JP2019181244A - 吸入に適した乾燥粉末 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年9月28日出願の米国特許出願第61/707,071号、20125月年17日出願の米国特許出願第61/648,506号、2012年5月11日出願の米国特許出願第61/645,927号、2012年3月7日出願の米国特許出願第61/607,928号、および2012年2月29日出願の米国特許出願第61/605,083号の利益を主張するものであり、全内容はそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
〔1〕呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した1つ以上のレセプタクルの製造方法であって、前記方法は、
標的充填重量および4秒以下ごとに約1個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルを生成する工程、ここで、前記充填されたレセプタクルの少なくとも80%が、前記標的充填重量の85%〜115%以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含む、
を含み、
前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/立方センチメートルのタップ密度を有し、かつナトリウム塩および密封されたレセプタクル内に配置された内容物の全質量の少なくとも約25%を提供する1つ以上の治療薬を含む、方法
に関する。
「乾燥粉末」という用語は、本明細書で使用されるとき、吸入デバイス中に分散され、その後に対象が吸入することができる呼吸に適した乾燥粒子を含有する組成物を指す。そのような乾燥粉末は、最大約25%、最大約20%、もしくは最大約15%の水もしくは他の溶媒を含有し得るか、または水もしくは他の溶媒を実質的に有し得ないか、または無水であり得る。
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、またはそれらの組み合わせであり得る1つ以上の金属カチオン塩を含有する。例えば、呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の塩を含有し得る。
本明細書に記載の製剤、乾燥粉末、および乾燥粒子に好適な治療薬には、任意の薬学的製品、獣医学的製品、農薬物質、および/または化粧品物質が含まれる。本発明の特定の態様において、治療薬は、任意の生物学的もしくは薬理学的に活性な物質または抗原を含む物質を含み、この用語は、疾患もしくは障害に侵された動物またはヒトの治療もしくは予防における有用性、または任意の動物もしくはヒトの生理学的状態の調節における有用性を有する薬物物質を含み、有効な量が投与されるときに生細胞または生物に効果を有する任意の生物学的に活性な化合物または組成物も含む。
所望の場合、本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子は、生理学的または薬学的に許容される賦形剤を含み得る。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、単独または任意の所望の組み合わせのいずれかで、標準の炭水化物、糖アルコール、および吸入治療に有用な賦形剤であるとして当技術分野で既知のアミノ酸のうちのいずれかを含む。これらの賦形剤は、概して、比較的自由に流動する微粒子であり、水との接触時に濃厚になることも重合することもなく、分散粉末として吸入されたときに毒物学的に無毒であり、所望の生理学的作用に悪影響を及ぼす様式で治療薬と有意に相互作用しない。この点において有用な炭水化物賦形剤は、単糖および多糖を含む。代表的な単糖には、デキストロース(無水で一水和物、グルコースおよびグルコース一水和物とも称される)、ガラクトース、マンニトール、D−マンノース、ソルボース等の炭水化物賦形剤が含まれる。代表的な二糖には、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース等が含まれる。代表的な三糖には、ラフィノース等が含まれる。マルトデキストリンおよび2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のシクロデキストリンを含む他の炭水化物賦形剤は、所望に応じて使用され得る。
いくつかの態様において、呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、カプセル内に含有される。カプセルは、硬質もしくは軟質のゼラチンカプセル、デンプンカプセル、またはセルロースカプセルであり得る。そのような剤形は、例えば、密封コーティング、腸溶コーティング、フィルムコーティング、バリヤコーティング、または圧縮コーティングでさらにコーティングされ得る。結果として、カプセルは、水分侵入、光劣化等からの保護層を提供し得る。
治療薬および賦形剤の溶解度:製剤は、疎水性または親水性の成分を含有し得る。
呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製され得る。呼吸に適した乾燥粉末および粒子を調製するための多くの好適な方法は、当技術分野において慣習的であり、一重および二重エマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、ミリング(例えば、ジェットミリング)、ブレンディング、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素(CO2)の使用を伴う好適な方法、音響結晶化、ナノ粒子凝集体形成、ならびにそれらの組み合わせを含む他の好適な方法を含む。呼吸に適した乾燥粒子は、当技術分野で既知のミクロスフェアまたはマイクロカプセルを作製するための方法を用いて作製され得る。これらの方法は、所望の空気力学的特性(例えば、空気力学径および幾何学径)を有する呼吸に適した乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用され得る。所望の場合、粒径および密度等の所望の特性を有する呼吸に適した乾燥粒子は、篩い分け等の好適な方法を用いて選択され得る。
幾何学的粒径または体積粒径。体積幾何中位径(VMGD)およびDv(50)とも称され得る体積中位径(VMD)(x50)は、レーザー回折法を用いて決定され得る。例えば、HELOS回折計およびRODOS乾燥粉末分散器(Sympatec,Inc.,Princeton,NJ)が使用され得る。RODOS分散器は、粒子試料に剪断力を印加し、(典型的には、最大オリフィスリング圧とともに1.0バールで設定される)吹き込んでくる圧縮乾燥空気のレギュレータ圧によって制御される。圧力設定を変化させて、粉末を分散させるために使用されるエネルギー量を変化させることができる。例えば、レギュレータ圧は、0.2バールから4.0バールに変化し得る。粉末試料は、マイクロスパーテルからRODOS漏斗に分注される。分散した粒子は、レーザービームを通って移動し、そこで一連の検出器によって典型的にR1レンズを用いて結果として生じた回折光パターンが生成および収集される。その後、集合回折パターンは、より小さい粒子がより大きい角度で光を回折することに基づいて、フラウンホーファー回折モデルを用いて体積に基づく粒径分布に翻訳される。この方法を用いて、平均体積幾何学径の幾何学的標準偏差(GSD)も決定され得る。他の動作原理および測定ツールを用いて、VMGDを測定することもできる。例えば、VMGDは、Multisizer IIe(Coulter Electronic,Luton,Bed,England)等の電気ゾーン感知機器を用いて測定され得るか、またはHELOSと同様に、レーザー回折は、Mastersizerシステム(Malvern,Worcestershire,UK)において使用され得る。粒子の幾何学粒を測定するための他の計器は、当技術分野で周知である。試料中の乾燥粒子の粒径は、粒子組成物および合成方法等の要素によって変動する。
タップ密度。タップ密度は、粒子を特徴付けるエンベロープ質量密度の尺度である。統計的に等方性の形状の粒子のエンベロープ質量密度は、それが封入され得る最小球体エンベロープ体積で割った粒子の質量と定義される。低タップ密度に寄与し得る特徴には、不規則な表面質感、高粒子密着性、および多孔質構造が含まれる。タップ密度は、デュアルプラットフォームマイクロプロセッサ制御型タップ密度試験装置(Vankel,NC)、GeoPycTM計器(Micrometrics Instrument Corp.,Norcros,GA)、またはSOTAXタップ密度試験装置モデルTD2(SOTAX Corp.,Horsham,PA)等の当業者に既知の計器を用いて測定され得る。タップ密度は、USP嵩密度およびタップ密度(米国薬局方協約(Rockville,MD)第10版補遺4950〜4951、1999年)の方法を用いて決定され得る。この明細書において、「タップ密度(tap density)」および「タップ密度(tapped density)」という語彙は同義である。
安息角。粉末の流動特性の実験的に得られる1つの評価は、静的安息角または「安息角」と呼ばれる。安息角はスリップ角度も表し、粒子間の摩擦の相対的尺度、ならびに粒子の密着性の尺度である。これは、いくつかの異なる方法のうちのいずれかによって形成された円錐様の山積みの物質が呈する一定の三次元角度(水平基線に対して)である。この方法のさらなる説明については、USP<1174>を参照されたい。概して、密着した粉末は、少なくとも40度、例えば、40度〜50度の範囲の安息角を有する。自由に流動する粉末は、30度以下の安息角を有する傾向があるが、30度〜40度の安息角はさほど苦労することなくさらに処理され得る粉末をもたらすはずである。
カプセル放出粉末質量(CEPM)。呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、約2ジュール未満もしくは約1ジュール未満、または約0.8ジュール未満、または約0.5ジュール未満、または約0.3ジュール未満の全吸入エネルギーが乾燥粉末吸入器に印加されるときに、乾燥粉末吸入器からの高放出用量(例えば、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%のCEPM)を特徴とする。好ましくは、呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、約9ジュール未満の全吸入エネルギーが印加されるときに乾燥粉末吸入器からの少なくとも90%のCEPMを特徴とし、かつ/または約0.3ジュール未満の全吸入エネルギーが印加されるときに乾燥粉末吸入器からの少なくとも80%のCEPMを特徴とする。乾燥粉末は単位用量容器を充填し得るか、または単位用量容器は、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、もしくは少なくとも90%満たされ得る。単位用量容器は、カプセル(例えば、それぞれ1.37mL、950μL、770μL、680μL、480μL、360μL、270μL、および200μLの容積のサイズ000、00、0E、0、1、2、3、および4)であり得る。
呼吸に適した乾燥粒子の粒径、例えば、それらのVMGDは、Multisizer IIe(Coulter Electronic,Luton,Bed,England)等の電気ゾーン感知計器、またはHELOSシステム(Sympatec,Princeton,NJ)もしくはMastersizerシステム(Malvern,Worcestershire,UK)等のレーザー回折計器を用いて測定され得る。幾何学的粒径を測定するための他の計器は、当技術分野で周知である。試料中の呼吸に適した乾燥粒子の粒径は、粒子組成物および合成方法等の要素によって変動する。試料中の呼吸に適した乾燥粒子の大きさの分布は、呼吸器系内の標的部位内での最適沈着を可能にするように選択され得る。
呼吸に適した乾燥粒子は、粒子の結晶含有量および非晶質含有量を特徴とし得る。呼吸に適した乾燥粒子は、非晶質含有量と結晶含有量の混合物を含み得、一価金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩および/またはカリウム塩は、実質的には結晶相である。本明細書に記載されるように、呼吸に適した乾燥粒子は、賦形剤、例えば、ロイシン、マルトデキストリン、もしくはマンニトール、および/または治療薬をさらに含み得る。賦形剤および薬学的治療薬は、独立して、結晶性もしくは非晶質であり得るか、またはこれらの形態の組み合わせの中に存在する。いくつかの実施形態において、賦形剤は、非晶質であるか、または主に非晶質である。いくつかの実施形態において、呼吸に適した乾燥粒子は、実質的に結晶性である。
本明細書に記載の特徴および特性のうちのいずれかに加えて、任意の組み合わせで、呼吸に適した乾燥粒子は、高度に発熱性ではない溶解熱を有し得る。好ましくは、溶解熱は、等温熱量計においてpH7.4および37℃の肺液を模倣したイオン液体(例えば、Mos,O.R.1979.Simulants of lung interstitial fluid.Health Phys.36,447−448、またはSun,G.2001.Oxidative interactions of synthetic lung epithelial lining fluid with metal−containing particulate matter.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.281,L807−L815に記載のもの)を用いて決定される。例えば、呼吸に適した乾燥粒子は、塩化カルシウム二水和物の溶解熱よりも発熱性の低い溶解熱を有し得、例えば、約−10kcal/mol超、約−9kcal/mol超、約−8kcal/mol超、約−7kcal/mol超、約−6kcal/mol超、約−5kcal/mol超、約−4kcal/mol超、約−3kcal/mol超、約−2kcal/mol超、約−1kcal/mol超、または約−10kcal/mol〜約10kcal/molの溶解熱を有する。
代替として、または加えて、本発明の呼吸に適した乾燥粉末および乾燥粒子は、乾燥粒子の約25%未満、約20%未満、約15重量%未満の水または溶媒含有量を有し得る。例えば、乾燥粒子は、約25%未満、約20%未満、約15重量%未満、約13重量%未満、約11.5重量%未満、約10重量%未満、約9重量%未満、約8重量%未満、約7重量%未満、約6重量%未満、約5重量%未満、約4重量%未満、約3重量%未満、約2重量%未満、約1重量%未満の水もしくは溶媒含有量を有し得るか、または無水であり得る。乾燥粒子は、約1%より大きく約6%未満、約1.5%より大きく約5.5%未満、約2%より大きく約5%未満、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、または約5%の水もしくは溶媒含有量を有し得る。
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粒子および乾燥粉末は、吸入療法に好適である。肺深部または上気道もしくは中枢気道等の呼吸器系の選択された領域への局所的送達に適切な物質、表面粗度、直径、および密度を有する呼吸に適した乾燥粒子が作製され得る。例えば、より高い密度またはより大きい呼吸に適した乾燥粒子が上気道送達のために使用され得るか、または同一もしくは異なる製剤で提供される試料中の異なる大きさの呼吸に適した乾燥粒子の混合物が1回の投与で肺の異なる領域を標的化するために投与され得る。
本明細書に記載の呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子が塩を含有するため、それらは、吸湿性であり得る。したがって、粉末の水和を防止する条件下で呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子を保存または維持することが望ましい。例えば、水和の防止が望ましい場合、保存環境の相対湿度は、75%未満、60%未満、50%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満の湿度であるべきである。他の実施形態では、保存環境は、20%〜40%、25%〜35%、約30%、10%〜20%、または約15%の湿度であるべきである。呼吸に適した乾燥粉末および呼吸に適した乾燥粒子は、これらの条件下で(例えば、密封カプセル、ブリスター、バイアル内に)パッケージングされ得る。
以下の科学学術論文は、以下の乾燥粉末吸入器(DPI)の形状の完全な概説のために参照により組み込まれる:1)単回投与カプセルDPI、2)多回投与ブリスターDPI、および3)多回投与リザーバーDPI。N.Islam,E.Gladki,“Dry powder inhalers(DPIs)−A review of device reliability and innovation”,International Journal of Pharmaceuticals,360(2008):1−11。H.Chystyn,“Diskus Review”,International Journal of Clinical Practice,June 2007,61,6,1022-1036。H.Steckel,B.Muller,“In vitro evaluation of dry powder inhalers I:drug deposition of commonly used devices”,International Journal of Pharmaceuticals,154(1997):19−29。
処理可能性パラメータの概要には、i)単位用量を保持する比較的小さいレセプタクルに乾燥粉末を充填する能力、ii)比較的低い充填質量に乾燥粉末を充填する能力、iii)定量投薬デバイスをリザーバーベースのDPIで用いる能力、さらに、iv)カプセルまたはブリスターに乾燥粉末を迅速に充填する能力が含まれる。これらのパラメータ全てにおいて、処理に適した乾燥粉末がどの程度処理可能であるかの評価は、それが、約80%〜約120%、約85%〜約115%、約90%〜約110%、約95%〜約105%の標的重量内で、約80%以上の確率、約85%以上の確率、約90%以上の確率、約95%以上の確率で、標的パラメータ、例えば、ある特定の充填重量または定量用量を満たすかである。具体的な処理可能性性能パラメータは、本明細書で上に述べられている。
いくつかの態様において、本発明は、製品を提供する。いくつかの実施形態において、この製品は、呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した、約12立方ミリメートル(mm3)以下、約9mm3以下、約6mm3以下、約3mm3以下、約1mm3以下、約0.5mm3〜約0.1mm3の体積を有する密封されたレセプタクルを含み、呼吸に適した乾燥粉末は、呼吸に適した乾燥粒子を含み、この呼吸に適した乾燥粒子は、a)1つ以上の金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはそれらの組み合わせ、およびb)1つ以上の治療薬を含み、1つ以上の治療薬は、密封されたレセプタクル内に含有される全質量の少なくとも約25%、少なくとも約35%、少なくとも約50%、少なくとも約65%、少なくとも約80%、約85%、および約99%を成し、呼吸に適した乾燥粒子は、約10ミクロン以下、約7マイクロメートル以下、約5マイクロメートル〜約0.5マイクロメートル、または約3マイクロメートル〜約1マイクロメートルの体積幾何中位径(VMGD)と、少なくとも約0.45g/cc、少なくとも約0.55g/cc、少なくとも約0.65g/cc、約0.45g/cc〜約1.2g/cc、約0.55g/cc〜約1.1g/cc、約0.65g/cc〜約1g/ccのタップ密度を有する。
いくつかの態様において、本発明は、疾患または状態を治療するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に有効な量の本明細書に記載の製剤を投与することを含む。任意の所望の疾患または状態は、適切な治療薬を含有する乾燥粉末を用いて治療され得る。本明細書に記載の乾燥粉末および製品は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、2011年9月29日出願の国際特許出願第PCT/US2001/053829号、表題「Monovalent Metal Cation Dry Powders」の段落211〜222に開示の様々な治療的使用において使用され得る。
本発明の一態様において、呼吸に適した乾燥粉末は、呼吸に適した治療薬の安定性を亢進するといった利点を提供する。安定性の亢進は、(i)呼吸に適した乾燥粉末の形成中、(ii)呼吸に適した乾燥粉末の保存中、(iii)剤形の形成中、および/または(iv)剤形の保存中に得られ得る。
安定性の亢進は、以下のシナリオのうちの少なくとも1つにおいて観察され得る:第一に、呼吸に適した乾燥粉末の生成中および/または剤形の生成中の治療薬の化学的完全性において。第二に、呼吸に適した乾燥粉末の保存中および/または剤形の保存中の治療薬の化学的完全性において。第三に、呼吸に適した乾燥粉末の生成中および/または乾燥粉末の保存中の呼吸に適した乾燥粉末の物理的特性(これらの物理的特性には、例えば、幾何学径、流動性、および密度が含まれる)において。第四に、剤形の生成中および/または保存中の剤形の物理的特性(これらの物理的特性には、例えば、剤形完全性が含まれる)において。
いくつかの態様において、呼吸に適した乾燥粉末は、一価もしくは二価金属カチオン塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、または任意のそれらの組み合わせ、1つ以上の治療薬、および任意に賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、呼吸に適した乾燥粒子は、
a)約20w/w%〜約90w/w%の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約0.01w/w%〜約20w/w%の治療薬;
b)約20w/w%〜約80w/w%の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約20w/w%〜約60w/w%の治療薬;または
c)約5w/w%〜約40w/w%の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約60w/w%〜約95w/w%の治療薬を含み、呼吸に適した乾燥粒子の全ての成分は、合計100重量%になり、呼吸に適した乾燥粒子は、10ミクロン以下の体積幾何中位径(VMGD)、2.0以下の分散性比率(1/4バール)(レーザー回折(RODOS/HELOSシステム)によって測定される)、および約0.4g/cc〜約1.2g/cc、もしくは少なくとも0.45g/ccのタップ密度を有する。さらなる態様において、一価または二価金属カチオンは、少なくとも3w/w%、または少なくとも5w/w%である。
a)約5%〜約45%の賦形剤、約20%〜約90%の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約0.01%〜約20%の治療薬;
b)約0.01%〜約30%の賦形剤、約20%〜約80%の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約20%〜約60%の治療薬;または
c)約0.01%〜約20%の賦形剤、約20%〜約60%の一価もしくは二価金属カチオン塩、および約60%〜約99%の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、呼吸に適した乾燥粒子は、10ミクロン以下の体積幾何中位径(VMGD)、2.2以下の分散性比率(0.5/4バール)(レーザー回折(RODOS/HELOSシステム)によって測定される)、および約0.4g/cc〜約1.2g/ccのタップ密度を有する。あるいは、一価または二価金属カチオンは、少なくとも約5w/w%である。
吸入された抗生物質は、呼吸に適した感染部位への高濃度の薬物の直接送達を可能にする。トブラマイシン、アズトレオナム、およびコリスチン等のある特定の抗生物質は、呼吸疾患、例えば、嚢胞性線維症における細菌感染を治療するために、現在吸入によって投与されている。非CF気管支拡張症(NCFBE)を有する多くの患者は、細菌性病原体で慢性的にコロニー形成するようになり、根底にあるNCFBEの増悪の危険性の増加につながる。吸入に適した製剤であるレボフロキサシンは、CFおよびNCFBE等の呼吸疾患における細菌感染の治療および/または予防において使用され得る代替クラスの抗生物質を提供する。液体エアロゾル製剤であるレボフロキサシンが説明されている。レボフロキサシンを含有する乾燥粉末製剤は、対象への薬物送達においてより便利な溶液を提供する。
幾何学径または体積径。レーザー回折法を用いて、体積幾何中位径(VMGD)およびDv(50)とも称され得る体積中位径(VMD)(x50)を決定した。機器は、HELOS回折計およびRODOS乾燥粉末分散器(Sympatec,Inc.、Princeton,NJ)からなった。RODOS分散器は、吹き込んでくる圧縮乾燥空気のレギュレータ圧(典型的には、最大オリフィスリング圧で1.0バールに設定)によって制御される剪断力を粒子試料に印加する。この圧力設定を変更して、粉末を分散させるために使用されるエネルギーの量を変化させることができる。例えば、レギュレータ圧は、0.2バールから4.0バールまで変化し得る。粉末試料をマイクロスパーテルからRODOS漏斗内に分注する。分散した粒子は、結果として生じた生成された回折光パターンが一連の検出器によって典型的にR1レンズを用いて収集されるレーザービームを通って移動する。その後、より小さい粒子がより大きい角度で光を回折することに基づいて、フラウンホーファー回折モデルを用いて集合回折パターンを体積に基づく粒径分布に翻訳する。この方法を用いて、VMGDの幾何学的標準偏差(GSD)も決定した。
製剤Iは、塩化ナトリウム、ロイシン、プロピオン酸フルチカゾン(FP)、およびキシナホ酸サルメテロール(SX)からなった。製剤Iの組成は、65.42w/w%の塩化ナトリウム、30.0w/w%のロイシン、4.0%のFP、および0.58%のSXであった。製剤Iを噴霧乾燥によって生成した。これらの成分の溶液を作製し、その後、噴霧乾燥機にポンピングし、均質の粒子を生成した。
この例において、製剤Iを用いて行った3ヶ月間安定性試験の安定性データが示される。実施例1に示されるデータは、この安定性試験で用いた乾燥粉末のゼロ時点の特徴を表す。用いた3つの試験条件は、(i)長期間、(ii)加速、および(iii)冷蔵保存であった。長期間条件の場合、粉末を25℃および60%のRHで保存し、加速条件の場合、粉末を40℃および75%のRHで保存し、冷蔵保存の場合、粉末を5℃で保存した。監視した特性は、(i)粉末の外観、(ii)治療薬の安定性、(iii)乾燥粉末のVMGDの安定性であった。
A.製剤II、III、IV、およびVの流動特性
粉末流動性を特徴付けるための当技術分野において伝統的な方法を用いて、製剤II、III、IVおよびVの流動性を評価した。表11に列記される製剤を参照されたい。製剤II〜Vを国際公開第WO2010/111680号で見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。製剤VIをPCT/US2011/49333で見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。
Xcelodose 600S(Capsugel、Greenwood,SC)自動カプセル充填機を用いて製剤VIをサイズ3のHPMCカプセル(Capsugel、Greenwood,SC)内に充填し、これは、(i)カプセルを充填するまでの達成可能な時間および(ii)カプセルが充填された速度の両方によって測定したとき、良好な粉末流動特徴を示した。カプセルを、別個の実行において10mg、20mg、および40mgの標的充填重量になるように室温および制御された湿度(30%±5%のRH)下で充填した。さらに、10mgの充填重量を室温および低下した湿度(15%±5%のRH)下で充填し、全てのカプセル充填重量が±5%を固守することを確実にした。Xcelodoseは、ソレノイドで制御されたタッパーアームを用いることによってカプセルの充填をするように作動し、ホッパー内のバルク粉末に、逆さにしたコショウ入れによく似たホッパーの底部の分注ベッドの開口を通り抜けさせる。フィードバックシステムとして微量天秤を用いて、各カプセルの充填重量を測定および制御する。所定の2速タッピング手段を用いて、高周波数でカプセルを迅速に充填してその標的充填重量に近づけ、その後、より低い周波数でより正確に充填してその標的充填重量にする。表15に示される4回の実行について、Xcelodose充填パラメータは、高および低タッピング周波数、低速タッピングを標的とした質量、用いた分注ヘッドに対して提供される。全ての実行は、それらの標的充填重量を達成した。4回の実行の各実行について、カプセル内への製剤VIの流動は、1時間当たり190個を超えるカプセルの平均実行充填速度を可能にし、253個のカプセルの最大平均実行充填速度が実行Bで観察された。加えて、カプセルを充填するまでの平均時間は、10.0秒(10mgのカプセルを充填するまでの時間)〜14.0秒(40mgのカプセルを充填するまでの時間)の範囲であり、適用したタッピング手段が列記される。
Xcelodose600S(Capsugel、Greenwood,SC)自動カプセル充填機を用いて製剤VIをサイズ3のHPMCカプセル(Capsugel、Greenwood,SC)内に充填し、これは、カプセル充填速度およびバッチの収率の両方によって測定したとき、良好な粉末流動特徴を示した。カプセルを室温および制御された湿度30±5%で1つの臨床規模のバッチにおいて10mgになるまで充填した。全てのカプセル充填重量を測定し、9.5〜10.5mgの範囲または5%の耐性を固守した。Xcelodoseは、ソレノイドで制御されたタッパーアームを用いることによってカプセルを充填し、ホッパー内のバルク粉末に、逆さにしたコショウ入れによく似たホッパーの底部の分注ベッドの開口を通り抜けさせる。フィードバックシステムとして微量天秤を用いて、各カプセルの充填重量を測定および制御する。所定の2速タッピング手段を用いて、高周波数でカプセルを迅速に充填してその標的充填重量に近づけ、その後、より低い周波数でより正確に充填してその標的充填重量にする。このバッチの生成に用いたXcelodose充填パラメータが表16に示される。このバッチは、その標的である10mg充填重量を達成し、製剤VIは、6794個の許容できるカプセルのバッチサイズにわたってXcelodose 600Sから1時間当たり413個のカプセルの平均バッチ充填速度を達成するのに十分に円滑にホッパーからカプセル内に流動した。加えて、バッチ製造物の充填部分からの許容できるカプセルの収率は、81.3%であった。
実施例6.高薬物装填量の乾燥粉末金属カチオン塩系製剤
A.粉末調製
粒子からなる乾燥粉末を製造するために供給原料溶液を調製し、後者は、溶液中で他の成分と比較して比較的高い装填量であった。表17は、乾燥粒子からなる乾燥粉末の調製において用いた供給原料製剤の成分を列記する。重量パーセントは乾燥ベースで示される。
粉末の物理的特性およびエアロゾル特性は、以下の表20〜24に要約される。±を有する値は、報告した値の標準偏差を示す。FPFTD<3.4μmおよびFPFTD<5.6μmについての2段階ACI−2の結果が表21に報告される。
500/50強度のAdvairと一致した重量パーセントを有するプロピオン酸フルチカゾンおよびキシナホ酸サルメテロールの噴霧乾燥製剤を生成し(製剤I)、商業的供給源から得たAdvair Diskus乾燥粉末吸入器から分散させた。Diskus多単位用量乾燥粉末吸入器を分解し、ブリスター片のホイルリッディング(foil lidding)を除去し、残りのAdvair500/50製剤を廃棄した。ブリスター片を1:1(v/v)のアセトニトリルおよび脱イオン水の混合物で軽くすすいでいかなる微量の薬物をも除去し、乾燥させた。制御された湿度条件(RH=30±5%)で、単一のブリスターウェルに約2mgの製剤I乾燥粉末を充填した。ブリスター片をDiskus乾燥粉末吸入器に再挿入し、充填したウェルがマウスピース入口と整列していることを確実にした。Diskus乾燥粉末吸入器を再度完全に組み立て、ACI誘導ポートと接続するために吸入器マウスピースを特注アダプタ内に挿入した。合計4個のウェルを各ACI内で作動させ、Advair Diskus乾燥粉末吸入器を各作動後に分解して、ブリスターウェルに製剤Iを再充填した。同等の強度のAdvair粉末(500/50のFP/SX、製剤VII)を商業的供給源から得て、製造業者の指示に従ってAdvair Diskus乾燥粉末吸入器(1個のACIにつき4個のブリスター)から分散させた。ACI試験を90LPMで行い(n=3)、全ての試験においてプレセパレータを含んだ。90LPM試験のために用いた段階は、IP、プレセパレータ、−1、−0、1、2、3、4、5、およびFであり、対応する下位段階カットポイントは、5.8超、5.8、4.7、3.3、2.1、1.1、0.70、0.40、および0.0μmであった。段階2(下位段階カットポイント9.0μm)は試験時に利用不可能であり、製剤IおよびVIIの両方においてインパクターセットアップから除外した。7段階のみをACIセットアップで用いたため、段階Fをスペーサーとして用いた後に別のインパクターからのさらなる段階−0を設置した。
実施例10A.金属カチオン塩系FP/SX製剤とラクトースブレンドFP/SXとのACI−8分布比較。
ラクトースブレンド製剤を用いて、利用可能な呼吸に適した治療薬のわずか一部を気道に投与する。この治療薬を気道に送達するために適切な粒径範囲、すなわち、約1〜5ミクロンにするために微粒子化する必要がある。これらの製剤は、それらの比較的高い微粒子間力のため微粒子化された直後の治療薬の製剤の噴流および脱集塊が困難であるといった理由から、微粒子化治療薬のエアロゾル化を支援するために大きい呼吸に適さないラクトース担体粒子を含有する。ラクトースが微粒子化治療薬のエアロゾル化に有用であるが、これらのラクトースブレンド製剤が直面する1つの問題は、ラクトースが典型的な剤形においてかなりの割合の体積および質量を占め、治療薬に比較的小さい体積しか残さないことである。これらのラクトースブレンド製剤が直面する第2の問題は、ラクトース担体からの微粒子化治療薬粒子の分離が困難なことであり、ラクトース担体とともにかなりの量の治療薬が口腔の奥に沈着し、その後、飲み込まれることにつながる。この作用は、患者が標準の4kPaの圧力損失試験条件よりも低い吸気流速エネルギーで吸入するときに悪化する。4kPaの乾燥粉末吸入器(DPI)にわたる差圧は、RS−01高抵抗(HR)乾燥粉末吸入器(DPI)を用いた約60LPMの流速、およびDiskus(登録商標)(GlaxoSmithKline(GSK))を用いた約90LPMの流速を表す。
プレセパレータを通過した粉末質量の粒径分布を上の実施例5に記載の例と比較した。このデータを表14および15に提示した。粒径分布を比較するために、製剤IおよびFPSXのMMADを決定し、MMADは、プレセパレータを通過した用量のみを考慮した。データは、製剤IおよびFPSXのFP測定のみが表示された図2において、かつFPおよびSX測定が報告された以下の表31において見ることができる。
COPDおよび喘息等の呼吸疾患を治療するために使用される一般的なクラスの治療薬のうちのいくつかの治療薬およびモデル巨大分子を含有する製剤を製造した。代表的なクラスには、フマル酸フォルモテロールで試験した長時間作用型β−アドレナリン受容体作動薬(LABA)、臭化チオトロピウムおよびグリコピロレートで試験した長時間作用型ムスカリン性拮抗薬(LAMA)、および抗体(免疫グロブリンG(IgG))が含まれた。
少なくとも1つの金属カチオン塩および比較的高い量の治療薬からなる乾燥粉末を製造するために供給原料溶液を調製した。以下に記載の製剤はそれぞれ、1つまたは2つの金属カチオン塩、賦形剤、および治療薬を含有した。各製剤の治療薬は、乾燥ベースで、全体の乾燥粉末組成物の50w/w%〜60w/w%であった。
粉末の物理的特性およびエアロゾル特性が以下の表35〜39に要約される。±を有する値は、報告した値の標準偏差を示す。全用量が3.4ミクロン未満(FPFTD<3.4ミクロン)または5.6ミクロン未満(FPFTD<5.6ミクロン)の微粒子画分の2段階ACI2結果が表35に報告される。製剤XII、XIII、およびXVIは、50%を超えるFPFTD<3.4値を有し、全ての製剤は、50%を超えるFPFTD<5.6を有し、製剤XIIおよびXIIIにおいては75%を超えた。
高装填量の抗生物質製剤IXを40mg、100mg、および120mgの充填重量でサイズ3のカプセル内に充填した。RS−01乾燥粉末吸入器を用いて60LPMでCEPMおよびDV(50)を測定することによって処理可能性および分散性を評価した。
この実施例において、金属カチオン塩および任意に他の賦形剤を有する乾燥粉末として治療薬を製剤化する利点を説明する。製剤IXを上の実施例6に記載されるように噴霧乾燥によって処理した。製剤14−Aは、製剤IXについて上の実施例6に記載されるプロセスの後に同様に噴霧乾燥によって処理された100%のレボフロキサシン製剤であった。
回転ドラム真空ドセイター(Omnidose TT、Harro Hofliger,Germany)カプセル充填機を用いて、製剤VI(75%の乳酸カルシウム、20%のロイシン、5%の塩化ナトリウム)および製剤IX(82.0%のレボフロキサシン、11.7%のロイシン、および6.3%の塩化ナトリウム)をレセプタクル内に充填し、低い相対標準偏差で低い平均充填重量を充填する能力によって測定されたときに、良好な粉末流動特性を示した。Omnidose TTにおいて、真空圧を回転ドラムに印加したときに、リザーバーからの粉末の用量が回転ドラム内の小さい固定体積の精密製造された投薬穴に引き込まれるように、粉末を回転ドラム上のリザーバー内に設置する。その後、ドラムを約180度回転させ、陽空気圧をドラムに印加して、粉末用量をドラム下に保持されたレセプタクル内に放出する。各粉末製剤のために、Omnidose TTは、−600ミリバールの真空圧を印加した1.43立方ミリメートルの体積を有する投薬ドラム内の投薬穴で構成される。これら両方の粉末をステンレス製のレセプタクル内に単回作動で投薬し、これらを投薬前および投薬後に重量測定法で秤量して、それぞれの試料充填重量を決定した。製剤VIの場合、19個の試料を充填し、製剤IXの場合、20個の試料を充填した。表45で見ることができるように、製剤VIは、1.45%の相対標準偏差(RSD)で0.840mgの平均充填重量を有した一方で、同様に、製剤IXは、1.64%の相対標準偏差(RSD)で0.838mgの平均充填重量を有した。これらの結果が、5mgを超える粉末を充填する標準の工業的手法と比較して、1mg未満の粉末充填重量がラクトース等の大粒子担体を必要とすることなく吸入に適した粉末において達成可能であることを実証するため、これらの結果は有意である。加えて、非常に高い薬学的成分含有量(レボフロキサシンおよび乳酸カルシウムの両方において70重量%を超える)および比較的高い粉末密度とともに、典型的な業界必要条件(3%)未満のRSD値によって証明される1mg未満の粉末を常に充填する能力は、担体粒子ブレンド製剤または多孔質大粒子製剤のいずれかに典型的に必要とされるものよりもはるかに小さい投与装置を乾燥粉末吸入器において可能とする。
表46は、いくつかの好ましいレボフロキサシン乾燥粉末製剤を列記する。これらの製剤の1つの共通の特徴は、それぞれ、製剤中に乾燥重量ベースで55%〜70%の範囲の比較的高い重量割合のレボフロキサシンを含有することである。これは、気道への有効な用量のレボフロキサシン等の抗生物質が何十〜何百ミリグラムも必要とされるため、重要な特徴である。典型的には、この量の活性薬剤の送達は、複数のカプセル等の複数の単位用量の乾燥粉末を必要とし、患者コンプライアンスの低下につながり得る。吸入に必要とされる粉末の全質量および体積を最小限に抑えるための1つの方法は、製剤中のレボフロキサシン装填量を増加させることである。
実施例17A。レボフロキサシン含有乾燥粉末製剤、製剤XXXII、製剤XXXIII、および製剤XXIは、生体外で抗菌活性を呈する。
[1]呼吸に適した乾燥粉末がレセプタクル内に配置された前記レセプタクルを備える乾燥粉末吸入器であって、前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/立方センチメートルのタップ密度を有し、かつa)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記レセプタクル内に含有される全質量の約25%以上を成す1つ以上の治療薬と、を含み、
前記レセプタクル中の乾燥粉末の前記全質量が約25ミリグラム以上であり、前記レセプタクルが400マイクロリットル未満の体積を有し、前記レセプタクルの前記体積が前記乾燥粉末で50%以上満たされており、
前記乾燥粉末吸入器が約4kPaの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、約25ミリグラム以上の4.4マイクロメートル未満の微粒子用量(FPD(<4.4))が生成される、乾燥粉末吸入器。
[2]呼吸に適した乾燥粉末がレセプタクル内に配置された前記レセプタクルを備える乾燥粉末吸入器であって、
前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/立方センチメートルのタップ密度を有し、前記呼吸に適した乾燥粒子が、a)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記レセプタクル内に含有される全質量の約25%以上を成す1つ以上の治療薬を含み、
前記レセプタクル中の乾燥粉末の前記全質量が約20ミリグラム以上であり、前記レセプタクルが400マイクロリットル未満の体積を有し、
前記乾燥粉末吸入器が約4kPaの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、約20ミリグラム以上の4.4マイクロメートル未満の微粒子用量(FPD(<4.4))が得られる、乾燥粉末吸入器。
[3]前記FPD(<4.4)が少なくとも30ミリグラムである、[1]および[2]に記載の乾燥粉末吸入器。
[4]前記FPD(<4.4)が少なくとも50ミリグラムである、[1]〜[3]に記載の乾燥粉末吸入器。
[5]前記レセプタクルがサイズ2のカプセルである、[1]〜[4]に記載の乾燥粉末吸入器。
[6]前記レセプタクルがサイズ3のカプセルである、[1]〜[4]に記載の乾燥粉末吸入器。
[7]前記1つ以上の治療薬が、前記レセプタクル内に含有される前記全質量の35%以上を成す、[1]〜[6]に記載の乾燥粉末吸入器。
[8]前記1つ以上の治療薬が、前記レセプタクル内に含有される前記全質量の50%以上を成す、[1]〜[6]に記載の乾燥粉末吸入器。
[9]前記1つ以上の治療薬が、前記レセプタクル内に含有される前記全質量の80%以上を成す、[1]〜[6]に記載の乾燥粉末吸入器。
[10]前記乾燥粉末吸入器が約1kPaの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、15ミリグラム以上の4.7マイクロメートル未満の微粒子用量(FPD(<4.7))が生成される、[1]〜[9]に記載の乾燥粉末吸入器。
[11]前記乾燥粉末吸入器が約1kPaの圧力損失で動作するアンダーセンカスケードインパクター内で作動するときに、25ミリグラム以上の4.7マイクロメートル未満の微粒子用量(FPD(<4.7))が生成される、[1]〜[9]に記載の乾燥粉末吸入器。
[12]前記呼吸に適した乾燥粉末の安息角が50度以下である、[1]〜[11]に記載の乾燥粉末吸入器。
[13]前記呼吸に適した乾燥粉末の安息角が40度以下である、[1]〜[11]に記載の乾燥粉末吸入器。
[14]前記呼吸に適した乾燥粉末の安息角が30度以下である、[1]〜[11]に記載の乾燥粉末吸入器。
[15]前記1つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、またはそれらの組み合わせである、[1]〜[14]に記載の乾燥粉末吸入器。
[16]前記1つ以上の金属カチオン塩が前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも約3重量%である、[1]〜[15]に記載の乾燥粉末吸入器。
[17]前記1つ以上の治療薬が抗生物質である、[1]〜[16]に記載の乾燥粉末吸入器。
[18]前記1つ以上の治療薬がフルオロキノロンである、[1]〜[16]に記載の乾燥粉末吸入器。
[19]前記1つ以上の治療薬がレボフロキサシンである、[1]〜[16]に記載の乾燥粉末吸入器。
[20]中に配置された内容物とともに密封される1つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/立方センチメートルのタップ密度を有し、かつa)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の全質量の少なくとも約25%を成す1つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子からなる呼吸に適した乾燥粉末からなり、
前記内容物が標的充填重量および約4秒以下に1個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記充填されたレセプタクルの少なくとも80%が、前記標的充填重量の85%〜115%以内の内容物を含有し、前記レセプタクルが、充填機を用いて充填される、物品。
[21]前記内容物が標的充填重量および約1秒以下に1個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得る、[20]に記載の物品。
[22]前記内容物が標的充填重量および約4秒以下に1個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得る、[20]または[21]に記載の物品。
[23]前記充填機が真空ドセイターである、[20]〜[22]のいずれかに記載の物品。
[24]前記真空ドセイターが回転ドラム真空ドセイターである、[23]に記載の物品。
[25]前記1つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、[20]〜[24]のいずれかに記載の物品。
[26]前記1つ以上の金属カチオン塩が、前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも3重量%である、[20]〜[25]のいずれかに記載の物品。
[27]前記1つ以上の金属カチオン塩が、前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも10重量%を成す、[20]〜[25]のいずれかに記載の物品。
[28]密封される前記1つ以上のレセプタクルがブリスターである、[20]〜[27]のいずれかに記載の物品。
[29]密封される前記1つ以上のレセプタクルが、複数のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、[20]〜[27]のいずれかに記載の物品。
[30]前記相互連結したブリスター片が30個以上のブリスターを含む、[29]に記載の物品。
[31]前記相互連結したブリスター片が60個以上のブリスターを含む、[29]に記載の物品。
[32]前記相互連結したブリスター片が90個以上のブリスターを含む、[29]に記載の物品。
[33]前記相互連結したブリスター片が120個以上のブリスターを含む、[29]に記載の物品。
[34]乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記相互連結したブリスター片に動作可能に連結される、[29]〜[33]のいずれかに記載の物品。
[35]前記密封されたレセプタクルがカプセルである、[20]〜[27]のいずれかに記載の物品。
[36]乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記カプセルに動作可能に連結される、[35]に記載の物品。
[37]前記呼吸に適した乾燥粒子が、レーザー回折(RODOS/HELOSシステム)によって測定されるときに、約2未満の分散性比率(1バール/4バール)を有する、[20]〜[36]のいずれかに記載の物品。
[38]前記呼吸に適した乾燥粒子が、レーザー回折(RODOS/HELOSシステム)によって測定されるときに、約1.4未満の分散性比率(1バール/4バール)を有する、[20]〜[36]のいずれかに記載の物品。
[39]乾燥粉末吸入器がアンダーセンカスケードインパクター内で約60L/分の流速で作動するときに、前記1つ以上の治療薬のうちの少なくとも1つの全用量の30%以上の微粒子画分(FPF TD<5.6)が生成される、[20]〜[38]のいずれかに記載の物品。
[40]乾燥粉末吸入器がアンダーセンカスケードインパクター内で約60L/分の流速で作動するときに、前記1つ以上の治療薬のうちの少なくとも1つの全用量の50%以上の微粒子画分(FPF TD<5.6)が生成される、[20]〜[38]のいずれかに記載の物品。
[41]前記呼吸に適した乾燥粉末が50度以下の安息角を有する、[20]〜[40]のいずれかに記載の物品。
[42]前記呼吸に適した乾燥粉末が40度以下の安息角を有する、[20]〜[40]のいずれかに記載の物品。
[43]前記呼吸に適した乾燥粉末が30度以下の安息角を有する、[20]〜[40]のいずれかに記載の物品。
[44]前記呼吸に適した乾燥粒子が0.55g/立方センチメートル以上のタップ密度を有する、[20]〜[43]のいずれかに記載の物品。
[45]前記呼吸に適した乾燥粒子が0.65g/立方センチメートル以上のタップ密度を有する、[20]〜[43]のいずれかに記載の物品。
[46]前記1つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約35%を成す、[20]〜[45]のいずれかに記載の物品。
[47]前記1つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約50%を成す、[20]〜[45]のいずれかに記載の物品。
[48]前記1つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約65%を成す、[20]〜[45]のいずれかに記載の物品。
[49]中に配置された内容物とともに密封される1つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が約5ミリグラム以下の全質量を有する乾燥粉末からなり、前記乾燥粉末が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/ccのタップ密度を有し、かつa)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約20%を成す1つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、前記1つ以上の治療薬が約1ミリグラム以上の質量で存在する、物品。
[50]前記乾燥粉末が前記呼吸に適した乾燥粒子からなる、[49]に記載の物品。
[51]前記1つ以上の治療薬が約1.5ミリグラム以上の質量で存在する、[49]または[50]に記載の物品。
[52]前記1つ以上の治療薬が約2ミリグラム以上の質量で存在する、[49]または[50]に記載の物品。
[53]前記内容物が約4ミリグラム以下の全質量を有する乾燥粉末からなり、前記1つ以上の治療薬が約2ミリグラム以上の質量で存在する、[49]または[50]に記載の物品。
[54]密封される前記1つ以上のレセプタクルがブリスターである、[49]〜[53]のいずれかに記載の物品。
[55]前記ブリスターが250マイクロリットル以下の体積を有する、[54]に記載の物品。
[56]前記ブリスターが150マイクロリットル以下の体積を有する、[54]に記載の物品。
[57]前記ブリスターが75マイクロリットル以下の体積を有する、[54]に記載の物品。
[58]密封される前記1つ以上のレセプタクルが30個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、[54]〜[57]のいずれかに記載の物品。
[59]密封される前記1つ以上のレセプタクルが60個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、[54]〜[57]のいずれかに記載の物品。
[60]前記内容物が約4秒以下に1個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の相対標準偏差が3%以下であり、前記複数のレセプタクルが真空ドセイターを用いて充填される、[49]〜[59]のいずれかに記載の物品。
[61]前記乾燥粉末が30度以下の安息角を有する、[49]〜[60]のいずれかに記載の物品。
[62]中に配置された内容物とともに密封される1つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が、約5ミリグラム〜約15ミリグラムの全質量を有する呼吸に適した乾燥粉末からなり、前記呼吸に適した乾燥粉末が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/ccのタップ密度を有し、かつa)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約20%を成す1つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子からなり、
前記内容物が約4秒以下に1個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の前記相対標準偏差が3%以下であり、前記複数のレセプタクルが真空ドセイターを用いて充填される、物品。
[63]前記内容物が、約5ミリグラム〜10ミリグラム未満の全質量を有する呼吸に適した乾燥粉末からなる、[62]に記載の物品。
[64]前記内容物が、約5ミリグラム〜約9ミリグラムの全質量を有する呼吸に適した乾燥粉末からなる、[62]に記載の物品。
[65]前記呼吸に適した乾燥粉末が40度以下の安息角を有する、[62]〜[64]のいずれかに記載の物品。
[66]前記1つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約35%を成す、[49]〜[65]のいずれかに記載の物品。
[67]前記1つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約50%を成す、[49]〜[65]のいずれかに記載の物品。
[68]前記1つ以上の金属カチオン塩が、前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも約3重量%である、[49]〜[67]のいずれかに記載の物品。
[69]前記1つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、[49]〜[68]のいずれかに記載の物品。
[70]前記内容物が約4秒以下に1個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の前記相対標準偏差が2%以下である、[49]〜[69]のいずれかに記載の物品。
[71]前記内容物が約1秒以下に1個の速度で複数の前記レセプタクル内に配置されて、充填されたレセプタクルをもたらし得、前記レセプタクル内に配置された前記乾燥粉末質量の前記相対標準偏差が3%以下である、[49]〜[69]のいずれかに記載の物品。
[72]前記真空ドセイターが回転ドラム真空ドセイターである、[62]〜[71]のいずれかに記載の物品。
[73]前記物品が乾燥粉末吸入器(DPI)内に含有される、[49]〜[72]のいずれかに記載の物品。
[74]前記DPIが多回投与ブリスターDPIである、[73]に記載の物品。
[75]前記DPIが単回投与カプセル乾燥粉末吸入器である、[73]に記載の物品。
[76]呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した1つ以上のレセプタクルを生成するためのプロセスであって、
標的充填重量および約4秒以下に1個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルをもたらすことであって、前記充填されたレセプタクルの少なくとも80%が、前記標的充填重量の85%〜115%以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含有する、配置することを含み、
前記呼吸に適した乾燥粉末が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/立方センチメートルのタップ密度を有し、かつa)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約25%を成す1つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子からなる、プロセス。
[77]前記呼吸に適した乾燥粉末が標的充填重量および約1秒以下に1個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に充填されて、充填されたレセプタクルをもたらし、前記充填されたレセプタクルの少なくとも80%が、前記標的充填重量の85%〜115%以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含有する、[76]に記載のプロセス。
[78]前記レセプタクルを密封することをさらに含む、[76]または[77]に記載のプロセス。
[79]前記1つ以上の金属カチオン塩が前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも約3重量%である、[76]〜[78]のいずれかに記載のプロセス。
[80]前記1つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、[76]〜[79]のいずれかに記載のプロセス。
[81]前記呼吸に適した乾燥粉末の複数の前記レセプタクル内への前記配置が、真空ドセイター、好ましくは、回転ドラム真空ドセイターを用いて行われる、[76]〜[80]のいずれかに記載のプロセス。
[82]呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した12立方ミリメートル未満の体積を有する密封されたレセプタクルを備える物品であって、
前記呼吸に適した乾燥粉末が、a)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記密封されたレセプタクル内に含有される前記全質量の少なくとも約25%を成す1つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/ccのタップ密度を有する、物品。
[83]前記密封されたレセプタクルが、約6立方ミリメートル以下の体積を成す、[82]に記載の物品。
[84]中に配置された内容物とともに密封される1つ以上のレセプタクルを備える物品であって、前記内容物が、約1ミリグラム以下の全質量を有する乾燥粉末からなり、前記乾燥粉末が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/ccのタップ密度を有し、かつa)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約25%を成す1つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む、物品。
[85]前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量が約0.75mg以下である、[84]に記載の物品。
[86]前記密封されたレセプタクル内に配置された前記内容物の前記全質量が約0.5mg以下である、[84]に記載の物品。
[87]前記密封されたレセプタクルがブリスターである、[82]〜[86]のいずれかに記載の物品。
[88]前記密封されたレセプタクルが30個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、[82]〜[86]のいずれかに記載の物品。
[89]前記密封されたレセプタクルが60個以上のブリスターを含む相互連結したブリスター片である、[82]〜[86]のいずれかに記載の物品。
[90]乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記相互連結したブリスター片に動作可能に連結される、[88]または[89]に記載の物品。
[91]前記密封されたレセプタクルがカプセルである、[82]〜[86]のいずれかに記載の物品。
[92]乾燥粉末吸入器をさらに備え、前記乾燥粉末吸入器が前記カプセルに動作可能に連結される、[91]に記載の物品。
[93]前記1つ以上の金属カチオン塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、[82]〜[92]のいずれかに記載の物品。
[94]前記呼吸に適した乾燥粒子が、レーザー回折(RODOS/HELOSシステム)によって測定されるときに、約1.4未満の分散性比率(1バール/4バール)を有する、[82]〜[93]のいずれかに記載の物品。
[95]乾燥粉末吸入器がアンダーセンカスケードインパクター内で約60L/分の流速で作動するときに、前記1つ以上の治療薬のうちの少なくとも1つの全用量の50%以上の微粒子画分(FPF TD<5.6)が生成される、[82]〜[94]のいずれかに記載の物品。
[96]前記呼吸に適した乾燥粒子が0.55g/cm3以上のタップ密度を有する、[81]〜[95]のいずれかに記載の物品。
[97]前記1つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に含有される前記全質量の少なくとも約35%を成す、[81]〜[96]のいずれかに記載の物品。
[98]前記1つ以上の治療薬が、前記密封されたレセプタクル内に含有される前記全質量の少なくとも約50%を成す、[81]〜[97]のいずれかに記載の物品。
[99]投薬機構に動作可能に連結されるリザーバーを備える乾燥粉末吸入器であって、内容物が前記リザーバー内に配置された呼吸に適した乾燥粉末を含み、
前記投薬機構が単位用量を含有するための1つ以上のレセプタクルを有し、前記レセプタクルの全体積が100立方ミリメートル以下であり、
前記呼吸に適した乾燥粉末が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/立方センチメートルのタップ密度を有し、かつa)一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される1つ以上の金属カチオン塩と、b)前記リザーバー内に配置された前記内容物の前記全質量の少なくとも約25%を成す1つ以上の治療薬と、を含む呼吸に適した乾燥粒子を含み、
前記投薬機構によって計量された前記単位用量の85%以上が標的単位用量質量の80%〜120%以内の質量を有するように、前記呼吸に適した乾燥粉末を含む前記内容物が前記投薬機構によって計量されて単位用量を含有するための前記1つ以上のレセプタクルに入る、乾燥粉末吸入器。
[100]前記投薬機構によって計量された前記単位用量の90%以上が標的単位用量質量の90%〜110%以内の質量を有するように、前記呼吸に適した乾燥粉末を含む前記内容物が前記投薬機構によって計量されて単位用量を含有するための前記1つ以上のレセプタクルに入る、[99]に記載の乾燥粉末吸入器。
[101]前記呼吸に適した乾燥粉末が40度以下の安息角を有する、[99]または[100]に記載の乾燥粉末吸入器。
[102]各レセプタクルの体積が50立方ミリメートル以下である、[99]〜[101]のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
[103]各レセプタクルの体積が20立方ミリメートル以下である、[99]〜[101]のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
[104]前記投薬機構が単位用量を含有するための2つ以上のレセプタクルを有するとき、前記2つ以上のレセプタクルの総体積が20立方ミリメートル以下である、[99]〜[101]のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
[105]前記1つ以上の金属カチオン塩が前記呼吸に適した乾燥粒子の少なくとも3重量%を成す、[99]〜[104]のいずれかに記載の乾燥粉末吸入器。
[106]前記1つ以上の治療薬が、LABA、短時間作用型β作動薬、コルチコステロイド、LAMA、MABA、抗生物質、治療用抗体、ホルモン、ケモカイン、サイトカイン、成長因子、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]〜[105]のいずれかに記載のもの。
[107]前記1つ以上の治療薬が、フォルモテロール、サルメテロール、アルブテロール、フルチカゾン、チオトロピウム、グリコピロレート、GSK961081、AZD2115、LAS190792、PF4348235、PF3429281、レボフロキサシン、トブラマイシン、インスリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、[1]〜[105]のいずれかに記載のもの。
[108]前記1つ以上の治療薬が、コルチコステロイドおよびLABA、コルチコステロイドおよびLAMA、コルチコステロイド、LABAおよびLAMA、ならびにコルチコステロイドおよびMABAからなる群から選択される2つ以上の治療薬の組み合わせである、[1]〜[105]のいずれかに記載のもの。
[109]前記VMGDが約1マイクロメートル〜約5マイクロメートル未満である、[1]〜[108]のいずれかに記載のもの。
[110]前記VMGDが約1マイクロメートル〜約4マイクロメートルである、[1]〜[108]のいずれかに記載のもの。
[111]全質量25mgを含有するサイズ3のカプセルを用いた30LPMの流速での1.15ジュールの吸入エネルギーといった条件下で、約0.036sqrt(kPa)/リットル/分の抵抗を有する受動的乾燥粉末吸入器から放出されるときに、少なくとも80%のカプセル放出粉末質量をさらに特徴とし、前記全質量が二価金属カチオン塩を含む前記呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記吸入器から放出される前記呼吸に適した乾燥粒子の前記体積幾何中位径が5ミクロン以下である、[1]〜[48]および[76]〜[80]のいずれかに記載のもの。
[112]レボフロキサシン、一価または二価金属カチオン塩、および任意に賦形剤を含む呼吸に適した乾燥粒子を含む呼吸に適した乾燥粉末であって、前記乾燥粒子が、乾燥ベースで、約70%〜約90%のレボフロキサシン、約3%〜約25%の金属カチオン塩、および最大約27%の賦形剤を含み、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/ccのタップ密度を有する、呼吸に適した乾燥粉末。
[113]前記金属カチオン塩がナトリウム塩である、[112]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[114]ナトリウム塩:賦形剤のパーセント比が約1:2(重量:重量)である、[113]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[115]前記呼吸に適した乾燥粒子が、約75%〜約90%のレボフロキサシン、約5%〜約10%のナトリウム塩、および約10%〜約20%の賦形剤を含む、[113]または[114]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[116]前記賦形剤がロイシンである、[113]〜[115]のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[117]前記呼吸に適した乾燥粒子が、82%のレボフロキサシン、6.3%の塩化ナトリウム、および11.7%のロイシンからなる、[116]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[118]前記金属カチオン塩がマグネシウム塩である、[112]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[119]マグネシウム塩:賦形剤のパーセント比が約5:1(重量:重量)である、[118]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[120]前記呼吸に適した乾燥粒子が、約70%〜約80%のレボフロキサシン、約15%〜約25%のマグネシウム塩、および約0%〜約15%の賦形剤を含む、[118]または[119]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[121]前記賦形剤がロイシンまたはマルトデキストリンである、[118]〜[120]のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[122]前記呼吸に適した乾燥粒子が、
a)75%のレボフロキサシンおよび25%の乳酸マグネシウム、
b)75%のレボフロキサシンおよび25%のクエン酸マグネシウム、または
c)75%のレボフロキサシンおよび25%の硫酸マグネシウムからなる、[120]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[123]前記呼吸に適した乾燥粒子が、
a)70%のレボフロキサシン、25%の乳酸マグネシウム、および5%のロイシン、または
b)70%のレボフロキサシン、25%の乳酸マグネシウム、および5%のマルトデキストリンからなる、[121]に記載の呼吸に適した乾燥粉末。
[124]気道の細菌感染を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、[112]〜[123]のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末を前記細菌感染の治療または予防に有効な量で投与することを含む、方法。
[125]前記対象が嚢胞性線維症または非CF気管支拡張症を有する、[124]に記載の方法。
[126]前記対象が前記細菌感染に伴う急性増悪を有する、[124]または[125]に記載の方法。
[127][112]〜[123]のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末を含む、乾燥粉末吸入器。
[128][112]〜[123]のいずれかに記載の呼吸に適した乾燥粉末を含む、レセプタクル。
Claims (1)
- 呼吸に適した乾燥粉末を中に配置した1つ以上のレセプタクルの製造方法であって、前記方法は、
標的充填重量および4秒以下ごとに約1個のレセプタクルの速度で複数の前記レセプタクル内に前記呼吸に適した乾燥粉末を配置して、充填されたレセプタクルを生成する工程、ここで、前記充填されたレセプタクルの少なくとも80%が、前記標的充填重量の85%〜115%以内の前記呼吸に適した乾燥粉末を含む、
を含み、
前記呼吸に適した乾燥粉末が呼吸に適した乾燥粒子からなり、前記呼吸に適した乾燥粒子が、約10マイクロメートル以下の体積幾何中位径(VMGD)および少なくとも約0.45g/立方センチメートルのタップ密度を有し、かつナトリウム塩および密封されたレセプタクル内に配置された内容物の全質量の少なくとも約25%を提供する1つ以上の治療薬を含む、方法。
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