CN112423755A - 治疗真菌感染的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗真菌感染的方法，所述方法通过向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂(优选伊曲康唑)而实现，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。优选的形式为干粉吸入。

Description

治疗真菌感染的方法

相关申请

本申请要求享有2018年4月18日提交的美国专利申请第62/659,601号以及2018年7月11日提交的美国专利申请第62/696,510号的优先权，二者的全部内容均援引加入本文。

背景技术

曲霉菌属(Aspergillus spp.)以及其它真菌导致的肺部真菌感染是在患有呼吸功能下降的患者(例如囊性纤维化(CF)患者)中越来越关注的问题。例如，患者可能患有慢性肺部真菌感染或过敏性支气管肺曲霉病(Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis，ABPA)，这是一种严重的炎性病症，通常需要长期服用口服甾体来治疗。烟曲霉(A.fumigatus)是引起疾病的主要物种，但诸如黑曲霉(A.niger)、土曲霉(A.terrus)、黄曲霉(A.flavus)的其它物种也会使人感染。肺部烟曲霉感染表现为一系列疾病，取决于宿主的免疫状态和潜在肺部疾病。在免疫缺陷宿主中，侵袭性肺曲霉病(IPA)是一种危及生命的疾病，其发生在因血液癌症、器官移植或其他免疫抑制病症的治疗而导致免疫力受损的患者中。

中性粒细胞和造血干细胞移植受者的IPA死亡率分别为>50％和>90％。由于与IPA相关的死亡率很高，因此采用抗真菌预防来降低感染的风险。烟曲霉还会在患有诸如哮喘和囊性纤维化(CF)的慢性肺病的患者中引起慢性感染。在哮喘患者中，真菌定植和感染可导致过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)。ABPA是一种复杂的超敏反应，通常在患有哮喘或CF的患者中发生，是对烟曲霉在气道定植的反应。对气道中真菌抗原的免疫应答导致2型辅助性T细胞(T-helper type 2，Th2)激活，且炎症细胞募集到气道，其中最重要的是嗜酸性粒细胞。白介素-4和白介素-5(IL-4和IL-5)的表达是这些过程的核心。IL-4刺激嗜酸性粒细胞募集以及B细胞产生免疫球蛋白E(IgE)过程中涉及的粘附分子上调，进而导致肥大细胞激活。由Th2细胞和肥大细胞二者产生的IL-5是嗜酸性粒细胞激活的关键介质。肥大细胞和嗜酸性粒细胞二者的激活使得诱导支气管收缩的介质释放。

许多抗真菌剂是已知的，包括三唑类(例如伊曲康唑(itraconazole))、多烯类(例如两性霉素B)和棘白菌素类。抗真菌剂通常水溶性低，口服生物利用度差，并且获得可给药以提供安全和治疗水平的抗真菌剂的药物制剂一直是一个挑战。抗真菌剂通常以口服或静脉内(IV)制剂的形式给药，以作为真菌感染(包括肺部感染和ABPA)的治疗剂。然而，此类制剂受到口服生物利用度差、不良副作用和毒性以及广泛的药物相互作用的限制。理论上可以减少全身性副作用的替代方法(例如通过吸入递送到气道)也带来挑战。应当注意，众所周知，水溶性差的药剂在吸入时会产生局部肺毒性(例如局部炎症、肉芽肿)。解决难溶性药剂局部毒性的常规方法是例如使用无定形制剂配制药物，以提高其溶解速率。

美国专利第4,916,134号中描述了伊曲康唑的化学结构。伊曲康唑是一种三唑类抗真菌剂，具有治疗益处(例如用于治疗真菌感染)，并且是可口服或静脉内递送的

(伊曲康唑；Janssen Pharmaceuticals)的活性成分。伊曲康唑可以使用本领域公知的多种方法合成。尽管伊曲康唑未经FDA批准用于治疗哮喘患者的ABPA，但其被认为是“护理标准(standard of care)”疗法。Sporanox的口服胶囊制剂在对两性霉素B疗法不耐受或用两性霉素B疗法难以治愈的患者中具有治疗曲霉病(肺部和肺外)的标记适应症。然而，口服伊曲康唑被认为是治疗ABPA的“护理标准”疗法。虽然伊曲康唑是唯一在治疗ABPA的随机对照试验中被证明具有疗效的抗真菌剂，但伊曲康唑的口服剂量具有不同的吸收和食物相互作用，并且血清水平和痰液水平之间的关系较差。伊曲康唑的血浆浓度高，可通过抑制肝脏中的CYP3A4导致显著的药物相互作用(DDI)。口服伊曲康唑的不良药代动力学和副作用特征谱限制了其治疗效果。

需要新的抗真菌剂制剂的给药方法，与治疗真菌感染的口服溶液给药相比，可以通过口腔吸入给药来实现显著更高的肺:血浆比，从而降低了全身效应。

发明概述

本发明涉及通过给药包含匀质可吸入干颗粒的干粉制剂来治疗患者的方法，该匀质可吸入干颗粒包含1)晶体颗粒形式的抗真菌剂、2)稳定剂，以及任选存在的3)一种或多种赋形剂，其中干粉制剂的量足以维持稳态浓度。本发明相对于现有技术的一个优点是，该方法使得可以给药达到高肺浓度并同时保持低血浆浓度的干粉制剂，从而降低抗真菌活性成分的全身效应。在一个具体方面，晶体颗粒形式的抗真菌剂不是多烯类抗真菌剂。在另一个具体方面，本发明涉及1)晶体颗粒形式的三唑类抗真菌剂、2)稳定剂，以及任选存在的3)一种或多种赋形剂。在更具体的方面，该三唑类抗真菌剂是伊曲康唑。

一方面，本发明涉及一种用于治疗真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗曲霉病的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

又一方面，本发明涉及一种用于治疗呼吸道疾病急性加重或降低呼吸道疾病急性加重的发生率或严重性的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

给药单次剂量的抗真菌剂后，所述肺浓度和所述血浆浓度可持续至少约24小时。

所述肺浓度和所述血浆浓度可以是稳态浓度。

所述抗真菌剂可以以干粉制剂或液体制剂的形式给药。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗曲霉病的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗呼吸道疾病急性加重或降低呼吸道疾病急性加重的发生率或严重性的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

该患者可患有囊性纤维化。该患者可患有哮喘。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗免疫缺陷患者的真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗免疫缺陷患者的真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

本发明还涉及一种用于治疗真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药初始的一个或多个杀真菌剂量的包含抗真菌剂的干粉制剂直到达到稳态，之后再向有此需要的患者给药一个或多个抑真菌剂量以维持稳态。抑真菌剂量的给药频率可低于杀真菌剂量的给药频率。抑真菌剂量可少于杀真菌剂量。每个剂量可独立地包含约2mg至约35mg标称剂量的抗真菌活性成分。剂量之间的间隔时间可以是至少约1天。剂量之间的间隔时间可以是至少约2天。剂量之间的间隔时间可以是至少约3天。每周给药的剂量数可以是约3次剂量。

一方面，本发明涉及一种用于治疗真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中给药所述抗真菌剂以在肺中达到稳态抗真菌剂浓度，然后以一个或多个剂量给药所述抗真菌剂，其中每个剂量包含的抗真菌剂的量足以a)达到至少约500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度并持续约24小时，以及b)达到不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度并持续24小时。

本发明还涉及一种用伊曲康唑治疗真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药伊曲康唑，其中先给药一个或多个杀真菌剂量的伊曲康唑，之后再给药一个或多个抑真菌剂量，并且其中该杀真菌剂量和抑真菌剂量不会产生高于25ng/mL的伊曲康唑的血浆浓度。

另一方面，本发明涉及一种用伊曲康唑治疗真菌感染的方法，该方法包括：i)向有此需要的患者的呼吸道给药足以在肺中达到伊曲康唑的杀真菌水平的量的伊曲康唑，ii)确定伊曲康唑的血浆浓度是否为25ng/mL或更高，以及iii)如果伊曲康唑的血浆浓度为25ng/mL或更高，则将向所述患者给药的伊曲康唑的量减少至足以在肺中达到伊曲康唑的抑真菌水平的量；其中伊曲康唑的全身效应的风险降低。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药一个或多个剂量的抗真菌剂以在肺中达到抗真菌剂的杀真菌水平，之后再给药一个或多个剂量以在肺中维持抗真菌剂的抑真菌水平。用于在肺中达到抗真菌剂的杀真菌水平的抗真菌剂的剂量的给药频率可低于用于在肺中维持抗真菌剂的抑真菌水平的剂量的给药频率。用于在肺中达到抗真菌剂的杀真菌水平的剂量可低于用于在肺中维持抗真菌剂的抑真菌水平的剂量。

另一方面，本发明涉及一种用于治疗真菌感染的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药一个或多个负荷剂量的抗真菌剂以在肺中达到最低杀真菌浓度(MFC90)并持续至少24小时，然后再给药一个或多个维持剂量以在肺中维持最低抑制浓度(MIC90)并持续至少24小时。MFC90可以是至少2000ng/g或2000ng/mL。MIC90可以是至少500ng/g或500ng/mL。维持剂量的给药频率可低于杀真菌剂量的给药频率。维持剂量可低于负荷剂量。

附图说明

图1A和图1B是使用由Sporanox(伊曲康唑)的动物PK数据和人类数据建立的模型，示出制剂XIX、制剂XII和Sporanox在血浆暴露(图1A)和肺暴露(图1B)方面的模拟动力学的示意图。在这两个模拟中，每天一次吸入5mg(制剂XIX和XII)，每天两次给药200mg的Sporanox口服溶液剂量。在给药的七天中测量伊曲康唑的浓度。

图2A和图2B是使用由Sporanox的动物PK数据和人类数据建立的模型，示出制剂XIX、制剂XII和Sporanox在血浆暴露(图2A)和肺暴露(图2B)方面的模拟动力学的示意图。在这两个模拟中，每天一次吸入20mg(制剂XII和XIX)，而每天两次给药200mg的Sporanox口服溶液剂量。在给药的七天中测量伊曲康唑的浓度。

图3是示出在健康志愿者中96小时内单次剂量制剂XII血浆药代动力学曲线的示意图。实施例4中提供了这项研究的细节。

图4是示出在健康志愿者中单次剂量后或14个日剂量后24小时内的制剂XII血浆药代动力学曲线的示意图。实施例4中提供了这项研究的细节。

图5A和图5B是示出在哮喘患者中单次吸入或口服给药后的全身药代动力学的汇总数据的示意图。向哮喘患者给药单次剂量的PUR1900(▲)或口服Sporanox(△)后，在痰液(图5A)和血浆(图5B)中的伊曲康唑的药代动力学曲线。

发明详述

本公开涉及用于治疗患有呼吸道疾病的患者的方法，所述方法是通过给药足以达到稳态浓度的量的可吸入干粉来实现的，所述可吸入干粉包含晶体颗粒形式的抗真菌剂。本发明人发现，给药干粉制剂中标称剂量5mg或更多的晶体颗粒形式的抗真菌剂可以达到杀真菌浓度，而不仅仅是抑真菌浓度。因此，本公开还涉及一种给药方案，该给药方案包括初始的一个或多个剂量(包括杀真菌剂量)的包含抗真菌剂(例如伊曲康唑)的干粉制剂，持续直至达到稳态；之后再进行抑菌过程(例如降低剂量或降低给药频率)以维持稳态。

可以通过吸入(例如口腔吸入)向患者给药干粉。为了实现口腔吸入，可以使用干粉吸入器，例如被动式干粉吸入器。干粉制剂可用于治疗或预防患者的真菌感染，例如曲霉菌感染。会受益于干粉的患者是例如患有囊性纤维化、哮喘的患者，和/或由于严重免疫缺陷而具有很高风险患真菌感染的患者。抗真菌剂(例如伊曲康唑)的吸入制剂最大程度地减少治疗这些患者的口服或静脉内(IV)制剂所具有的不良影响。

令人惊讶地，当以治疗剂量吸入时，包含无定形形式的抗真菌剂(例如伊曲康唑)的干粉制剂具有更短的肺停留时间、降低的肺/血浆暴露比和减少的对肺组织的不良毒性作用。不希望受任何特定理论的束缚，据信该物质的晶体形式(例如纳米晶体形式)在肺中的溶解速率较慢，在给药后24小时内提供更连续的暴露，并使全身暴露降到最低。此外，就总剂量或暴露持续时间而言，给药无定形后在肺组织中观察到的局部毒性与肺组织对药物的总暴露无关。伊曲康唑对人或动物的肺细胞没有已知活性，因此增加局部浓度没有局部药理活性(其解释局部毒性)。相反，无定形形式的毒性似乎与伊曲康唑的无定形性质所致的溶解度提高有关，导致药物在组织间隙中过饱和，并导致组织中的重结晶，引起局部肉芽肿炎症。令人惊讶地，本发明人发现，包含晶体颗粒形式的抗真菌剂的干粉对肺组织的毒性较小。这是令人惊奇的，因为与无定形形式相比，晶体颗粒抗真菌剂的溶解速率更低，并且在肺中的停留时间比无定形形式的抗真菌剂的相应剂量更长。此外，与无定形形式的抗真菌剂的相应剂量相比，晶体颗粒抗真菌剂在单次剂量后以及28天内还会导致更高的肺部暴露。

抗真菌剂的结晶度以及抗真菌剂晶体颗粒的粒径似乎对于有效治疗和降低肺毒性很重要。不希望受任何特定理论的束缚，据信抗真菌剂的较小晶体颗粒(例如纳米晶体或微晶体抗真菌剂)在气道表面液体中的溶解速率会比较大的晶体颗粒更快——部分是由于更大的表面积总量。还据信，晶体抗真菌剂在气道表面液体中的溶解速率比无定形抗真菌剂更慢。因此，本文所述的干粉可以使用提供期望结晶度和粒径的晶体颗粒形式的抗真菌剂进行配制，并且可以被配制为实现期望的药代动力学性质，同时避免在肺中产生不可接受的毒性。

可吸入干粉包括匀质可吸入干颗粒，其包含1)晶体颗粒形式的抗真菌剂、2)稳定剂，以及任选存在的3)一种或多种赋形剂。因此，该干粉的特征在于，其为可吸入干颗粒，包含稳定剂、任选存在的一种或多种赋形剂，以及含有晶体抗真菌剂的亚颗粒(比可吸入干颗粒粒径更小的颗粒)。可以使用任何合适的方法来制备此类可吸入干颗粒，例如通过制备晶体颗粒形式的抗真菌剂悬浮在赋形剂的水溶液中的原料，并将该原料进行喷雾干燥。

定义

如本文所使用，术语“约”是指所述值的加减5％的相对范围，例如，“约20mg”是指“20mg加或减1mg”。

如本文所使用，术语可吸入干颗粒的“给药”是指将可吸入干颗粒引入个体的呼吸道中。

如本文所使用，术语“无定形”表示当通过粉末X射线衍射法(XRD)分析时缺乏明显的结晶度。

如本文所使用，术语“杀真菌剂量”是指杀死真菌所需的抗真菌剂的量(例如MFC50、MFC90)。杀真菌剂量根据真菌感染的具体类型而有所不同，并且其它可变性取决于熟练医师可以确定的不同因素。

如本文所使用，术语“抑真菌剂量”是指抑制真菌生长所需的抗真菌剂的量(例如MIC50、MIC90)。抑真菌剂量根据真菌感染的具体类型而有所不同，并且其它可变性取决于熟练医师可以确定的不同因素。

如本文所使用，术语“胶囊喷射的粉末质量(capsule emitted powder mass)”或“CEPM”是指在吸入操作期间从胶囊或剂量单位容器喷射的干粉制剂的量。CEPM是通过重量分析测量的，通常是通过在吸入操作之前和之后称重胶囊以确定已除去的粉末制剂的质量。CEPM可以表示为除去的粉末质量(以毫克计)，或表示为占吸入操作之前胶囊中初始填充粉末质量的百分比。

如本文所使用，术语“晶体颗粒形式”是指呈颗粒形式(即，小于包含本文所公开的干粉的可吸入干颗粒的亚颗粒)的抗真菌剂(包括其药学上可接受的形式，包括盐、水合物、对映体等)，并且其中该抗真菌剂为至少约50％结晶。抗真菌剂的结晶度百分比是指晶体形式的化合物相对于存在于亚颗粒中的化合物总量的百分比。如果需要，抗真菌剂可以是至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或约100％结晶。晶体颗粒形式的抗真菌剂为约50纳米(nm)至约5,000nm体积中值直径(Dv50)，优选80nm至1750nmDv50，或优选50nm至800nm Dv50的颗粒形式。

术语“可分散的”是描述要被驱散成可吸入气雾剂的干粉或可吸入干颗粒的特征的技术术语。一方面，干粉或可吸入干颗粒的分散性在本文中表示为在1巴的分散体(即，调节剂)压力下测量的体积中值几何直径(VMGD)除以在4巴的分散体(即，调节剂)压力下测量的VMGD的商，或者在0.5巴下测量的VMGD除以在4巴下测量的VMGD的商，例如用HELOS/RODOS通过激光衍射测量的。这些商在本文中分别称为“1巴/4巴分散率”和“0.5巴/4巴分散率”，并且分散度与低商相关。例如，1巴/4巴的分散率是指通过HELOS或其他激光衍射系统在约1巴下测量的由RODOS干粉分散器(或等效技术)的孔中喷射的干粉或可吸入干颗粒的VMGD除以通过HELOS/RODOS在4巴下测量的同一干粉或可吸入干颗粒的VMGD。因此，高度分散的干粉或可吸入干颗粒的1巴/4巴分散率或0.5巴/4巴分散率接近1.0。高度分散的粉末团聚(agglomerate)、聚集(aggregate)或结块(clump)在一起的倾向较低，和/或如果团聚、聚集或结块在一起，则当它们从吸入器中喷射出来并被个体吸入时容易分散或解聚。另一方面，通过测量吸入器喷射出的颗粒粒径作为流速的函数来评估分散性。随着通过吸入器的流速减少，气流中可转移至粉末以分散粉末的能量减少。高分散性粉末会具有如下粒径分布：其在空气动力学上以其质量中值空气动力学直径(MMAD)为特征，或在几何学上以其VMGD为特征，所述VMGD在人类吸入的通常流速范围内不会显著增加，例如约15升/分钟(LPM)至约60LPM、约20LPM至约60LPM，或约30LPM至约约60LPM。即使在较低的吸入流速下，高度分散粉末的喷射粉末质量或剂量或者胶囊喷射粉末质量或剂量为约80％或更大。VMGD也可以称为体积中值直径(VMD)、x50或Dv50。

如本文所使用，术语“干颗粒”是指可包含总共最多15％的水和/或另一种溶剂的可吸入颗粒。优选地，干颗粒包含按干颗粒的重量计总共最多约10％、总共最多约5％、总共最多约1％或总共0.01％至1％的水和/或另一种溶剂，或者可基本不含水和/或其他溶剂。

如本文所使用，术语“干粉”是指包含可吸入干颗粒的组合物。干粉可包含总共最多约15％的水和/或另一种溶剂。优选地，干粉包含按干粉的重量计总共最多约10％、总共最多约5％、总共最多约1％或总共0.01％至1％的水和/或另一种溶剂，或者可基本不含水和/或其他溶剂。一方面，该干粉是可吸入干粉。

如本文所使用，术语“有效量”是指达到期望效果所需的药剂的量；所述期望效果例如在患者(例如囊性纤维化(CF)患者、哮喘患者和免疫缺陷患者)的呼吸道中治疗真菌感染(例如曲霉菌感染)；治疗过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)；以及治疗呼吸道疾病急性加重或者降低呼吸道疾病急性加重的发生率或严重性。用于特定用途的实际有效量可以根据特定的干粉或可吸入干颗粒，给药方式，以及个体的年龄、体重、一般健康状况，以及所治疗的症状或病症的严重程度而变化。基于这些和其他考虑，本领域普通临床医师可以确定待给药的干粉和干颗粒的合适量，以及针对特定患者的给药方案。

如本文所使用，术语“喷射剂量”或“ED”是指在喷射(firing)或分散事件之后从合适的吸入器装置递送药物制剂的指示。更具体地，对于干粉制剂，ED是从单位剂量包装中抽出并从吸入器装置的喷嘴中排出的粉末百分比的量度。ED定义为由吸入器装置递送的药物或粉末与标称剂量(即，在喷射之前置于合适的吸入器装置中的每单位剂量药物或粉末的质量)之比。ED是实验测量的参数，并可以使用《美国药典》(USP)(马里兰州洛克维尔市，美国药典委员会，第13修订版，222-225，2007)第601款项下的气雾剂、定量吸入器和干粉吸入器、给药剂量均匀性、从干粉吸入器中取样输送剂量(Aerosols,Metered-Dose Inhalersand Dry Powder Inhalers,Delivered-Dose Uniformity,Sampling the Delivered Dosefrom Dry Powder Inhalers)的方法确定。该方法利用体外装置来模拟患者给药。其也可以通过对从喷嘴适配器、NGI感应口以及NGI内所有阶段测定的所有药物或粉末进行求和，由新一代撞击取样器(Next Generation Impactor，NGI)实验生成的结果进行计算。通过USP601的ED测试生成的结果与通过NGI生成的结果通常非常吻合。

术语“肺/血浆比”或“肺:血浆比”是指在特定时间点或特定时间范围内抗真菌剂在肺中的浓度与抗真菌剂在血浆中的浓度之比。例如，可以基于抗真菌剂在肺中或血清中的最大浓度(即“C_max”)或者在任何时间点的同时测量来计算肺:血浆比。还可以计算特定时间段(例如24小时的时间段)内的总暴露(即，“曲线下面积”或“AUC”)的肺:血浆比。可以通过测量痰液中的水平、通过肺灌洗、通过活检或人工其他方法来评估抗真菌剂的肺浓度。肺:血浆比可基于给药周期中任何时间点进行的同时测量而计算，并且可基于达到稳态之前或处于稳态时的同时测量而计算。

如本文所使用，术语“标称剂量”是指大于或等于1mg抗真菌剂的单个剂量。标称剂量是一个胶囊、泡罩或安瓿瓶内抗真菌剂的总剂量。

本文所使用的术语“FPF(<X)”、“FPF(<X微米)”和“小于X微米的微粒分数”(其中X等于例如3.4微米、4.4微米、5.0微米或5.6微米)是指空气动力学直径小于X微米的干颗粒样品的分数。例如，可以通过将沉积在两级折叠的安得森多级撞击取样器(ACI)的第二阶段和最终收集过滤器上的可吸入干颗粒的质量除以称量为递送到仪器的胶囊中的可吸入干颗粒的质量来确定FPF(<X)。此参数也可以标识为“FPF_TD(<X)”，其中TD表示总剂量。可以使用八级ACI进行类似的测量。在标准的60L/min流速下，八级ACI的截止值有所不同，但是FPF_TD(<X)可以从八级完整数据集中推导出来。也可以通过使用ACI中收集的剂量而不是胶囊中的剂量的USP方法计算八级ACI的结果以确定FPF。类似地，可以使用七级新一代撞击取样器(NGI)。

本文所使用的术语“FPD(<X)”、“FPD<X微米”、“FPD(<X微米)”和“小于X微米的微粒剂量”(其中X等于例如3.4微米、4.4微米、5.0微米或5.6微米)是指由空气动力学直径小于X微米的可吸入干颗粒递送的治疗剂的质量。可以通过在标准的60L/min流速下使用八级安得森多级撞击取样器(ACI)或新一代撞击取样器(NGI)，并对沉积在最终收集过滤器上的质量进行求和，并直接计算或推导FPD值，从而确定FPD<X微米。

本文所使用的术语“可吸入”是指适于通过吸入递送至个体的呼吸道(例如肺部递送)的干颗粒或干粉。可吸入干粉或干颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)为小于约10微米，优选为约5微米或更小。

如本文所使用，术语“呼吸道”包括上呼吸道(例如鼻道(nasal passage)、鼻腔、咽喉(throat)、咽部(pharynx)和喉部(larynx))、呼吸气道(例如气管、支气管和细支气管)以及肺(例如呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡)。

如本文所使用，术语“下呼吸道”包括呼吸气道和肺。

本文中用于描述可吸入干颗粒的术语“小”是指颗粒的体积中值几何直径(VMGD)为约10微米或更小，优选为约5微米或更小，或小于5微米。

本文所使用的术语“稳定剂”是指当悬浮在抗真菌剂难以在其中溶解的液体中时提高晶体颗粒形式的抗真菌剂的物理稳定性(例如减少颗粒的聚集、团聚、Ostwald熟化和/或絮凝)的化合物。合适的稳定剂是表面活性剂和两亲性材料，并且包括聚山梨酯(PS；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯)，例如PS20、PS40、PS60和PS80；脂肪酸，例如月桂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、油酸和硬脂酸；失水山梨醇脂肪酸酯，例如Span20、Span40、Span60、Span80和Span85；磷脂，例如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(DPPS)、1,2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(POPC)和1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DOPC)；磷脂酰甘油(PG)，例如双磷脂酰甘油(DPPG)、DSPG、DPPG、POPG等；1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)；脂肪醇；苯甲醇、聚氧乙烯-9-月桂醚；甘氨胆酸盐；表面活性素；泊洛沙姆(poloxomer)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；PEG/PPG嵌段共聚物(Pluronics/泊洛沙姆)；聚氧乙烯氯酯醚(polyoxyethyenechloresteryl ethers)；POE烷基醚；泰洛沙泊；卵磷脂等。优选的稳定剂是聚山梨酯和脂肪酸。特别优选的稳定剂是PS80。另一种优选的稳定剂是油酸。

如本文所使用，术语“匀质干颗粒”是指包含被预处理为表面活性剂稳定的悬浮液的晶体药物(例如纳米晶体药物)的颗粒。然后通过将表面活性剂稳定的悬浮液与(任选存在的)赋形剂喷雾干燥来形成匀质干颗粒，从而得到组成上匀质的干颗粒，或者更具体地，得到与表面活性剂包覆的晶体药物颗粒和任选存在的一种或多种赋形剂的组成相同的干颗粒。

治疗用途和方法

一方面，本发明涉及一种用于治疗呼吸道(例如肺部)疾病(例如囊性纤维化、哮喘特别是重度哮喘、和重度免疫缺陷患者)的方法，该方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药干粉和/或可吸入干颗粒，从而治疗呼吸道(例如肺部)疾病，例如囊性纤维化、哮喘特别是重度哮喘、和重度免疫缺陷患者。这种治疗方法在治疗曲霉菌感染(例如烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)感染)中尤其有用。这种治疗方法对于治疗对伊曲康唑敏感的真菌感染也是有用的。本发明的另一方面是例如在患有诸如哮喘或囊性纤维化的肺部疾病的患者中治疗过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)。本发明还可用于通过给药吸入的抗真菌制剂来治疗患有抗性真菌感染的个体。

向患者给药的干粉量可足以维持稳态浓度。如本文所使用，稳态浓度(Css)是指在达到“稳态”且药物给药和药物清除的速率相等时药物在例如肺或血浆中的浓度。稳态浓度是一个接近极限的值，理论上是在无限次以相等间隔给药相等剂量之后达到的。对于通过一级动力学从单室系统消除的药物，在此类条件下的最大值(Css,max)由Css,max＝C0/(1-f)表示。Css,max/C0比率表示在理论上无限长的持续时间的特定给药方案的条件下药物累积的程度；相应的1/(1-f)比率有时被称为累积比(R)。Css也是在恒定速率下无限长时间的灌注结束时理论上达到的极限。

在一些方面，可给药约2mg、约3mg、约4mg、5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约50mg、约2mg至约35mg、约5mg至约50mg、约10mg至约50mg、约15mg至约50mg的标称剂量。可以选择剂量和给药方案以达到特定的肺:血浆比，或达到特定的肺中和血浆中的稳态浓度。

肺:血浆比可以为至少约100:1、至少约200:1、至少约300:1、至少约400:1、至少约500:1、至少约600:1、至少约700:1、至少约800:1、至少约1000:1、至少约1300:1、至少约1600:1、至少约1900:1、至少约2200:1、至少约2500:1、至少约2800:1、至少约3000:1、至少约3200:1、至少约3400:1、至少约3600:1、3000:1至4000:1、3500:1至4000:1，或3600:1至3700:1。此外，肺:血浆比可以为至少约2:1、至少3:1、至少4:1、至少5:1、至少6:1、至少7:1、至少8:1、至少9:1、至少10:1、至少15:1、至少20:1、至少25:1、至少50:1或至少75:1。可以基于抗真菌剂在肺或血清中的最大浓度(即“C_max”)或者在任何时间点的同时测量来计算肺:血浆比。还可以计算特定时间段(例如24小时的时间段)内的总暴露(即，“曲线下面积”或“AUC”)的肺:血浆比。肺:血浆比可基于给药周期中任何时间点进行的同时测量而计算，并且可在达到稳态之前或处于稳态时计算。

处于稳态时，肺:血浆比可以为至少约20:1、至少约25:1、至少50:1、至少75:1、至少约100:1、至少约200:1、至少约300:1、至少约400:1、至少约500:1、至少约600:1、至少约700:1、至少约800:1、至少约1000:1、至少约1300:1、至少约1600:1、至少约1900:1、至少约2200:1、至少约2500:1、至少约2800:1、至少约3000:1、至少约3200:1、至少约3400:1、至少约3600:1、3000:1至4000:1、3500:1至4000:1，或3600:1至3700:1。

可以给药干粉制剂以达到血浆浓度。血浆浓度可为小于40ng/mL、小于35ng/mL、小于30ng/mL、小于25ng/mL、小于20ng/mL、小于15ng/mL、小于12ng/mL、小于10ng/mL、小于8ng/mL、小于6ng/mL、小于4ng/mL、小于2ng/mL、小于1.5ng/mL、小于1.0ng/mL、小于0.5ng/mL、小于0.3ng/mL，或小于0.2ng/mL。

可以给药干粉制剂以达到稳态血浆浓度。处于稳态时，血浆浓度可为小于25ng/mL、小于20ng/mL、小于15ng/mL、小于12ng/mL、小于10ng/mL、小于8ng/mL、小于6ng/mL、小于4ng/mL、小于2ng/mL、小于1.5ng/mL、小于1.0ng/mL、小于0.5ng/mL、小于0.3ng/mL，或小于0.2ng/mL。此外，稳态血浆浓度为小于40ng/mL、小于35ng/mL，或小于30ng/mL。

可以以一个或多个剂量给药干粉制剂，以达到约500ng/mL、约800ng/mL、约1200ng/mL、约1600ng/mL、约2000ng/mL、约3000ng/mL、约4000ng/mL、约5000ng/mL、约5000ng/mL、约6000ng/mL、约7000ng/mL、约8000ng/mL、2000ng/mL至8000ng/mL，或约2000ng/mL至8100ng/mL的肺浓度。可以在抗真菌剂在肺组织中的最大浓度(即“C_max”)下或者在任何时间点测量肺浓度。可以在给药周期中的任何时间点测量肺浓度，并可以在达到稳态之前或处于稳态时进行计算。

可以以一个或多个剂量给药干粉制剂，以达到约500ng/mL、约800ng/mL、约1200ng/mL、约1600ng/mL、约2000ng/mL、约3000ng/mL、约4000ng/mL、约5000ng/mL、约5000ng/mL、约6000ng/mL、约7000ng/mL、约8000ng/mL、2000ng/mL至8000ng/mL，或约2000ng/mL至8100ng/mL的稳态肺浓度。

干粉制剂可以每天一次、每天两次、每隔一天一次或每三天一次给药，持续约7天、14天、21天、28天、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、1年或一直持续。在一些实施方案中，该干粉制剂每天给药一次直到达到稳态，之后减少频率，持续长达六个月。在一些实施方案中，每天给药一个或多个杀真菌剂量直到达到稳态，然后给药一个或多个抑真菌剂量(例如剂量更低，给药频率更低)并持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。在一些实施方案中，每天给药抗真菌剂在肺中达到杀真菌浓度所需的一个或多个剂量直到达到稳态，之后给药抗真菌剂在肺中达到抑真菌浓度所需的一个或多个剂量(例如剂量更低，给药频率更低)并持续1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月。

在本发明的另一个方面，可以向有此需要的个体的呼吸道给药杀真菌剂量的干粉和/或可吸入干颗粒，之后再给药一个或多个抑真菌剂量的干粉和/或可吸入干颗粒，从而治疗呼吸道(例如肺部)疾病，例如囊性纤维化、哮喘特别是重度哮喘、和重度免疫缺陷患者。达到最低抑制浓度(MIC)(例如MIC50、MIC90)所需的抑真菌剂量根据引起感染的具体真菌而有所不同，但可以是0.008-4μg/mL、0.008-0.03μg/mL、0.008-0.06μg/mL、0.03->4μg/mL、0.015-0.5μg/mL、0.004-0.03μg/mL、0.5-1μg/mL、0.5μg/mL->64μg/mL、0.5-2μg/mL或0.03mg/L至32mg/L。达到最低杀真菌浓度(MFC)(例如，MFC50、MFC90)所需的杀真菌剂量根据引起感染的具体真菌而有所不同，但可以是0.05mg/L至大于16mg/L。用于确定肺浓度和血浆浓度的各种方法和测定法是本领域公知的，并且可用于在给药抗真菌干粉期间和之后测量肺浓度和血浆浓度。例如，在患者服用药物至少7天、至少14天、至少21天或至少28天后，可以利用生物检测或高效HPLC来测量肺中抗真菌活性剂的量(例如使用诱导痰(induced sputum)、支气管灌洗、自发痰(spontaneous sputum))。

在其他方面，本发明是一种用于治疗因呼吸道中真菌感染(例如曲霉菌感染)导致的急性加重或者降低其发生率或严重性或者对其进行预防的方法。在另一个方面，本发明是一种用于治疗因呼吸道真菌感染(例如曲霉菌感染)导致的病势加重或者降低其发生率或严重性或者对其进行预防的方法。在另一个方面，本发明是一种用于例如在患有诸如哮喘或囊性纤维化的肺部疾病的患者中治疗由过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)引起的病势加重或者降低其发生率或严重性或者对其进行预防的方法。在另一个方面，本发明是一种用于预防或治疗免疫缺陷患者群体的侵袭性真菌感染的方法。

在其他方面，本发明是一种用于缓解呼吸道疾病和/或慢性肺部疾病(例如囊性纤维化、哮喘特别是重度哮喘、和重度免疫缺陷患者)的症状的方法。在另一方面，本发明是一种用于缓解这些患者群体的过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的症状的方法。在又一方面，本发明是一种用于减轻炎症、避免使用甾体或减少对甾体治疗的需要的方法。

在其他方面，本发明是一种用于改善患有呼吸道疾病和/或慢性肺部疾病的患者(例如囊性纤维化、哮喘特别是重度哮喘、和重度免疫缺陷患者)的肺功能的方法。在另一方面，本发明是一种用于改善患有过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的患者的肺功能的方法。

可以使用任何合适的方法(例如滴注技术和/或吸入装置，如干粉吸入器(DPI)或定量吸入器(MDI))将干粉和/或可吸入干颗粒给药至有此需要的个体的呼吸道。许多DPI可供使用，例如美国专利第4,995,385和4,069,819号所公开的吸入器、

(Fisons,Loughborough,U.K.)、

和

(GlaxoSmithKline,ResearchTriangle Technology Park,North Carolina)、

(Hovione,Loures,Portugal)、

(Boehringer-Ingelheim,Germany)、

(Novartis,Switzerland)，高电阻、超高电阻和低电阻RS01(Plastiape,Italy)。

以下科学期刊文章以其对以下干粉吸入器(DPI)配置(1)单次剂量胶囊型DPI、2)多剂量泡罩型DPI，以及3)多剂量储库型DPI)的全面概述而援引加入本文中：N.Islam、E.Gladki，“Dry powder inhalers(DPIs)—A review of device reliability andinnovation”，International Journal of Pharmaceuticals，360(2008):1-11；H.Chystyn，“Diskus Review”，International Journal of Clinical Practice，2007年6月，61，6，1022-1036；H.Steckel、B.Muller，“In vitro evaluation of dry powderinhalers I:drug deposition of commonly used devices”，International Journal ofPharmaceuticals，154(1997):19-29。一些代表性胶囊型DPI设备是RS-01(Plastiape,Italy)、

(PH&T,Italy)、

(Novartis,Switzerland)、Aerolizer(Novartis,Switzerland)、

(Novartis,Switzerland)、

(BoehringerIngelheim,Germany)、

(Civitas,Massachusetts)、Dose

(Dose One,Maine)和

(Rhone Poulenc Rorer)。一些代表性单位剂量DPI是

(3M,Minnesota)、

(Mannkind,California)、

(Mannkind,California)、

(TeamConsulting,Cambridge,UK)、

(Sandoz)、

(Trimel Biopharma,Canada)、

(Hovione,Loures,Portugal)。一些代表性泡罩型DPI设备为

(GlaxoSmithKline(GSK),UK)、

(GSK)、Taper

(3M,Minnesota)、

(GSK)、

(University of Groningen,Netherlands)、

(Vectura,UK)、

(Respirics,Minnesota,USA)、

(Novartis,Switzerland)、

(Vectura,UK)、

(Vectura,UK)、

(Microdose Therapeutix,USA)、

(Cipla,India)

(Aptar)、

(Vectura,UK)和

(Mylan,Pennsylvania)。一些代表性储库型DPI设备是

(Vectura)、Next

(Chiesi)、

(Orion)、

(Meda)、

(sanofi-aventis)、

(Chiesi)、

(Skyepharma)、

(Vectura)、

(Akela)、

(AstraZeneca,Sweden)、

(AstraZeneca,Sweden)和

(Merck)，以及本领域技术人员公知的其它设备。

通常，吸入装置(例如DPI)能够在单次吸入中递送最大量的干粉或干颗粒，这与泡罩、胶囊(例如000、00、0E、0、1、2、3和4号，其各自的体积容量为1.37ml、950μl、770μl、680μl、480μl、360μl、270μl和200μl)或其他在吸入器中包含干粉和/或可吸入干颗粒的装置的容量有关。优选地，泡罩的体积为约360微升或更少、约270微升或更少，或更优选地为约200微升或更少、约150微升或更少，或约100微升或更少。优选地，胶囊是2号胶囊或4号胶囊。更优选地，胶囊是3号胶囊。因此，期望剂量或有效量的递送可能需要两次或更多次吸入。优选地，给药至有此需要的个体的每个剂量均包含有效量的可吸入干颗粒或干粉，并且进行不超过约4次吸入来给药。例如，每个剂量的干粉或可吸入干颗粒可以单次吸入或者2次、3次或4次吸入进行给药。干粉和/或可吸入干颗粒优选使用被动式DPI在单个主动呼吸步骤中给药。当使用这种类型的装置时，个体吸入的能量既分散可吸入干颗粒，还将它们吸入呼吸道。

适用于本发明方法的干粉和/或可吸入干颗粒可穿过上气道(即，口咽部和喉部)、下气道(包括气管，随后分叉进入支气管和细支气管)，并穿过末端细支气管，继而分到呼吸性细支气管中，之后通向最终的呼吸区、肺泡或肺深部。在本发明的一个实施方案中，大部分可吸入干颗粒质量沉积在肺深部中。在本发明的另一个实施方案中，主要递送到中心气道。在另一个实施方案中，递送到上气道。在优选实施方案中，大部分可吸入干颗粒质量沉积在传导气道中。

如果需要或有说明，本文所述的干粉和可吸入干颗粒可以与一种或多种其他治疗剂一起给药。可以通过任何合适的途径(例如口服、肠胃外(例如静脉内、动脉内、肌内或皮下注射)、局部、通过吸入(例如支气管内、鼻内或口腔吸入、鼻滴剂)、直肠内、阴道内等)来给药其他治疗剂。可吸入干颗粒和干粉可以在给药其他治疗剂之前、基本上同时或之后给药。优选地，给药干粉和/或可吸入干颗粒以及其他治疗剂以便提供其药理活性的实质性重叠。

本文所述的干粉和可吸入干颗粒旨在如此吸入，并且本发明不包括在制备即配即用型(extemporaneous)分散体时使用干粉制剂。即配即用型分散体是本领域技术人员公知的，即，在使用前(即，在将药物给药至患者之前)完成的制剂。如本文所使用，术语“即配即用型分散体”是指溶液或悬浮液不是由制药工业直接生产并以即用型形式商业化，而是在制备干固体组合物之后的某一时刻(通常是在即将给药至患者的时刻)制备的情况。

干粉和干颗粒

干粉制剂可包含可吸入干颗粒，所述可吸入干颗粒含有1)晶体颗粒形式的抗真菌剂、2)稳定剂，以及3)一种或多种赋形剂。本文所述的制剂中可包含任何期望的抗真菌剂。许多抗真菌剂是众所周知的，例如，多烯类抗真菌剂，例如两性霉素B；三唑类抗真菌剂，例如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑；棘白菌素类抗真菌剂，例如卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。其他三唑类抗真菌剂包括克霉唑、艾沙康唑和咪康唑。包括新的化学类三萜葡聚糖合酶抑制剂，例如SCY-078。还包括抑制二氢乳清酸脱氢酶(dihydroorotatedehydrogenase)的orotomide抗真菌剂，例如F901318。其他抗真菌剂包括：acoziborole、阿莫罗芬、盐酸阿莫罗芬、硝酸舍他康唑(arasertaconazole nitrate)、联苯苄唑、盐酸布替萘芬、硝酸布康唑、香芹酚、氯胺-T、环吡酮(ciclopirox)、环吡酮、环吡酮胺(ciclopiroxolamine)、盐酸氯康唑、依柏康唑、益康唑、硝酸益康唑、氯苯嘧啶醇(Fenarimol)、硝酸芬替康唑、氟胞嘧锭、氟胞嘧啶、氟曲马唑、甲醛、磷氟康唑(fosravuconazole)、灰黄霉素、硫酸艾沙康唑、硝酸异康唑、拉诺康唑、利拉萘酯、卢立康唑、硝酸咪康唑、萘替芬、纳他霉素、尼柯霉素Z、Novexatin、制霉菌素、奥特康唑(oteseconazole)、硝酸奥昔康唑、吡罗克酮乙醇胺盐、quilseconazole、醋酸瑞沙芬净(rezafungin acetate)、SCY-078柠檬酸(SCY-078citrate)、二硫化硒、硝酸舍他康唑、硝酸硫康唑、牛磺罗定、tavaborole、特比萘芬、盐酸特比萘芬、特康唑、噻苯唑、噻康唑、托萘酯、十一烯酸和吡硫锌。

抗真菌剂的结晶度以及抗真菌剂亚颗粒的粒径似乎对于有效治疗和降低肺毒性很重要。不希望受任何特定理论的束缚，据信晶体形式的抗真菌剂的较小亚颗粒在气道表面液体中的溶解速率会比大颗粒更快——部分是由于更大的表面积量。还据信，晶体抗真菌剂在气道表面液体中的溶解速率比无定形抗真菌剂更慢。因此，本文所述的干粉可以使用提供期望结晶度和亚颗粒粒径的晶体颗粒形式的抗真菌剂进行配制，并且可以被配制为实现期望的药代动力学性质，同时避免在肺中产生不可接受的毒性。

可吸入干颗粒包含约1重量％(wt％)至约95重量％(wt％)的抗真菌剂。优选地，可吸入干颗粒包含一定量的抗真菌剂，从而使得可以给药和维持治疗有效剂量而无需每天吸入三次以上的大量干粉。例如，优选地，可吸入干颗粒包含约1wt％至95wt％、约10wt％至75wt％、约15wt％至75wt％、约25wt％至75wt％、约30wt％至70wt％、约40wt％至约60wt％、约50wt％至约90wt％、约50wt％至约70wt％、约70wt％至约90wt％、约60wt％至约80wt％、约20wt％、约50wt％、约70wt％或约80wt％的抗真菌剂。可吸入干颗粒可包含约75wt％、约80wt％、约85wt％、约90wt％或约95wt％的抗真菌剂。在具体实施方案中，可吸入干颗粒中抗真菌剂的范围为约40wt％至约90wt％、约55wt％至约85wt％、约55wt％至约75wt％，或约65wt％至约85wt％。按重量计，可吸入干颗粒中存在的抗真菌剂的量也称为“药物负荷”。

抗真菌剂存在于晶体颗粒形式(例如纳米晶体)的可吸入干颗粒中。更具体地，优选以约50nm至约5,000nm(Dv50)的亚颗粒形式存在，其中抗真菌剂为至少50％结晶。例如，对于任何期望的药物负荷，亚颗粒粒径可以为约100nm、约300nm、约1500nm、约80nm至约300nm、约80nm至约250nm、约80nm至约200nm、约100nm至约150nm、约1200nm至约1500nm、约1500nm至约1750nm、约1200nm至约1400nm，或约1200nm至约1350nm(Dv50)。在具体实施方案中，亚颗粒为约50nm至约2500nm、约50nm至1000nm、约50nm至800nm、约50nm至600nm、约50nm至500nm、约50nm至400nm、约50nm至300nm、约50nm至200nm，在约100nm至300nm。此外，对于任何期望的药物负荷和亚颗粒粒径，抗真菌剂的结晶度可以为至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％或约100％结晶。优选地，抗真菌剂为约100％结晶。

可以使用合适的方法(例如湿磨、气流粉碎或其他合适的方法)制备任何期望的亚颗粒粒径的晶体颗粒形式的抗真菌剂(视需要包含稳定剂)。

可吸入干颗粒还包含稳定剂。稳定剂有助于在湿磨过程中，在喷雾干燥的原料中保持晶体颗粒形式的抗真菌剂的期望粒径，并有助于润湿和分散。优选使用与获得期望干粉所需的一样少的稳定剂。稳定剂的量通常与干颗粒中存在的抗真菌剂的量有关，并且其范围可以为约1:1(抗真菌剂:稳定剂(wt:wt)至约50:1(wt:wt)，优选≥(大于或等于)10:1)。例如，干颗粒中抗真菌剂:稳定剂之比(wt:wt)可以是≥(大于或等于)10:1、约10:1、约20:1、约1:1至约50:1、约10:1至约15:1，或约10:1至约20:1。在具体实施方案中，该比为约5:1至约20:1、约7:1至约15:1，或约9:1至约11:1。此外，干颗粒中存在的稳定剂的量可在约0.05wt％至约45wt％的范围内。在具体实施方案中，该范围为约1wt％至约15wt％、约4wt％至约10wt％，或约5wt％至约8wt％。通常优选地，可吸入干颗粒包含少于约10重量％(wt％)的稳定剂，例如9wt％或更少、8wt％或更少、7wt％或更少、5wt％或更少，或约1wt％。或者，可吸入干颗粒包含约5wt％、约6wt％、约7wt％、约7.5wt％、约8wt％或约10wt％的稳定剂。用于本文所述的干粉中的特别优选的稳定剂是聚山梨酯80。另一种优选的稳定剂是油酸(或其盐形式)。与使用表面活性剂防止所制备的干粉中开始结晶的现有技术相反，在本发明中，添加表面活性剂是为了稳定晶体药物在抗溶剂中的胶体悬浮液。

可吸入干颗粒还包含任何合适和期望量的一种或多种赋形剂。干颗粒可包含约10wt％至约99wt％的总赋形剂含量，更典型地为约25wt％至约85wt％，或约40wt％至约55wt％。干颗粒可包含约1wt％、约2wt％、约4wt％、约6wt％、约8wt％或少于约10wt％的总赋形剂含量。在具体实施方案中，该范围是约5％至约50％、约15％至约50％、约25％至约50％、约5％至约40％、约5％至约30％、约5％至约20％，或约5％至约15％。在其他实施方案中，赋形剂的范围为约1％至约9％、约2％至约9％、约3％至约9％、约4％至约9％、约5％至约9％、约1％至约8％、约2％至约8％、约3％至约8％、约4％至约8％、约5％至约8％、约1％至约7％、约2％至约7％、约3％至约7％、约4％至约7％、约5％至约7％、约1％至约6％、约2％至约6％、约3％至约6％，或约1％至约5％。

许多赋形剂是本领域众所周知的，并且可以包含在本文所述的干粉和干颗粒中。特别优选用于本文所述的干粉和干颗粒的药学上可接受的赋形剂包括一价和二价金属阳离子盐、碳水化合物、糖醇和氨基酸。

合适的一价金属阳离子盐包括例如钠盐和钾盐。可存在于本发明的可吸入干颗粒中的合适的钠盐包括例如氯化钠、柠檬酸钠、硫酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠等。

合适的钾盐包括例如氯化钾、溴化钾、碘化钾、碳酸氢钾、亚硝酸钾、过硫酸钾、亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、磷酸钾、乙酸钾、柠檬酸钾、谷氨酸钾、鸟苷酸二钾、葡萄糖酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、山梨酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钾钠及其任何组合。

合适的二价金属阳离子盐包括镁盐和钙盐。合适的镁盐包括例如乳酸镁、氟化镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、磷酸镁、硫酸镁、亚硫酸镁、碳酸镁、氧化镁、硝酸镁、硼酸镁、乙酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、马来酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁、牛磺酸镁、乳清酸镁、甘氨酸镁、环烷酸镁、乙酰丙酮镁、甲酸镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、六氟硅酸镁、水杨酸镁或其任何组合。

合适的钙盐包括例如氯化钙、硫酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙、乙酸钙、磷酸钙、藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、葡萄糖酸钙等。

优选的钠盐是硫酸钠。优选的钠盐是氯化钠。优选的钠盐是柠檬酸钠。优选的镁盐是乳酸镁。

在这方面有用的碳水化合物赋形剂包括单糖和多糖。代表性的单糖包括右旋糖(无水的和一水合物；也称为葡萄糖和一水合葡萄糖)、半乳糖、D-甘露糖、山梨糖等。代表性的二糖包括乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等。代表性的三糖包括棉子糖等。可以根据需要使用其他碳水化合物赋形剂，包括葡聚糖、麦芽糊精和诸如2-羟丙基-β-环糊精的环糊精。代表性的糖醇包括甘露糖醇、山梨糖醇等。优选的糖醇是甘露糖醇。优选的碳水化合物是甘露糖醇、乳糖、麦芽糊精和海藻糖。

合适的氨基酸赋形剂包括在标准药物加工技术下形成粉末的任何天然存在的氨基酸，并且包括非极性(疏水性)氨基酸和极性(不带电荷、带正电和带负电的)氨基酸，此类氨基酸为药用级，通常被美国食品和药物管理局(FDA)视为安全(GRAS)。非极性氨基酸的代表性实例包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸和缬氨酸。极性不带电荷氨基酸的代表性实例包括半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。极性带正电氨基酸的代表性实例包括精氨酸、组氨酸和赖氨酸。带负电氨基酸的代表性实例包括天冬氨酸和谷氨酸。优选的氨基酸是亮氨酸。

一方面，可吸入干颗粒包含亮氨酸作为一种或多种赋形剂之一，其量为约1％至约9％、约2％至约9％、约3％至约9％、约4％至约9％、约5％至约9％、约1％至约8％、约2％至约8％、约3％至约8％、约4％至约8％、约5％至约8％、约1％至约7％、约2％至约7％、约3％至约7％、约4％至约7％、约5％至约7％、约1％至约6％、约2％至约6％、约3％至约6％、约1％至约5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约9％或约10％。另一方面，可吸入干颗粒包含亮氨酸作为一种或多种赋形剂之一，其量为10％或更高。

本文所述的干颗粒包含1)晶体颗粒形式的抗真菌剂、2)稳定剂，以及任选存在的3)一种或多种赋形剂。在一些方面，干颗粒包含第一赋形剂和第二赋形剂，所述第一赋形剂是一价或二价金属阳离子盐，所述第二赋形剂是氨基酸、碳水化合物或糖醇。例如，第一赋形剂可以是钠盐或镁盐，第二赋形剂可以是氨基酸(例如亮氨酸)。在更具体的实例中，第一赋形剂可以是硫酸钠、氯化钠或乳酸镁，第二赋形剂可以是亮氨酸。甚至更具体地，第一赋形剂可以是硫酸钠，第二赋形剂可以是亮氨酸。在另一个实例中，第一赋形剂可以是钠盐或镁盐，第二赋形剂可以是糖醇(例如甘露糖醇)。在更具体的实例中，第一赋形剂可以是硫酸钠、氯化钠或乳酸镁，第二赋形剂可以是甘露糖醇。在另一个实例中，第一赋形剂可以是钠盐或镁盐，第二赋形剂可以是碳水化合物(例如麦芽糊精)。在其他实例中，干颗粒包含晶体颗粒形式的抗真菌剂、稳定剂和一种赋形剂，例如钠盐、镁盐或氨基酸(例如亮氨酸)。

一方面，干粉制剂包含可吸入干颗粒，该可吸入干颗粒包含：1)晶体颗粒形式的抗真菌剂、2)稳定剂，以及3)一种或多种赋形剂，条件是该抗真菌剂不是多烯类抗真菌剂(例如两性霉素B)。

在一个优选的方面，干粉制剂包含可吸入干颗粒，该可吸入干颗粒包含1)晶体颗粒形式的三唑类抗真菌剂、2)稳定剂，以及3)一种或多种赋形剂。

一方面，干粉制剂包含可吸入干颗粒，该可吸入干颗粒包含：(i)约50％至约80％的晶体颗粒形式的三唑类抗真菌剂、约4％至约40％的稳定剂，以及约1％至约9％的一种或多种赋形剂；(ii)约45％至约85％的晶体颗粒形式的三唑类抗真菌剂、约3％至约15％的稳定剂、约3％至约50％的钠盐，以及约1％至9％的一种或多种氨基酸；(iii)约45％至约85％的晶体颗粒形式的三唑类抗真菌剂、约3％至约15％的稳定剂、约3％至约50％的硫酸钠，以及约1％至9％的亮氨酸；(iv)约45％至约85％的晶体颗粒形式的三唑类抗真菌剂、约3％至约15％的稳定剂、约3％至约50％的钠盐，以及约1％至8％的一种或多种氨基酸；或(v)约45％至约85％的晶体颗粒形式的三唑类抗真菌剂、约3％至约15％的稳定剂、约3％至约50％的硫酸钠，以及约1％至8％的亮氨酸；其中所有百分比均为重量百分比，且所有制剂的总和以干基计均为100％。

在特别优选的方面，干粉制剂包含可吸入干颗粒，该可吸入干颗粒包含1)晶体颗粒形式的伊曲康唑、2)稳定剂，以及3)一种或多种赋形剂。在这种特别优选的方面，该干粉制剂不含乳糖。该特别优选的实施方案的具体制剂如下。在下表1中，进一步指明了这些实例的特定伊曲康唑晶体粒径的晶体颗粒形式的伊曲康唑(也称为伊曲康唑亚颗粒)。

一方面，该干粉制剂包含50％的伊曲康唑、35％的硫酸钠、10％的亮氨酸和5％的聚山梨酯80。

一方面，该干粉制剂包含50％的伊曲康唑、37％的硫酸钠、8％的亮氨酸和5％的聚山梨酯80。

一方面，该干粉制剂包含60％的伊曲康唑、26％的硫酸钠、8％的亮氨酸和6％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含70％的伊曲康唑、15％的硫酸钠、8％的亮氨酸和7％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含75％的伊曲康唑、9.5％的硫酸钠、8％的亮氨酸和7.5％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含80％的伊曲康唑、4％的硫酸钠、8％的亮氨酸和8％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含80％的伊曲康唑、10％的硫酸钠、2％的亮氨酸和8％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含80％的伊曲康唑、11％的硫酸钠、1％的亮氨酸和8％的聚山梨酯80。

一方面，该干粉制剂包含50％的伊曲康唑、35％的氯化钠、10％的亮氨酸和5％的聚山梨酯80。

一方面，该干粉制剂包含50％的伊曲康唑、37％的氯化钠、8％的亮氨酸和5％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含60％的伊曲康唑、26％的氯化钠、8％的亮氨酸和6％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含70％的伊曲康唑、15％的氯化钠、8％的亮氨酸和7％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含75％的伊曲康唑、9.5％的氯化钠、8％的亮氨酸和7.5％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含80％的伊曲康唑、4％的氯化钠、8％的亮氨酸和8％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含80％的伊曲康唑、10％的氯化钠、2％的亮氨酸和8％的聚山梨酯80。

另一方面，该干粉制剂包含80％的伊曲康唑、11％的氯化钠、1％的亮氨酸和8％的聚山梨酯80。

干粉和/或可吸入干颗粒优选是小的、质量致密和可分散的。为了测量体积中值几何直径(VMGD)，可以使用激光衍射系统，例如，Spraytec系统(粒径分析仪，MalvernInstruments)和HELOS/RODOS系统(带有干式分配单元的激光衍射传感器，SympatecGmbH)。使用HELOS/RODOS系统在最大孔口压力及1.0巴的分散压力设定(也称为调节器压力)下通过激光衍射测量的可吸入干颗粒的VMGD为约10微米或更小、约5微米或更小、约4μm或更小、约3μm或更小、约1μm至约5μm、约1μm至约4μm、约1.5μm至约3.5μm、约2μm至约5μm、约2μm至约4μm，或约2μm至约3μm。优选地，VMGD为约5微米或更小，或者约4μm或更小。一方面，干粉和/或可吸入干颗粒的最小VMGD为约0.5微米或约1.0微米。

优选地，干粉和/或可吸入干颗粒具有小于约2.0(例如约0.9至小于约2)、约1.7或更低(例如约0.9至约1.7)、约1.5或更低(例如约0.9至约1.5)、约1.4或更低(例如约0.9至约1.4)或者约1.3或更低(例如约0.9至约1.3)的1巴/4巴分散率和/或0.5巴/4巴分散率，并且优选地具有约1.5或更低(例如约1.0至约1.5)和/或约1.4或更低(例如约1.0至约1.4)的1巴/4巴和/或0.5巴/4巴分散率。

干粉和/或可吸入干颗粒优选具有至少约0.2g/cm³、至少约0.25g/cm³、至少约0.3g/cm³、至少约0.35g/cm³、至少0.4g/cm³的振实密度(tap density)。例如，干粉和/或可吸入干颗粒具有大于0.4g/cm³(例如大于0.4g/cm³至约1.2g/cm³)的振实密度，具有至少约0.45g/cm³(例如约0.45g/cm³至约1.2g/cm³)、至少约0.5g/cm³(例如约0.5g/cm³至约1.2g/cm³)、至少约0.55g/cm³(例如约0.55g/cm³至约1.2g/cm³)、至少约0.6g/cm³(例如0.6g/cm³至1.2g/cm³)、或至少约0.6g/cm³至约1.0g/cm³的振实密度。或者，干粉和/或干颗粒优选具有约0.01g/cm³至约0.5g/cm³、约0.05g/cm³至约0.5g/cm³、约0.1g/cm³至约0.5g/cm³、约0.1g/cm³至约0.4g/cm³、或约0.1g/cm³至约0.4g/cm³的振实密度。或者，干粉和/或可吸入干颗粒具有0.15g/cm³至约1.0g/cm³的振实密度。或者，干粉和/或可吸入干颗粒具有约0.2g/cm³至约0.8g/cm³的振实密度。

干粉和/或可吸入干颗粒具有至少约0.1g/cm³或至少约0.8g/cm³的堆积密度。例如，干粉和/或可吸入干颗粒具有约0.1g/cm³至约0.6g/cm³、约0.2g/cm³至约0.7g/cm³、约0.3g/cm³至约0.8g/cm³的堆积密度。

可吸入干颗粒和干粉(当该干粉为可吸入干粉时)优选具有小于10微米的MMAD，优选约5微米或更小、或约4微米或更小的MMAD。一方面，可吸入干粉和/或可吸入干颗粒优选具有约0.5微米或约1.0微米的最小MMAD。一方面，可吸入干粉和/或干颗粒优选具有约2.0微米、约3.0微米或约4.0微米的最小MMAD。

干粉和/或可吸入干颗粒的总剂量小于约5.6微米(FPF<5.6μm)的FPF优选为至少约35％，优选为至少约45％、至少约60％、约45％至约80％，或约60％至约80％。

干粉和/或可吸入干颗粒的总剂量小于约3.4微米(FPF<3.4μm)的FPF优选为至少约20％，优选为至少约25％、至少约30％、至少约40％、约25％至约60％，或约40％至约60％。

干粉和/或可吸入干颗粒的总水和/或溶剂含量优选为最多约15重量％、最多约10重量％、最多约5重量％、最多约1重量％、或约0.01重量％至约1重量％，或者可基本不含水或其他溶剂。

干粉和/或可吸入干颗粒优选可以以低吸入能量给药。为了关联在不同吸入流速、体积和来自具有不同阻力的吸入器下的粉末分散，可以计算决心吸入操作所需的能量。吸入能量可根据方程式E＝R²Q²V计算，其中E为吸入能量(单位：焦耳)，R为吸入器阻力(单位：kPa^1/2/LPM)，Q为稳态流速(单位：L/min)，V为吸入空气量(单位：L)。

根据FDA关于干粉吸入器的指导性文件和Tiddens等人(其发现成人通过各种DPI的平均吸入量为2.2L)的工作(Journal of Aerosol Med，19(4)，第456-465页，2006)，通过利用Clarke等人测量的在两个吸入器阻力0.02kPa^1/2/LPM和0.055kPa^1/2/LPM下的流速Q的峰值吸气流速(PIFR)值(Journal of Aerosol Med，6(2)，第99-110页，1993)(吸入容量为2L)可知，健康成人群体预计能够达到2.9焦耳(舒适吸入)至22焦耳(最大吸入)的吸入能量。

轻度、中度和重度成人COPD患者预计能够达到的最大吸入能量分别为5.1至21焦耳、5.2至19焦耳、2.3至18焦耳。这再次基于将所测得的流速Q的PIFR值用在吸入能量的方程式中。每个组可达到的PIFR是所吸入的吸入器阻力的函数。Broeders等人的工作(EurRespir J，18，第780-783页，2001)用于预测通过阻力分别为0.021kPa^1/2/LPM和0.032kPa^{1 /2}/LPM的两个干粉吸入器可达到的PIFR的最大值和最小值。

类似地，基于与COPD人群相同的假设和Broeders等人的PIFR数据，预测出成年哮喘患者能够达到的最大吸入能量为7.4至21焦耳。

例如，健康成人和儿童、COPD患者、5岁及以上哮喘患者以及CF患者能够提供足够的吸入能量，以排空和分散本发明的干粉制剂。

优选地，干粉和/或可吸入干颗粒的特征在于从被动式干粉吸入器的高喷射剂量，例如至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％的CEPM，其中施加至所述干粉吸入器的总吸入能量为约5焦耳、约3.5焦耳、约2.4焦耳、约2焦耳、约1焦耳、约0.8焦耳、约0.5焦耳或约0.3焦耳。盛装干粉和/或可吸入干颗粒的容器可包含约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约20mg或约30mg。一方面，干粉和/或可吸入干颗粒的特征在于，在以下条件下从阻力为每分钟约0.036sqrt(kPa)/升的被动式干粉吸入器喷射时，CEPM为80％或更高，VMGD为5微米或更小：空气流速为30LPM，使用包含10mg总质量的3号胶囊运行3秒。另一方面，干粉和/或可吸入干颗粒的特征在于，在以下条件下从阻力为每分钟约0.036sqrt(kPa)/升的被动式干粉吸入器喷射时，CEPM为80％或更高，VMGD为5微米或更小：空气流速为20LPM，使用包含10mg总质量的3号胶囊运行3秒。又一方面，干粉和/或可吸入干颗粒的特征在于，在以下条件下从阻力为每分钟约0.036sqrt(kPa)/升的被动式干粉吸入器喷射时，CEPM为80％或更高，VMGD为5微米或更小：空气流速为15LPM，使用包含10mg总质量的3号胶囊运行4秒。

干粉可填充单位剂量容器，或者单位剂量容器可以为至少2％填充、至少5％填充、至少10％填充、至少20％填充、至少30％填充、至少40％填充、至少50％填充、至少60％填充、至少70％填充、至少80％填充或至少90％填充。该单位剂量容器可以是胶囊(例如000、00、0E、0、1、2、3和4号，其体积容量分别为1.37ml、950μl、770μl、680μl、480μl、360μl、270μl和200μl)。胶囊可以是至少约2％填充、至少约5％填充、至少约10％填充、至少约20％填充、至少约30％填充、至少约40％填充或至少约50％填充。该单位剂量容器可以是泡罩。泡罩可包装为单个泡罩或一组泡罩(例如7个泡罩、14个泡罩、28个泡罩或30个泡罩)的一部分。该一个或多个泡罩优选地可以是至少30％填充、至少50％填充或至少70％填充。

粉末的优点在于它们在宽流速范围内很好地分散，并且相对与流速无关。干粉和/或可吸入干颗粒使简单的被动式DPI可以用于广泛的患者群体。

在具体方面，干粉和/或可吸入干颗粒包含晶体颗粒形式的抗真菌剂(也称为抗真菌剂亚颗粒)(例如，抗真菌剂亚颗粒的粒径为约80nm至约1750nm，例如约60nm至约175nm、约150nm至约400nm或约1200nm至约1750nm)、稳定剂、和任选存在的一种或多种赋形剂。具体的干粉和可吸入干颗粒具有下表1所示的配方。优选地，本文所述的干粉和/或可吸入干颗粒的特征在于：1)使用HELOS/RODOS系统在1巴下测量的VMGD为约10微米或更小，优选为约5微米或更小；2)1巴/4巴分散率和/或0.5巴/4巴分散率为约1.5或更小、约1.4或更小，或约1.3或更小；3)MMAD为约10微米或更小，优选为约5微米或更小；4)总剂量<5.6μm的FPF为至少约45％或至少约60％；和/或5)总剂量<3.4μm的FPF为至少约25％或至少约40％。如果需要，干粉和/或可吸入干颗粒的特征还在于，其振实密度为约0.2g/cm³或更大、约0.3g/cm³或更大、约0.4g/cm³或更大、大于0.4g/cm³、约0.45g/cm³或更大，或约0.5g/cm³或更大。

在一个具体方面，制剂XII的总剂量小于5微米的FPF为57％，导致对于10.0mg的总干粉胶囊填充物，小于5微米的细颗粒剂量为2.8mg。

在上一段中表征的通过任何范围或具体公开的制剂所述的干粉和/或可吸入干颗粒可填充进容器中，例如胶囊或泡罩。当容器是胶囊时，该胶囊是例如2号或3号胶囊，优选为3号胶囊。胶囊材料可以是例如明胶或HPMC(羟丙基甲基纤维素)，优选为HPMC。

以上描述和表征的干粉和/或可吸入干颗粒可盛装在干粉吸入器(DPI)中。DPI可以是胶囊型DPI或泡罩型DPI，优选为胶囊型DPI。更优选地，干粉吸入器选自RS01系列干粉吸入器(Plastiape S.p.A.,Italy)。更优选地，干粉吸入器选自RS01 HR或RS01 UHR2。最优选地，干粉吸入器是RS01 HR。

可用于本文所述方法中的示例性制剂包括但不限于以下：

用于制备干粉和干颗粒的方法

可吸入干颗粒和干粉可以使用任何合适的方法制备，条件是该干粉制剂不能是即配即用型分散体。用于制备干粉和/或可吸入干颗粒的许多合适的方法是本领域常规使用的，包括单乳溶剂挥发法和复乳溶剂挥发法、喷雾干燥法、喷雾-冷冻干燥法、研磨法(例如气流粉碎)、共混法、溶剂萃取法、溶剂蒸发法、相分离法、单凝聚法和复凝聚法、界面聚合法、涉及使用超临界二氧化碳(CO₂)的合适的方法、超声结晶法(sonocrystalliztion)、纳米颗粒聚集体形成法和其他合适的方法，包括其组合。可以使用本领域已知的用于制备微球或微胶囊的方法来制备可吸入干颗粒。这些方法可以在可形成具有所需空气动力学特性(例如空气动力学直径和几何直径)的可吸入干颗粒的条件下使用。如果需要，可以使用合适的方法(例如筛分)来选择具有期望特性(例如粒径和密度)的可吸入干颗粒。

选择具有期望特性(例如粒径和密度)的可吸入干颗粒的合适方法包括湿法筛分、干法筛分和空气动力学分类器(例如旋风分离器)。

优选将可吸入干颗粒进行喷雾干燥。合适的喷雾干燥技术例如在以下文献中所述：K.Masters，“Spray Drying Handbook”，John Wiley&Sons，New York(1984)。通常，在喷雾干燥期间，使用来自诸如加热的空气或氮气的热气体的热量从通过雾化连续液体进料而形成的液滴中蒸发溶剂。当使用热空气时，使用前至少部分地除去空气中的水分。使用氮气时，氮气可以“干燥”运行，这意味着该气体不会与其他水蒸汽合并。如果需要，可以在喷雾干燥运行开始之前将氮气或空气的水分含量设置为高于“干燥”氮气的固定值。如果需要，用于制备干颗粒的喷雾干燥仪器或其他仪器(例如气流粉碎仪器)可包括制备可吸入干颗粒时测定可吸入干颗粒的几何直径的在线几何粒度仪和/或制备可吸入干颗粒时测定可吸入干颗粒的空气动力学直径的在线空气动力学粒度仪。

对于喷雾干燥而言，将包含要在合适溶剂(例如水性溶剂、有机溶剂、水性-有机混合物或乳液)中制备的干颗粒的组分的溶液、乳液或悬浮液通过雾化装置分配到干燥容器中。例如，可以使用喷嘴或旋转雾化器将溶液或悬浮液分配至干燥容器。该喷嘴可以是双流体喷嘴，其可以处于内部混合设置或外部混合设置中。或者，可以使用具有4叶轮或24叶轮的旋转雾化器。可配备旋转雾化器和/或喷嘴的合适喷雾干燥器的实例包括Mobile MinorSpray Dryer或Model PSD-1(二者均由GEA Niro,Inc.(Denmark)制造)、Büchi B-290MiniSpray Dryer(

Labortechnik AG,Flawil,Switzerland)、ProCepT Formatrix R&D喷雾干燥器(ProCepT nv,Zelzate,Belgium)，以及其他几种喷雾干燥器选项。实际的喷雾干燥条件会部分取决于喷雾干燥溶液或悬浮液的组成以及材料流速。本领域普通技术人员能够根据待喷雾干燥的溶液、乳液或悬浮液的成分、期望的颗粒特性等因素来确定合适的条件。通常，喷雾干燥器的入口温度为约90℃至约300℃。喷雾干燥器的出口温度会取决于诸如进料温度和待干燥材料特性等因素。通常，出口温度为约50℃至约150℃。如果需要，所制备的可吸入干颗粒可以例如使用筛子通过体积尺寸进行分级，或例如使用旋风分离器通过空气动力学尺寸进行分级，和/或利用本领域技术人员公知的技术根据密度进行进一步分离。

通常，为了制备可吸入干颗粒，会制备包含干粉的期望组分的乳液或悬浮液(即，原料)，并在合适条件下进行喷雾干燥。优选地，原料中溶解或悬浮的固体浓度为至少约1g/L、至少约2g/L、至少约5g/L、至少约10g/L、至少约15g/L、至少约20g/L、至少约30g/L、至少约40g/L、至少约50g/L、至少约60g/L、至少约70g/L、至少约80g/L、至少约90g/L或至少约100g/L。可以通过将合适的组分(例如盐、赋形剂、其他活性成分)在合适的溶剂中溶解、悬浮或乳化来制备单一溶液、悬浮液或乳液，从而提供原料。该溶液、乳液或悬浮液可以使用任何合适的方法来制备，例如将干燥和/或液体组分进行整体混合(bulk mixing)或者对液体组分进行静态混合以形成组合。例如，可以使用静态混合器将亲水性组分(例如水溶液)和疏水性组分(例如有机溶液)混合以形成组合。然后可以将组合雾化以产生液滴，将其干燥以形成可吸入干颗粒。优选地，在静态混合器中将各组分混合之后立即进行雾化步骤。或者，对整体混合溶液进行雾化步骤。

可以使用颗粒形式的抗真菌剂在其中具有低溶解度的任何溶剂(例如有机溶剂、水性溶剂或其混合物)来制备原料。可以使用的合适的有机溶剂包括但不限于醇，例如乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇等。其他有机溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、乙醚(ether)、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚等。可以使用的助溶剂包括水性溶剂和有机溶剂，例如但不限于如上所述的有机溶剂。水性溶剂包括水和缓冲溶液。优选的溶剂是水。

可以使用本领域公知的各种方法(例如静态混合、整体混合)来混合溶质和溶剂，以制备原料。如果需要，可以使用其他合适的混合方法。例如，原料中可包含引发或促进混合的其他组分。例如，二氧化碳产生起泡或泡腾，因此可以用来促进溶质和溶剂的物理混合。

原料或原料的组分可具有任何期望的pH、粘度或其他性质。如果需要，可以在溶剂或助溶剂或所形成的混合物中加入pH缓冲剂。通常，混合物的pH范围为约3至约8。

可以制造干粉和/或可吸入干颗粒，然后例如通过旋风分离器进行过滤或离心，从而进行分离，以提供具有预选粒径分布的颗粒样品。例如，样品中大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约60％、大于约70％、大于约80％或大于约90％的可吸入干颗粒可具有选定范围内的直径。一定百分比的可吸入干颗粒落入的选定范围可以是例如本文所述的任何粒径范围，例如约0.1至约3微米的VMGD。

悬浮液可以是纳米悬浮液，类似于用于制备含有纳米晶体药物的干粉的中间体。

干粉可以是包埋在诸如硫酸钠和亮氨酸的基质材料中的药物。任选地，可以将干粉喷雾干燥，以使干颗粒是小的、致密且可分散的。

干粉可以仅由本文所述的可吸入干颗粒组成，而不含其他载体或赋形剂颗粒(称为“纯粉”)。如果需要，干粉可包含本文所述的可吸入干颗粒与其他载体或赋形剂颗粒(例如大于10微米、20微米至500微米，优选25微米至250微米的乳糖载体颗粒)的共混物。

在优选实施方案中，干粉不包含载体颗粒。一方面，晶体药物颗粒包埋在包含赋形剂和/或稳定剂的基质中。干粉可包含均一含量的可吸入干颗粒，其中每个颗粒均包含晶体药物。因此，如本文所使用，“均一含量”是指每个可吸入颗粒均包含一定量的晶体颗粒形式的抗真菌剂、稳定剂和赋形剂。

干粉可包含可吸入干颗粒，其中至少98重量％、至少99重量％或基本上所有的颗粒均含有抗真菌剂。

干粉可包含分布在整个基质(包含一种或多种赋形剂)中的晶体药物颗粒。该赋形剂可包括任何数量的盐、糖、脂质、氨基酸、表面活性剂、聚合物或适于药物用途的其他组分。优选的赋形剂包括硫酸钠和亮氨酸。通常通过使用任何数量的本领域技术人员熟知的技术(例如湿磨、气流粉碎)首先对晶体药物进行加工以调节粒径，从而制备干粉。在具有稳定剂的抗溶剂中加工晶体药物以形成悬浮液。优选的稳定剂包括聚山梨酯(吐温)80和油酸。然后用一种或多种其他赋形剂将稳定的晶体药物悬浮液喷雾干燥。所得的干颗粒包含分散在整个赋形剂基质中的晶体药物，其中每个干颗粒均具有匀一的组成。

在一个具体实施方案中，本发明的干粉以晶体药物(例如伊曲康唑)为原料制备，该晶体药物通常可在微晶尺寸范围内获得。使用本领域技术人员熟知的多种技术(包括但不限于高压均质化、高剪切均质化、气流粉碎、针磨(pin milling)、微流化或湿磨(也称为球磨、珍珠磨(pearl milling)或珠磨(bead milling)))中的任何一种将微晶药物的粒径减小至纳米晶尺寸。通常优选湿磨法，因为它能够获得广泛的粒径分布，包括纳米(<1μm)尺寸域中的那些。在亚微米尺寸域中变得特别重要的是表面稳定组分(例如表面活性剂(例如吐温80))的使用。表面活性剂使得能够在研磨过程中产生亚微米颗粒，并形成物理上稳定的悬浮液，因为它们隔离研磨过程中产生的许多高能量表面，从而防止聚集和沉淀。因此，表面活性剂的存在对于喷雾干燥匀质微粒是重要的，因为表面活性剂使得可以形成均匀且稳定的悬浮液，从而确保颗粒之间的组成均一性。表面活性剂的使用使得可以形成微悬浮液或纳米悬浮液。使用表面活性剂，纳米晶体药物(例如ITZ)颗粒以稳定胶体悬浮液形式悬浮在抗溶剂中。用于药物的抗溶剂可以利用水或者水与其他可混溶的溶剂(例如醇或酮)的组合作为胶体悬浮液的连续抗溶剂相。可以通过将可溶性组分溶解在所需的一种或多种溶剂中，然后在混合的同时将表面活性剂稳定的晶体药物纳米悬浮液分散在所得的原料中来制备喷雾干燥原料，但该方法不限于该特定操作顺序。

用于分析干粉和/或可吸入干颗粒的方法参见以下“实施例”部分。

液体制剂

可以使用任何合适的方法来制备用于使用加压计量吸入器(pMDI)或使用软雾吸入器(SMI)递送的液体制剂。例如，对于使用pMDI，可以在加压罐中制备原料，在所述加压罐中，晶体颗粒形式的伊曲康唑悬浮于抛射剂(例如HFA抛射剂或CFC抛射剂)中，并且任选地用诸如聚山梨酯80的稳定剂进行稳定。然后可以通过驱动pMDI将加压的悬浮液递送到患者的呼吸道中。表2包含通过使用pMDI递送晶体颗粒形式的伊曲康唑的各种实施方案。纳米颗粒固体浓度可在约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约50％中变化。pMDI的剂量体积(dose volume)可以在约20uL至约110uL之间变化。该剂量体积中伊曲康唑的量可以是约15％、20％、25％、30％或40％。该剂量体积的其余部分可包含抛射剂和任选存在的表面活性剂。pMDI递送效率可以是约15％、20％、25％、30％或40％。pMDI中伊曲康唑的标称剂量可在约0.50mg至约12mg之间变化。例如，该标称剂量可以是约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg或约12mg。计算的递送剂量可以在约0.1mg至约5mg的范围内变化。

对于使用SMI，例如，可以制备原料(其中晶体颗粒形式的伊曲康唑悬浮在诸如水的溶剂(伊曲康唑在其中的溶解度较差)中)，并用诸如聚山梨酯80的稳定剂进行稳定。悬浮液可存储于药筒内的可折叠袋中，所述药筒装载在装置内。强制计量的悬浮液通过毛细管进入微型泵中。一旦启动SMI，则剂量可递送至患者。表3包含通过使用SMI递送晶体颗粒形式的伊曲康唑的各种实施方案。纳米颗粒固体浓度可在约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％或约50％中变化。SMI的剂量体积可以在约10uL至约25uL之间变化。该制剂可包含晶体颗粒形式的伊曲康唑和表面活性剂。SMI递送效率可以是约65％、70％、75％、80％或85％。pMDI中伊曲康唑的标称剂量可在约1.0mg至约8mg之间变化。例如，该标称剂量可以是约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg或约8mg。计算的递送剂量可以在约0.5mg至约5mg的范围内变化。

实施例

实施例1.人体模拟：口腔吸入和口服溶液给药

对此人体模拟做出某些假设。使用大鼠模型估算的肺部全身吸收率被用作人体模拟中的输入。来自大鼠模型的肺溶解度值被用作人体模拟的起点。使用Alberta IdealizedThroat(MMAD和GSD)数据的粒径分布与GastroPlus^TM中的ICRP66模型一起使用，以估算人体中的沉积分数。使用包括约56％沉积在肺部和约12.6％沉积在咽喉的实际剂量；假设其余药物百分比保留在仪器中。

在重复暴露的十四天中，模拟制剂XII的单次剂量药代动力学参数。预计总肺浓度和血浆浓度二者的剂量成比例增加，从5mg增加到20mg。预测肺和血浆的半衰期相似。

表4：单次剂量PK参数

AUC_inf：从给药时间(时间0)外推至无穷的浓度-时间曲线下面积；AUC_t：从给药时间(时间0)至特定时间(336小时)的浓度-时间曲线下面积；C_max：观察到的最大药物浓度；DNC_max：剂量标准化C_max；t_1/2：半衰期；T_max：观察到最大浓度的时间。

预测多个剂量之后，血浆中和肺中的剂量成比例增加。在给药7天后，该模型预测肺中蓄积和更大的血浆中蓄积。根据人预测，预计在随后的剂量下，在肺泡间质区域内会有一些未溶解的药物蓄积。口服溶液给药后的血浆浓度高于5mg或20mg口腔吸入剂量水平的血浆浓度。然而，口腔吸入给药后总肺浓度更高。因此，与口服溶液给药相比，口腔吸入给药的总肺:血浆比显著更高。

表5：多剂量PK参数

^AAUC_0-t是单次剂量的AUC_0-24。

缩写：AR：蓄积率；AUC_0-24：时间从0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC_inf：从给药时间(时间0)外推至无穷的血浆浓度-时间曲线下面积；AUC_t：从给药时间(时间0)至特定时间(单次剂量是24小时，多剂量是360小时)的浓度-时间曲线下面积；C_max：观察到的最大药物浓度。

表6示出了单次给药后，以5mg或20mg剂量吸入(口腔吸入)制剂XII或以200mg口服给药Sporanox(口服溶液)的模拟人体临床数据。肺:血浆比比较了每种剂量给药7天期间内，肺中和血浆中的AUC数据。吸入剂量比口服剂量的比率显著更高。即使口服剂量可能达到可导致治疗性肺水平的肺水平，但也会需要更大的总递送剂量以及更大的全身暴露(吸入0.2mg的肺暴露可能与口服200mg的肺暴露相同)。

表6：口服与吸入单次剂量(7天内的AUC)

表7示出了在第21天处于“稳态”的24小时时间段内的暴露。将每天通过吸入给药与可能的每隔一天通过吸入给药(EOD)进行比较。EOD剂量选择似乎是每日剂量的一半，因此有可能根据治疗方案改善暴露动力学。即使采用EOD给药，与每天200mg口服剂量相比，肺中的暴露仍显著更高。

表7：口服与吸入稳态

缩写：AUC_0-24：时间从0至24小时的血浆浓度-时间曲线下面积；EOD：每隔一天；QD：每天一次。

图1A和图1B示出了5mg剂量的三种抗真菌制剂的动力学。在左图(图1A)中，该图示出了用常规临床Sporanox每天两次给药方案与每天一次给药制剂XIX或制剂XII相比的血浆暴露。很明显，吸入剂量导致全身暴露低得多，尽管制剂XII最终达到了与制剂XIX相似的低谷暴露水平，但它的每日可变性较低，C_max也低得多。

右图(图1B)是相同剂量和治疗方案下的肺暴露——虚线近似于曲霉菌MIC(约500ng/g或ng/mL)。口服给药时，肺水平达到MIC之上，但只有每天两次给药期间以及大部分暴露期的短时间段的暴露低于“有效”水平。用5mg的制剂XIX和Sporanox观察到非常相似的肺暴露情况。但是，即使在最低剂量下的5mg制剂XII，其暴露情况也会导致整个24小时内，甚至在第1天，以及在给药的7天中始终保持高于MIC和Sporanox的肺暴露。

三唑类抗真菌制剂的功效基于AUC/MIC，这意味着就总暴露和时间二者而言，高于MIC的暴露是决定功效的关键因素。显然，与制剂XIX或口服Sporanox相比，制剂XII实现的理论暴露更有利于功效，并且所有这些都大大降低了全身暴露。

图2A和图2B示出了20mg剂量的三种抗真菌制剂的动力学。结果和说明与以上针对图1A和图1B描述的5mg吸入剂量相似，不同之处在于，对于吸入剂量而言，给药的剂量较高，并且相应的肺暴露和血浆暴露增加。使用较高的剂量，制剂XIX在24小时时间段内达到高于MIC的肺暴露，并且比Sporanox可获得的肺暴露更高。相反，血浆暴露仍然显著低于Sporanox。制剂XII的20mg剂量的暴露比5mg剂量的肺暴露更高，这在整个时间过程中始终保持高于MIC和Sporanox的暴露。

实施例2.

第1/1b期：安全性-耐受性研究

在健康志愿者和哮喘患者中进行的安全性、耐受性和PK研究突出了相对于口服Sporanox的肺和血浆PK优势。在该研究的第1部分中，向正常健康志愿者(n＝6/组)给药单次递增剂量(5mg、10mg、25mg和35mg)的制剂XII。在该研究的第2部分中，向健康志愿者(n＝6/组)给药多个递增剂量(10mg、20mg)的制剂XII，任选的第3组接受最多35mg的剂量。在以预计提供比口服Sporanox高五倍以上的肺暴露以及比口服Sporanox观察到的低五倍以上的伊曲康唑血浆水平的剂量给药制剂XII期间(长达14天)，评估制剂XII的安全性和耐受性。

该研究的第3部分以交叉设计评估了以单次剂量向哮喘患者(n＝16)给药的制剂XII或口服Sporanox的安全性和耐受性。在第一期接受200mg口服Sporanox的患者会在第二期接受20mg剂量的制剂XII，而在第一期接受20mg制剂XII的患者会在第二期接受200mg口服剂量的Sporanox。测量痰液和血浆中的伊曲康唑水平以评估肺暴露和血浆暴露。这项研究证实，制剂XII的肺暴露导致肺浓度高于烟曲霉的最低抑制浓度水平(MIC)，并且高于口服Sporanox所达到的浓度。给药制剂XII后的伊曲康唑血浆暴露比口服给药Sporanox观察到的血浆暴露低5倍以上。

实施例3：对来自两项大鼠研究和三项狗研究的呼吸道发现与吸入性伊曲康唑制剂XIX和XII的吸入暴露的比较

在两个测试设备中，用通过喷雾干燥配制的伊曲康唑吸入型干粉制剂在大鼠和狗中进行研究。所有的研究都包含相同的活性药物成分，但是在某些情况下的配制赋形剂以及尤其是伊曲康唑在颗粒中的物理化学性质有所不同。这些研究及其结果总结如下。

大鼠研究

用制剂XIX在大鼠中进行的28天吸入研究，之后是28天的恢复期

将大鼠暴露于空气、安慰剂或目标剂量为5、20或44mg/kg/天的配制为制剂XIX的伊曲康唑(其中伊曲康唑为制剂浓度的50％)，持续28天。以≥5mg/kg/天的剂量在肺和支气管、喉部和气管分叉处以及以≥20mg/kg/天的剂量在气管中出现与制剂XIX相关的显微镜检查结果。在肺和支气管中，当伊曲康唑剂量≥5mg/kg/天时，出现最轻至轻度的肉芽肿性炎症。肉芽肿性炎症的特征在于细支气管粘膜内的巨噬细胞簇和多核细胞簇，通常在管腔内形成粘膜的乳头状外翻。巨噬细胞和多核巨细胞常含有胞浆内针突。在以≥20mg/kg/天给药的大鼠中，肺中也出现肺泡巨噬细胞聚集物，其发生率高于本底。这些巨噬细胞出现空泡，使得细胞质呈泡沫状。

在喉部和气管分叉中，当伊曲康唑剂量≥5mg/kg/天时，出现最轻至轻度的肉芽肿性炎症。与在肺中一样，这种炎症的特征在于粘膜内出现巨噬细胞簇和具有针突的多核巨细胞簇。以≥20mg/kg/天给药的大鼠气管粘膜中出现类似的轻度肉芽肿性炎症。

在28天恢复期结束时，以44mg/kg/天给药的大鼠仍存在细支气管肉芽肿性炎症；因此，在恢复期期间在该剂量下的细支气管发现并没有消除。恢复期结束时，在喉部、气管分叉或气管中未观察到肉芽肿性炎症，表明这些组织中的问题在恢复期已完全消除。

总之，与制剂XIX有关的主要发现是肉芽肿性炎症，其特征在于粘膜巨噬细胞和具有细胞质针突的多核巨细胞。在伊曲康唑剂量≥5mg/kg/天的大鼠中出现的这一发现在所有剂量下均被认为是不良反应，因为它发生在从喉部到小细支气管的整个传导气道中，并且在以44mg/kg/天给药的大鼠的恢复期间并未在细支气管中消除(恢复期结束时未检查其他剂量组)。最终处死时，在以≥20mg/kg/天给药的大鼠中，肺中也出现具有泡状细胞质的肺泡巨噬细胞的聚集物，其发生率高于本底。

用制剂XII和制剂XV在大鼠中进行的28天吸入研究

将大鼠暴露于目标剂量为5、15、40mg/kg/天的配制为制剂XII的伊曲康唑，或暴露于剂量为5或15mg/kg/天的制剂XV，持续28天。在这两种情况下，伊曲康唑均为总制剂浓度的50％。此外，每三天向一组大鼠给药15mg/kg作为制剂XII的伊曲康唑。在15mg/kg/天的剂量下，肺中出现与制剂XII和制剂XV相关的泡沫状巨噬细胞的最轻至轻度聚集，在以40mg/kg/天的剂量给药制剂XII的大鼠中，其发生率或严重性更高。每3天一次给药5mg/kg/天的制剂XII或制剂XV或者15mg/kg的制剂XII时，肺中泡沫状巨噬细胞的聚集最少，但由于缺乏空气或安慰剂对照大鼠，所以无法确定在这些剂量下是否存在与测试项目相关的效应。以40mg/kg/天的剂量给药制剂XII的大鼠中存在被认为与测试项目相关且是不良反应的轻度亚急性炎症。尚不清楚以15mg/kg/天的剂量给药制剂XII或制剂XV的大鼠中发生的最轻度亚急性炎症是否与测试项目相关。以相当的剂量水平给药制剂XII和制剂XV的雄性大鼠之间巨噬细胞聚集或亚急性炎症的发生率和严重性并无明显差异。有迹象表明，与制剂XII相比，以15mg/kg/天的剂量给药制剂XV的雌性大鼠的这些发现的严重性和/或发生率更高。

狗研究

制剂XIX在狗中进行的7天吸入研究，恢复期为14天

以5、10或20mg/kg/天的目标剂量向狗给药配制为制剂XIX的伊曲康唑，持续7天。伊曲康唑制剂浓度为总浓度的50％。对于以5mg/kg/天的剂量暴露的狗，包括14天恢复组。以20mg/kg/天的剂量给药的两只狗(一只雄性；一只雌性)中存在被认为是不良反应的与制剂XIX相关的最轻至轻度急性炎症，并且以10mg/kg/天的剂量给药的雌性狗中存在最轻急性炎症。急性炎症的特征在于存在嗜中性白血球、巨噬细胞和似乎在其细胞质中含有针突的一些多核巨细胞(在研究后的载玻片中观察到)。因此，急性炎症表现出肉芽肿性炎症的特征。在末期或恢复期处死时，以5mg/kg/天的剂量给药的狗中没有与测试项目相关的发现。

制剂XIX在狗中进行的28天吸入研究，恢复期为28天

向狗给药空气、安慰剂或目标剂量为5、10或20mg/kg/天的配制的伊曲康唑，持续28天。伊曲康唑制剂浓度为总浓度的50％。以≥5mg/kg/天的剂量给药的雄性和雌性中存在最轻至轻度的与制剂XIX相关的细支气管/细支气管周肉芽肿性炎症。这一发现的发生率和严重性随雌性≥5mg/kg/天的剂量和雌性20mg/kg/天的剂量而增加。肉芽肿性炎症位于终末及呼吸性细支气管中或周围，其特征在于嗜酸性细胞质丰富的巨噬细胞和多核巨细胞的聚集。在≥10mg/kg/天的剂量下发生的轻度肉芽肿性炎症被认为是不良反应。肉芽肿性炎症在恢复期完全消除。

制剂XII和制剂XV在狗中进行的14天吸入研究

将大鼠暴露于安慰剂或暴露于目标剂量为2、6或20mg/kg/天的配制为制剂XII或目标剂量为6或20mg/kg/天配制为制剂XV的伊曲康唑，持续14天。此外，每3天向一组狗给药目标剂量6mg/kg的作为制剂XII的伊曲康唑。在所有情况下，伊曲康唑制剂的浓度均为总浓度的50％。以20mg/kg/天的剂量给药制剂XII或制剂XV的狗中存在与测试项目相关的呼吸道发现。以20mg/kg/天的剂量给药制剂XII的所有狗中存在与测试项目相关的轻度肺泡内混合细胞炎症。以20mg/kg/天的剂量给药制剂XII-02C的3只狗中有2只中存在与测试项目相关的轻度隆突和气管黏膜淋巴细胞炎症。此外，以20mg/kg/天的剂量给药制剂XV的3只狗中有1只中存在最轻肺泡内混合细胞炎症。因此，制剂XII和制剂XV的发现所处的部位有所不同。这种不同使制剂XII与制剂XV的对比变得复杂，但明显发生与测试项目相关的发现的剂量水平(20mg/kg/天)对于这两个测试项目是相同的。每三天一次以6mg/kg的剂量给药制剂XII的3只狗中有1只且以6mg/kg/天的剂量给药制剂XV的3只狗中有1只中存在轻度混合细胞炎症。由于每个组中的这种发现的发生率低，并且在这些剂量下在呼吸道的其他区域中缺乏这种发现，因此不清楚制剂XII或制剂XV的吸入关系。

在大鼠研究中比较制剂XIX与制剂XII和制剂XV

大鼠的呼吸道中与制剂XIX相关的发现与由制剂XII和制剂XV诱导的发现具有不同的特征。此外，在较低剂量下，与制剂XIX相关的发现涉及呼吸道的更多区域(组织)，并且可能是不良反应。在用制剂XII或制剂XV进行的大鼠研究中未评估恢复情况。然而，根据其他吸入性物质的经验，在暴露于制剂XIX后出现的支气管粘膜内的肉芽肿性炎症可能比因制剂XII或制剂XV而增加的肺泡巨噬细胞或亚急性炎症消除得更慢。

由巨噬细胞和多核巨细胞组成的肉芽肿或肉芽肿性炎症是对不易溶于细胞质溶酶体(包括吸入性异物)的物质的常见反应。在吸入制剂XIX后，呼吸道粘膜中存在多个水平的这些细胞，这表明测试项目具有影响，并且a)测试项目穿透上皮细胞并被巨噬细胞吞噬，或者b)测试项目溶解，穿透上皮细胞，并在间质组织(其在间质组织中有巨噬细胞吞噬)中重结晶，或者b)测试项目溶解，穿透上皮细胞，并在间质组织(其在间质组织中有巨噬细胞吞噬)中重结晶。对于溶解性较差的物质而言，在恢复期内无法完全消除并不意外。

以40mg/kg/天的暴露剂量给药的制剂XII导致轻度亚急性炎症，被视为与试验项目相关的不良反应。这种亚急性炎症发生在肺泡实质中，并且与因制剂XIX暴露而发生的肉芽肿性黏膜炎症在形态学上不同。尚不清楚以15mg/kg/天的剂量给药制剂XII或制剂XV的大鼠中发生的最轻亚急性炎症是否与测试项目相关。在比较制剂XII和制剂XV时，以相同剂量水平给药这些测试项目的雄性大鼠中巨噬细胞聚集或亚急性炎症的发生率或严重性没有明显差异。有迹象表明，以15mg/kg/天的剂量给药制剂XV的雌性大鼠的这些发现的严重性和/或发生率比制剂XII更高。在制剂XII或制剂XV的研究中，未研究恢复情况。然而，最轻至轻度的亚急性炎症和最轻至轻度的巨噬细胞聚集被认为是可逆的发现，通常有望在28天的恢复期内消除。

在这些大鼠研究中很难比较肺泡巨噬细胞聚集，因为制剂XII或制剂XV的研究中没有空气或安慰剂对照。在不同的测试设备下的不同组的大鼠中最轻肺泡巨噬细胞聚集的发生率可能不同。然而，这些研究的数据表明，在给药制剂XII或制剂XV的大鼠中，以较高的发病率和/或以较低的剂量出现最轻至轻度肺泡巨噬细胞聚集，这可能表明制剂XII或制剂XV以被巨噬细胞吞噬的形式在肺泡中扩散度更大。

在狗研究中比较制剂XIX与制剂XII和制剂XV

狗呼吸道中与制剂XIX相关的发现与由制剂XII和制剂XV诱导的发现具有不同的特征。

在剂量为10mg/kg/天、为期7天的狗研究中，存在与制剂XIX相关的急性炎症(其被认为是不良反应)。在剂量为5mg/kg/天、为期7天的研究中，没有发现与制剂XIX相关的发现。在剂量≥5mg/kg/天、为期28天的狗研究中，存在与制剂XIX有关的肉芽肿性炎症，并且严重性为轻度，在≥10mg/kg/天时被认为是不良反应。回顾性地，在为期7天的研究中观察到的急性炎症可以描述为急性肉芽肿性炎症。因此，在用制剂XIX进行的两项狗研究中的发现相似，但在研究的时间长度上也具有差异。在这两项研究中，均认为在10mg/kg/天时的发现为不良反应。与在肺泡内相反，炎症的部位主要是细支气管/细支气管周。该部位指示传导气道的方向，因此尽管它没有表现出粘膜位置并且不如大鼠的发现那么慎重，但它与大鼠中与制剂XIX相关的发现的位置有些相似。肉芽肿性炎症在大鼠和狗中是相似的，但在形态上有所不同。

在剂量为20mg/kg/、为期14天的狗研究中，制剂XII或制剂XV诱发与测试项目相关的发现。在以20mg/kg/天的剂量给药制剂XII的狗中，存在与测试项目相关的轻度肺泡内混合细胞炎症。这项为期14天的研究报告未解决不良反应，但轻度混合细胞炎症可能被视为不良反应。由于发生率低，所以6mg/kg/天剂量下的发现与测试项目并不明确相关。狗没有以10mg/kg/天的剂量暴露于制剂XII或制剂XV，因此无法直接与在10mg/kg/天的剂量下产生不良反应的制剂XIX进行比较。但是，比较吸入暴露后的不良反应时，比较肺组织水平而不是剂量水平是更恰当的，并且在给药制剂XII和制剂XV的动物中，肺组织水平明显更高。与制剂XIX相关的肉芽肿性炎症在28天的恢复期内完全消除。用制剂XII和制剂XV进行的为期14天的狗研究不包括恢复期。狗中与制剂XII或制剂XV相关的混合细胞炎症在某种程度上与大鼠中与制剂XII或制剂XV相关的亚急性炎症(其涉及肺泡，并且不是肉芽肿)在形态上相似。

实施例4：在健康个体中评估以用于吸入的干粉形式给药的单次剂量和多剂量伊曲康唑的安全性、耐受性和药代动力学的1期开放标记式研究。

基于历史数据的伊曲康唑口服溶液的临床药代动力学

伊曲康唑在肝脏中被细胞色素P450 3A4同工酶系统代谢为主要的代谢物羟基伊曲康唑。羟基伊曲康唑具有活性，并且对许多临床上重要的真菌均具有抗真菌活性。伊曲康唑与血浆蛋白高度结合，口服溶液结合度为99.8％，胶囊剂为99.6％。

口服伊曲康唑的药代动力学已在人类的单次剂量和多剂量研究中进行了研究。这两种形式(口服溶液和胶囊剂)之间的药代动力学不同，口服溶液的暴露更高。建议不将口服溶液和胶囊剂互换使用。

口服溶液的绝对生物利用度在健康志愿者中为55％，在禁食条件下服用时可提高30％。在禁食条件下，稳态AUC_0-24h为进食条件下暴露量的131±30％，建议在禁食下给药口服溶液。在稳态下，禁食条件下，200mg日剂量伊曲康唑的中值C_max、t_max和AUC_0-24h分别为1,963±601ng/mL、2.5±0.8h和29,271±10,285ng·h/mL。伊曲康唑在稳态下的半衰期为39.7±13h。

来自第1部分的药代动力学数据，健康志愿者中的SAD

表8中总结了给药单次吸入剂量的制剂XII后全身药代动力学的初步总结数据，图3中示出了浓度-时间曲线。药代动力学数据很重要，因为它影响与口服给药相比的制剂XII的安全性。数据证实，吸入给药制剂XII导致全身暴露低。伊曲康唑剂量范围为5mg至35mg。伊曲康唑迅速吸收到全身循环中，在最早的15分钟采样时间点，所有个体均具有可检测到的血浆暴露。通常在最初的18-24小时内保持暴露，表明吸收时间延长。给药24小时后，血浆浓度通常以稳定的单指数方式下降，所有组的衰减率相似(范围K_el几何中值；0.021-0.0321/h)。暴露(C_max和AUC)呈单调增加，并且通常小于剂量比例。

表8.在健康志愿者中给药单次吸入剂量的制剂XII后的药代动力学数据

示出的数据是每个组的几何中值(对于5mg剂量，n＝5；对于10、25和35mg剂量，n＝6)。*中值来自第2部分的药代动力学数据，健康志愿者中的MAD

表9总结了给药单次吸入剂量后和每天吸入制剂XII14天后全身药代动力学的汇总数据，图4示出了浓度-时间曲线。伊曲康唑剂量为10mg、20mg或35mg。如第1部分中所述，伊曲康唑迅速吸收到全身循环中，在最早的15分钟采样时间点，所有个体均具有可检测到的血浆暴露。通常在最初的18-24小时内保持暴露，整个组的T_max中值估计在7小时至18小时之间。

中值血浆浓度随每次重复给药而增加，到第14天浓度接近稳态。与口服溶液给药后报告的伊曲康唑的稳态血浆水平相比，吸入后的暴露量是基于AUC_0-24h的100-400倍。在第1天和第14天之间，伊曲康唑的C_max和AUC_0-24h蓄积约为3倍，每次剂量相似。与第1部分相同，在给药结束时，血浆浓度以稳定的单指数方式下降，这表明没有出现任何会导致全身暴露时间延长的过度肺部蓄积。

表9.在健康志愿者给药单次和多次吸入剂量的制剂XII后的药代动力学数据

所示出的数据是每个组的几何中值(对于10mg和20mg剂量，n＝6；对于35mg剂量，第1天，n＝6，第14天，n＝5)。*中值

来自第3部分的药代动力学数据，在患有轻度至中度稳定哮喘的成年个体中给药单次剂量

表10总结了在哮喘患者中单次吸入或口服给药后的全身药代动力学汇总数据，图5A和图5B示出了浓度-时间曲线。剂量为作为制剂XII吸入的20mg伊曲康唑或作为Sporanox口服溶液给药的200mg伊曲康唑。对于口服和吸入二者，伊曲康唑迅速被吸收到全身循环中，制剂XII和Sporanox的T_max中值分别为4.0小时和1.5小时。给药制剂XII后，伊曲康唑的血浆暴露通常会在最初的24小时内增加和/或保持不变，这表明吸收时间延长。相反，口服伊曲康唑被迅速吸收和消除，因此在给药后很快达到峰值暴露，但在给药12小时后迅速下降到C_max的17％的水平。给药制剂XII24小时内的总全身暴露量(AUC_0-24h)比口服给药后的暴露量和最大暴露量(C_max)低约85倍，而给药制剂XII后的总全身暴露量比口服给药后的暴露量低约250倍。

表10.在哮喘患者中给药单次剂量的制剂XII或口服Sporanox的药代动力学数据

所示出的数据是每个组的几何中值(对于制剂XII，n＝14；对于Sporanox，n＝15)。*中值

给药后2小时、6小时和24小时收集诱导痰，并使用经验证的液相色谱-质谱/质谱(LC-MS/MS)法测量伊曲康唑浓度，LLOQ(定量下限)为0.1ng/mL。相对于口服Sporanox给药，用制剂XII给药的痰液中伊曲康唑水平更高，吸入后的几何中值C_max为5381ng/mL，口服给药后的C_max为116.3ng/mL(图5A)。给药制剂XII后，在24小时内保持较高的肺暴露，而单次口服200mg伊曲康唑后2小时至6小时之间，伊曲康唑的痰液浓度降低。这些数据证实，用制剂XII吸入给药导致高而持续的肺暴露(高于口服给药所获得的暴露)，同时保持较低的全身暴露。根据肺和血浆中的几何中值C_max数据，制剂XII得出的肺:血浆比约为2300:1，而口服给药得出的肺:血浆比为1:5。

Claims (38)

1.用于治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药，条件是所述抗真菌剂不是多烯类抗真菌剂。

2.用于治疗曲霉病的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

3.用于治疗过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

4.用于治疗呼吸道疾病急性加重或者降低呼吸道疾病急性加重的发生率或严重性的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在给药单次剂量的抗真菌剂后，所述肺浓度和所述血浆浓度持续至少约24小时。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肺浓度和所述血浆浓度为稳态浓度。

7.用于治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

8.用于治疗曲霉病的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

9.用于治疗过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

10.用于治疗呼吸道疾病急性加重或者降低呼吸道疾病急性加重的发生率或严重性的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有囊性纤维化。

12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述患者患有哮喘。

13.用于治疗免疫缺陷患者的真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以足以同时实现a)至少500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度以及b)不超过25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度的量给药。

14.用于治疗免疫缺陷患者的真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中所述抗真菌剂以单次剂量给药，或者以先给药初始剂量随后再给药一个或多个后续剂量的方式给药，其中达到至少100:1的肺:血浆比。

15.用于治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药初始的一个或多个杀真菌剂量的包含抗真菌剂的干粉制剂直到达到稳态，之后向有此需要的患者给药一个或多个抑真菌剂量以维持稳态。

16.用于治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药一个或多个剂量的抗真菌剂以在肺中达到抗真菌剂的杀真菌水平，之后再给药一个或多个剂量以在肺中维持抗真菌剂的抑真菌水平。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述抑真菌剂量的给药频率低于所述杀真菌剂量的给药频率。

18.根据权利要求16所述的方法，其中用于在肺中达到抗真菌剂的杀真菌水平的抗真菌剂的剂量的给药频率低于用于在肺中维持抗真菌剂的抑真菌水平的一个或多个剂量的给药频率。

19.根据权利要求15所述的方法，其中所述抑真菌剂量小于所述杀真菌剂量。

20.根据权利要求16所述的方法，其中用于在肺中达到抗真菌剂的杀真菌水平的剂量小于用于在肺中维持抗真菌剂的抑真菌水平的剂量。

21.用于治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药一个或多个负荷剂量的抗真菌剂以在肺中达到最低杀真菌浓度(MFC90)并持续至少24小时，然后再给药一个或多个维持剂量以在肺中达到最低抑制浓度(MIC90)并持续至少24小时。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述MFC90至少为2000ng/g或2000ng/mL。

23.根据权利要求21所述的方法，其中所述MIC90为至少500ng/g或500ng/mL。

24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述维持剂量的给药频率低于所述杀真菌剂量的给药频率。

25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述维持剂量小于所述负荷剂量。

26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述剂量各自独立地包含约2mg至约35mg标称剂量的抗真菌活性成分。

27.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量之间的间隔时间为约1天。

28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量之间的间隔时间为约2天。

29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中剂量之间的间隔时间为约3天。

30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中每周的剂量数为约3次剂量。

31.用于治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药有效量的抗真菌剂，其中给药所述抗真菌剂以在肺中达到稳态抗真菌剂浓度，然后以一个或多个剂量给药所述抗真菌剂，其中每个剂量包含的抗真菌剂的量足以a)达到至少约500ng/g或500ng/mL的抗真菌剂肺浓度并持续至少约24小时，以及b)达到不超过约25ng/mL的抗真菌剂血浆浓度并持续至少约24小时，其中在同一24小时时间段内达到所述肺浓度和所述血浆浓度二者。

32.根据权利要求31所述的方法，其中在肺中的所述稳态抗真菌剂浓度为至少约500ng/g或500ng/mL。

33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述抗真菌活性剂是伊曲康唑。

34.用伊曲康唑治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药伊曲康唑，其中给药一个或多个杀真菌剂量的伊曲康唑，之后再给药一个或多个抑真菌剂量，并且其中所述杀真菌剂量和所述抑真菌剂量在给药过程中的任何时间都不产生高于25ng/mL的伊曲康唑的血浆浓度。

35.用伊曲康唑治疗真菌感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者的呼吸道给药伊曲康唑，其中给药一个或多个剂量的伊曲康唑以在肺中达到抗真菌剂的杀真菌浓度，之后再给药一个或多个剂量以在肺中达到抗真菌剂的抑真菌浓度，并且其中所述一个或多个剂量在给药过程中的任何时间都不产生高于25ng/mL的伊曲康唑的血浆浓度。

36.用伊曲康唑治疗真菌感染的方法，所述方法包括：i)向有此需要的患者的呼吸道给药足以在肺中达到伊曲康唑的杀真菌水平的量的伊曲康唑，ii)确定伊曲康唑的血浆浓度是否为25ng/mL或更高，以及iii)如果伊曲康唑的血浆浓度为25ng/mL或更高，则将向所述患者给药的伊曲康唑的量减少至足以在肺中达到伊曲康唑的抑真菌水平的量；其中伊曲康唑的全身效应的风险降低。

37.根据前述权利要求中的任一项所述的方法，其中所述抗真菌剂以干粉形式给药。

38.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述抗真菌剂以液体形式给药。

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