KR20210014629A - 진균 감염의 치료방법 - Google Patents

진균 감염의 치료방법 Download PDF

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제이슨 엠. 페리
데이비드 엘. 하바
에이단 커랜
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시플라 테크놀로지스 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 유효량의 항진균제, 바람직하게는 이트라코나졸을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여함으로써 진균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다. 바람직한 형태는 건조 분말 흡입제이다.

Description

진균 감염의 치료방법
본 출원은 2018년 4월 18일에 출원된 미국 특허출원 제62/659,601호 및 2018년 7월 11일에 출원된 미국 특허출원 제62/696,510호의 이익을 청구하며, 각 출원의 전체 내용은 본원에서 참고로서 포함된다.
아스페르길루스 spp.(Aspergillus spp.) 및 기타 진균류에 의한 폐 진균 감염은 낭포성 섬유증(cystic fibrosis, CF) 환자와 같이 호흡 기능이 저하된 환자에서 증가하는 관심사이다. 예를 들어, 환자는 만성 폐 진균 감염 또는 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)을 가질 수 있으며, 이는 전형적으로 장기간의 경구 스테로이드로 치료되는 심각한 염증 상태이다. A. 푸미가투스(A. fumigatus)가 질환을 야기하는 주요 종이지만, A. 나이거(A. niger), A. 테루스(A. terrus), A. 플라부스(A. flavus)와 같은 다른 종들도 또한 인간을 감염시킨다. 폐 A. 푸미가투스(A. fumigatus) 감염은 숙주 면역 상태 및 기저 폐 질환에 따라 다양한 질환으로 나타난다. 면역저하된(immunocompromised) 숙주에서, 침습성 폐 아스페르길루스증(invasive pulmonary aspergillosis, IPA)은 혈액 암, 장기 이식 또는 기타 면역억제 상태에 대한 치료의 결과 면역력이 손상된 환자에서 발생하는 생명을 위협하는 질환이다.
호중구감소성 및 조혈성 줄기세포 이식 수혜자에서 IPA의 사망률은 각각 >50% 및 >90%이다. IPA와 연관된 심각한 사망률 때문에, 항진균 예방법이 감염 위험을 감소시키기 위해 사용된다. A. 푸미가투스(A. fumigatus)는 또한 천식 및 낭포성 섬유증(CF)과 같은 만성 폐 질환 환자에서 만성 감염을 야기한다. 천식 환자에 있어서, 진균 군집화(colonization) 및 감염은 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)을 발생시킬 수 있다. ABPA는, 전형적으로는 천식 또는 CF 환자에서, 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus)의 기도의 군집화에 대한 반응으로 발생하는 복잡한 과민 반응이다. 기도에서 진균 항원에 대한 면역 반응은 T-헬퍼 2형 (Th2) 세포 활성화 및 기도로의 염증 세포 모집(recruitment)을 발생시키며, 이중 가장 중요한 것은 호산구이다. 인터루킨-4 및 인터루킨-5(IL-4 및 IL-5)의 발현은 이러한 과정의 중심이다. IL-4는 호산구 모집과 관련된 접착 분자(adhesion molecules)의 상향 조절 및 B 세포에 의한 면역글로불린 E(IgE) 생성을 자극하며, 이는 차례로 비만 세포 활성화로 이어진다. Th2 세포 및 비만 세포 모두에 의해 생성되는 IL-5는 호산구 활성화의 핵심 매개체이다. 비만 세포 및 호산구의 활성화는 기관지 수축을 유도하는 매개체의 방출을 야기한다.
트리아졸계(예를 들어, 이트라코나졸), 폴리엔계(예를 들어, 암포테리신 B) 및 에키노칸딘계(echinocandins)를 포함한 많은 항진균제가 알려져 있다. 항진균제는 전형적으로 낮은 수성 용해도 및 낮은 경구 생체이용률을 가지며, 안전하고 치료학적 수준의 항진균제를 제공하기 위해 투여될 수 있는 약학적 제제를 얻는 것은 도전 과제였다. 항진균제는 전형적으로, 폐 감염 및 ABPA를 포함한, 진균 감염에 대한 치료제로서 경구 또는 정맥내(IV) 제제로 투여된다. 그러나 이러한 제제는 낮은 경구 생체이용률, 부작용 및 독성, 광범위한 약물-약물 상호작용으로 인하여 제한된다. 흡입에 의한 기도로의 송달과 같은 대체 접근법은 이론적으로 전신 부작용을 줄일 수 있으나 또한 과제도 제시한다. 특히, 낮은 수성 용해도를 갖는 약제는 흡입할 경우 국소 폐 독성(예를 들어, 국소 염증, 육아종)이 발생한다는 것은 잘 알려져 있다. 난용성 약제의 국소 독성을 해결하기 위한 통상적인 접근법은, 예를 들어 무정형 제제를 사용하여, 용출 속도를 증가시키기도록 약제를 제제화하는 것이다.
이트라코나졸의 화학 구조는 미국 특허 제4,916,134호에 기재되어 있다. 이트라코나졸은 치료 효과(예를 들어, 진균 감염의 치료)를 제공하는 트리아졸 항진균제이며, 경구 또는 정맥으로 송달될 수 있는 스포라녹스®(SPORANOX®)(이트라코나졸; 얀센 파마슈티칼스)의 활성 성분이다. 이트라코나졸은 본 기술분야에 공지된 다양한 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 이트라코나졸은 천식 환자에서 ABPA의 치료에 대하여 FDA 승인을 받지 않았으나, "표준 치료" 요법으로 간주된다. 스포라녹스의 경구용 캡슐 제제는 암포테리신 B 요법에 비내약성(intolerant)이거나 불응 성(refractory)인 환자에서 폐 및 폐외의 아스페르길루스증의 치료에 대한 표지된 적응증을 가지고 있다. 그러나 경구 이트라코나졸은 ABPA 치료를 위한 "표준 치료" 요법으로 간주된다. 이트라코나졸이 ABPA 치료에 있어서 무작위 대조 시험(randomized controlled trials)에 기초하여 유효성이 입증된 유일한 항진균제이지만, 이트라코나졸의 경구 투여는 다양한 흡수 및 음식 상호작용을 가지며, 혈청과 객담(sputum) 수준 사이에 낮은 관련성을 나타낸다. 이트라코나졸의 높은 혈장 농도는 간에서 CYP3A4의 억제를 통하여 유의한 약물-약물 상호작용(DDI)으로 이어질 수 있다. 경구 이트라코나졸의 낮은 약동력학 및 부작용 프로파일은 이의 치료 효능을 제한한다.
진균 감염을 치료하기 위한 경구 용액 투여에 비하여 경구 흡입 투여에 의해 유의하게 더 높은 폐:혈장 비율을 달성함으로써 전신 효과를 감소시키도록 투여될 수 있는 항진균제 제제의 새로운 투여 방법에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 1) 결정형 입자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 첨가제를 함유하는 균질한 호흡가능한 건조 입자를 포함하는 건조 분말 제제를, 정상 상태 농도를 유지하기에 충분한 건조 분말 제제의 양으로, 투여함으로써 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 선행 기술에 비해 본 발명의 한 가지 장점은 상기 방법이 혈장 농도를 낮게 유지하면서 높은 폐 농도를 달성하는 건조 분말 제제의 투여를 가능하게 함으로써 항진균 활성 성분의 전신 효과를 감소시킨다는 것이다. 하나의 특정 태양에서, 결정형 입자 형태의 항진균제는 폴리엔 항진균제가 아니다. 또다른 특정 태양에서, 본 발명은 1) 결정형 입자 형태의 트리아졸 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 첨가제에 관한 것이다. 보다 특정한 태양에서, 트리아졸 항진균제는 이트라코나졸이다.
일 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기(respiratory tract)에 투여하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 아스페르길루스증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도(severity)를 치료 또는 감소시키기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다.
상기 폐 및 혈장 농도는 단회 투여량의 항진균제의 투여 후 적어도 약 24시간 동안 유지될 수 있다.
상기 폐 및 혈장 농도는 정상 상태 농도(steady state concentrations)일 수 있다.
상기 항진균제는 건조 분말 또는 액체 제제의 형태로 투여될 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 아스페르길루스증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도를 치료 또는 감소시키기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
상기 환자는 낭포성 섬유증 환자일 수 있다. 상기 환자는 천식 환자일 수 있다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 면역저하된 환자에서 진균 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다.
또다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 면역저하된 환자에서 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 정상 상태가 도달될 때까지 항진균제를 포함하는 건조 분말 제제의 초기의 하나 이상의 살진균(fungicidal) 투여량을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여한 후, 하나 이상의 정진균(fungistatic) 투여량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 정상 상태를 유지시키는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 정진균 투여량은 살진균 투여량이 투여되는 것보다 더 적은 빈도로 투여될 수 있다. 상기 정진균 투여량은 살진균 투여량보다 적을 수 있다. 상기 투여량은 각각 독립적으로 항진균 활성 성분의 약 2 내지 약 35 mg의 명목 투여량(nominal dose)을 포함할 수 있다. 투여 사이의 간격은 적어도 약 1일일 수 있다. 투여 사이의 간격은 적어도 약 2일일 수 있다. 투여 사이의 간격은 적어도 약 3일일 수 있다. 주당 투여의 횟수는 약 3 투여일 수 있다.
일 태양에서, 본 발명은 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 단계로서, 상기 항진균제가 폐에서 정상 상태 항진균 농도를 달성하도록 투여되는 단계; 및 이후 항진균제를 하나 이상의 투여량으로 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 투여량이 a) 적어도 약 24시간 동안 적어도 약 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 적어도 24시간 동안 약 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 항진균제를 포함하는, 진균 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이트라코나졸을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 이트라코나졸을 사용하여 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서, 이트라코나졸의 하나 이상의 살진균 투여량이 투여된 후, 하나 이상의 정진균 투여량이 투여되고, 상기 살진균 및 정진균 투여량이 25 ng/mL보다 높은 이트라코나졸의 혈장 농도를 생성하지 않는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 i) 폐에서 이트라코나졸의 살진균 수준을 달성하기에 충분한 양으로 이트라코나졸을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 단계, ii) 이트라코나졸의 혈장 농도가 25 ng/mL 이상인지 여부를 결정하는 단계, 및 iii) 이트라코나졸의 혈장 농도가 25 ng/mL 이상일 경우, 환자에게 투여되는 이트라코나졸의 양을 폐에서 이트라코나졸의 정진균 수준을 달성하기에 충분한 양으로 감소시켜 이트라코나졸의 전신 효과의 위험을 감소시키는 단계를 포함하는 이트라코나졸을 사용하여 진균 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 항진균제의 하나 이상의 투여량을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하여 폐에서 항진균제의 살진균 수준을 달성한 후, 하나 이상의 투여량을 투여하여 폐에서 항진균제의 정진균 수준을 유지하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 폐에서 항진균제의 살진균 수준을 달성하기 위한 항진균제의 투여량은 폐에서 항진균제의 정진균 수준을 유지하기 위한 투여량보다 적은 빈도로 투여될 수 있다. 폐에서 항진균제의 살진균 수준을 달성하기 위한 투여량은 폐에서 항진균제의 정진균 수준을 유지하기 위한 투여량보다 적을 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 항진균제의 하나 이상의 로딩 투여량(loading dose(s))을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하여 적어도 24시간 동안 폐에서 최소 살진균 농도(MFC90)를 달성한 후, 하나 이상의 유지 투여량(maintenance doses)을 투여하여 적어도 24시간 동안 폐에서 최소 억제 농도(MIC90)를 달성하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 MFC90은 적어도 2000 ng/g 혹은 ng/mL일 수 있다. 상기 MIC90은 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL일 수 있다. 상기 유지 투여량은 살진균 투여량이 투여되는 것보다 적은 빈도로 투여될 수 있다. 상기 유지 투여량은 로딩 투여량보다 적을 수 있다.
도 1A 및 1B는, 스포라녹스에 대한 동물 PK 데이터 및 인간 데이터로부터 확립된 모델을 사용하여, 혈장 노출(도 1A) 및 폐 노출(도 1B)에 대하여, 제제 XIX, 제제 XII, 및 스포라녹스의 시뮬레이션된 동력학(simulated kinetics)을 나타내는 그래프이다. 두 시뮬레이션에서 5 mg을 1일 1회 흡입시켰고(제제 XIX 및 XII), 반면에 200 mg 스포라녹스 경구 용액 투여량은 1일 2회 투여하였다. 이트라코나졸의 농도는 7일 투여기간에 걸쳐 측정하였다.
도 2A 및 2B는, 스포라녹스에 대한 동물 PK 데이터 및 인간 데이터로부터 확립된 모델을 사용하여, 혈장 노출(도 2A) 및 폐 노출(도 2B)에 대하여, 제제 XIX, 제제 XII, 및 스포라녹스의 시뮬레이션된 동력학을 나타내는 그래프이다. 두 시뮬레이션에서 20 mg을 1일 1회 흡입시켰고(제제 XII 및 XIX), 반면에 200 mg 스포라녹스 경구 용액 투여량은 1일 2회 투여하였다. 이트라코나졸의 농도는 7일 투여기간에 걸쳐 측정하였다.
도 3은 건강한 지원자에서 96 시간에 걸쳐 단회 투여 제제 XII 혈장 약동력학적 프로파일을 나타내는 그래프이다. 연구의 세부 사항은 실시예 4에서 제공된다.
도 4는 건강한 지원자에서 단회 투여 또는 14일 매일 투여 후 24시간에 걸쳐 제제 XII 혈장 약동력학적 프로파일을 나타내는 그래프이다. 연구의 세부 사항은 실시예 4에서 제공된다.
도 5A 및 5B는 천식 환자에서 단회 흡입 또는 경구투여 후 전신 약동력학에 대한 요약 데이터를 나타내는 그래프이다. 천식 환자에 투여된 PUR1900(▲) 또는 경구 스포라녹스(△)의 단회투여에 따른 객담(도 5A) 및 혈장(도 5B)에서의 이트라코나졸의 약동력학적 프로파일.
발명의 상세한 설명
본 발명은 결정형 입자 형태의 항진균제를 함유하는 호흡가능한 건조 분말의 정상 상태 농도를 달성하기에 충분한 양을 투여하여 호흡기 질환 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 결정형 입자 형태의 항진균제의 5 mg 이상의 명목 투여량(nominal dose)을 건조 분말 제제로 투여하면 단지 정진균 농도(fungistatic concentration) 대신에 살진균 농도(fungicidal concentration)를 달성한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 또한 이트라코나졸과 같은 항진균제를 함유하는 건조 분말 제제의 살진균 투여를 포함하는 초기 1회 이상의 투여(들)를 포함하는 투여 요법(dosage regimen)에 관한 것이며, 이는 정상 상태가 도달될 때까지 계속되며, 이어서 정진균 과정(예를 들어, 더 낮은 투여량 또는 덜 빈번한 투여)에 의해 정상 상태를 유지시킨다.
건조 분말은 경구 흡입과 같은 흡입에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 경구 흡입을 달성하기 위하여, 수동(passive) 건조 분말 흡입기와 같은 건조 분말 흡입기가 사용될 수 있다. 건조 분말 제제는 아스페르길루스 감염과 같은 환자의 진균 감염을 치료하거나 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 건조 분말로부터 혜택을 받을 수 있는 환자는 예를 들어 낭포성 섬유증, 천식으로 고통받는 환자 및/또는 심각하게 면역저하되어 진균 감염이 발생할 위험이 높은 환자이다. 항진균제(예를 들어, 이트라코나졸)의 흡입 제제는 이러한 환자를 치료하는데 있어서 경구 또는 정맥내(IV) 제제의 많은 단점을 최소화한다.
놀랍게도, 이트라코나졸과 같은 항진균제를 무정형 형태로 함유하는 건조 분말 제제는, 치료 용량으로 흡입될 때, 더 짧은 폐 체류 시간, 감소된 폐 대 혈장 노출 비율, 및 폐 조직에 대한 바람직하지 않은 독성 효과를 갖는다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 물질의 결정형 형태(예를 들어, 나노결정형 형태)는 폐에서 더 느린 용출 속도를 가지며, 투여 후 24시간에 걸쳐 더 연속적인 노출을 제공하고, 전신 노출을 최소화하는 것으로 믿어진다. 또한, 무정형 투여시 폐 조직에서 관찰되는 국소 독성은, 총 투여량 또는 노출 기간의 측면에서, 약물에 대한 폐 조직의 총 노출과 관련이 없다. 이트라코나졸은 인간 또는 동물의 폐 세포에 대해 알려져 있는 활성이 없으며, 따라서 국소 농도를 증가시키는 것은 국소 독성을 설명하는 국소 약리 활성을 가지지 않는다. 대신에, 무정형 형태의 독성은 이트라코나졸의 무정형 특성에 따른 2차적인 용해도 증가와 관련되어 나타나는 것으로 보이며, 간질(interstitial) 공간에서 약물의 과포화가 발생하고 결과적으로 조직에서 재결정화되어 국소 육아종성(granulomatous) 염증이 발생한다. 놀랍게도, 본 발명자들은 항진균제를 결정형 입자 형태로 함유하는 건조 분말이 폐 조직에 독성이 적다는 것을 발견하였다. 이것은 결정형 입자 항진균제가 무정형 형태에 비해 더 낮은 용출 속도를 가지며 또한 대응하는 투여량의 무정형 형태의 항진균제보다 더 오래 동안 폐에 남아있기 때문에 놀라운 것이다. 더욱이, 결정형 입자 항진균제는 또한, 대응하는 투여량의 무정형 형태의 항진균제보다, 단회 투여 후 28일 이상 더 높은 폐 노출을 야기한다.
항진균제의 결정성(crystallinity) 및 항진균 결정형 입자의 크기는 효과적인 치료와 폐 독성 감소에 중요한 것으로 보인다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 항진균제의 더 작은 결정형 입자(예를 들어, 나노-결정형 또는 마이크로-결정형 항진균제)는 더 큰 결정형 입자보다 기도 내막 유체에서 더 빠르게 용해되는 것으로 믿어지며, 이는 부분적으로는 더 큰 총 표면적 양에 기인한다. 또한, 결정형 항진균제는 무정형 항진균제보다 기도 내막 유체에서 더 느리게 용해되는 것으로 믿어진다. 따라서, 본원에 기술된 건조 분말은 원하는 정도의 결정성 및 입자 크기를 제공하는 결정형 입자 형태의 항진균제를 사용하여 제제화될 수 있으며, 폐에서 허용되지 않는 독성을 피하면서 원하는 약동력학적 특성을 달성하도록 맞춤화될 수 있다.
호흡가능한 건조 분말은 1) 결정형 입자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 첨가제를 함유하는 균질한 호흡가능한 건조 입자를 포함한다. 따라서, 상기 건조 분말은 안정화제, 선택적으로 하나 이상의 첨가제, 및결정형 항진균제를 포함하는 하위-입자(sub-particle)(호흡가능한 건조 입자보다 작은 입자)를 함유하는 호흡가능한 건조 입자를 특징으로 한다. 이러한 호흡가능한 건조 입자는 임의의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어, 결정형 입자 형태의 항진균제를 첨가제의 수성 용액에 현탁시킨 공급 원료(feedstock)를 제조하고, 상기 공급 원료를 분무 건조함으로써 제조될 수 있다.
정의
본원에 사용되는 용어 "약(about)"은 언급된 값의 ±5 %의 상대적 범위를 말하며, 예를 들어 "약 20 mg"은 "20 mg ± 1 mg"일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 호흡가능한 건조 입자의 "투여(administration 또는 administering)"는 호흡가능한 건조 입자를 대상자의 호흡기(respiratory tract)에 도입하는 것을 말한다.
본원에 사용되는 용어 "무정형(amorphous)"은 분말 X-선 회절(XRD)을 통해 분석될 때 유의한 결정성(crystallinity)을 결여하는 것을 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "살진균 투여량(fungicidal dose)"은 진균을 죽이는데 필요한 항진균제의 양(예를 들어, MFC50, MFC90)을 말한다. 살진균 투여량은 특정 유형의 진균 감염에 따라 상이하며, 추가적인 가변성은 숙련된 의사에 의해 결정될 수 있는 다양한 요인에 의존한다.
본원에 사용되는 용어 "정진균 투여량(fungistatic dose)"은 진균의 성장을 억제하는데 필요한 항진균제의 양(예를 들어, MIC50, MIC90)을 말한다. 정진균 투여량은 특정 유형의 진균 감염에 따라 상이하며, 추가적인 가변성은 숙련된 의사에 의해 결정될 수 있는 다양한 요인에 의존한다.
본원에 사용되는 용어 "캡슐 방출 분말 질량(capsule emitted powder mass)" 또는 "CEPM"은 흡입 조작 동안 캡슐 또는 투여 단위 용기로부터 방출되는 건조 분말 제제의 양을 말한다. CEPM은 중량측정으로(gravimetrically) 측정되며, 전형적으로는 흡입 조작 전후에 캡슐의 무게를 측정하여 제거된 분말 제제의 질량을 결정하여 측정된다. CEPM은 제거된 분말의 질량(밀리그램)으로서 또는 흡입 조작 전 캡슐내의 초기 충전된 분말 질량의 백분율로서 표현될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "결정형 입자 형태(crystalline particulate form)"는 입자 형태(즉, 본원에 개시된 건조 분말을 포함하는 호흡가능한 건조 입자보다 작은 하위-입자)의 항진균제(염, 수화물, 에난티오머 등을 포함한, 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 포함)를 말하며, 여기서 상기 항진균제는 적어도 약 50% 결정형이다. 항진균제의 결정성 백분율(percent crystallinity)은 하위-입자로 존재하는 화합물의 총 양에 대한 결정형 형태의 화합물의 백분율을 말한다. 원하는 경우, 항진균제는 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 결정형일 수 있다. 결정형 입자 형태의 항진균제는 약 50 나노미터(nm) 내지 약 5,000 nm 부피 중앙 직경(volume median diameter)(Dv50), 바람직하게는 80 nm 내지 1750 nm Dv50, 또는 바람직하게는 50 nm 내지 800 nm Dv50의 입자 형태이다.
용어 "분산성(dispersible)"은 호흡가능한 에어로졸로 분사되는 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자의 특성을 설명하는 기술용어이다. 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자의 분산성(dispersibility)은 일 태양에서, HELOS/RODOS와 같은 레이저 회절에 의해 측정되는 바와 같이, 4 bar의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 부피 중앙 기하학적 직경(volumetric median geometric diameter, VMGD)으로 나눈 1 bar의 분산(즉, 조절기) 압력에서 측정된 부피 중앙 기하학적 직경(VMGD)의 몫(quotient)으로서 표현되거나, 4 bar에서의 VMGD로 나눈 0.5 bar에서의 VMGD의 몫으로서 표현된다. 이러한 몫은 본원에서 각각 "1 bar / 4 bar 분산성 비율" 및 "0.5 bar / 4 bar 분산성 비율"로 지칭되며, 분산성은 낮은 몫과 관련된다. 예를 들어, 1 bar / 4 bar 분산성 비율은 HELOS 또는 기타 레이저 회절 시스템으로 측정했을 때 약 1 bar에서 RODOS 건조 분말 분산기(또는 이와 동등한 기술)의 오리피스에서 방출되는 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자의 VMGD를 HELOS/RODOS에 의해 4 bar에서 측정된 동일한 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자의 VMGD로 나눈 것을 말한다. 따라서 고분산성 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자는 1.0에 가까운 1 bar / 4 bar 분산성 비율 또는 0.5 bar / 4 bar 분산성 비율을 갖는다. 고분산성 분말은 서로 덩어리 형성(agglomerate), 응집(aggregate) 또는 뭉치는(clump) 경향이 낮으며, 및/또는 서로 덩어리 형성, 응집 또는 뭉쳐진 경우, 흡입기에서 방출되어 대상자가 흡입할 때 쉽게 분산되거나 덩어리가 풀어진다(de-agglomerated). 또다른 태양에서, 분산성은 흐름속도의 함수로서 흡입기로부터 방출되는 입자 크기를 측정함으로써 평가된다. 흡입기를 통과하는 흐름 속도가 감소함에 따라 분말을 분산시키기 위해 분말로 전달되는데 사용될 기류의 에너지 양은 감소한다. 고분산성 분말은 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)에 의해 공기역학적으로 또는 VMGD에 의해 기하학적으로 특성화되는 것과 같은 크기 분포를 가지며, 이는 인간이 흡입하는 전형적인 흐름 속도 범위, 예를 들어 약 15 내지 약 60 분당 리터(liters per minute, LPM), 약 20 내지 약 60 LPM, 또는 약 30 LPM 내지 약 60 LPM 이상 실질적으로 증가하지 않는다. 고분산성 분말은 또한 더 낮은 흡입 흐름 속도에서도 약 80% 이상의 방출 분말 질량 혹은 투여량 또는 캡슐 방출 분말 질량 혹은 투여량을 갖게 된다. VMGD는 또한 부피 중앙 직경(volume median diameter, VMD), x50 또는 Dv50 으로도 칭해진다.
본원에 사용되는 용어 "건조 입자(dry particles)"는 총 약 15% 이하의 물 및/또는 다른 용매를 함유할 수 있는 호흡가능한 입자를 말한다. 바람직하게는, 건조 입자는, 건조 입자의 중량에 대하여, 총 약 10 중량% 이하, 총 약 5 중량% 이하, 총 약 1 중량% 이하, 또는 총 0.01 중량% 내지 1 중량%의 물 및/또는 다른 용매를 함유하거나, 물 및/또는 다른 용매가 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "건조 분말(dry powder)"은 호흡가능한 건조 입자를 포함하는 조성물을 말한다. 건조 분말은 총 약 15% 이하의 물 및/ 또는 다른 용매를 함유할 수 있다. 바람직하게는 건조 분말은, 건조 분말의 중량에 대하여, 총 약 10 중량% 이하, 총 약 5 중량% 이하, 총 약 1 중량% 이하, 또는 총 0.01 중량% 내지 1 중량%의 물 및/또는 다른 용매를 함유하거나, 물 및/또는 기타 용매가 실질적으로 없다. 일 태양에서, 건조 분말은 호흡가능한 건조 분말이다.
본원에 사용되는 용어 "유효량(effective amount)"은, 환자, 예를 들어 낭포성 섬유증(CF) 환자, 천식 환자 및 면역저하된 환자의 호흡기에서 진균 감염, 예를 들어 아스페르길루스 감염의 치료; 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)의 치료; 및 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도의 치료 또는 감소와 같은, 원하는 효과를 달성하는데 필요한 성분의 양을 말한다. 특정 용도에 대한 실제 유효량은 특정 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자, 투여 방식, 대상자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 및 치료되는 증상 또는 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 투여되는 건조 분말 및 건조 입자의 적절한 양 및 특정 환자에 대한 투여 일정은 이들 및 기타 고려 사항에 기초하여 통상의 기술을 갖는 임상의에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "방출 투여량(emitted dose)"또는 "ED"는 발사 또는 분산 조작 후 적절한 흡입기 장치로부터 약물 제제의 송달의 표시를 말한다. 보다 구체적으로, 건조 분말 제제의 경우, ED는 단위 투여 패키지로부터 나와 흡입기 장치의 마우스피스를 빠져 나가는 분말의 백분율의 측정값이다. ED는 흡입기 장치에 의해 송달되는 약물 또는 분말과 명목 투여량(즉, 발사 전에 적절한 흡입 장치에 놓여진 단위 투여량 당 약물 또는 분말의 질량)의 비율로 정의된다. ED는 실험적으로 측정되는 파라미터이며, USP 섹션 601 에어로졸, 계량-용량 흡입기 및 건조 분말 흡입기, 송달-투여량 균일성, 건조 분말 흡입기로부터 송달된 투여량 샘플링, 미국 약전 협약, 록빌, MD, 13 개정, 222-225, 2007 (USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, United States Pharmacopeia convention, Rockville, MD, 13th Revision, 222-225, 2007)의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 이 방법은 환자 투여를 모방하도록 설정된 시험관내(in vitro) 장치를 사용한다. 또한, 이는 마우스피스 어댑터, NGI 유도 포트 및 NGI 내의 모든 단계로부터 분석된 모든 약물 또는 분말의 합계를 통하여, 차세대 임팩터(Next Generation Impector, NGI) 실험에 의해 생성된 결과로부터 계산될 수 있다. USP 601에 따른 ED 테스트를 통해 생성된 결과와 NGI를 통해 생성된 결과는 전형적으로 잘 일치한다.
용어 "폐 대 혈장 비율(lung to plasma ratio)" 또는 "폐:혈장 비율(lung:plasma ratio)"은 특정 시점 또는 특정 범위의 시간에서 폐 내 항진균제의 농도 대 혈장 내 항진균제의 농도의 비율을 말한다. 예를 들어, 폐:혈장 비율은 폐 또는 혈청 내 항진균제의 최대 농도(즉, "Cmax")에서 또는 임의의 시점에서 동시 측정을 기반으로 계산될 수 있다. 폐:혈장 비율은 또한 24시간 동안과 같이 특정 기간에 걸친 총 노출(즉, "곡선하 면적(area under the curve)" 또는 "AUC")에 대해 계산될 수도 있다. 항진균제의 폐 농도는 객담, 폐 세척, 생검 또는 기타의 방법으로 그 수준을 측정하여 평가될 수 있다. 폐:혈장 비율은 투여 주기의 임의의 시점에서 동시 측정을 기반으로 계산될 수 있으며, 정상 상태 이전 또는 정상 상태에서 동시 측정을 기반으로 계산될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "명목 투여량(nominal dose)"은 항진균제 1 mg 이상의 개별 투여량을 말한다. 명목 투여량은 하나의 캡슐, 블리스터 또는 앰플 내의 항진균제의 총 투여량이다.
본원에 사용되는 용어 "FPF (<X)," "FPF (<X 마이크론)", 및 "X 마이크론 미만의 미세 입자 분율"(여기서 X는 예를 들어 3.4 마이크론, 4.4 마이크론, 5.0 마이크론 또는 5.6 마이크론)은 X 마이크론 미만의 공기역학적 직경을 갖는 건조 입자 샘플의 비율을 말한다. 예를 들어, FPF (<X)는, 단계 2와 2-단계 붕괴(two-stage collapsed) 안데르센 캐스케이드 임팩터(Andersen Cascade Impactor, ACI)의 최종 수집 필터에 축적된 호흡가능한 건조 입자의 질량을, 기기로의 송달을 위한 캡슐로 무게를 측정한 호흡가능한 건조 입자의 질량으로 나누어 결정할 수 있다. 이 파라미터는 또한 "FPF_TD(<X)"로 표시될 수 있으며, 여기서 TD는 총 투여량을 의미한다. 유사한 측정을 8-단계 ACI를 사용하여 수행할 수 있다. 8-단계 ACI 컷오프는 표준 60 L/min 흐름속도에서 상이하지만, FPF_TD(<X)는 8-단계 전체 데이터 세트로부터 외삽될 수 있다. 8-단계 ACI 결과는 또한, FPF를 결정하기 위해 캡슐에 있던 투여량 대신, ACI에 수집된 투여량을 사용하여 USP 방법에 의해 계산될 수도 있다. 마찬가지로, 7-단계 차세대 임팩터(NGI)가 사용될 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "FPD (<X)", "FPD <X 마이크론", FPD (<X 마이크론)"및 "X 마이크론 미만의 미세 입자 투여량"(여기서 X는 예를 들어 3.4 마이크론, 4.4 마이크론, 5.0 마이크론 또는 5.6 마이크론)은 X 마이크로미터 미만의 공기역학적 직경을 갖는 호흡가능한 건조 입자에 의해 송달되는 치료제의 질량을 말한다. FPD <X 마이크론은 표준 60 L/min 흐름속도에서 8-단계 안데르센 캐스케이드 임팩터(ACI) 또는 차세대 임팩터(NGI)를 사용하여, 최종 수집 필터에 축적된 질량을 합산하고, FPD 값을 직접 계산하거나 외삽하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "호흡가능한(respirable)"은 흡입에 의해 대상자에서 호흡기로의 송달(예를 들어, 폐 송달)에 적합한 건조 입자 또는 건조 분말을 말한다. 호흡가능한 건조 분말 또는 건조 입자는 약 10 마이크론 미만, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하의 질량 중앙 공기역학적 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는다.
본원에 사용되는 용어 "호흡기(respiratory tract)"는 상기도(예를 들어, 비강 경로(nasal passages), 비강(nasal cavity), 인후(throat), 인두(pharynx) 및 후두(larynx)), 호흡 기도(예를 들어, 기관(氣管)(trachea), 기관지 및 세기관지) 및 폐(예를 들어, 호흡기 세기관지(respiratory bronchioles), 폐포 관(alveolar ducts), 폐포 낭(alveolar sacs) 및 폐포(alveoli))를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "하부 기도(lower respiratory tract)"는 호흡 기도 및 폐를 포함한다.
호흡가능한 건조 입자를 설명하기 위해 본원에서 사용되는 용어 "작은(small)"은 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하, 또는 5 마이크론 미만의 부피 중앙 기하학적 직경(VMGD)을 갖는 입자를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "안정화제(stabilizer)"는 항진균제가 난용성인 액체에 현탁될 때 결정형 입자 형태의 항진균제의 물리적 안정성(예를 들어, 응집, 덩어리 형성(agglomeration), 오스왈트 라이프닝(Ostwald ripening) 및/또는 입자의 뭉침(flocculation))을 개선하는 화합물을 말한다. 적합한 안정화제는 계면활성제 및 양친성 물질이며, PS20, PS40, PS60 및 PS80과 같은 폴리소르베이트(PS; 폴리옥시에틸화 소르비탄 지방산 에스테르); 라우르산, 팔미트산, 미리스트산, 올레산 및 스테아르산과 같은 지방산; Span20, Span40, Span60, Span80 및 Span 85와 같은 소르비탄 지방산 에스테르; 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린(DPPS), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1-팔미토일-2-올레오일포스파티딜콜린(POPC) 및 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC)와 같은 인지질; 디포스파티딜글리세롤(DPPG), DSPG, DPPG, POPG 등과 같은 포스파티딜글리세롤(PGs); 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE); 지방 알코올; 벤질 알코올, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 글라이콜레이트; 서팍틴(surfactin); 폴록사머; 폴리비닐피롤리돈(PVP); PEG/PPG 블록 공중합체(플루로닉스(Pluronics)/폴록사머(Poloxamers)); 폴리옥시에틸렌 콜레스테릴 에테르; POE 알킬 에테르; 타일록사폴(tyloxapol); 레시틴 등을 포함한다. 바람직한 안정화제는 폴리소르베이트 및 지방산이다. 특히 바람직한 안정화제는 PS80이다. 또다른 바람직한 안정화제는 올레산이다.
본원에서 사용되는 용어 "균질한 건조 입자(homogenous dry particle)"는 계면활성제-안정화된 현탁액으로 전처리된 결정형 약물(예를 들어, 나노-결정형 약물)을 함유하는 입자를 말한다. 균질한 건조 입자는 계면활성제-안정화된 현탁액을, (선택적으로) 첨가제와 함께, 분무 건조함으로써 형성되어, 계면활성제-코팅된 결정형 약물 입자 및 선택적으로 하나 이상의 첨가제의 조성물에 있어서 조성적으로 균질하거나, 보다 구체적으로는 동일한 건조 입자를 생성한다.
치료적 용도 및 방법
일 태양에서, 본 발명은 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증 천식 및 중증의 면역저하된 환자와 같은 호흡기(예를 들어, 폐) 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자를 이를 필요로 하는 대상자의 호흡기에 투여하여, 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증 천식 및 중증의 면역저하된 환자의 호흡기(예를 들어, 폐) 질환을 치료하는 것을 포함한다. 이 치료법은 아스페르길루스 감염(예를 들어, 아스페르길루스 푸미가투스 감염) 치료에 특히 유용하다. 이 치료법은 또한 이트라코나졸에 민감한 진균 감염 치료에 유용하다. 본 발명의 또다른 태양은 예를 들어 천식 또는 낭포성 섬유증과 같은 폐 질환 환자에서 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하는 것이다. 본 발명은 또한 흡입된 항진균 제제를 투여함으로써 저항성 진균 감염을 갖는 개체를 치료할 수 있다.
환자에게 투여되는 건조 분말의 양은 정상 상태 농도를 유지하기에 충분할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 정상 상태 농도(steady state concentration, Css)는, 예를 들어 폐 또는 혈장에서, "정상 상태(steady state)"가 달성되는 시점에서의 약물의 농도를 말하며, 약물 투여 속도 및 약물 제거 속도가 동일하다. 정상 상태 농도는 한계로서 접근한 값이며, 이론적으로는 동일한 간격으로 주어진 무한한 수의 동일한 용량의 마지막에 따라 달성된다. 이러한 조건 하에서의 최대 값(Css,max)은 단일 컴파트먼트 시스템에서 1-차 동력학에 의해 제거되는 약물에 대해 Css,max = C0/(1-f)로 주어진다. Css,max/C0 비율은 이론적으로 무한히 긴 기간의 특정 투여 요법의 조건 하에서 약물이 축적되는 정도를 나타내며; 상응하는 비율 1/(1-f)는 때때로 축적 비율(Accumulation Ratio), R로 칭해진다. Css는 또한 이론적으로는 일정한 속도로 무한 기간의 주입의 "마지막"에서 달성되는 한계이다.
몇가지 태양에서, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 2 mg 내지 약 35 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 15 mg 내지 약 50 mg, 명목 투여량이 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 요법은 특정 폐:혈장 비율을 달성하거나 또는 폐 및 혈장에서 특정 정상 상태 농도를 달성하도록 선택될 수 있다.
폐:혈장 비율은 적어도 약 100:1, 적어도 약 200:1, 적어도 약 300:1, 적어도 약 400:1, 적어도 약 500:1, 적어도 약 600:1, 적어도 약 700:1, 적어도 약 800:1, 적어도 약 1000:1, 적어도 약 1300:1, 적어도 약 1600:1, 적어도 약 1900:1, 적어도 약 2200:1, 적어도 약 2500:1, 적어도 약 2800:1, 적어도 약 3000:1, 적어도 약 3200:1, 적어도 약 3400:1, 적어도 약 3600:1, 3000:1 내지 4000:1, 3500:1 내지 4000:1, 또는 3600:1 내지 3700:1 일 수 있다. 추가적으로, 폐:혈장 비율은 적어도 약 2:1, 적어도 3:1, 적어도 4:1, 적어도 5:1, 적어도 6:1, 적어도 7:1, 적어도 8:1, 적어도 9:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1 또는 적어도 75:1 일 수 있다. 폐:혈장 비율은, 폐 또는 혈청에서 항진균제의 최대 농도(즉, "Cmax")에서 또는 임의의 시점에서, 동시 측정을 기반으로 계산될 수 있다. 폐:혈장 비율은 또한 24시간 동안과 같이 특정 기간에 걸친 총 노출(즉, "곡선하 면적" 또는 "AUC")에 대하여 계산될 수 있다. 폐:혈장 비율은 투여 주기의 임의의 시점에서 동시 측정을 기반으로 계산될 수 있으며 또한 정상 상태 이전 또는 정상 상태에서 계산될 수 있다.
정상 상태에서, 폐:혈장 비율은 적어도 약 20:1, 적어도 약 25:1, 적어도 50:1, 적어도 75:1, 적어도 약 100:1, 적어도 약 200:1, 적어도 약 300:1, 적어도 약 400:1, 적어도 약 500:1, 적어도 약 600:1, 적어도 약 700:1, 적어도 약 800:1, 적어도 약 1000:1, 적어도 약 1300:1, 적어도 약 1600:1, 적어도 약 1900:1, 적어도 약 2200:1, 적어도 약 2500:1, 적어도 약 2800:1, 적어도 약 3000:1, 적어도 약 3200:1, 적어도 약 3400:1, 적어도 약 3600:1, 3000:1 내지 4000:1, 3500:1 내지 4000:1, 또는 3600:1 내지 3700:1 일 수 있다.
건조 분말 제제는 혈장 농도를 달성하도록 투여될 수 있다. 혈장 농도는 40 ng/mL 미만, 35 ng/mL 미만, 30 ng/mL 미만, 25 ng/mL 미만, 20 ng/mL 미만, 15 ng/mL 미만, 12 ng/mL 미만, 10 ng/mL 미만, 8 ng/mL 미만, 6 ng/mL 미만, 4 ng/mL 미만, 2 ng/mL 미만, 1.5 ng/mL 미만, 1.0 ng/mL 미만, 0.5 ng/mL 미만, 0.3 ng/mL 미만 또는 0.2 ng/mL 미만일 수 있다.
건조 분말 제제는 정상 상태 혈장 농도를 달성하도록 투여될 수 있다. 정상 상태에서 혈장 농도는 25 ng/mL 미만, 20 ng/mL 미만, 15 ng/mL 미만, 12 ng/mL 미만, 10 ng/mL 미만, 8 ng/mL 미만, 6 ng/mL 미만, 4 ng/mL 미만, 2 ng/mL 미만, 1.5 ng/mL 미만, 1.0 ng/mL 미만, 0.5 ng/mL 미만, 0.3 ng/mL 미만, 또는 0.2 ng/mL 미만일 수 있다. 또한, 정상 상태 혈장 농도는 40 ng/mL 미만, 35 ng/mL 미만 또는 30 ng/mL 미만이다.
건조 분말 제제는 약 500 ng/mL, 약 800 ng/mL, 약 1200 ng/mL, 약 1600 ng/mL, 약 2000 ng/mL, 약 3000 ng/mL, 약 4000 ng/mL, 약 5000 ng/mL, 약 5000 ng/mL, 약 6000 ng/mL, 약 7000 ng/mL, 약 8000 ng/mL, 2000 ng/mL 내지 8000 ng/mL, 또는 약 2000 ng/mL 내지 8100 ng/mL의 폐 농도를 달성하도록 하나 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 폐 농도는 폐 조직 내 항진균제의 최대 농도(즉, "Cmax")에서 또는 임의의 시점에서 측정될 수 있다. 폐 농도는 투여 주기의 임의의 시점에서 측정할 수 있으며 또한 정상 상태 전 또는 정상 상태에서 계산될 수 있다.
건조 분말 제제는 약 500 ng/mL, 약 800 ng/mL, 약 1200 ng/mL, 약 1600 ng/mL, 약 2000 ng/mL, 약 3000 ng/mL, 약 4000 ng/mL, 약 5000 ng/mL, 약 5000 ng/mL, 약 6000 ng/mL, 약 7000 ng/mL, 약 8000 ng/mL, 2000 ng/mL 내지 8000 ng/mL, 또는 약 2000 ng/mL 내지 8100 ng/mL의 정상 상태 폐 농도를 달성하도록 하나 이상의 투여량으로 투여될 수 있다.
건조 분말 제제는 대략 7일, 14일, 21일, 28일, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 1년 동안 또는 계속하여 1일 1회, 1일 2회, 2일 1회 또는 3일 1회 투여될 수 있다. 몇몇의 구현예에서, 건조 분말 제제는 정상 상태가 달성될 때까지 1일 1회 투여된 후, 최대 6개월 동안 덜 빈번하게 투여된다. 몇몇의 구현예에서, 하나 이상의 살진균 투여량이 정상 상태가 도달될 때까지 매일 투여되고,이어서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 동안 하나 이상의 정진균 투여량(예를 들어, 더 낮은 투여량, 덜 빈번하게 투여되는 투여량)이 투여된다. 몇몇의 구현예에서, 폐에서 항진균제의 살진균 농도를 달성하기 위하여 필요한 하나 이상의 투여량이 정상 상태가 도달될 때까지 매일 투여되고, 이어서 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 동안 폐에서 항진균제의 정진균 농도를 달성하기 위하여 필요한 하나 이상의 투여량(예를 들어, 더 낮은 투여량, 덜 빈번하게 투여되는 투여량)이 투여된다.
본 발명의 또다른 태양에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자의 살진균 투여량이 이를 필요로 하는 대상자의 호흡기에 투여된 후, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자의 하나 이상의 정진균 투여량이 투여됨으로써, 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증 천식 및 중증 면역저하된 환자와 같은 호흡기(예를 들어, 폐) 질환을 치료할 수 있다. 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC)(예를 들어, MIC50, MIC90)를 달성하기 위하여 필요한 정진균 투여량은 감염을 야기하는 특정 진균에 따라 상이하지만, 0.008 내지 4 μg/mL, 0.008 내지 0.03 μg/mL, 0.008 내지 0.06 μg/mL, 0.03 내지 >4 μg/mL, 0.015 내지 0.5 μg/mL, 0.004 내지 0.03 μg/mL, 0.5 내지 1 μg/mL, 0.5 μg/mL 내지 >64 μg/mL, 0.5 내지 2 μg/mL 또는 0.03 mg/L 내지 32 mg/L일 수 있다. 최소 살진균 농도(MFC)(예를 들어, MFC50, MFC90)를 달성하기 위하여 필요한 살진균 투여량은 감염을 야기하는 특정 진균에 따라 상이하지만, 0.05 mg/L 내지 16 mg/L 이상일 수 있다. 폐 및 혈장 농도를 결정하기 위한 다양한 방법 및 분석법이 본 기술분야에 알려져 있으며 항진균 건조 분말의 투여 동안 및 투여 후 폐 및 혈장 농도를 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 분석(bioassays) 또는 고성능 HPLC를 사용하여 환자가 적어도 7일, 적어도 14일, 적어도 21일 또는 적어도 28일 동안 약물을 복용한 후 (예를 들어 유도된 객담, 기관지 세척, 자발적 객담을 사용하여) 폐에서 항진균 활성제의 양을 측정할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 아스페르길루스 감염과 같은 호흡기의 진균 감염에 의해 유발되는 급성 악화의 치료, 발생 또는 중증도의 감소, 또는 예방을 위한 방법이다. 또다른 태양에서, 본 발명은 아스페르길루스 감염과 같은 호흡기의 진균 감염으로 인한 악화의 치료, 발생 또는 중증도의 감소, 또는 예방을 위한 방법이다. 또다른 태양에서, 본 발명은 예를 들어 천식 또는 낭포성 섬유증과 같은 폐 질환 환자에서 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)으로 인한 악화의 치료, 발생 또는 중증도의 감소, 또는 예방을 위한 방법이다. 추가 태양에서, 본 발명은 면역저하된 환자군에서 침습성 진균 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법이다.
다른 태양에서, 본 발명은 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증 천식 및 중증의 면역저하된 환자와 같은 호흡기 질환 및/또는 만성 폐 질환의 증상을 경감하기 위한 방법이다. 또다른 태양에서, 본 발명은 이들 환자군에서 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)의 증상을 경감하기 위한 방법이다. 또다른 태양에서, 본 발명은 염증을 감소시키거나, 스테로이드 사용을 줄이거나, 또는 스테로이드 치료의 필요성을 감소시키기 위한 방법이다.
다른 태양에서, 본 발명은 낭포성 섬유증, 천식, 특히 중증 천식 및 중증의 면역저하된 환자와 같은 호흡기 질환 및/또는 만성 폐 질환 환자의 폐 기능을 개선하기 위한 방법이다. 또다른 태양에서, 본 발명은 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA) 환자의 폐 기능을 개선하기 위한 방법이다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 점적(instillation) 기술과 같은 임의의 적합한 방법 및/또는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI) 또는 계량 용량 흡입기(metered dose inhaler, MDI)와 같은 흡입 장치를 사용하여 이를 필요로 하는 대상자의 호흡기에 투여될 수 있다. 미국 특허 제4,995,385호 및 제4,069,819호에 개시된 흡입기, Spinhaler®(Fisons, Loughborough, 영국), Rotahalers®, Diskhaler® 및 Diskus®(GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, North Carolina), FlowCaps®(Hovione, Loures, 포르투갈), Inhalators®(Boehringer-Ingelheim, 독일), Aerolizer®(Novartis, 스위스), 고-저항(high-resistance), 초고-저항(ultrahigh-resistance) 및 저-저항(low-resistance) RS01(Plastiape, 이태리) 및 기타 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있는 많은 DPIs가 사용가능하다.
다음 과학 논문은 하기 건조 분말 흡입기(DPI) 구성에 대한 상세한 개요를 위해 참조문헌으로 통합된다: 1) Single-dose Capsule DPI, 2) Multi-dose Blister DPI, and 3) Multi-dose Reservoir DPI. N. Islam, E. Gladki,"Dry powder inhalers (DPIs)―A review of device reliability and innovation", International Journal of Pharmaceuticals, 360(2008): 1-11. H. Chystyn,"Diskus Review", International Journal of Clinical Practice, June 2007, 61, 6, 1022-1036. H. Steckel, B. Muller,"In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices", International Journal of Pharmaceuticals, 154(1997): 19-29. 몇가지 대표적인 캡슐-기반 DPI 유닛은 RS-01(Plastiape, 이태리), Turbospin®(PH&T, 이태리), Brezhaler®(Novartis, 스위스), Aerolizer(Novartis, 스위스), Podhaler® (Novartis, 스위스), HandiHaler®(Boehringer Ingelheim, 독일), AIR®(Civitas, Massachusetts), Dose One® (Dose One, Maine), 및 Eclipse®(Rhone Poulenc Rorer)이다. 몇가지 대표적인 단일 용량 DPIs는 Conix®(3M, Minnesota), Cricket®(Mannkind, California), Dreamboat®(Mannkind, California), Occoris®(Team Consulting, Cambridge, 영국), Solis®(Sandoz), Trivair®(Trimel Biopharma, 캐나다), Twincaps®(Hovione, Loures, 포르투갈)이다. 몇가지 대표적인 블리스터-기반 DPI 유닛은 Diskus®(GlaxoSmithKline (GSK), 영국), Diskhaler®(GSK), Taper Dry®(3M, Minnesota), Gemini®(GSK), Twincer®(University of Groningen, 네덜란드), Aspirair®(Vectura, 영국), Acu-Breathe®(Respirics, Minnesota, 미국), Exubra®(Novartis, 스위스), Gyrohaler®(Vectura, 영국), Omnihaler®(Vectura, 영국), Microdose®(Microdose Therapeutix, 미국), Multihaler®(Cipla, 인도), Prohaler®(Aptar), Technohaler®(Vectura, 영국), 및 Xcelovair®(Mylan, Pennsylvania)이다. 몇가지 대표적인 저장소-기반 DPI 유닛은 Clickhaler® (Vectura), Next DPI®(Chiesi), Easyhaler®(Orion), Novolizer®(Meda), Pulmojet®(sanofi-aventis), Pulvinal®(Chiesi), Skyehaler®(Skyepharma), Duohaler®(Vectura), Taifun®(Akela), Flexhaler®(AstraZeneca, 스웨덴), Turbuhaler® (AstraZeneca, 스웨덴), 및 Twisthaler®(Merck), 및 기타 본 기술분야의 당업자에게 알려진 것들이다.
일반적으로 흡입 장치(예를 들어, DPIs)는 단회 흡입으로 건조 분말 또는 건조 입자의 최대량을 송달할 수 있으며, 이는 흡입기 내에 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자를 함유하는 블리스터, 캡슐(예를 들어, 각각 1.37ml, 950μl, 770μl, 680μl, 480μl, 360μl, 270μl 및 200μl의 부피 용량을 갖는 크기 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 및 4) 또는 기타의 수단의 용량과 관련된다. 바람직하게는, 블리스터는 약 360 마이크로리터 이하, 약 270 마이크로리터 이하, 또는 더욱 바람직하게는 약 200 마이크로리터 이하, 약 150 마이크로리터 이하, 또는 약 100 마이크로리터 이하의 부피를 갖는다. 바람직하게는, 캡슐은 크기 2 캡슐 또는 크기 4 캡슐이다. 더욱 바람직하게는 캡슐은 크기 3 캡슐이다. 따라서, 원하는 투여량 또는 유효량의 송달은 2회 이상의 흡입을 필요로 할 수 있다. 바람직하게는, 이를 필요로 하는 대상자에게 투여되는 각각의 투여량은 유효량의 호흡가능한 건조 입자 또는 건조 분말을 함유하며, 약 4회 이하의 흡입을 사용하여 투여된다. 예를 들어, 건조 분말 또는 호흡가능한 건조 입자의 각각의 투여량은 단회 흡입 또는 2, 3 또는 4회 흡입으로 투여될 수 있다. 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 수동 DPI를 사용하여 단회 호흡-활성화 단계로 투여된다. 이러한 유형의 장치를 사용할 경우, 대상자의 흡입 에너지가 호흡가능한 건조 입자를 분산시키고 이들을 호흡기로 끌어들인다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 상기도(즉, 구인두(oropharynx) 및 후두(larynx)), 기관(trachea)을 포함한 하부기도를 통과한 후 기관지 및 세기관지로의 분기를 통과할 수 있으며, 말단 세기관지를 통해 차례로 호흡 세기관지로 나누어져 궁극적인 호흡 영역, 폐포 또는 깊은 폐로 이어진다. 본 발명의 일 구현예에서, 대부분 질량의 호흡가능한 건조 입자는 깊은 폐에 분포(deposit)된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 송달은 주로 중앙 기도로 이루어진다. 다른 구현예에서, 송달은 상기도로 이루어진다. 바람직한 구현예에서, 대부분 질량의 호흡가능한 건조 입자는 전도 기도(conducting airway)에 분포(deposit)된다.
원하거나 표시된 경우, 본원에 기재된 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 다른 치료제는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 피하 주사), 국소적으로, 흡입(예를 들어, 기관지내, 비강내 또는 경구 흡입, 비강내 액적)에 의해, 직장, 질 등과 같은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 다른 치료제의 투여 전, 실질적으로 동시에 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자 및 다른 치료제는 이들의 약리학적 활성의 실질적인 중첩을 제공하도록 투여된다.
본원에 기재된 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 그 자체로 흡입되도록 의도되며, 본 발명은 즉석 분산물(extemporaneous dispersion)을 제조하는데 있어서의 건조 분말 제제의 사용을 배제한다. 즉석 분산물은 사용 직전에 완성되는 제제로서 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있으며, 사용 직전이라 함은 환자에게 약물을 투여하기 직전을 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "즉석 분산물(extemporaneous dispersion)"은, 용액 또는 현탁액이 제약 업체에 의해 직접 생산되지 않고 사용할 준비가 되어 있는 형태(ready to be used form)로 상업화되지만, 건조 고체 조성물의 제조 순간에, 통상 일반적으로 환자에게 투여하는 가까운 순간에, 제조되는 모든 경우를 말한다.
건조 분말 및 건조 입자
건조 분말 제제는 1) 결정형 입자 형태의 항진균제, 2) 안정화제 및 3) 하나 이상의 첨가제를 함유하는 호흡가능한 건조 입자를 포함할 수 있다. 임의의 원하는 항진균제가 본원에 기술된 제제에 포함될 수 있다. 많은 항진균제가 공지되어 있으며, 예를 들어, 암포테리신 B와 같은 폴리엔 항진균제; 이트라코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 보리코나졸 및 포사코나졸과 같은 트리아졸 항진균제; 카스포펀진(caspofungin), 미카펀진(micafungin) 및 아니둘라펀진(anidulafungin)과 같은 에키노칸딘(echinocandin) 항진균제가 공지되어 있다. 다른 트리아졸 항진균제는 클로트리마졸, 이사부코나졸(isavuconazole) 및 미코나졸을 포함한다. 새로운 화학 분류의 트리테르페노이드 글루칸 신타제 억제제, 예를 들어 SCY-078이 포함된다. 또한, 디히드로오로테이트 탈수소효소를 억제하는 F901318과 같은 오로토마이드 항진균제가 포함된다. 다른 항진균제는 아코지보롤(acoziborole), 아모롤핀(amorolfine), 아모롤핀 염산염(amorolfine hydrochloride), 아라세르타코나졸 질산염(arasertaconazole nitrate), 비포나졸(bifonazole), 부테나핀 염산염(butenafine hydrochloride), 부토코나졸 질산염(butoconazole nitrate), 카르바크롤(carvacrol), 클로라민-T(chloramine-T), 시클로피록스(ciclopirox), 시클로피록스(ciclopirox), 시클로피록스 올라민(ciclopirox olamine), 크로코나졸 염산염(croconazole hydrochloride), 에베르코나졸(eberconazole), 에코나졸(econazole), 에코나졸 질산염(econazole nitrate), 페나리몰(Fenarimol), 펜티코나졸 질산염(fenticonazole nitrate), 플루시토신(flucytosine), 플루시토신(flucytosine), 플루트리마졸(flutrimazole), 포름알데히드(formaldehyde), 포스라부코나졸(fosravuconazole), 그리세오풀빈(griseofulvin), 이사부코나조늄 황산염(isavuconazonium sulphate), 이소코나졸 질산염(isoconazole nitrate), 라노코나졸(lanoconazole), 리라나프테이트(liranaftate), 루리코나졸(luliconazole), 미코나졸 질산염(miconazole nitrate), 나프티핀(naftifine), 나타마이신(natamycin), 니코마이신 Z(nikkomycin Z), 노벡사틴(Novexatin), 니스타틴(nystatin), 오테세코나졸(oteseconazole)， 옥시코나졸 질산염(oxiconazole nitrate), 피록톤 올아민(piroctone olamine), 퀼세코나졸(quilseconazole), 레자펀진 아세트산염(rezafungin acetate), SCY-078 구연산염, 셀레늄 설파이드(selenium sulfide), 세르타코나졸 질산염(sertaconazole nitrate), 술코나졸 질산염(sulconazole nitrate), 타우롤리딘(taurolidine), 타바보롤(tavaborole), 터비나핀(terbinafine), 터비나핀 염산염(terbinafme hydrochloride), 테르코나졸(terconazole), 티아벤다졸(thiabendazole), 티오코나졸(tioconazole), 톨나프테이트(tolnaftate), 운데실렌산(undecylenic acid), 및 아연 피리티온(zinc pyrithione)을 포함한다.
항진균제의 결정성 및 항진균제 하위 입자(sub particles)의 크기는 효과적인 치료와 폐 독성 감소를 위해 중요한 것으로 보인다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 결정형 형태의 항진균제의 더 작은 하위 입자는, 부분적으로는 더 큰 표면적 때문에, 더 큰 입자보다 기도 내막 유체에서 더 빠르게 용해될 것으로 믿어진다. 또한 결정형 항진균제는 무정형 항진균제보다 기도 내막 유체에서 더 느리게 용해되는 것으로 믿어진다. 따라서, 본원에 기술되는 건조 분말은 원하는 정도의 결정성 및 하위-입자 크기를 제공하는 결정형 입자 형태의 항진균제를 사용하여 제제화될 수 있으며, 폐에서 허용되지 않는 독성을 피하면서 원하는 약동력학적 특성을 달성하도록 맞춤화될 수 있다.
호흡가능한 건조 입자는 약 1 중량% 내지 약 95 중량%의 항진균제를 함유한다. 호흡가능한 건조 입자는, 1일 3회 이상 대량의 건조 분말을 흡입할 필요 없이 치료적 유효량이 투여되고 유지될 수 있는 함량의 항진균제를 함유하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 호흡가능한 건조 입자는 약 1 중량% 내지 95 중량%, 약 10 중량% 내지 75 중량%, 약 15 중량% 내지 75 중량%, 약 25 중량% 내지 75 중량%, 약 30 중량% 내지 70 중량%, 약 40 중량% 내지 60 중량%, 약 50 중량% 내지 약 90 중량%, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 약 60 중량% 내지 약 80 중량%, 약 20 중량%, 약 50 중량%, 약 70 중량%, 또는 약 80 중량%의 항진균제를 함유하는 것이 바람직하다. 호흡가능한 건조 입자는 약 75 중량%, 약 80 중량%, 약 85 중량%, 약 90 중량% 또는 약 95 중량%의 항진균제를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 호흡가능한 건조 입자에서 항진균제의 범위는 약 40 중량% 내지 약 90 중량%, 약 55 중량% 내지 약 85 중량%, 약 55 중량% 내지 약 75 중량%, 또는 약 65 중량% 내지 약 85 중량%이다. 호흡가능한 건조 입자에 존재하는 항진균제의 중량은 또한 "약물 로딩량(drug load)"이라고도 지칭된다.
항진균제는 결정형 입자 형태(예를 들어, 나노-결정형)로 호흡가능한 건조 입자로 존재한다. 더욱 구체적으로, 약 50 nm 내지 약 5,000 nm (Dv50) 인 하위-입자의 형태이며, 바람직하게는 항진균제는 적어도 50% 결정형이다. 예를 들어, 임의의 원하는 약물 로딩량에 대하여, 하위-입자 크기는 약 100 nm, 약 300 nm, 약 1500 nm, 약 80 nm 내지 약 300 nm, 약 80 nm 내지 약 250 nm, 약 80 nm 내지 약 200 nm, 약 100 nm 내지 약 150 nm, 약 1200 nm 내지 약 1500 nm, 약 1500 nm 내지 약 1750 nm, 약 1200 nm 내지 약 1400 nm, 또는 약 1200 nm 내지 약 1350 nm (Dv50)일 수 있다. 특정 구현예에서, 하위-입자는 약 50 nm 내지 약 2500 nm 사이, 약 50 nm 내지 1000 nm 사이, 약 50 nm 내지 800 nm 사이, 약 50 nm 내지 600 nm 사이, 약 50 nm 내지 500 nm 사이, 약 50 nm 내지 400 nm 사이, 약 50 nm 내지 300 nm 사이, 약 50 nm 내지 200 nm 사이, 또는 약 100 nm 내지 300 nm 사이일 수 있다. 또한, 임의의 원하는 약물 로딩량 및 하위-입자 크기에 대하여, 항진균제 결정성의 정도는 적어도 약 50 %, 적어도 약 60 %, 적어도 약 70 %, 적어도 약 80 %, 적어도 약 90 %, 적어도 약 95 %, 또는 약 100 % 결정성일 수 있다. 바람직하게는, 항진균제는 약 100 % 결정성이다.
결정형 입자 형태의 항진균제는, 원하는 경우 안정화제를 포함하여, 습식 분쇄, 제트 분쇄 또는 기타 적합한 방법과 같은 적절한 방법을 사용하여 임의의 원하는 하위-입자 크기로 제조될 수 있다.
호흡가능한 건조 입자는 또한 안정화제를 포함한다. 안정화제는 습식 분쇄 과정에서, 분무 건조 공급원료(feedstock)에서, 결정형 입자 형태의 항진균제의 원하는 크기를 유지하는 것을 돕고, 습윤 및 분산을 돕는다. 원하는 건조 분말을 얻기 위해 필요한 만큼 적은 안정화제를 사용하는 것이 바람직하다. 안정화제의 양은 일반적으로 건조 입자에 존재하는 항진균제의 양과 관련되며, 약 1:1 (항진균제:안정화제, wt:wt) 내지 약 50:1 (wt:wt)의 범위일 수 있으며, 10:1 이상이 바람직하다. 예를 들어, 건조 입자에서 항진균제:안정화제의 비율(wt:wt)은 10:1 이상, 약 10:1, 약 20:1, 약 1:1 내지 약 50:1, 약 10:1 내지 약 15:1, 또는 약 10:1 내지 약 20:1 일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 비율은 약 5:1 내지 약 20:1, 약 7:1 내지 약 15:1, 또는 약 9:1 내지 약 11:1이다. 또한, 건조 입자에 존재하는 안정화제의 양은 약 0.05 중량% 내지 약 45 중량%의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 4 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 8 중량%이다. 일반적으로, 호흡가능한 건조 입자는, 9 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 5 중량% 이하, 또는 약 1 중량%와 같이, 약 10 중량% 미만의 안정화제를 함유하는 것이 바람직하다. 선택적으로, 호흡가능한 건조 입자는 약 5 wt%, 약 6 wt%, 약 7 wt%, 약 7.5 wt%, 약 8 wt%, 또는 약 10%의 안정화제를 함유한다. 본원에 기술되는 건조 분말에 사용하기에 특히 바람직한 안정화제는 폴리소르베이트 80이다. 또다른 바람직한 안정화제는 올레산(또는 이의 염 형태)이다. 생성된 건조 분말에서 결정화의 시작을 방지하기 위해 계면활성제를 사용하는 종래 기술과 달리, 본 발명에서는 반-용매 중에서 결정형 약물의 콜로이드 현탁액을 안정화하기 위하여 계면활성제가 첨가된다.
호흡가능한 건조 입자는 또한 임의의 적절하고 원하는 양의 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 건조 입자는 약 10 중량% 내지 약 99 중량%, 약 25 중량% 내지 약 85 중량%, 또는 더 전형적으로는 약 40 중량% 내지 약 55 중량%의 총 첨가제 함량을 함유할 수 있다. 건조 입자는 약 1 중량%, 약 2 중량%, 약 4 중량%, 약 6 중량%, 약 8중량 %, 또는 약 10 중량% 미만의 총 첨가제 함량을 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 범위는 약 5 % 내지 약 50 %, 약 15 % 내지 약 50 %, 약 25 % 내지 약 50 %, 약 5 % 내지 약 40 %, 약 5 % 내지 약 30 %, 약 5 % 내지 약 20 %, 또는 약 5 % 내지 약 15 %이다. 다른 구현예에서, 첨가제의 범위는 약 1% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 6%, 또는 약 1% 내지 약 5%이다.
많은 첨가제가 본 기술분야에 공지되어 있으며, 본원에 기술된 건조 분말 및 건조 입자에 포함될 수 있다. 본원에 기술된 건조 분말 및 건조 입자에 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 첨가제는 1가 및 2가 금속 양이온 염, 탄수화물, 당 알코올 및 아미노산을 포함한다.
적절한 1가 금속 양이온 염은 예를 들면 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다. 본 발명의 호흡가능한 건조 입자에 존재할 수 있는 적절한 나트륨염은 예를 들면 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 설페이트, 소듐 락테이트, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 스테아레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 바이포스페이트, 소듐 포스페이트, 소듐 바이설파이트(bisulfite), 소듐 보레이트, 소듐 글루코네이트, 소듐 메타실리케이트 등을 포함한다.
적절한 칼륨염은 예를 들면 포타슘 클로라이드, 포타슘 브로마이드, 포타슘 요오다이드, 포타슘 바이카보네이트, 포타슘 나이트라이트(nitrite), 포타슘 퍼설페이트(persulfate), 포타슘 설파이트(sulfite), 포타슘 바이설파이트(bisulfite), 포타슘 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 시트레이트, 포타슘 글루타메이트, 디포타슘 구아닐레이트, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 말레이트, 포타슘 아스코르베이트, 포타슘 소르베이트(sorbate), 포타슘 숙시네이트, 포타슘 소듐 타르트레이트 및 이들의 조합을 포함한다.
적절한 2가 금속 양이온 염은 마그네슘염과 칼슘염을 포함한다. 적절한 마그네슘 염은 예를 들면, 마그네슘 락테이트, 마그네슘 플루오라이드, 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 브로마이드, 마그네슘 요오다이드, 마그네슘 포스페이트, 마그네슘 설페이트, 마그네슘 설파이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 나이트레이트, 마그네슘 보레이트, 마그네슘 아세테이트, 마그네슘 시트레이트, 마그네슘 글루코네이트, 마그네슘 말리에이트(maleate), 마그네슘 숙시네이트, 마그네슘 말레이트(malate), 마그네슘 타우레이트(taurate), 마그네슘 오로테이트(orotate), 마그네슘 글리시네이트(glycinate), 마그네슘 나프테네이트(naphthenate), 마그네슘 아세틸아세토네이트, 마그네슘 포르메이트, 마그네슘 히드록사이드, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 헥사플루오로실리케이트, 마그네슘 살리실레이트 또는 이들의 조합을 포함한다.
적절한 칼슘염은 예를 들면 칼슘 클로라이드, 칼슘 설페이트, 칼슘 락테이트, 칼슘 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 아세테이트, 칼슘 포스페이트, 칼슘 알지네이트(alginate), 칼슘 스테아레이트, 칼슘 소르베이트(sorbate), 칼슘 글루코네이트 등을 포함한다.
바람직한 나트륨염은 소듐 설페이트이다. 바람직한 나트륨염은 소듐 클로라이드이다. 바람직한 나트륨염은 소듐 시트레이트이다. 바람직한 마그네슘염은 마그네슘 락테이트이다.
이와 관련하여 유용한 탄수화물 첨가제는 단당류 및 다당류를 포함한다. 대표적인 단당류는 덱스트로오스(무수물 및 일수화물; 또한 글루코오스 및 글루코오스 일수화물이라고도 지칭됨), 갈락토오스, D-만노오스, 소르보오스(sorbose) 등을 포함한다. 대표적인 이당류는 락토오스, 말토오스, 수크로오스, 트레할로스 등을 포함한다. 대표적인 삼당류는 라피노오스 등을 포함한다. 덱스트란, 말토덱스트린 및 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린과 같은 시클로덱스트린을 포함한 다른 탄수화물 첨가제가 원하는 바에 따라 사용될 수 있다. 대표적인 당 알코올은 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 바람직한 당 알코올은 만니톨이다. 바람직한 탄수화물은 만니톨, 락토오스, 말토덱스트린 및 트레할로오스이다.
적절한 아미노산 첨가제는 표준 제제 가공 기술하에서 분말을 형성하는 천연적으로 발생하는 임의의 아미노산을 포함하고, 또한 비극성(소수성) 아미노산 및 극성(비-하전된, 양으로 하전된 및 음으로 하전된) 아미노산을 포함하며, 이러한 아미노산은 의약품 등급이고 또한 미국 식품의약품청(U.S. Food and Drug Administration, FDA)에 의해 일반적으로 안전한 것(generally regarded as safe, GRAS)으로 간주된다. 비극성 아미노산의 대표적인 예는 알라닌, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 트립토판 및 발린을 포함한다. 극성의 비-하전된 아미노산의 대표적인 예는 시스테인, 글라이신, 글루타민, 세린, 트레오닌 및 타이로신을 포함한다. 극성의 양으로 하전된 아미노산의 대표적인 예는 아르기닌, 히스티딘 및 라이신을 포함한다. 음으로 하전된 아미노산의 대표적인 예는 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다. 바람직한 아미노산은 류신이다.
일 태양에서, 호흡가능한 건조 입자는 하나 이상의 첨가제 중 하나로서 류신을 약 1% 내지 약 9%, 약 2% 내지 약 9%, 약 3% 내지 약 9%, 약 4% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 9%, 약 1% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 7%, 약 3% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 6%, 약 3% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 9%, 또는 약 10%의 양으로 포함한다. 다른 태양에서, 호흡가능한 건조 입자는 하나 이상의 첨가제 중 하나로서 류신을 10% 이상의 양으로 포함한다.
본원에 기재된 건조 입자는 1) 결정형 입자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 선택적으로 3) 하나 이상의 첨가제를 함유한다. 몇몇의 태양에서, 건조 입자는 1가 또는 2가의 금속 양이온 염인 제1 첨가제, 및 아미노산, 탄수화물 또는 당알코올인 제2 첨가제를 함유한다. 예를 들어, 제1 첨가제는 나트륨염 또는 마그네슘염일 수 있고, 제2 첨가제는 아미노산(예를 들어, 류신)일 수 있다. 보다 특정한 예에서, 제1 첨가제는 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드, 또는 마그네슘 락테이트일 수 있고, 제2 첨가제는 류신일 수 있다. 더욱 특히, 제1 첨가제는 소듐 설페이트일 수 있고, 제2 첨가제는 류신일 수 있다. 다른 예에서, 제1 첨가제는 나트륨염 또는 마그네슘염일 수 있고, 제2 첨가제는 당 알코올(예를 들어, 만니톨)일 수 있다. 보다 특정한 예에서, 제1 첨가제는 소듐 설페이트, 소듐 클로라이드, 또는 마그네슘 락테이트일 수 있고, 제2 첨가제는 만니톨일 수 있다. 다른 예에서, 제1 첨가제는 나트륨염 또는 마그네슘염일 수 있고, 제2 첨가제는 탄수화물(예를 들어, 말토덱스트린)일 수 있다. 다른 예에서, 건조 입자는 결정형 입자 형태의 항진균제, 안정화제 및 하나의 첨가제, 예를 들어 나트륨염, 마그네슘염 또는 아미노산(예를 들어, 류신)을 포함한다.
일 태양에서, 건조 분말 제제는 1) 결정형 입자 형태의 항진균제, 2) 안정화제, 및 3) 하나 이상의 첨가제를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함하지만, 단 상기 항진균제는 폴리엔 항진균제(예를 들어, 암포테리신 B)가 아니다.
하나의 바람직한 태양에서, 건조 분말 제제는 1) 결정형 입자 형태의 트리아 졸 항진균제, 2) 안정화제 및 3) 하나 이상의 첨가제를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함한다.
일 태양에서, 건조 분말 제제는 (i) 결정형 입자 형태의 트리아졸 항진균제 약 50% 내지 약 80%, 안정화제 약 4% 내지 약 40%, 및 하나 이상의 첨가제 약 1% 내지 약 9%; (ii) 결정형 입자 형태의 트리아졸 항진균제 약 45% 내지 약 85%, 안정화제 약 3% 내지 약 15%, 나트륨염 약 3% 내지 약 50%, 및 하나 이상의 아미노산 약 1% 내지 9%; (iii) 결정형 입자 형태의 트리아졸 항진균제 약 45% 내지 약 85%, 안정화제 약 3% 내지 약 15%, 소듐 설페이트 약 3% 내지 약 50%, 및 류신 약 1% 내지 9%; (iv) 결정형 입자 형태의 트리아졸 항진균제 약 45% 내지 약 85%, 안정화제 약 3% 내지 약 15%, 나트륨염 약 3% 내지 약 50%, 및 하나 이상의 아미노산 약 1% 내지 약 8%; 또는 (v) 결정형 입자 형태의 트리아졸 항진균제 약 45% 내지 약 85%, 안정화제 약 3% 내지 약 15%, 소듐 설페이트 약 3% 내지 약 50%, 및 류신 약 1% 내지 약 8%를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함하며; 여기서 모든 백분율은 중량 백분율이고, 모든 제제는 건조 기준으로 100%까지 합산된다.
특히 바람직한 태양에서, 건조 분말 제제는 1) 결정형 입자 형태의 이트라코나졸, 2) 안정화제, 및 3) 하나 이상의 첨가제를 포함하는 호흡가능한 건조 입자를 포함한다. 이러한 특히 바람직한 태양에서, 건조 분말 제제는 락토오스를 포함하지 않는다. 이러한 특히 바람직한 구현예의 구체적인 제제는 다음과 같다. 하기 표 1에서, 이들 예는, 이트라코나졸 하위입자로도 지칭되는, 특정 이트라코나졸 결정 크기로 결정형 입자 형태의 이트라코나졸에 대해 추가로 명시된다.
일 태양에서, 건조 분말 제제는 50%의 이트라코나졸, 35%의 소듐 설페이트, 10%의 류신, 및 5%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일 태양에서, 건조 분말 제제는 50%의 이트라코나졸, 37%의 소듐 설페이트, 8%의 류신, 및 5%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 60%의 이트라코나졸, 26%의 소듐 설페이트, 8%의 류신, 및 6%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 70%의 이트라코나졸, 15%의 나트륨, 8%의 류신, 및 7%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 75%의 이트라코나졸, 9.5%의 소듐 설페이트, 8%의 류신, 및 7.5%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 80%의 이트라코나졸, 4%의 소듐 설페이트, 8%의 류신, 및 8%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 80%의 이트라코나졸, 10%의 소듐 설페이트, 2%의 류신, 및 8%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 80%의 이트라코나졸, 11%의 소듐 설페이트, 1%의 류신, 및 8%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일 태양에서, 건조 분말 제제는 50%의 이트라코나졸, 35%의 소듐 클로라이드, 10%의 류신, 및 5%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
일 태양에서, 건조 분말 제제는 50%의 이트라코나졸, 37%의 소듐 클로라이드, 8%의 류신, 및 5%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 60%의 이트라코나졸, 26%의 소듐 클로라이드, 8%의 류신, 및 6%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 70%의 이트라코나졸, 15%의 소듐 클로라이드, 8%의 류신, 및 7%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 75%의 이트라코나졸, 9.5%의 소듐 클로라이드, 8%의 류신, 및 7.5%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 80%의 이트라코나졸, 4%의 소듐 클로라이드, 8%의 류신, 및 8%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 80%의 이트라코나졸, 10%의 소듐 클로라이드, 2%의 류신, 및 8%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
다른 태양에서, 건조 분말 제제는 80%의 이트라코나졸, 11%의 소듐 클로라이드, 1%의 류신, 및 8%의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 작고, 밀도가 높고, 분산성이다. 체적 중앙 기하학적 직경(volumetric median geometric diameter, VMGD)을 측정하기 위하여, 레이저 회절 시스템, 예를 들어 Spraytec 시스템(입자 크기 분석 기기, Malvern Instruments) 및 HELOS/RODOS 시스템(건식 디스펜싱 유닛이 장착된 레이저 회절 센서, Sympatec GmbH)을 사용할 수 있다. 호흡가능한 건조 입자는, HELOS/RODOS 시스템을 사용하여 최대 오리피스 링 압력에서 1.0 bar의 분산 압력 설정(조절기 압력이라고도 지칭됨)에서 레이저 회절로 측정하였을 때, 약 10 마이크론 이하, 약 5 마이크론 이하, 약 4 μm 이하, 약 3 μm 이하, 약 1 μm 내지 약 5 μm, 약 1 μm 내지 약 4 μm, 약 1.5 μm 내지 약 3.5 μm, 약 2 μm 내지 약 5 μm, 약 2 μm 내지 약 4 μm, 또는 약 2 μm 내지 약 3 μm의 VMGD를 갖는다. 바람직하게는, VMGD는 약 5 마이크론 이하 또는 약 4 μm 이하이다. 일 태양에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 약 0.5 마이크론 또는 약 1.0 마이크론의 최소 VMGD를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 약 2.0 미만(예를 들어, 약 0.9 내지 약 2 미만), 약 1.7 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.7), 약 1.5 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.5), 약 1.4 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.4), 또는 약 1.3 이하(예를 들어, 약 0.9 내지 약 1.3)의 1 bar/ 4 bar 분산성 비율 및/또는 0.5 bar/4 bar 분산성 비율을 가지며, 바람직하게는 약 1.5 이하(예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.5), 및/또는 약 1.4 이하(예를 들어, 약 1.0 내지 약 1.4)의 1 bar/ 4 bar 분산성 비율 및/또는 0.5 bar/4 bar 분산성 비율을 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 적어도 약 0.2 g/cm3의 탭 밀도(tap density), 적어도 약 0.25 g/cm3의 탭 밀도, 적어도 약 0.3 g/cm3의 탭 밀도, 적어도 약 0.35 g/cm3의 탭 밀도, 적어도 0.4 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 예를 들어, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 0.4 g/cm3 초과(예를 들어, 0.4 g/cm3 초과 내지 약 1.2 g/cm3)의 탭 밀도, 적어도 약 0.45 g/cm3(예를 들어, 약 0.45 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3)의 탭 밀도, 적어도 약 0.5 g/cm3(예를 들어, 약 0.5 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3)의 탭 밀도, 적어도 약 0.55 g/cm3(예를 들어, 약 0.55 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3)의 탭 밀도, 적어도 약 0.6 g/cm3(예를 들어, 약 0.6 g/cm3 내지 약 1.2 g/cm3)의 탭 밀도 또는 적어도 약 0.6 g/cm3 내지 약 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 선택적으로, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 약 0.01 g/cm3 내지 약 0.5 g/cm3, 약 0.05 g/cm3 내지 약 0.5 g/cm3, 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.5 g/cm3, 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.4 g/cm3, 또는 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.4 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 선택적으로, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 약 0.15 g/cm3 내지 약 1.0 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 선택적으로, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 약 0.2 g/cm3 내지 약 0.8 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 적어도 약 0.1 g/cm3, 또는 적어도 약 0.8 g/cm3의 벌크 밀도(bulk density)를 갖는다. 예를 들어, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 약 0.1 g/cm3 내지 약 0.6 g/cm3, 약 0.2 g/cm3 내지 약 0.7 g/cm3, 약 0.3 g/cm3 내지 약 0.8 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다.
호흡가능한 건조 입자, 및 건조 분말이 호흡가능한 건조 분말인 경우 건조 분말은 바람직하게는 10 마이크론 미만의 MMAD, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하 또는 약 4 마이크론 이하의 MMAD를 갖는다. 일 태양에서, 호흡가능한 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 약 0.5 마이크론 또는 약 1.0 마이크론의 최소 MMAD를 갖는다. 일 태양에서, 호흡가능한 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 약 2.0 마이크론, 약 3.0 마이크론, 또는 약 4.0 마이크론의 최소 MMAD를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 총 투여량의 적어도 약 35%, 바람직하게는 적어도 약 45%, 적어도 약 60%, 약 45% 내지 약 80% 사이, 또는 약 60% 및 약 80% 사이가 약 5.6 마이크론 미만의 FPF(FPF<5.6 μm)를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 총 투여량의 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 약 25% 및 약 60% 사이, 또는 약 40% 및 약 60% 사이가 약 3.4 마이크론 미만의 FPF(FPF<3.4 μm)를 갖는다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 약 15 중량% 이하, 약 10 중량% 이하, 약 5 중량% 이하, 약 1% 이하, 또는 약 0.01 % 및 약 1 % 사이의 총 물 및/또는 용매 함량을 가지며, 또는 물 또는 다른 용매가 실질적으로 없을 수 있다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 낮은 흡입 에너지로 투여될 수 있다. 상이한 흡입 흐름 속도, 부피 및 상이한 저항의 흡입기로부터 분말의 분산을 관련시키기 위하여, 흡입 작동을 수행하는데 필요한 에너지가 계산될 수 있다. 흡입 에너지는 수학식 E=R2Q2V 로부터 계산될 수 있으며, 여기서 E는 줄(Joules)의 흡입 에너지이고, R은 kPa1/2/LPM의 흡입기 저항이고, Q는 L/min의 정상 흐름 속도이고, V는 L의 흡입된 공기 체적이다.
건강한 성인 집단은, 건조 분말 흡입기를 위한 FDA 지침 문서 및 다양한 DPI를 통해 성인 평균 2.2L 흡입 체적을 발견한 Tiddens 등의 연구(Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006)에 근거하여, 2L의 흡입 체적을 사용하여, 0.02 및 0.055 kPa1/2/LPM의 두개의 흡입기 저항으로부터의 흐름 속도 Q에 대하여 Clarke 등이 측정한(Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-110, 1993) 최대 흡입 흐름 속도(peak inspiratory flow rate, PIFR) 값을 사용하여 편안한 흡입에 대한 2.9 Joules 내지 최대 흡입에 대한 22 Joules 범위의 흡입 에너지를 달성할 수 있을 것으로 예상된다.
경증, 중등도 및 중증의 성인 COPD 환자는 각각 5.1 내지 21 Joules, 5.2 내지 19 Joules, 및 2.3 내지 18 Joules의 최대 흡입 에너지를 달성할 수 있을 것으로 예상된다. 이는 다시 흡입 에너지에 대한 수학식에서 흐름 속도 Q에 대하여 측정된 PIFR 값을 사용하는 것을 기반으로 한다. 각 그룹에 대해 달성할 수 있는 PIFR은 흡입되는 흡입기 저항의 함수이다. Breeders 등의 연구(Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001)를 사용하여 각각에 대한 저항 0.021 및 0.032 kPa1/2/LPM의 두개의 건조 분말 흡입기를 통해 달성가능한 최대 및 최소 PIFR을 예측하였다.
유사하게, 성인 천식 환자는 COPD 군과 동일한 가정과 Breeders 등의 PIFR 데이터를 기반으로 7.4 내지 21 Joules의 최대 흡입 에너지를 달성할 수 있을 것으로 예상된다.
건강한 성인 및 어린이, COPD 환자, 5세 이상의 천식 환자 및 CF 환자는 예를 들어 본 발명의 건조 분말 제제를 비우고 분산시키기에 충분한 흡입 에너지를 제공할 수 있다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 약 5 Joules, 약 3.5 Joules, 약 2.4 Joules, 약 2 Joules, 약 1 Joule, 약 0.8 Joules, 약 0.5 Joules, 또는 약 0.3 Joules의 총 흡입 에너지가 건조 분말 흡입기에 적용됨에 따라, 수동 건조 분말 흡입기로부터 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%의 CEPM과 같은 높은 방출 투여량을 특징으로 한다. 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자를 수용하는 용기는 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 또는 약 30 mg을 포함할 수 있다. 일 태양에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 다음 조건하에서 분당 약 0.036 sqrt(kPa)/liters의 저항을 갖는 수동 건조 분말 흡입기로부터 방출될 때 80% 이상의 CEPM 및 5 마이크론 이하의 VMGD를 특징으로 한다: 30 LPM의 공기 흐름 속도, 총 10 mg의 질량을 함유하는 크기 3 캡슐을 사용하여 3초 동안 실행. 다른 태양에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 다음 조건하에서 분당 약 0.036 sqrt(kPa)/liters의 저항을 갖는 수동 건조 분말 흡입기로부터 방출될 때 80% 이상의 CEPM 및 5 마이크론 이하의 VMGD를 특징으로 한다: 20 LPM의 공기 흐름 속도, 총 10 mg의 질량을 함유하는 크기 3 캡슐을 사용하여 3초 동안 실행. 추가의 태양에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 다음 조건하에서 분당 약 0.036 sqrt(kPa)/liters의 저항을 갖는 수동 건조 분말 흡입기로부터 방출될 때 80% 이상의 CEPM 및 5 마이크론 이하의 VMGD를 특징으로 한다: 15 LPM의 공기 흐름 속도, 총 10 mg의 질량을 함유하는 크기 3 캡슐을 사용하여 4초 동안 실행.
건조 분말은 단위 투여량 용기를 채울 수 있거나, 단위 투여량 용기는 적어도 2% 충진(full), 적어도 5% 충진, 적어도 10% 충진, 적어도 20% 충진, 적어도 30% 충진, 적어도 40% 충진, 적어도 50% 충진, 적어도 60% 충진, 적어도 70% 충진, 적어도 80% 충진, 또는 적어도 90% 충진일 수 있다. 단위 투여량 용기는 캡슐(예를 들어, 각각 1.37ml, 950μl, 770μl, 680μl, 480μl, 360μl, 270μl, 및 200μl의 부피 용량를 갖는 크기 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 및 4)일 수 있다. 캡슐은 적어도 약 2% 충진, 적어도 약 5% 충진, 적어도 약 10% 충진, 적어도 약 20% 충진, 적어도 약 30% 충진, 적어도 약 40% 충진, 또는 적어도 약 50% 충진일 수 있다. 단위 투여량 용기는 블리스터(blister)일 수 있다. 블리스터는 단일 블리스터 또는 블리스터 세트, 예를 들어 7개 블리스터, 14개 블리스터, 28개 블리스터 또는 30개 블리스터의 일부로서 포장될 수 있다. 하나 이상의 블리스터는 바람직하게는 적어도 30% 충진, 적어도 50% 충진 또는 적어도 70% 충진일 수 있다.
분말의 장점은 광범위한 흐름 속도를 통하여 잘 분산되고 상대적으로 흐름 속도에 독립적이라는 것이다. 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 광범위한 환자 집단에 대하여 단순한 수동 DPI의 사용을 가능하게 한다.
특정 태양에서, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는, 항진균 하위입자(예를 들어, 약 60 nm 내지 약 175 nm, 약 150 nm 내지 약 400 nm 또는 약 1200 nm 내지 약 1750 nm와 같이, 약 80 nm 내지 약 1750 nm의 항진균 하위입자)로도 지칭되는 결정형 입자 형태의 항진균제, 안정화제, 및 선택적으로 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 특정 건조 분말 및 호흡가능한 건조 입자는 하기 표 1에 나타낸 제제를 갖는다. 본원에 기술된 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 다음을 특징으로 한다. 1) 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하의, HELOS/RODOS 시스템을 사용하여 측정된, 1 bar에서의 VMGD ; 2) 약 1.5 이하, 약 1.4 이하 또는 약 1.3 이하의 1 bar/4 bar 분산성 비율 및/또는 0.5 bar/4 bar 분산성 비율; 3) 약 10 마이크론 이하, 바람직하게는 약 5 마이크론 이하의 MMAD; 4) 총 투여량의 적어도 약 45% 또는 적어도 약 60%가 FPF <5.6 μm; 및/또는 5) 총 투여량의 적어도 약 25% 또는 적어도 약 40%가 FPF <3.4 μm. 원하는 경우, 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 약 0.2 g/cm3 이상, 약 0.3 g/cm3 이상, 약 0.4 g/cm3 이상, 0.4 g/cm3 초과, 약 0.45 g/cm3 이상 또는 약 0.5 g/cm3 이상의 탭 밀도를 추가의 특징으로 한다.
제제 항진균제
(wt%)		 첨가제
(wt%)		 안정화제 (wt%) 항진균제 서브입자 크기(좌측 컬럼), 및 범위(우측 컬럼) (Dv50 nm)
A (I) 이트라코나졸
20%		 소듐 설페이트 39%
만니톨 39%		 PS80
2%		 124 60-175
B (II) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 22.5%
만니톨 22.5%		 PS80
5%		 124 60-175
C (III) 이트라코나졸
20%		 소듐 클로라이드 62.4%
류신 15.6%		 PS80
2%		 124 60-175
D (IV) 이트라코나졸
50%		 소듐 클로라이드 36%
류신 9%		 PS80
5%		 124 60-175
E (V) 이트라코나졸
20%		 마그네슘 락테이트 66.3%
류신 11.7%		 PS80
2%		 124 60-175
F (VI) 이트라코나졸
50%		 마그네슘 락테이트 38.25%
류신 6.75%		 PS80
5%		 124 60-175
G (VII) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 33.25%
류신 14.25%		 올레산 2.5% 120 60-175
H (VIII) 이트라코나졸
70%		 소듐 설페이트 13.25%
류신 13.25%		 올레산 3.5% 120 60-175
I 이트라코나졸
50%		 마그네슘 락테이트 33.25%
류신 14.25%		 올레산 2.5% 120 60-175
J 이트라코나졸
70%		 마그네슘 락테이트 13.25%
류신 13.25%		 올레산 3.5% 120 60-175
K (XI) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 12.5%		 올레산 2.5% 126 60-175
L (XII) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 10%		 PS80
5%		 132 60-175
M (XIII) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 10%		 PS80
5%		 198 150-250
N (XIV) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 10%		 PS80
5%		 258 200-325
O (XV) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 10%		 PS80
5%		 1600 1200-1650
P (XVI) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 10%		 PS80
<5%		 1510 1200-1650
Q (XVII) 암포테리신 B
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 10%		 PS80
5%		 120 60-175
R (XVIII) 암포테리신 B
50%		 소듐 클로라이드 35%
류신 10%		 PS80
5%		 120 60-175
S (XIX) 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 15%		 N/A N/A N/A
무정형 형태의 이트라코나졸
XX 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%
류신 15%		 N/A N/A N/A
무정형 형태의 이트라코나졸
XXI 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%,
류신 10%		 PS80
5%		 130 60-175
XXII 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%,
류신 11.57%		 올레산 3.43% 115 60-175
XXIII 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 35%,
류신 13.75%		 PS80 1.25% 1640 1200-1650
XXIV 이트라코나졸
50%		 소듐 설페이트 37%,
류신 8%		 PS80
5%		 130 60-175
XXV 이트라코나졸
60%		 소듐 설페이트 26%,
류신 8%		 PS80
6%		 130 60-175
XXVI 이트라코나졸
70%		 소듐 설페이트 15%,
류신 8%		 PS80
7%		 130 60-175
XXVII 이트라코나졸
75%		 소듐 설페이트 9.5%,
류신 8%		 PS80
7.5%		 130 60-175
XXVIII 이트라코나졸
80%		 소듐 설페이트 4%,
류신 8%		 PS80
8%		 130 60-175
XXIX 이트라코나졸
80%		 소듐 설페이트 10%,
류신 2%		 PS80
8%		 130 60-175
XXX 이트라코나졸
80%		 소듐 설페이트 11%,
류신 1%		 PS80
8%		 130 60-175
특정 태양에서, 제제 XII는 57%의 총 투여량의 5 마이크론 미만의 FPF를 가지며, 10.0 mg 총 건조 분말 캡슐 충진(fill)에 대해 2.8 mg의 5 마이크론 미만의 미세 입자 투여량으로 이어진다.
이전 단락에서 특징으로 하는, 임의의 범위 또는 구체적으로 개시된 제제에 의해 기술된 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 저장소(receptacle), 예를 들어 캡슐 또는 블리스터에 충진될 수 있다. 저장소가 캡슐인 경우, 캡슐은 예를 들어 크기 2 또는 크기 3 캡슐이고, 바람직하게는 크기 3 캡슐이다. 캡슐 물질은 예를 들어 젤라틴 또는 HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로오스)일 수 있으며, 바람직하게는 HPMC이다.
상기에서 기술되고 특징으로 하는 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI)에 함유될 수 있다. DPI는 캡슐-기반의 DPI 또는 블리스터-기반의 DPI일 수 있으며, 바람직하게는 캡슐-기반의 DPI이다. 더욱 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01계 건조 분말 흡입기(Plastiape S.p.A., 이태리)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 건조 분말 흡입기는 RS01 HR 또는 RS01 UHR2로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 건조 분말 흡입기는 RS01 HR이다.
예시적인 제제는 본원에서 기술되는 방법에서 사용될 수 있으며, 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
[표 1a]
Figure pct00001
Figure pct00002
건조 분말 및 건조 입자의 제조방법
호흡가능한 건조 입자 및 건조 분말은 임의의 적절한 방법을 사용하여 제조 될 수 있으나, 단 건조 분말 제제는 즉석의 분산물(extemporaneous dispersion)일 수 없다. 건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자를 제조하기 위한 많은 적절한 방법은 본 기술분야에서 통상적이며, 단일 및 이중 에멀젼 용매 증발, 분무 건조, 분무-동결 건조, 분쇄(예를 들어, 제트 분쇄), 블렌딩(blending), 용매 추출, 용매 증발, 상 분리, 단순 및 복합 코아세르베이션, 계면 중합, 초임계 이산화탄소(C02)의 사용을 포함하는 적절한 방법, 초음파 결정화(sonocrystalliztion), 나노입자 응집물 형성 및 이들의 조합을 포함한 다른 적합한 방법을 포함한다. 호흡가능한 건조 입자는 본 기술분야에 알려져 있는 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐의 제조방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 원하는 공기역학적 특성(예를 들어, 공기역학적 직경 및 기하학적 직경)을 갖는 호흡가능한 건조 입자의 형성을 야기하는 조건하에서 사용될 수 있다. 원하는 경우, 크기 및 밀도와 같은 원하는 특성을 갖는 호흡가능한 건조 입자가 체질(sieving)과 같은 적절한 방법을 사용하여 선택될 수 있다.
크기 및 밀도와 같은, 원하는 특성을 갖는 호흡가능한 건조 입자를 선택하기 위한 적절한 방법은 습식 체질, 건식 체질 및 공기역학적 분류기(사이클론과 같은)를 포함한다.
호흡가능한 건조 입자는 바람직하게는 분무 건조된다. 적합한 분무 건조 기술은 예를 들어 K. Masters의 "Spray Drying Handbook", John Wiley & Sons, New York (1984)에 기술되어 있다. 일반적으로, 분무 건조 중에, 가열된 공기 또는 질소와 같은 뜨거운 가스의 열을 사용하여 연속적인 액체 공급물(feed)을 분사하여 형성된 액적으로부터 용매를 증발시킨다. 뜨거운 공기가 사용될 경우, 사용하기 전에 공기 중의 수분이 적어도 부분적으로 제거된다. 질소가 사용될 경우, 질소 가스는 "건조(dry)"로 작동될 수 있으며, 이는 추가의 수증기가 가스와 결합되지 않는다는 것을 의미한다. 원하는 경우, 질소 또는 공기 중의 수분 수준이 "건조" 질소보다 높은 고정 값에서 분무 건조 작동을 시작하기 전에 설정될 수 있다. 원하는 경우, 건조 입자를 제조하기 위하여 사용되는 분무 건조 또는 기타 기기, 예를 들어 제트 분쇄 기기는 호흡가능한 건조 입자가 생성될 때 호흡가능한 건조 입자의 기하학적 직경을 결정하는 인라인 기하학적 입자 크기 측정기(inline geometric particle sizer) 및/또는 호흡가능한 건조 입자가 생성될 때 호흡가능한 건조 입자의 공기역학적 직경을 결정하는 인라인 공기역학적 입자 크기 측정기(inline aerodynamic particle sizer)를 포함할 수 있다.
분무 건조를 위해, 적절한 용매(예를 들어, 수성 용매, 유기 용매, 수성-유기 혼합물 또는 에멀젼)에서 생성되는 건조 입자의 성분을 포함하는 용액, 에멀젼 또는 현탁액이 분사 장치를 통해 건조 용기에 분배된다. 예를 들어, 노즐 또는 회전 분사기를 사용하여 용액 또는 현탁액을 건조 용기에 분배할 수 있다. 노즐은 2-유체 노즐일 수 있으며, 이는 내부 혼합 설정 또는 외부 혼합 설정에 있을 수 있다. 선택적으로, 4- 또는 24-밴드 휠(vaned wheel)을 갖는 회전 분사기가 사용될 수 있다. 회전 분사기 및/또는 노즐이 장착될 수 있는 적절한 분무 건조기의 예는, 기타 여러 분무 건조기 옵션 중에서, GEA Niro, Inc. (덴마크)에 의해 제조된 Mobile Minor Spray Dryer 또는 Model PSD-1, Buchi B-290 Mini Spray Dryer (BUCHI Labortechnik AG, Flawil, 스위스), ProCepT Formatrix R&D spray dryer(ProCepT nv, Zelzate, 벨기에)를 포함한다. 실제의 분무 건조 조건은 부분적으로는 분무 건조 용액 또는 현탁액의 조성 및 물질 흐름 속도에 따라 달라진다. 통상의 기술자는 분무 건조되는 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 조성, 원하는 입자 특성 및 기타 요인에 기초하여 적절한 조건을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 분무 건조기의 입구 온도는 약 90℃ 내지 약 300℃이다. 분무 건조기 출구 온도는 공급 온도 및 건조되는 물질의 특성과 같은 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 출구 온도는 약 50℃ 내지 약 150℃이다. 원하는 경우, 생성되는 호흡가능한 건조 입자는, 예를 들어 체를 사용하여 체적 크기로 분별하거나, 혹은 예를 들어 사이클론을 사용하여 공기역학적 크기로 분별할 수 있으며, 및/또는 본 기술분야의 당업자에게 알려져 있는 기술을 사용하여 밀도에 따라 추가로 분리할 수 있다.
호흡가능한 건조 입자를 제조하기 위하여, 일반적으로 건조 분말(즉, 공급 원료)의 원하는 성분을 함유하는 에멀젼 또는 현탁액을 제조하고 적절한 조건 하에서 분무 건조한다. 바람직하게는, 공급 원료에 용해되거나 현탁되는 고형물 농도는 적어도 약 l g/L, 적어도 약 2 g/L, 적어도 약 5 g/L, 적어도 약 10 g/L, 적어도 약 15 g/L, 적어도 약 20 g/L, 적어도 약 30 g/L, 적어도 약 40 g/L, 적어도 약 50 g/L, 적어도 약 60 g/L, 적어도 약 70 g/L, 적어도 약 80 g/L, 적어도 약 90 g/L 또는 적어도 약 100 g/L이다. 공급 원료는 적절한 용매에 적합한 성분(예를 들어, 염, 첨가제, 기타 활성 성분)을 용해, 현탁 또는 에멀젼화하여 단일의 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제조함으로써 제공될 수 있다. 용액, 에멀젼 또는 현탁액은 건조 및/또는 액체 성분의 벌크 혼합 또는 조합물(combination)을 형성하기 위한 액체 성분의 정적 혼합과 같은 임의의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 친수성 성분(예를 들어, 수성 용액)과 소수성 성분(예를 들어, 유기 용액)은 정적 혼합기를 사용하여 조합하여 조합물(combination)을 형성할 수 있다. 이후, 상기 조합물을 분사하여 액적을 생성할 수 있으며, 이는 건조되어 호흡가능한 건조 입자를 형성한다. 바람직하게는, 분사 단계는 성분들이 정적 혼합기에서 결합된 직후에 수행된다. 선택적으로, 분사 단계는 벌크 혼합 용액 상에서 수행된다.
공급 원료는, 입자 형태의 항진균제가 낮은 용해도를 갖는 임의의 용매, 예를 들어 유기 용매, 수성 용매 또는 이들의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 유기 용매는 예를 들어 에탄올, 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알코올을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 유기 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 퍼플루오로카본, 디클로로메탄, 클로로포름, 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 공용매는 수성 용매 및 상기에서 기술된 유기 용매와 같은 유기 용매를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 수성 용매는 물 및 완충 용액을 포함한다. 바람직한 용매는 물이다.
본 기술분야에 알려져 있는 다양한 방법(예를 들어, 정적 혼합, 벌크 혼합)이 공급 원료를 제조하기 위하여 용질 및 용매를 혼합하는데 사용될 수 있다. 원하는 경우, 다른 적절한 혼합 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 혼합을 야기하거나 촉진하는 추가의 성분이 공급 원료에 포함될 수 있다. 예를 들어, 이산화탄소는 비등(fizzing) 또는 발포(effervescence)를 생성하므로 용질과 용매의 물리적 혼합을 촉진하는데 기여할 수 있다.
공급 원료 또는 공급 원료의 성분은 원하는 pH, 점도 또는 다른 특성을 가질 수 있다. 원하는 경우, pH 완충액이 용매 혹은 공용매에 첨가되거나 또는 형성된 혼합물에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 혼합물의 pH는 약 3 내지 약 8의 범위이다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자는 제조된 다음, 예를 들어, 여과 또는 사이클론에 의한 원심분리에 의해 분리되어, 미리 선택된 크기 분포를 갖는 입자 샘플을 제공할 수 있다. 예를 들어, 샘플 중 호흡가능한 건조 입자의 약 30% 초과, 약 40% 초과, 약 50% 초과, 약 60% 초과, 약 70% 초과, 약 80% 초과, 또는 약 90% 초과가 선택된 범위 내의 직경을 가질 수 있다. 특정 백분율의 호흡가능한 건조 입자가 속하는 선택된 범위는 예를 들어 약 0.1 내지 약 3 마이크론 VMGD와 같은 본원에 기재된 임의의 크기 범위일 수 있다.
현탁액은 나노-결정형 약물을 함유하는 건조 분말을 제조하기 위한 중간체와 유사한 나노-현탁액일 수 있다.
건조 분말은 소듐 설페이트 및 류신과 같은 매트릭스 물질에 내장된(embedded) 약물일 수 있다. 선택적으로, 건조 분말은 건조 입자가 작고, 조밀하며(dense), 분산성이도록 분무 건조될 수 있다.
건조 분말은 다른 담체 또는 첨가제 입자 없이 본원에 기술된 호흡가능한 건조 입자로만 구성될 수 있다("순수 분말(neat powders)"이라고 지칭됨). 원하는 경우, 건조 분말은 본원에 기술된 호흡가능한 건조 입자와, 10 마이크론 초과, 20 마이크론 내지 500 마이크론, 바람직하게는 25 마이크론 및 250 마이크론 사이의, 락토오스 담체 입자와 같은, 다른 담체 또는 첨가제 입자의 블렌드(blends)를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 건조 분말은 담체 입자를 포함하지 않는다. 일 태양에서, 결정형 약물 입자는 첨가제 및/또는 안정화제를 포함하는 매트릭스에 내장된다(embedded). 건조 분말은 균일한 함량의 호흡가능한 건조 입자를 포함할 수 있으며, 여기서 각 입자는 결정형 약물을 함유한다. 따라서, 본원에서 사용되는 "균일 한 함량(uniform content)"은 모든 호흡가능한 입자가 일정량의 결정형 입자 형태의 항진균제, 안정화제 및 첨가제를 포함하는 것을 의미한다.
건조 분말은 호흡가능한 건조 입자를 포함할 수 있으며, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량%, 또는 실질적으로 모든 입자가 항진균제를 함유한다.
건조 분말은 하나 이상의 첨가제를 포함하는 매트릭스 전체에 분포된 결정형 약물 입자를 포함할 수 있다. 첨가제는 임의의 수의 염, 당, 지질, 아미노산, 계면활성제, 중합체 또는 약학적 사용에 적합한 기타 성분을 포함할 수 있다. 바람직한 첨가제는 소듐 설페이트 및 류신을 포함한다. 건조 분말은 전형적으로 본 기술분야의 당업자에게 친숙한 임의의 수의 기술(예를 들어, 습식 분쇄, 제트 분쇄)을 사용하여 입자 크기를 조절하도록 결정형 약물을 먼저 처리함으로써 제조된다. 결정형 약물은 안정화제와 함께 반용매에서 처리되어 현탁액을 형성한다. 바람직한 안정화제는 폴리소르베이트(트윈) 80 및 올레산을 포함한다. 이후, 결정형 약물의 안정화된 현탁액은 하나 이상의 추가의 첨가제와 함께 분무 건조된다. 생성된 건조 입자는 각 건조 입자가 균일한 조성을 가지면서 첨가제 매트릭스 전체에 분산된 결정형 약물을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 건조 분말은 결정형 약물(예를 들어, 이트라코나졸)로 시작하여 제조되며, 이는 일반적으로 마이크로-결정형(micro- crystalline) 크기 범위로 얻어질 수 있다. 마이크로-결정형 약물의 입자 크기는 고압 균질화, 고전단 균질화, 제트-분쇄, 핀 분쇄(pin milling), 마이크로유동화(microfluidization) 또는 습식 분쇄(볼 분쇄(ball milling), 펄 분쇄(pearl milling) 또는 비드 분쇄(bead milling)라고도 알려져 있음)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌, 본 기술분야의 당업자에게 친숙한 여러 기술 중 하나를 사용하여 나노-결정형 크기로 감소된다. 습식 분쇄가 자주 선호되며, 이는, 나노 미터(<1 μm) 크기 영역의 입자 크기 분포를 포함한, 광범위한 입자 크기 분포를 달성할 수 있기 때문이다. 서브-마이크론 크기 영역에서 특히 중요한 것은 계면활성제(예를 들어, 트윈 80)와 같은 표면 안정화 성분의 사용이다. 계면활성제는 분쇄 중에 생성되는 많은 고 에너지 표면을 격리하여 응집 및 침전을 방지하기 때문에, 분쇄 중에 서브 마이크론 입자의 생성 및 물리적으로 안정한 현탁액의 형성을 가능하게 한다. 따라서, 계면활성제의 존재는 균일한 마이크로-입자를 분무 건조하는데 중요하며, 이는 계면활성제가 균일하고 안정한 현탁액의 형성을 가능하게 하여 입자 전체에 걸쳐 조성 균질성을 확보하도록 하기 때문이다. 계면활성제의 사용은 마이크로-현탁액 또는 나노-현탁액의 형성을 가능하게 한다. 계면활성제를 사용하면 나노-결정형 약물(예를 들어, ITZ) 입자가 반-용매 중에서 안정한 콜로이드 현탁액으로 현탁된다. 약물에 대한 반용매는 물, 또는 물과 알코올 또는 케톤과 같은 기타 혼화성 용매의 조합을 콜로이드 현탁액을 위한 연속적인 반-용매 상으로서 사용할 수 있다. 분무 건조 공급 원료는 원하는 용매(들)에 용해성 성분을 용해시킨 다음 계면활성제-안정화된 결정형 약물 나노현탁액을 상기 얻어진 공급 원료에 혼합하면서 분산시킴으로써 제조될 수 있으나, 상기 방법이 이러한 특정 공정 순서로 제한되는 것은 아니다.
건조 분말 및/또는 호흡가능한 건조 입자의 분석방법은 하기 실시예 문단에서 발견된다.
액체 제제
가압 계량 용량 흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI) 또는 연무형 흡입기(soft mist inhaler, SMI)를 사용하여 송달하기 위한 액체 제제는 임의의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, pMDI와 함께 사용하기 위하여, 결정성 입자 형태의 이트라코나졸이 HFA 추진제 또는 CFC 추진제와 같은 추진제에 현탁되고, 선택적으로 폴리소르베이트 80과 같은 안정화제로 안정화된, 가압 캐니스터(pressurized canister) 내부에서 공급 원료가 제조될 수 있다. 가압된 현탁액은 이후 pMDI를 작동시켜 환자의 호흡기로 송달될 수 있다. 표 2는 pMDI를 사용하여 결정형 입자 형태의 이트라코나졸을 송달하기 위한 다양한 구현예를 포함한다. 나노입자 고체 농도는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 50%로 다양할 수 있다. pMDI의 투여량 부피(dose volume)는 약 20 uL 내지 약 110 uL로 다양할 수 있다. 상기 투여량 부피에서의 이트라코나졸의 양은 약 15%, 20%, 25%, 30% 또는 40%일 수 있다. 나머지 부피는 추진제 및 선택적으로 계면활성제를 포함할 수 있다. pMDI 송달 효율은 약 15%, 20%, 25%, 30% 또는 40%일 수 있다. pMDI에서 이트라코나졸의 명목 투여량은 약 0.50 mg 내지 약 12 mg으로 다양할 수 있다. 예를 들어, 명목 투여량은 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg 또는 약 12 mg일 수 있다. 계산된 송달 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 범위일 수 있다.
가압 계량 용량 흡입기(pMDI)
나노입자 고체 농도
(%)		 pMDI로부터의 투여량 부피
(uL)		 투여량 부피내의 약물양
(%)		 pMDI 송달 효율
(%)		 pMDI로부터의 명목 투여량
(mg)		 pMDI로부터 송달된 투여량
(mg)
10 25 20 30 0.50 0.15
10 25 30 20 0.75 0.15
10 25 30 30 0.75 0.23
10 100 20 30 2.00 0.60
10 100 30 20 3.00 0.60
10 100 30 30 3.00 0.90
25 25 20 30 1.25 0.38
25 25 30 20 1.88 0.38
25 25 30 30 1.88 0.56
25 100 20 30 5.00 1.50
25 100 30 20 7.50 1.50
25 100 30 30 7.50 2.25
35 25 20 30 1.75 0.53
35 25 30 20 2.63 0.53
35 25 30 30 2.63 0.79
35 100 20 30 7.00 2.10
35 100 30 20 10.50 2.10
35 100 30 30 10.50 3.15
물의 밀도: 1 g/mL
유닛변환(Unit conversion): 1000 mg/g
유닛변환(Unit conversion): 1000 uL/mL
SMI와 함께 사용하기 위하여, 예를 들어, 결정형 입자 형태의 이트라코나졸이 물과 같은 용매에 현탁된 공급 원료가 제조될 수 있으며, 여기서 이트라코나졸은 난용성이고 폴리소르베이트 80과 같은 안정화제로 안정화된다. 현탁액은 장치 내부에 로딩되는 카트리지 내부의 접을 수 있는(collapsible) 백에 보관될 수 있다. 강제 계량 부피(forced metered volume)의 현탁액은 모세관을 통하여 마이크로펌프로 진행된다. SMI의 작동시, 투여량이 환자에게 송달될 수 있다. 표 3은 SMI를 사용하여 결정형 입자 형태의 이트라코나졸을 송달하기 위한 다양한 구현예를 포함한다. 나노입자 고체 농도는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 50%로 다양하다. SMI의 투여량 부피는 약 10 uL 내지 약 25 uL로 다양할 수 있다. 제제는 결정형 입자 형태의 이트라코나졸 및 계면활성제를 포함할 수 있다. SMI 송달 효율은 약 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 85%일 수 있다. pMDI에서 이트라코나졸의 명목 투여량은 약 1.0 mg 내지 약 8 mg로 다양할 수 있다. 예를 들어, 명목 투여량은 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 또는 약 8 mg일 수 있다. 계산된 송달 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg 범위일 수 있다.
연무형 흡입기(SMI)
나노입자 고체 농도
(%)		 SMI로부터의 투여량 부피
(uL)		 pMDI 송달 효율
(%)		 pMDI로부터의 명목 투여량
(mg)		 pMDI로부터 송달된 투여량
(mg)
10 15 75 1.50 1.13
25 15 75 3.75 2.81
35 15 75 5.25 3.94
물의 밀도: 1 g/mL
유닛변환: 1000 mg/g
유닛변환: 1000 uL/mL
실시예
실시예 1. 인간 시뮬레이션: 경구 흡입 및 경구 용액 투여
이 인간 시뮬레이션에 대하여는 특정 가정을 하였다. 랫트 모델을 사용하여 추정된 폐 전신 흡수율을 인간 시뮬레이션에서 입력(input)으로 사용하였다. 랫트 모델로부터의 폐 용해도 값을 인간 시뮬레이션에 대한 시작점(starting point)으로 사용하였다. Alberta Idealized Throat(MMAD 및 GSD) 데이터를 사용한 입자 크기 분포를 GastroPlusTM에서 ICRP66 모델과 함께 사용하여 인간에서의 분포 비율(deposition fraction)을 추정하였다. 폐에 약 56%가 축적되고 인후에 약 12.6%가 축적되는 실제 투여량을 사용하였으며; 약물의 나머지 백분율은 장치에 유지되는 것으로 가정하였다.
제제 XII에 대한 단회 투여 약동력학적 파라미터를 반복 노출 14일에 걸쳐 시뮬레이션하였다. 총 폐 및 혈장 농도의 투여량 비례 증가는 5 mg으로부터 20 mg으로 예측되었다. 유사한 반감기가 폐와 혈장 사이에 예측되었다.
단회 투여 PK 파라미터
투여량
(mg)		 Tmax
(h)		 Cmax
(ng/ml)		 DNCmax
(ng/mL/mg)		 AUCt
(h x ng/mL)		 AUCinf
(h x ng/mL)		 T1/2
(h)
흡입 투여에 대한 혈장 노출 파라미터
5 80.7 0.275 0.0551 68.4 87.2 128
10 81.5 0.549 0.0549 136 174 128
20 81.9 1.09 0.0547 272 347 128
흡입 투여에 대한 총 폐 노출 파라미터
5 0.00 2020 403 199000 222000 104
10 0.00 4030 403 398000 444000 104
20 0.00 8070 403 796000 888000 104
AUCinf: 약물 투여 시점(시간 0)으로부터 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선하 면적; AUCt: 약물 투여 시점(시간 0)으로부터 특정 시간(336 시간)까지의 농도-시간 곡선하 면적; Cmax: 관찰된 최대 약물 농도; DNCmax: 투여량 표준화된 Cmax(dose normalized Cmax); tl/2: 반감기; Tmax: 관찰된 최대 농도 도달 시간.
혈장 및 폐에서의 투여량 비례 증가는 다중 투여 후에 예측된다. 투여 7일 후, 모델은 폐에 축적되고 혈장에 더 많이 축적되는 것으로 예측하였다. 인간의 예측치에 근거하여, 후속 투여량으로 폐포 간질 영역(alveolar interstitial region) 내에 용해되지 않은 약물의 일부 축적이 예상되었다. 경구 용액 투여 후의 혈장 농도는 5 mg 또는 20 mg 경구 흡입 투여 수준에서의 혈장 농도보다 높았다. 그러나, 총 폐 농도는 경구 흡입 투여 후에 더 높았다. 따라서, 총 폐:혈장 비율은, 경구 용액 투여와 비교할 때, 경구 흡입 투여에 대하여 유의하게 더 높았다.
다중 투여 PK 파라미터
1일 7일
투여량
(mg)		 Cmax
(ng/mL)		 AUCt a
(h x ng/mL)		 Cmax
(ng/mL)		 AUCt
(h x ng/mL)		 AUC0-24
(h x ng/mL)		 AR Cmax AR AUC0-24
혈장 노출 파라미터
5-mg
흡입 투여		 0.230 4.11 1.78 409 41.3 7.71 10.1
20-mg
흡입 투여		 0.902 16.3 7.05 1630 164 7.82 10.1
총 폐 노출 파라미터
5-mg
흡입 투여		 2010 36900 7190 904000 151000 3.58 4.10
20-mg
흡입 투여		 8030 148000 28800 3620000 605000 3.58 4.10
A AUC0-t는 단회 투여에 대한 AUCO-24이다.
약어: AR: 축적 비율(accumulation ratio); AUC0-24: 0시간에서 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUCinf: 약물 투여 시점(0시간)에서 무한대로 외삽된 혈장 농도-시간 곡선하 면적; AUCt: 약물 투여 시점(0시간)에서 특정 시간(단회 투여의 경우 24시간, 다중 투여의 경우 360시간)까지의 농도-시간 곡선하 면적; Cmax: 관찰된 최대 약물 농도.
표 6은 단회 투여 후 5 또는 20 mg 투여량으로 흡입된(경구 흡입) 제제 XII 또는 200 mg의 경구 스포라녹스(경구 용액)를 사용하여 모델링된 인간 임상 데이터를 나타낸다. 폐:혈장 비율은 각 투여에 대하여 7일에 걸쳐 폐와 혈장에서의 AUC 데이터를 비교한다. 상기 비율은 경구 투여에 비하여 흡입 투여가 실질적으로 더 높다. 경구 투여가 치료학적 폐 수준을 야기할 수 있는 폐 수준을 달성할 수 있을지라도, 더 많은 총 투여량이 송달되어야 할 뿐만 아니라 더 많은 전신 노출을 필요로 한다(아마도 200 mg 경구로 얻을 수 있는 것과 동일한 폐 노출을 0.2 mg 흡입으로 얻을 수 있다).
경구 대 흡입 단회 투여(7일에 걸친 AUC)
제제 투여량 (mg) 투여 간격 폐 AUC0-168
(ng x h/mL)		 혈장 AUC0-168
(ng x h/mL)		 폐:혈장 비율
경구 흡입 5 QD 151000 41.4 3650
경구 흡입 20 QD 605000 164 3690
경구 용액 200 QD 6370 2200 2.90
표 7은 21일에 '정상 상태'에서 24시간에 걸친 노출을 나타낸다. 흡입을 통한 1일 투여를, 흡입을 통한 격일(EOD)로 가능한 투여와 비교하였다. EOD 투여 옵션은 1일 투여량의 절반인 것으로 나타났으므로, 요법(regimen)에 근거하여 노출 동력학을 개선할 수 있다. EOD 투여에도 불구하고, 매일 200 mg 경구 투여후 나타나는 폐에서의 노출에 비하여 폐에서의 노출이 유의하게 더 높다.
경구 대 흡입 정상 상태
제제 투여 간격 폐 AUC0-24
(ng x h/mL)		 혈장 AUC0-24
(ng x h/mL)		 폐:혈장 비율
20-mg
흡입 투여		 QD 810000 281 2880
20-mg
흡입 투여		 EOD 451000 145 3110
표준
경구 용액 투여		 QD 6590 2280 2.90
약어: AUC0-24: 0시간에서 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적; EOD: 격일; QD: 매일 1회.
도 1A 및 1B는 5 mg 투여량에서 3개의 항진균 제제의 동력학을 나타낸다. 왼쪽에서(도 1A), 그래프는 정상적인 임상 스포라녹스의 1일 2회 투여 요법 대 1일 1회 제제 XIX 또는 제제 XII 투여를 사용한 혈장 노출을 나타낸다. 매우 명백하게, 흡입 투여가 훨씬 더 낮은 전신 노출을 야기하였으며, 제제 XII의 제제는, 궁극적으로 제제 XIX와 유사한 바닥(trough) 노출 수준에 도달하지만, 1일 변동성이 낮고 Cmax가 훨씬 낮다.
오른쪽(도 1B)은 동일한 투여량 및 요법에 대한 폐 노출이다. 점선은 Aspergillus MIC(~500 ng/g 또는 ng/mL)를 추정한 것이다. 경구 투여시, 폐 수준은 MIC 이상으로 도달하지만, 1일 2회 투여하는 동안 단기간 동안만 노출되고 대부분의 노출 기간은 '유효한(efficacious)' 수준보다 노출이 낮다. 폐에서의 매우 유사한 노출 프로파일이 5 mg 제제 XIX 및 스포라녹스에서 관찰되었다. 그러나, 5mg 제제 XII의 가장 낮은 투여량에서도 노출 프로파일은 전체 24시간 기간 동안, 심지어 투여 1일째 및 7일에 걸쳐 지속적으로, MIC 및 스포라녹스 이상의 폐 노출을 야기하였다.
트리아졸 항진균 제제의 효능은 AUC/MIC를 기반으로 하며, 이는 총 노출 및 시간의 측면에서 MIC 이상의 노출이 효능을 결정하는 중요한 요인임을 의미한다. 명백하게, 제제 XII의 제제는 제제 XIX 제제 또는 경구 스포라녹스보다 훨씬 더 효능에 도움이 되는 이론적 노출을 달성하고 전신 노출을 크게 감소시켰다.
도 2A 및 도 2B는 20 mg 투여량에서 3개의 항진균 제제의 동력학을 나타낸다. 결과 및 해석은, 더 높은 투여량이 투여되고 대응하는 폐 및 혈장 노출이 흡입 투여량에 대하여 증가한다는 점을 제외하고는, 도 1A 및 도 1B에 대하여 상기에서 기술한 5 mg 흡입 투여와 유사하다. 더 높은 투여량을 사용하여, 제제 XIX는 24시간에 걸쳐 MIC 이상의 폐 노출을 달성하며, 스포라녹스보다 더 많은 폐 노출을 달성한다. 반대로, 혈장 노출은 스포라녹스의 혈장 노출보다 유의하게 낮다. 제제 XII의 20 mg 노출은 5 mg 투여보다 더 높은 폐 노출을 야기하며, 이는 투여기간에 걸쳐 지속적으로 MIC 및 스포라녹스 노출 이상으로 유지된다.
실시예 2. 제1/lb상: 안전성-내약성 연구
건강한 지원자 및 천식 환자에서의 안전성, 내약성 및 PK 연구는 경구 스포라녹스에 대한 폐 및 혈장 PK 이점을 강조한다. 연구의 파트 1에서, 제제 XII의 단회 증가 투여량(5 mg, 10 mg, 25 mg 및 35 mg)이 정상의 건강한 지원자(n=6/코호트)에게 투여된다. 연구의 파트 2에서, 제제 XII의 다중 증가 투여량(10 mg, 20 mg)이 건강한 지원자(n=6/코호트)에게 투여되며, 선택적인 제3 코호트는 최대 35mg 투여량까지 투여받는다. 제제 XII의 안전성 및 내약성은, 경구 스포라녹스보다 5배 이상 더 높은 폐 노출을 제공하고 또한 경구 스포라녹스로 관찰된 것보다 5배 이상 더 낮은 이트라코나졸 혈장 수준을 제공할 것으로 예상되는 투여량으로, 최대 14일까지 제제 XII를 투여하는 동안 평가된다.
연구의 파트 3은, 교차 설계로, 천식 환자(n=16)에게 단회 투여로서 투여된 제제 XII 또는 경구 스포라녹스의 안전성 및 내약성을 평가한다. 첫 번째 기간에 200 mg의 경구 스포라녹스를 투여받은 환자는 두 번째 기간에 20 mg 투여량의 제제 XII를 투여받는 반면, 첫 번째 기간에 20 mg의 제제 XII를 투여받은 환자는 두 번째 기간에 200 mg 경구 투여량의 스포라녹스를 투여받게 된다. 폐와 혈장 노출을 평가하기 위해 객담과 혈장에서의 이트라코나졸 수준을 측정하였다. 이 연구는 제제 XII에 대한 폐 노출이 A. 푸미가투스(A. fumigatus)에 대한 최소 억제 농도 수준(MIC)보다 높고 또한 경구 스포라녹스로 달성된 것보다 높은 폐 농도를 야기한다는 것을 확인시켜 준다. 제제 XII의 투여에 따른 이트라코나졸의 혈장 노출은 경구 스포라녹스 투여로 관찰된 것보다 5배 이상 낮았다.
실시예 3 : 흡입된 이트라코나졸 제제 XIX 및 XII에 대한, 흡입 노출을 사용한 2마리의 랫트 및 3마리의 개 연구로부터의 호흡기 소견의 비교
본 연구는 두 개의 시험 시설에서 랫트와 개에서 분무 건조를 사용하여 제제화된 이트라코나졸의 흡입 건조 분말 제제를 사용하여 수행되었다. 모든 연구는 동일한 활성 약학적 성분을 포함했지만, 일부 경우에는 제제 첨가제, 특히 입자에 있어서 이트라코나졸의 물리화학적 특성이 상이하였다. 본 연구와 그 결과는 하기에 요약되어 있다.
랫트 연구
랫트에서 제제 XIX를 사용한 28일 흡입 연구에 이어 28일 회복 기간
공기, 위약 또는 5, 20 또는 44 mg/kg/day의 표적 투여량으로 제제 XIX로서 제제화된 이트라코나졸에 랫트를 노출시켰으며, 이트라코나졸은 28일 동안 50%의 제제 농도이다. ≥ 5 mg/kg/day에서 폐 및 기관지, 후두 및 기관 분기(tracheal bifurcation)에서 및 ≥ 20 mg/kg/day에서 기관(trachea)에서, 제제 XIX-관련 현미경 소견이 존재하였다. ≥ 5 mg/kg/day의 이트라코나졸 투여량에서, 폐와 기관지에서 최소 내지 경미한 육아종성(granulomatous) 염증이 존재하였다. 육아종성 염증은 기관지 점막 내의 대식세포와 다핵 세포의 군집을 특징으로 하며, 때때로 내강(lumen)에서 점막의 유두 돌출부(papillary outfoldings)를 형성하는 것을 특징으로 한다. 대식세포와 다핵 거대 세포는 자주 세포질 내 스피큘(spicules)을 포함하였다. 폐포 대식세포 응집체는 또한 ≥ 20 mg/kg/day으로 투여된 랫트에서, 배경보다 높은 빈도로 폐에 존재하였다. 이들 대식세포는 액포화되어(vacuolated) 세포질에 거품 형상(foamy appearance)을 제공하였다.
≥ 5 mg/kg/day의 이트라코나졸 투여량에서, 후두 및 기관 분기에서 최소 내지 경미한 육아종성 염증이 존재하였다. 폐에서와 마찬가지로, 이 염증은 점막 내에 세포질 내 스피큘을 갖는 대식세포와 다핵 거대 세포의 군집을 특징으로 하였다. 유사한 최소 육아종성 염증이 ≥ 20 mg/kg/day로 투여된 랫트의 기관 점막에 존재하였다.
28일 회복 기간의 말기에도 기관지 육아종성 염증이 44 mg/kg/day로 투여된 랫트에서 여전히 존재하였다; 따라서, 이 투여량에서의 기관지 소견은 회복 기간 동안 해결되지 않았다. 육아종성 염증은 회복 기간 말기에 후두, 기관 분기 또는 기관에서 관찰되지 않았으며, 이는 회복 기간 동안 이러한 조직에서 완전한 해결을 시사한다.
요약하면, 제제 XIX-관련된 주요 소견은 세포질 스피큘을 갖는 점막 대식세포 및 다핵 거대 세포를 특징으로 하는 육아종성 염증이었다. ≥ 5 mg/kg/day 이트라코나졸로 투여된 랫트에서 발생한 이러한 소견은 모든 투여량에서 부작용으로 간주되었으며, 이는 후두로부터 작은 세기관지까지 전도성 기도에 걸쳐 발생하였고, 44 mg/kg/day로 투여된 랫트(다른 투여량 그룹은 회복 기간의 말기에 검사하지 않았다)에서 회복 기간 동안 세기관지에서 해결되지 않았기 때문이다. 거품성(foamy) 세포질을 갖는 폐포 대식세포의 응집체는 또한 말기 치사시 ≥20 mg/kg/day로 투여된 랫트에서 배경보다 높은 빈도로 폐에 존재하였다.
랫트에서 제제 XII 또는 제제 XV를 사용한 28일 흡입 연구
5, 15 또는 40 mg/kg/day의 표적 투여량으로 제제 XII로서 혹은 5 또는 15 mg/kg/day의 투여량으로 제제 XV로서 제제화된 이트라코나졸에 랫트를 28일 동안 노출시켰다. 두 경우 모두 이트라코나졸은 50%의 총 제제 농도이었다. 또한, 한 그룹의 랫트는 3일 마다 제제 XII로서 15 mg/kg 이트라코나졸로 투여되었다. 제제 XII 및 제제 XV-관련 최소 내지 경미한 거품성 대식세포의 축적이 15 mg/kg/day에서 폐에 존재하였으며, 40 mg/kg/day로 제제 XII가 투여된 랫트에서 더 높은 발생 및 중증도를 나타내었다. 3일마다 투여된 5 mg/kg/day 제제 XII 또는 제제 XV 또는 15 mg/kg 제제 XII에서 폐에 거품성 대식세포의 최소한의 축적이 있을 수 있으나, 공기 또는 위약 대조군 랫트의 결여로 인하여 이러한 투여량에서 시험 항목-관련된 효과가 있는지 여부를 결정할 수는 없었다. 40 mg/kg/day 제제 XII를 투여한 랫트에서 시험 항목과 관련되고 부작용인 것으로 간주되는 가벼운 아급성 염증이 존재하였다. 제제 XII 또는 제제 XV를 15 mg/kg/day로 투여한 랫트에서 발생한 최소 아급성 염증이 시험 항목과 관련된 것인지 여부는 명확하지 않았다. 유사한(comparable) 투여량 수준에서 제제 XII 및 제제 XV로 투여된 수컷 랫트 사이에서, 대식세포 축적 또는 아급성 염증의 발생 및 중증도에 있어서의 명확한 차이는 없었다. 제제 XII와 비교하여, 제제 XV를 15 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 이러한 소견의 더 높은 중증도 및/또는 발생이 시사되었다.
개 연구
14일의 회복 기간과 함께, 개에서의 제제 XIX의 7일 흡입 연구
5, 10, 또는 20 mg/kg/day의 표적 투여량으로 제제 XIX로서 제제화된 이트라코나졸에 개를 7일 동안 노출시켰다. 이트라코나졸 제제 농도는 전체 50%이었다. 5 mg/kg/day로 노출된 개에 대하여 14일 회복 그룹을 포함시켰다. 부작용으로 간주되는 최소 내지 경미한 제제 XIX-관련 급성 염증은 20 mg/kg/day로 투여된 개(수컷 1마리, 암컷 1마리) 모두에서 나타났으며, 10 mg/kg/day로 투여된 암컷 개에서는 최소 급성 염증이 나타났다. 급성 염증은 호중구, 대식세포 및 세포질에 스피큘을 함유하는 것으로 보이는 몇 개의 다핵 거대 세포의 존재를 특징으로 한다(연구-후 슬라이드 검토에서 관찰됨). 따라서 급성 염증은 육아종성 염증의 특징을 나타내었다. 말기 또는 회복 치사시, 5 mg/kg/day로 투여한 개의 시험 항목-관련 소견은 없었다.
28일의 회복 기간과 함께, 개에서의 제제 XIX의 28일 흡입 연구
공기, 위약 또는 5, 10, 또는 20 mg/kg/day의 표적 투여량으로 제제화된 이트라코나졸에 개를 28일 동안 노출시켰다. 이트라코나졸 제제 농도는 전체 50%이었다. 최소 내지 경미한 제제 XIX-관련된 세기관지/세기관지 주위 육아종성 염증이 ≥5 mg/kg/day에서 수컷 및 암컷에서 존재하였다. 이러한 소견의 발생과 중증도는 ≥5 mg/kg/day에서는 수컷에서 및 20 mg/kg/day에서는 암컷에서 투여량과 함께 증가하였다. 육아종성 염증은 말단 및 호흡기 세기관지 내부와 주변에 있었으며, 풍부한 호산구성 세포질을 가진 대식세포와 다핵 거대 세포의 응집체를 특징으로 하였다. ≥10 mg/kg/day에서 발생한 경미한 육아종성 염증은 부작용으로 간주되었다. 육아종성 염증은 회복 기간 동안 완전히 해결되었다.
개에서의 제제 XII 및 제제 XV의 14일 흡입 연구
위약 또는 2, 6, 또는 20 mg/kg/day의 표적 투여량으로 제제 XII로서 혹은 6 또는 20 mg/kg/day의 표적 투여량으로 제제 XV로서 제제화된 이트라코나졸에 개를 14일 동안 노출시켰다. 또한, 한 그룹의 개에게 3일마다 제제 XII로서 6 mg/kg 이트라코나졸의 표적 투여량을 투여하였다. 이트라코나졸 제제 농도는 모든 경우에 전체 50%이었다. 20 mg/kg/day 제제 XII 또는 제제 XV를 투여한 개에서 시험 항목-관련 호흡기 소견이 존재하였다. 시험 항목과 관련된 경미한 폐포내(intra-alveolar) 혼합 세포 염증이 20 mg/kg/day 제제 XII로 투여된 모든 개에서 존재하였다. 시험 항목과 관련된 경미한 분기의(carinal) 및 기관 점막 림프구성(lymphocytic) 염증이 20 mg/kg/day 제제 XII-02C로 투여한 개 3 마리 중 2 마리에서 나타났다. 추가의, 최소의, 폐포내, 혼합 세포 염증이 20 mg/kg/day 제제 XV로 투여한 개 3 마리중 1 마리에 존재하였다. 따라서, 소견의 위치는 제제 XII와 제제 XV 사이에 다소 차이가 있었다. 시험 항목-관련 소견이 명확하게 발생한 투여량 수준(20 mg/kg/day)이 두 시험 항목에 대하여 동일하였으나, 가변성은 제제 XII와 제제 XV의 비교를 복잡하게 한다. 3 일마다 6 mg/kg 제제 XII를 투여한 개 3 마리 중 1 마리와 6 mg/kg/day 제제 XV를 투여한 개 3 마리 중 1 마리에서 경미한 혼합 세포 염증이 존재하였다. 이들 각각의 그룹에서 이러한 소견의 낮은 발생과 이들 투여량에서 호흡기의 다른 영역에서의 소견의 결여로 인하여, 제제 XII 또는 제제 XV의 흡입 관련성은 불분명하였다.
랫트 연구에서 제제 XIX와 제제 XII 및 제제 XV의 비교
랫트의 호흡기에서 제제 XIX-관련 소견은 제제 XII 및 제제 XV에 의해 유도 된 것과 다른 특성을 가졌다. 또한, 제제 XIX-관련 소견은 호흡기내의 더 많은 영역(조직)을 포함하고 더 낮은 투여량에서 부작용이 있는 것 같았다. 회복은 제제 XII 또는 제제 XV를 사용한 랫트 연구에서 평가되지 않았다. 그러나, 다른 흡입 물질에 대한 경험을 바탕으로, 제제 XIX에 노출 된 후 존재했던 기관지 점막 내의 육아종성 염증은 제제 XII 또는 제제 XV에 의해 포함된 증가된 폐포 대식세포 또는 아급성 염증보다 더 느리게 해결될 가능성이 있다.
대식세포와 다핵 거대세포로 구성된 육아종 또는 육아종성 염증은, 흡인된 이물질을 포함한, 세포질 리소좀 내에서 쉽게 용해되지 않는 물질에 대한 공통된 반응이다. 제제 XIX의 흡입 후 호흡기에서 여러 수준으로 점막에 이들 세포가 존재한다는 것은 시험 항목이 영향을 받았으며 또한 a) 상피를 투과하여 대식세포에 의해 식균되었거나(phagocytosed) 혹은 b) 대식세포에 의해 식균된 간질(interstitium)에서, 용해되고, 상피를 투과하여 재결정되었음을 시사한다. 회복 기간 동안 완전한 해결(resolution)의 결여는 난용성 형태의 물질에 대하여 예상치 못한 것은 아니다.
40 mg/kg/day 노출로 투여된 제제 XII는 경미한 아급성 염증을 야기하였으며, 이는 시험 항목과 관련되고 부작용인 것으로 간주되었다. 이러한 아급성 염증은 폐포 실질(alveolar parenchyma)에서 발생하였으며 제제 XIX 노출로 발생한 육아종성 점막 염증과 형태학적으로 상이하였다. 제제 XII 또는 제제 XV를 15 mg/kg/day로 투여한 랫트에서 발생한 최소 아급성 염증이 시험 항목과 관련된 것인지 여부는 명확하지 않았다. 제제 XII를 제제 XV와 비교함에 있어서, 유사한(comparable) 투여량 수준에서 이들 시험 항목으로 투여한 수컷 랫트 중 대식세포 축적 또는 아급성 염증의 발생 및 중증도에 있어서의 명확한 차이는 없었다. 제제 XII와 비교하여 제제 XV를 15 mg/kg/day로 투여한 암컷 랫트에서 이러한 소견의 더 높은 중증도 및/또는 발생의 시사가 있었다. 제제 XII 또는 제제 XV를 사용한 연구에서 회복은 조사되지 않았다. 그러나, 최소 내지 경미한 아급성 염증 및 최소 내지 경미한 대식세포 축적은 가역적 소견으로 간주되며, 일반적으로 28일 회복 기간에 해결될 것으로 예상된다.
제제 XII 또는 제제 XV 연구가 공기 또는 위약 대조군을 포함하지 않았기 때문에, 이들 랫트 연구에서 폐포 대식세포 축적을 비교하는 것은 어렵다. 다른 시험 시설에서 상이한 그룹의 랫트는 최소 폐포 대식세포 축적의 배경 발생이 상이할 수 있다. 그러나, 이들 연구의 데이터는 제제 XII 또는 제제 XV를 투여한 랫트에서 더 높은 발생 및/또는 더 낮은 투여량에서 최소 내지 경미한 폐포 대식세포 축적이 발생할 수 있음을 시사하며, 이는 아마도 대식세포에 의해 식균된 형태로 제제 XII 또는 제제 XV의 폐포에서의 더 높은 분포(dispersal)를 나타낸다.
개 연구에서 제제 XIX와 제제 XII 및 제제 XV의 비교
개의 호흡기에서 제제 XIX-관련 소견은 제제 XII 및 제제 XV에 의해 유도된 것과 다른 특성을 가졌다.
부작용인 것으로 간주되는 제제 XIX-관련 급성 염증은 7일 개 연구에서 10 mg/kg/day에서 나타났다. 7일 연구에서 5 mg/kg/day에서 제제 XIX-관련 소견은 없었다. 제제 XIX-관련 육아종성 염증은 28일 개 연구에서 ≥ 5 mg/kg/day에서 존재하였고, ≥ 10 mg/kg/day에서 부작용인 것으로 간주되는 경증에 도달하였다. 회고적으로, 7일 연구에서 관찰된 급성 염증은 급성 육아종성 염증으로 기술될 수 있다. 따라서 상기 소견은 제제 XIX를 사용한 두개의 개 연구에서 유사하지만, 차이는 연구의 기간을 반영한다. 두 연구 모두에서 상기 소견은 10 mg/kg/day에서 부작용인 것으로 간주되었다. 염증의 위치는 주로, 폐포 내부와는 달리, 세기관지/세기관지 주위였다. 이 위치는 전도 기도 방향을 나타내며, 따라서, 점막 위치를 나타내지 않았고 랫트 소견만큼 명확하지는 않았지만, 랫트에서 제제 XIX-관련된 소견의 위치와 다소 유사하다. 육아종성 염증은 유사하였으나, 랫트와 개에서 형태학적으로 동일하지는 않았다.
제제 XII 또는 제제 XV는 14일 개 연구에서 20 mg/kg/day에서 시험 항목-관련 소견을 유도하였다. 시험 항목과 관련된 경미한 폐포 내(intra-alveolar) 혼합 세포 염증은 20 mg/kg/day 제제 XII로 투여된 모든 개에서 존재하였다. 부작용은 14일 연구 보고서에서 다루어지지 않았으나, 경미한 혼합 세포 염증은 부작용으로 간주될 수 있다. 6 mg/kg/day에서의 소견은 낮은 발생으로 인해 명확하게 시험 항목과 관련된 것은 아니다. 10 mg/kg/day로 제제 XII 또는 제제 XV에 개를 노출시키지 않았으므로, 10 mg/kg/day에서 부작용인 것을 제제 XIX와 직접 비교할 수는 없다. 그러나, 흡입 노출 후 부작용을 비교할 때 투여량에 대한 폐 조직 수준을 비교하는 것이 더 적절할 수 있으며, 이는 제제 XII 및 제제 XV의 제제로 투여된 동물에서 유의하게 더 높았다. 제제 XIX와 관련된 육아종성 염증은 28일 회복 기간 동안 완전히 해결되었다. 제제 XII 및 제제 XV를 사용한 14일 개 연구는 회복 기간을 포함하지 않았다. 개에서 제제 XII 또는 제제 XV-관련 혼합 세포 염증은, 그것이 폐포를 포함하고 육아종이 아니었다는 점에서, 랫트에서 제제 XII 또는 제제 XV-관련 아급성 염증과 형태학적으로 다소 유사하였다.
실시예 4 : 건강한 대상자에서 흡입용 건조 분말로 투여된 이트라코나졸의 단회 및 다중 투여의 안전성, 내약성 및 약동력학을 평가하기 위한 1상 공개-표지 연구(Phase 1 Open-label Study).
과거 데이터에 근거한 이트라코나졸 경구 용액의 임상 약동력학
이트라코나졸은 시토크롬 P450 3A4 동종효소계(isoenzyme system)에 의해 간에서 대사되어 주요 대사산물인 하이드록시-이트라코나졸로 대사된다. 히드록시-이트라코나졸은 활성이 있으며 임상적으로 중요한 많은 진균에 대하여 항진균 활성을 갖는다. 이트라코나졸은 혈장 단백질에 의해 각각 경구 용액과 캡슐로 99.8% 및 99.6%로 높게 결합되어 있다.
경구 이트라코나졸의 약동력학은 인간에서의 단회 및 다중 투여 연구에서 연구된 바 있다. 약동력학은 두 가지 제형(용액 및 캡슐) 사이에 상이하며, 경구 용액에서 더 높은 노출이 관찰된다. 경구 용액과 캡슐은 서로 교환하여 사용하지 않는 것이 추천된다.
경구 용액의 절대 생체이용률은 건강한 지원자에서 55%이며, 공복 상태에서 복용하면 30% 증가한다. 공복 상태하에서 정상 상태 AUC0-24h는 식이 상태에서의 노출의 131 ± 30 %이며, 경구 용액을 공복 상태로 투여하는 것이 추천된다. 정상 상태에서, 공복 상태하에서의 이트라코나졸의 200 mg 1일 투여량의 평균 Cmax, tmax 및 AUC0-24h는 각각 1,963 ± 601 ng/mL, 2.5 ± 0.8 h 및 29,271 ± 10,285 ng·h/mL 이었다. 정상 상태에서 이트라코나졸의 반감기는 39.7 ± 13 h이었다.
건강한 지원자에서 파트 1 SAD 의 약동력학 데이터
제제 XII의 단회 흡입 투여 후 전신 약동력학에 대한 예비 요약 데이터를 표 8에 요약하고 농도-시간 프로파일을 도 3에 나타낸다. 약동력학 데이터는 경구 투여와 비교하여 제제 XII의 안전성 프로파일에 미치는 영향 때문에 중요하다. 데이터는 제제 XII를 흡입 투여하면 낮은 전신 노출을 야기한다는 것을 확인시켜 준다. 투여량은 이트라코나졸 5 mg 내지 35 mg의 범위였다. 이트라코나졸은 전신 순환계로 빠르게 흡수되었으며, 모든 대상자는 15분의 가장 빠른 샘플링 시점에서 검출가능한 혈장 노출을 가지고 있었다. 노출은 일반적으로 처음 18-24 시간 동안 유지되었으며, 이는 지속적인 흡수를 나타낸다. 투여 후 24시간이 지난 후, 혈장 농도는 일반적으로 모든 코호트에서 유사한 붕괴 속도로, 정상 단일-지수 방식(steady mono-exponential manner)으로 감소하였다(Kel 기하평균 범위: 0.021-0.032 l/h). 노출(Cmax 및 AUC)은 단조롭게(monotonically) 증가하였으며 일반적으로 투여량-비례보다 낮았다.
건강한 지원자에서 제제 XII의 단회 흡입 투여에 따른 약동력학 데이터
명목
이트라코나졸
투여량 (mg)		 AUC0-24h
(h.ng/mL)		 AUC0-last
(h.ng/mL)		 AUC0-inf
(h.ng/mL)		 Cmax
(ng/mL)		 tmax*
(h)
5 15.9 26.1 30.2a 0.87 6
10 38.8 93.5 110.4b 2.28 6
25 64.64 179.4 211.3 3.9 3
35 86.76 224.5 182.7c 4.58 18
나타낸 데이터는 각 코호트의 기하평균값이다(5mg 투여의 경우 n=5; 10, 25 및 35mg 투여의 경우 n=6). * 중앙값.
건강한 지원자에서 파트 2 MAD 의 약동력학 데이터
제제 XII의 단회 흡입 투여 및 14일의 매일 흡입 후 전신 약동력학에 대한 요약 데이터를 표 9에 요약하고, 농도 시간 프로파일을 도 4에 나타낸다. 투여량은 이트라코나졸 10 mg, 20 mg 또는 35 mg이었다. 파트 1에서와 같이 이트라코나졸은 전신 순환계로 빠르게 흡수되었으며, 모든 피험자는 15분의 가장 빠른 샘플링 시점에서 검출가능한 혈장 노출을 가지고 있었다. 노출은 일반적으로 처음 18-24 시간 동안 유지되었으며, 코호트 전체에서 중앙 Tmax의 추정치는 7시간 및 18시간 사이였다.
중앙 혈장 농도는 각각의 반복 투여에 따라 증가하였으며, 농도는 14일까지 정상 상태에 가까웠다. 경구 용액 투여 후 보고된 이트라코나졸의 정상 상태 혈장 수준과 비교하여, 흡입에 따른 노출은 AUC0-24h를 기준으로 100- 내지 400배 더 낮았다. 1일과 14일 사이에, 이트라코나졸 축적은 Cmax 및 AUC0-24h 모두에 대해 약 3배 였으며, 각 투여량에 대해 유사하였다. 파트 1에서와 같이, 투여 종료시, 혈장 농도는 정상 단일-지수 방식(steady mono-exponential manner)으로 감소하였으며, 이는 장기적인 전신 노출을 야기할 수 있는 과도한 폐 축적이 없음을 시사한다.
건강한 지원자에서 제제 XII의 단회 및 다중 흡입 투여에 따른 약동력학 데이터
명목
이트라코나졸
투여량 (mg)		 1일 14일 축적
AUC0-24h (h.ng/mL) Cmax (ng/mL) tmax* (h) AUC0-24h (h.ng/mL) Cmax (ng/mL) tmax* (h) AUC0-24h Cmax
10 24.4 1.29 7 73.2 3.77 5 3.0 2.9
20 53.0 2.64 18 174.4 8.98 4 3.3 3.4
35 102.4 5.23 7 276.5 15.2 0.8 2.7 2.9
나타낸 데이터는 각 코호트의 기하평균값이다(10 mg 및 20 mg 투여의 경우 n=6; 35 mg 투여의 경우, 1일의 경우 n=6 및 14일의 경우 n=5). * 중앙값.
경증 내지 중등도 안정한 천식을 가진 성인 대상자에서 파트 3 단회 투여의 약동력학 데이터
천식 환자에서 단회 흡입 또는 경구 투여 후 전신 약동력학에 대한 요약 데이터를 표 10에 요약하고 농도-시간 프로파일을 도 5A 및 도 5B에 나타낸다. 투여 량은 제제 XII로서 흡입된 이트라코나졸 20mg 또는 스포라녹스 경구 용액으로서 투여된 이트라코나졸 200 mg이었다. 경구 및 흡입 투여 모두에 대해, 이트라코나졸은 전신 순환계로 빠르게 흡수되었으며, 제제 XII 및 스포라녹스에 대해 중앙 Tmax 추정치는 각각 4.0 시간 및 1.5 시간이었다. 제제 XII 투여 후, 이트라코나졸 혈장 노출은 일반적으로 처음 24시간 동안 증가 및/또는 유지되었으며, 이는 장기간의 흡수를 나타낸다. 대조적으로, 경구 투여된 이트라코나졸은 빠르게 흡수 및 제거되어, 투여 직후 노출이 정점에 이르렀지만 투여 12시간 후 Cmax의 17% 수준으로 급격히 감소하였다. 24시간에 걸친 총 전신 노출(AUC0-24h)은, 경구 투여 후 노출에 비하여 제제 XII 후 약 85 배 더 낮았으며, 최대 노출(Cmax)은 경구 투여 후 노출에 비하여 제제 XII 후 약 250 배 더 낮았다.
천식 환자에서 제제 XII 또는 경구 스포라녹스의 단회 투여에 따른 약동력학 데이터
명목
투여량
(mg)		 AUC0-24h
(h.ng/mL)		 AUC0-last
(h.ng/mL)		 AUC0-inf
(h.ng/mL)		 Cmax
(ng/mL)		 tmax*
(h)
제제 XII 20 41.8 90.5 105.2 2.33 4
스포라녹스 200 3618 6118 6649 581 1.5
나타낸 데이터는 각 코호트의 기하평균값이다(제제 XII의 경우 n=14, 스포라녹스의 경우 n=15). * 중앙값.
유발된 객담은 투여 후 2시간, 6시간 및 24시간 후에 채취하고, 검증된 액체 크로마토그래피-질량 스펙트로메트리/질량 스펙트로메트리(LC-MS/MS) 방법을 사용하여, 0.1 ng/mL의 LLOQ(하한 정량 한계(lower limits of quantification))로, 이트라코나졸 농도를 측정하기 위하여 사용하였다. 객담 이트라코나졸 수준은 경구 스포라녹스 투여에 비해 제제 XII 투여에서 더 높았으며, 경구 투여 후 116.3 ng/mL의 Cmax 에 비하여 흡입 후 기하평균 Cmax가 5381 ng/mL로 더 높았다(도 5A). 제제 XII에 따른 높은 폐 노출은 24시간 동안 유지되는 반면, 이트라코나졸의 객담 농도는 단회 200 mg 경구 이트라코나졸 투여 후 2시간에서 6시간 사이로 감소했다. 이들 데이터는 제제 XII를 사용한 흡입 투여가, 낮은 전신 노출을 유지하면서, 경구 투여로 달성되는 것보다 더 높은, 높고 지속적인 폐 노출을 야기함을 확인시켜 준다. 폐 및 혈장에서의 기하평균 Cmax 데이터에 기초하여, 제제 XII는 대략 2300:1의 폐:혈장 비율을 야기하였으며, 경구 투여는 1:5의 폐:혈장 비율을 야기하였다.

Claims (38)

  1. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되고, 상기 항진균제가 폴리엔 항진균제가 아닌 방법.
  2. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 아스페르길루스증을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
  3. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
  4. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도를 치료 또는 감소시키기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 및 혈장 농도가 단회 투여량의 항진균제의 투여 후 적어도 약 24시간 동안 유지되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐 및 혈장 농도가 정상 상태 농도인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 아스페르길루스증을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 알러지성 기관지폐성 아스페르길루스증(ABPA)을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질환의 급성 악화의 발생 또는 중증도를 치료 또는 감소시키기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 낭포성 섬유증 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 천식 환자인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 면역저하된 환자에서 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 a) 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 동시에 달성하기에 충분한 양으로 투여되는 방법.
  14. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 면역저하된 환자에서 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서,
    상기 항진균제가 단회 투여량으로 투여되거나 또는 초기 투여량으로 투여된 후 하나 이상의 이어지는 투여량으로 투여되고, 적어도 100:1의 폐:혈장 비율이 달성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 정상 상태가 도달될 때까지 항진균제를 포함하는 건조 분말 제제의 초기의 하나 이상의 살진균 투여량을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여한 후, 하나 이상의 정진균 투여량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 정상 상태를 유지시키는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법.
  16. 항진균제의 하나 이상의 투여량을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하여 폐에서 항진균제의 살진균 수준을 달성한 후, 하나 이상의 투여량을 투여하여 폐에서 항진균제의 정진균 수준을 유지하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 정진균 투여량이 살진균 투여량이 투여되는 것보다 더 적은 빈도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 폐에서 항진균제의 살진균 수준을 달성하기 위한 항진균제의 투여량이 폐에서 항진균제의 정진균 수준을 유지하기 위한 투여량보다 적은 빈도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 정진균 투여량이 살진균 투여량보다 적은 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제16항에 있어서, 폐에서 항진균제의 살진균 수준을 달성하기 위한 투여량이 폐에서 항진균제의 정진균 수준을 유지하기 위한 투여량보다 적은 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 항진균제의 하나 이상의 로딩 투여량을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하여 적어도 24시간 동안 폐에서 최소 살진균 농도(MFC90)를 달성한 후, 하나 이상의 유지 투여량을 투여하여 적어도 24시간 동안 폐에서 최소 억제 농도(MIC90)를 달성하는 것을 포함하는 진균 감염을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 MFC90이 적어도 2000 ng/g 혹은 ng/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 MIC90이 적어도 500 ng/g 혹은 ng/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 투여량이 살진균 투여량이 투여되는 것보다 적은 빈도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 투여량이 로딩 투여량보다 적은 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여량이 각각 독립적으로 항진균 활성 성분의 약 2 내지 약 35 mg의 명목 투여량을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 사이의 간격이 약 1일인 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 사이의 간격이 약 2일인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 사이의 간격이 약 3일인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 주당 투여의 횟수가 약 3 투여인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 유효량의 항진균제를 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 단계로서, 상기 항진균제가 폐에서 정상 상태 항진균 농도를 달성하도록 투여되는 단계; 및 이후 항진균제를 하나 이상의 투여량으로 투여하는 단계를 포함하고, 각각의 투여량이 a) 적어도 약 24시간 동안 적어도 약 500 ng/g 혹은 ng/mL의 항진균제의 폐 농도 및 b) 적어도 24시간 동안 약 25 ng/mL 이하의 항진균제의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양의 항진균제를 포함하고, 상기 폐 농도 및 혈장 농도 모두가 동일한 24시간의 기간 동안 달성되는, 진균 감염을 치료하기 위한 방법.
  32. 제31항에 있어서, 폐에서 정상 상태 항진균 농도가 적어도 약 500 ng/g 혹은 ng/mL인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제가 이트라코나졸인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 이트라코나졸을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 이트라코나졸을 사용하여 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서,
    이트라코나졸의 하나 이상의 살진균 투여량이 투여된 후, 하나 이상의 정진균 투여량이 투여되고, 상기 살진균 및 정진균 투여량이 투여 과정의 임의의 시간에 25 ng/mL보다 높은 이트라코나졸의 혈장 농도를 생성하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 이트라코나졸을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 것을 포함하는 이트라코나졸을 사용하여 진균 감염을 치료하기 위한 방법으로서,
    이트라코나졸의 하나 이상의 투여량이 투여되어 폐에서 항진균제의 살진균 농도를 달성한 후, 하나 이상의 투여량을 투여하여 폐에서 항진균제의 정진균 농도를 달성하고, 상기 하나 이상의 투여량이 투여 과정의 임의의 시간에 25 ng/mL보다 높은 이트라코나졸의 혈장 농도를 생성하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. i) 폐에서 이트라코나졸의 살진균 수준을 달성하기에 충분한 양으로 이트라코나졸을 이를 필요로 하는 환자의 호흡기에 투여하는 단계,
    ii) 이트라코나졸의 혈장 농도가 25 ng/mL 이상인지 여부를 결정하는 단계, 및
    iii) 이트라코나졸의 혈장 농도가 25 ng/mL 이상일 경우, 환자에게 투여되는 이트라코나졸의 양을 폐에서 이트라코나졸의 정진균 수준을 달성하기에 충분한 양으로 감소시켜 이트라코나졸의 전신 효과의 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는 이트라코나졸을 사용하여 진균 감염을 치료하기 위한 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제가 건조 분말의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항진균제가 액체의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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