従って、本発明の医薬は、例えば抗微生 物薬の投与と組み合わせて用いることにより、微生物感染症の予防及ぴ/又は治療 に優れた効果を発揮することができる„

Claims

請求 の 範囲
1. 下記の一般式 （I ) ：
R1
VN
R2ス S
Figure imgf000529_0001
[式中、 R1及び R2 はそれぞれ独立に水素， ハロゲン原子， 水酸基， 基 0ΖΜ (基 0ZM は酸素原子を介して結合する炭素数が 1から 6個のアルキル基又は炭素数が 1か ら 6個のフルォロアルキル基を示す）， 基 S
Figure imgf000529_0002
(Zm は炭素数が 1から 4個の アルキル基又は炭素数が 1から 4個のフルォロアルキル基を示す力、あるいはそれ らのアルキレン基を示す） 、 基 N(R12) (R13) (R12及び R13はそれぞれ独立に水素又は 炭素数が 1から 4個のアルキル基又は炭素数が 1から 4個のフルォロアルキル基 を示す）、 置換基を有してもよい基 (Zwは炭素数が 1から 8個のアルキル基又 は炭素数が 1から 8個のフルォロアルキル基を示す）、 5から 7員の環状アルキル 基、 ァリール基、ヘテロァリール基、又は 4から 7員の飽和若しくは部分飽和のへ テロ環基（該環状アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 又はへテロ環基は 以下の置換基：ハロゲン原子， 水酸基， 基 OZH, ¾ S(0)NZ _4, 基 N(R12) (R13), 基 カルボキシル基， 基 CO^— 4, 基 C0NH2， 基 CO IKZ^ 4)， 及ぴ基 C0N( — 4) _4) からなる群から選ばれる置換基を 1から 3個有していてもよい） ；
W1は - CH=CH- , - N(R12)C0 -， -C0N(R12) -， - CH20- , 及び- CH2CH2 -からなる群から選ば れる基 （上記の基の左側がチアゾール環に結合する） を示し；
R3 は水素、 ハロゲン原子、 水酸基、 又はアミノ基を示し；
R4 は水素、 基 - 0Z。_4R5 (Ζ^は炭素数が 1から 4個のアルキレン基若しくは炭素数 が 1から 4個のフッ素置換アルキレン基、 又は単結合を示し、 R5 は 5から 7員の 環状アルキル基、 ァリール基、ヘテロァリール基、又は 4から 7員の飽和若しくは 部分飽和のへテロ環基 （該環状アルキル基、 ァリール基、ヘテロァリール基、又は 該ヘテロ環基は下記の置換基：ハロゲン原子， 水酸基， 基（^_4, 基 S ^ 基 N(R12) (R13), 基 Zw, カルボキシル基， 基 CX^Zw, 基 C0NH2, 基 CONIKZ^), 及ぴ基 CONCZ^) (Z^)からなる群から選ばれる置換基を 1ないし 3個有していてもよい）、 基 - S(0)nZ。_4R5、基 - N(R6) (R7) {R6及び R7は、それぞれ独立に水素若しくは で ある力 又は両者が一緒になつて飽和若しくは不飽和の 5から 7員環を形成し（該 環は 1又は 2個のへテロ原子を環構成原子として含んでいてもよレ、） 、 R6及ぴ R7 は以下の置換基：ハロゲン原子， 水酸基， 基讀 (R15) (R16)， 基 C0N(R15) (R16), 基 N(R12)C0N(R15) (R16), 基 OZH, 基 5(0) — 4， 基 CH20H, 基 (CH2)MN(R12) (R13), 基 4C0N(R15) (R16)， 基 S02N(R12) (R13), 基 0S02N (R12) (R13) , 基 0S02R12， 基 NCOZ 4R15 (式中 R15, R16はそれぞれ独立に、 水素、 基 Z^R11, 基 4N(R12) (R13), 基 Z^OH, 基 Z^OZw を示す）， カルボキシル基， シァノ基， 基 COZ^ 4R1Q， 基 CO- ZH(R1q) - N(R12) (R13) (式中 R1Qはァミノ酸炭素上の側鎖に対応する置換基又は基
-Z^-R11 (R11は四級塩を形成する置換基を示す） ） 、 及び基
Figure imgf000530_0001
なる群から選ばれる置換基を 1から 3個有していてもょレ、 }、 置換基を有することもある 5又は 6員のァリール基、及び置換基を有することもあ る 5又は 6員の不飽和のヘテロ環基からなる群から選ばれる基を示し；
W2は単結合又は- C(R8)=C(R9)- (R8及ぴ R9はそれぞれ独立に水素、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、アルコキシ基、シァノ基、カルボキシル基、 ヒ ドロキシメチル基、 シァノメチ基、ビュル基、又は基 N(R12) (R13)を示す）を示し、 Q は酸性基を示すが、
W2と Qとは一緒になつて^又は Z配置を有するビニリデンチァゾリジンジオン又は その等価体である複素環を形成してもよく ； .
m、 nは各々独立に 0から 2の整数を示し、 qは 0から 3の整数を示す。 ]で表さ れる化合物、生理的に許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分として含 む微生物感染症の予防及ぴ Z又は治療のための医薬。
2. 請求の範囲第 1項に記載の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容 されるその塩を有効成分として含み、薬剤耐性を獲得した微生物を脱耐性化させる ための医薬。
3 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容 されるその塩を有効成分として含み、 抗微生物薬の作用を増強するための医薬。
4 . 請求の範囲第 1項に記載の一般式（I ) で表される化合物又は生理学的に許容 されるその塩と抗微生物薬とを含む微生物感染症の予防及び Z又は治療のための 医薬組成物。
5 . —般式 (II) ：
Figure imgf000531_0001
[式中 R1, R2, R3, R4, W1, W2, 及ぴ Qは上記と同義であり、 R1 は水素， Z^R5, 又は Z^OR5を示し； X及ぴ Yはそれぞれ独立に C一 H又は窒素を示す]
で表される化合物、生理的に許容されるその塩、又はそれらの水和物を有効成分と して含む微生物感染症の予防及び/又は治療のための医薬。
6 .微生物に対する薬剤排出ポンプ阻害薬の有効性の判定方法であって、下記のェ 程：
(A1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、抗菌薬を該固体培地の表面に点在 させて培養を行う工程；
(A2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の 発育の程度を測定する工程；
(A3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる 薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する 工程；及ぴ
(A4)上記工程 (A2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (A3)で測定された 微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該薬剤排出ポンプ薬が該微生物に 対して有効であると判定する工程
を含む方法。
7 .該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う請求の範囲第 6項に記 載の方法。
8 .該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在させ たディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第 6項又は第 7 項に記載の方法。
9 .該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあら かじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第 6項又は第 7項に記 載の方法。
1 0 .該微生物が緑膿菌である請求の範囲第 6項ないし第 9項のいずれか 1項に記 載の方法。
1 1 .微生物に発現している薬剤排出ポンプを同定する方法であって、下記の工程： (B1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、特定の薬剤排出ポンプにより排出 される抗菌薬を該固体培地の表面に点在させて培養を行う工程；
(B2)該培養期間中に上記抗菌薬が該固体培地中に拡散した領域における微生物の 発育の程度を測定する工程；
(B3)該培養期間中に固体培地中に拡散した上記抗菌薬と該固体培地中に含まれる 薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の程度を測定する 工程（ただし、該薬剤排出ポンプ阻害薬は上記の特定の薬剤排出ポンプに対する選 択的な阻害薬である） ；及ぴ
(B4)上記工程 (B2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (B3)で測定された 微生物の発育の程度を実質的に上回る場合には、該微生物が上記の特定の型の薬剤 排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法。
1 2 .該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う請求の範囲第 1 1項 に記載の方法。
1 3 .該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培埤表面上に点在さ せたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第 1 1項又第 1 2項に記載の方法。
1 4 .該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあ らかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第 1 1項又は第 1 2 項に記載の方法。
1 5 .該微生物が緑膿菌である請求の範囲第 1 1項ないし第 1 4項のいずれか 1項 に記載の方法。
1 6 . 特定の薬剤排出ポンプが MexAB- OprM系ポンプである請求の範囲第 1 1項な いし第 1 5項のいずれか 1項に記載の方法。
1 7 .該抗菌薬が —ラタタム薬である請求の範囲第 1 1項ないし第 1 6項のいず れか 1項に記載の方法。
1 8 . 該抗菌薬がァズトレオナムである請求の範囲第 1 7項に記載の方法。
1 9 . 微生物における 2種以上の薬剤排出ポンプの発現を確認する方法であって、 下記の工程：
(C1)固体培地の表面に被検微生物を塗布した後、 2種以上の抗菌薬を該固体培地の 表面に点在させて培養を行う工程（ただし、上記の 2種以上の抗菌薬はそれぞれ上 記の 2種以上の薬剤排出ポンプに対して互いに異なる被排出性を示し、かつ上記の 2以上の抗菌薬のうちの 1つ （以下、 「抗菌薬（1)」 と呼ぶ） は上記の 2種以上の 薬剤排出ポンプのうちの 1つ （以下、 「薬剤排出ポンプ (1)」 と呼ぶ） によっての み排出される性質を有し、 他の抗菌薬は薬剤排出ポンプ (1)及びそれ以外の薬剤排 出ポンプにより排出される性質を有する）
(C2)該培養期間中に上記の抗菌薬がそれぞれ単独で該固体培地中に拡散した領域 における微生物の発育の程度を測定する工程；
(C3)該培養期間中に固体培地中にそれぞれ単独で拡散した上記抗菌薬と該固体培 地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬とが共存する領域における微生物の発育の 程度を測定する工程 （ただし、 上記の薬剤排出ポンプ阻害薬は薬剤排出ポンプ (1) に対する選択的阻害薬である） ；及ぴ
(C4)抗菌薬（1)において上記工程 (C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (C3)で測定された微生物の発育の程度を実質的に上回り、かつ他の抗菌薬において 上記工程 (C2)で測定された微生物の発育の程度が上記工程 (C3)で測定された微生 物の発育の程度を実質的に上回らない場合には、 該微生物が薬剤排出ポンプ (1)及 ぴそれ以外の 1種以上の薬剤排出ポンプを発現していると判定する工程
を含む方法。
2 0 .該固体培地表面上の抗菌薬の点在をディスクにより行う請求の範囲第 1 9項 に記載の方法。
2 1 .該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が該固体培地表面上に点在さ せたディスクから拡散した薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第 1 9項又は 第 2 0項に記載の方法。
2 2 .該固体培地中に含まれる薬剤排出ポンプ阻害薬が固体培地の調製に際してあ らかじめ添加された薬剤排出ポンプ阻害薬である請求の範囲第 1 9項又は第 2 0 項に記載の方法。
2 3 .該微生物が緑膿菌である請求の範囲第 1 9項ないし第 2 2項のいずれか 1項 に記載の方法。
2 4 . 上記の 1つの薬剤排出ポンプが MexAB- OprM系ポンプである請求の範囲第 1 9項ないし第 2 3項のいずれか 1項に記載の方法。
2 5 . 2種以上の抗菌薬が /3—ラタタム薬及ぴキノロン薬の組み合わせを含む請求 の範囲第 1 9項ないし第 2 4項のいずれか 1項に記載の方法。
2 6 .該抗菌薬がァズトレオナム及ぴレボフロキサシンである請求の範囲第 2 5項 に記載の方法。
2 7 . 該薬剤排出ポンプ阻害薬が MexAB-OprM系ポンプの選択的阻害薬である請求 の範囲第 1 9項ないし第 2 6項のいずれか 1項に記載の方法。
2 8 . 該薬剤排出ポンプ阻害薬が下記の式：
Figure imgf000535_0001
で表される化合物である請求の範囲第 1 9項ないし第 2 7項のいずれか 1項に記 載の方法。
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