BR112020021154A2 - métodos de tratamento de infecções fúngicas - Google Patents
métodos de tratamento de infecções fúngicas Download PDFInfo
- Publication number
- BR112020021154A2 BR112020021154A2 BR112020021154-0A BR112020021154A BR112020021154A2 BR 112020021154 A2 BR112020021154 A2 BR 112020021154A2 BR 112020021154 A BR112020021154 A BR 112020021154A BR 112020021154 A2 BR112020021154 A2 BR 112020021154A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- antifungal agent
- dose
- itraconazole
- lung
- concentration
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 109
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 219
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 188
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 185
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 185
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 165
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims abstract description 53
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 235
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 223
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 118
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 claims description 30
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 29
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 28
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 claims description 27
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 claims description 27
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 27
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 claims description 27
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 17
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 17
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 13
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 claims description 11
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009798 acute exacerbation Effects 0.000 claims description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 166
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 73
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 54
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 54
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 54
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 53
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 48
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 43
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 36
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 32
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 32
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 31
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 28
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 20
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 19
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 19
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 16
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 16
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 16
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 15
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 15
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 13
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- 229940124818 soft mist inhaler Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 9
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 9
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 9
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 8
- QLAKAJLYYGOZQL-UHFFFAOYSA-N Carboxyphosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P(=O)(N)OCCC(O)=O QLAKAJLYYGOZQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 6
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 6
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 6
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 6
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 6
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 6
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 5
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USQUOCZKEJSQHD-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O USQUOCZKEJSQHD-KVVVOXFISA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 4
- 208000000785 Invasive Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 4
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 4
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 3
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 3
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 3
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 3
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGYVMFBEDZHMIT-KVVVOXFISA-N 2-hydroxypropanoic acid (Z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O AGYVMFBEDZHMIT-KVVVOXFISA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 2
- 208000013606 Fungal Lung disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940077731 carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 2
- SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N ciclopirox Chemical compound ON1C(=O)C=C(C)C=C1C1CCCCC1 SCKYRAXSEDYPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 2
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- ISJVOEOJQLKSJU-QURBUZHQSA-N hydroxyitraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)C(O)C)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 ISJVOEOJQLKSJU-QURBUZHQSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 2
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WKIRTJACGBEXBZ-FQGZCCSZSA-N (1R,5S,6R,7R,10R,11R,14R,15S,20R,21R)-21-[(2R)-2-amino-2,3,3-trimethylbutoxy]-5,7,10,15-tetramethyl-7-[(2R)-3-methylbutan-2-yl]-20-(5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-17-oxapentacyclo[13.3.3.01,14.02,11.05,10]henicos-2-ene-6-carboxylic acid 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.CC(C)[C@@H](C)[C@@]1(C)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@H]4[C@@]5(C)COC[C@@]4(C[C@H]([C@@H]5OC[C@](C)(N)C(C)(C)C)n4ncnc4-c4ccncc4)C3=CC[C@@]2(C)[C@@H]1C(O)=O WKIRTJACGBEXBZ-FQGZCCSZSA-N 0.000 description 1
- NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)(4-chlorophenyl)pyrimidin-5-ylmethanol Chemical compound C=1N=CN=CC=1C(C=1C(=CC=CC=1)Cl)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 NHOWDZOIZKMVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-terconazole Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2N=CN=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 BLSQLHNBWJLIBQ-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Polymers OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)oxolane-3,4-diol Polymers OCC(O)C1OCC(O)C1O JNYAEWCLZODPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMWJAPNUIKPGF-YOFVRWEXSA-N 2-[[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-6-[(1S,2S)-1,2-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-11,20,25-trihydroxy-3,15-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[[4-[4-(4-pentoxyphenyl)phenyl]benzoyl]amino]-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-21-yl]oxy]ethyl-trimethylazanium acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C2)OCC[N+](C)(C)C)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 MXMWJAPNUIKPGF-YOFVRWEXSA-N 0.000 description 1
- SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=N1 SUMAWDZJEIQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- SYTNEMZCCLUTNX-NPMXOYFQSA-N BMS 379224 Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@@](CN2N=CN=C2)(OCOP(O)(O)=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 SYTNEMZCCLUTNX-NPMXOYFQSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- AFWTZXXDGQBIKW-UHFFFAOYSA-N C14 surfactin Natural products CCCCCCCCCCCC1CC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)O1 AFWTZXXDGQBIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100136727 Caenorhabditis elegans psd-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052167 Dihydroorotate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100032823 Dihydroorotate dehydrogenase (quinone), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940127488 Glucan Synthase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- VPHPQNGOVQYUMG-UHFFFAOYSA-N Liranaftate Chemical compound COC1=CC=CC(N(C)C(=S)OC=2C=C3CCCCC3=CC=2)=N1 VPHPQNGOVQYUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N Luliconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@H](CS\1)SC/1=C(\C#N)N1C=NC=C1 YTAOBBFIOAEMLL-REQDGWNSSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001016 Ostwald ripening Methods 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 description 1
- HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M Potassium gluconate Chemical compound [K+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HLCFGWHYROZGBI-JJKGCWMISA-M 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CRKGMGQUHDNAPB-UHFFFAOYSA-N Sulconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(Cl)=CC=C1CSC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 CRKGMGQUHDNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038968 WAP four-disulfide core domain protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XGKPLOKHSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N amorolfine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1CC(C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-AYHJJNSGSA-N 0.000 description 1
- 229960005279 amorolfine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- HAAITRDZHUANGT-FYZYNONXSA-N arasertaconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 HAAITRDZHUANGT-FYZYNONXSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 229960003273 butenafine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002120 butoconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N butoconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 ZHPWRQIPPNZNML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L calcium sorbate Chemical compound [Ca+2].C\C=C\C=C\C([O-])=O.C\C=C\C=C\C([O-])=O MCFVRESNTICQSJ-RJNTXXOISA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 1
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004192 dipotassium guanylate Substances 0.000 description 1
- BCQFRUIIFOQGFI-LGVAUZIVSA-L dipotassium guanylate Chemical compound [K+].[K+].C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O BCQFRUIIFOQGFI-LGVAUZIVSA-L 0.000 description 1
- 235000013898 dipotassium guanylate Nutrition 0.000 description 1
- WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L dipotassium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O WDRWZVWLVBXVOI-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L dipotassium;butanedioate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O CVOQYKPWIVSMDC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960001337 fenticonazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- FJNRUWDGCVDXLU-UHFFFAOYSA-N fenticonazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 FJNRUWDGCVDXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000690 flutrimazole Drugs 0.000 description 1
- QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N flutrimazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 QHMWCHQXCUNUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006921 fosravuconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 description 1
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- LJXICGDBVCTCOC-UHFFFAOYSA-H hexasodium;diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LJXICGDBVCTCOC-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N ibrexafungerp Chemical compound N1([C@@H]2C[C@@]34COC[C@]([C@H]2OC[C@](C)(N)C(C)(C)C)(C)[C@@H]3CC[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@]([C@H]([C@]3(C)CC=C24)C(O)=O)(C)[C@H](C)C(C)C)N=CN=C1C1=CC=NC=C1 BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960000788 isavuconazole Drugs 0.000 description 1
- DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N isavuconazole Chemical compound C=1SC([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=NC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 DDFOUSQFMYRUQK-RCDICMHDSA-N 0.000 description 1
- 229960003384 isavuconazonium sulfate Drugs 0.000 description 1
- LWXUIUUOMSMZKJ-KLFWAVJMSA-M isavuconazonium sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CNCC(=O)OCC1=CC=CN=C1N(C)C(=O)OC(C)[N+]1=CN(C[C@@](O)([C@@H](C)C=2SC=C(N=2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)C=2C(=CC=C(F)C=2)F)N=C1 LWXUIUUOMSMZKJ-KLFWAVJMSA-M 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004007 isoconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229950010148 liranaftate Drugs 0.000 description 1
- 229960000570 luliconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004337 magnesium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960005336 magnesium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000002538 magnesium citrate Nutrition 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L magnesium fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Mg+2] ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001635 magnesium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940004916 magnesium glycinate Drugs 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- JFQQIWNDAXACSR-UHFFFAOYSA-L magnesium malate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O JFQQIWNDAXACSR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940096424 magnesium malate Drugs 0.000 description 1
- QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L magnesium orotate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1.[O-]C(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 QWLHYYKDLOVBNV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000407 magnesium orotate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- LDRHDOBLZDBGOP-VGKOASNMSA-L magnesium;(z)-4-oxopent-2-en-2-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O LDRHDOBLZDBGOP-VGKOASNMSA-L 0.000 description 1
- QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L magnesium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L 0.000 description 1
- AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoacetate Chemical compound [Mg+2].NCC([O-])=O.NCC([O-])=O AACACXATQSKRQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-aminoethanesulfonate Chemical compound [Mg+2].NCCS([O-])(=O)=O.NCCS([O-])(=O)=O YZURQOBSFRVSEB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GMDNUWQNDQDBNQ-UHFFFAOYSA-L magnesium;diformate Chemical compound [Mg+2].[O-]C=O.[O-]C=O GMDNUWQNDQDBNQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFUAIAKLWWIPTC-UHFFFAOYSA-L magnesium;naphthalene-2-carboxylate Chemical compound [Mg+2].C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21.C1=CC=CC2=CC(C(=O)[O-])=CC=C21 OFUAIAKLWWIPTC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L magnesium;sulfite Chemical compound [Mg+2].[O-]S([O-])=O JESHZQPNPCJVNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 1
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000013919 monopotassium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- WVNOAGNOIPTWPT-NDUABGMUSA-N oxiconazole nitrate Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)/CN1C=NC=C1 WVNOAGNOIPTWPT-NDUABGMUSA-N 0.000 description 1
- 229960002894 oxiconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004224 potassium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013926 potassium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003189 potassium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- SVICABYXKQIXBM-UHFFFAOYSA-L potassium malate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O SVICABYXKQIXBM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001415 potassium malate Substances 0.000 description 1
- 235000011033 potassium malate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950007182 rezafungin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N selenium sulfide Chemical compound [Se]=S VIDTVPHHDGRGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005265 selenium sulfide Drugs 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229960004476 sertaconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019795 sodium metasilicate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N sorbitan Polymers OCC(O)C1OCC(O)[C@@H]1O JNYAEWCLZODPBN-CTQIIAAMSA-N 0.000 description 1
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960004718 sulconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- NJGWOFRZMQRKHT-UHFFFAOYSA-N surfactin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC1CC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(CC(O)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N surfactin C Chemical compound CC(C)CCCCCCCCC[C@@H]1CC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1 NJGWOFRZMQRKHT-WGVNQGGSSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N taurolidine Chemical compound C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004267 taurolidine Drugs 0.000 description 1
- LFQDNHWZDQTITF-UHFFFAOYSA-N tavaborole Chemical compound FC1=CC=C2B(O)OCC2=C1 LFQDNHWZDQTITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002636 tavaborole Drugs 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960000580 terconazole Drugs 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H trimagnesium dicitrate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PLSARIKBYIPYPF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N trimagnesium;diborate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]B([O-])[O-].[O-]B([O-])[O-] NFMWFGXCDDYTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940043810 zinc pyrithione Drugs 0.000 description 1
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A presente invenção se refere aos métodos de tratar infecções fúngicas administrando no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, preferivelmente itraconazol, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL. A forma preferida é como inalação de pó seco.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODOS DE TRATAMENTO DE INFECÇÕES FÚNGICAS”
[001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente U.S. 62/659.601, depositado em 18 de abril de 2018, e pedido de patente U.S. 62/696.510, depositado em 11 de julho de 2018, cujos conteúdos de cada qual são aqui incorporados pela referência.
[002] Infecções fúngicas pulmonares por Aspergillus spp. e outros fungos são uma preocupação crescente em pacientes com função respiratória diminuída, tais como pacientes com fibrose cística (CF). Por exemplo, pacientes pode apresentar infecção fúngica pulmonar crônica ou Aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), uma condição inflamatória grave, que é tipicamente tratada com um longo período de esteroides orais. A. fumigatus é a espécie predominante que causa doença, entretanto, outras espécies tais como A. niger, A. terrus, A. flavus infectam humanos igualmente. Infecções pulmonares por A. fumigatus se manifestam como uma faixa de doenças dependendo do estado imune do hospedeiro, e doença pulmonar subjacente. Em hospedeiros imunocomprometidos, aspergilose pulmonar invasiva (IPA) é uma doença com risco à vida, que ocorre em pacientes com imunidade prejudicada em função do tratamento para cânceres hematológicos, transplante de órgão ou outras condições imunossupressoras.
[003] A taxa de mortalidade de IPA em receptores de transplante de células tronco hematopoiéticas e neutropênicos são >50 % e >90 %, respectivamente. Em decorrência da mortalidade significativa associada à IPA, a profilaxia antifúngica é usada para reduzir o risco de infecção. A. fumigatus também causa infecção crônica em pacientes com doença pulmonar crônica, tal como asma e fibrose cística (CF). Em asmáticos, a colonização e infecção fúngica pode resultar em aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA). ABPA é uma reação de hipersensibilidade complexa que ocorre na resposta à colonização das vias aéreas por Aspergillus fumigatus, tipicamente em pacientes com asma ou CF. A resposta imunológica aos antígenos fúngicos nas vias aéreas resulta na ativação de célula auxiliar T tipo 2 (Th2), e recrutamento de célula inflamatória para as vias aéreas, das quais as mais significativas são os eosinófilos. A expressão de interleucina-4 e interleucina-5 (IL-4 e IL-5) é central nestes processos. IL-4 estimula a suprarregulação de moléculas de adesão envolvidas no recrutamento de eosinófilos e a produção de imunoglobulina E (IgE) por células B, que por sua vez leva à ativação de mastócitos. IL-5 produzida tanto por células Th2 quanto por mastócitos é um mediador chave da ativação de eosinófilo. A ativação tanto de mastócitos quanto de eosinófilos resulta na liberação de mediadores que induzem broncoconstrição.
[004] Inúmeros agentes antifúngicos são conhecidos, incluindo triazóis (por exemplo, itraconazol), polienos (por exemplo, anfotericina B), e equinocandinas. Agentes antifúngicos apresentam tipicamente pouca solubilidade aquosa e pouca biodisponibilidade oral, e obter formulações farmacêuticas que podem ser administradas para fornecer níveis seguros e terapêuticos de agentes antifúngicos tem sido desafiador. Agentes antifúngicos são administrados tipicamente como formulações orais ou intravenosas (IV), como tratamentos para infecções fúngicas, incluindo infecção pulmonar e ABPA. Entretanto, tais formulações são limitadas por pouca biodisponibilidade oral, efeitos colaterais adversos e toxicidade, e extensivas interações fármaco-fármaco. Abordagens alternativas, tais como liberação para a via aérea por inalação, que teoricamente pode reduzir efeitos colaterais, também apresentam desafios. De maneira notável, é bem conhecido que agentes com pouca solubilidade aquosa produzem toxicidade pulmonar local (por exemplo, inflamação local, granuloma) quando inalados. A abordagem convencional para lidar com a toxicidade local de agentes pouco solúveis é formular o agente para aumentar sua taxa de dissolução, por exemplo, usando formulações amorfas.
[005] A estrutura química do itraconazol é descrita na patente U.S. 4.916.134. O itraconazol é um agente antifúngico triazólico que fornece benefícios terapêuticos (por exemplo, no tratamento de infecções fúngicas), e é o ingrediente ativo em
SPORANOX® (itraconazol; Janssen Pharmaceuticals), que pode ser liberado oralmente ou intravenosamente. Itraconazol pode ser sintetizado usando uma variedade de métodos que são bem conhecidos na técnica. Embora o itraconazol não seja aprovado pelo FDA para o tratamento de ABPA em pacientes com asma, é considerado como uma terapia “padrão de cuidado”. A formulação de cápsula oral de Sporanox apresenta uma indicação marcada para o tratamento de aspergilose, pulmonar e extrapulmonar, em pacientes que são intolerantes ou que são refratários à terapia com anfotericina B. O itraconazol oral é, entretanto, considerado como uma terapia “padrão de cuidado” para o tratamento de ABPA. Embora o itraconazol seja o único antifungo com eficiência comprovada, com base em testes controlados randomizados no tratamento de ABPA, doses orais de itraconazol apresentam absorção variável e interações alimentares, e apresentam uma relação pobre entre os níveis de soro e escarro. Concentrações plasmáticas elevadas de itraconazol podem levar às interações fármaco-fármaco (DDI) significativas através da inibição de CYP3A4 no fígado. A pouca farmacocinética e o perfil de efeito colateral de itraconazol oral limita sua eficiência terapêutica.
[006] Existe uma necessidade de novos métodos de administrar formulações de agentes antifúngicos, as quais possam ser administradas para atingir uma razão pulmão : plasma significativamente maior por administração com inalação oral, quando comparada à administração de solução oral para tratar infecções fúngicas, reduzindo assim efeitos sistêmicos.
[007] A invenção se refere aos métodos de tratar um paciente administrando formulações de pó seco compreendendo partículas secas respiráveis homogêneas que contêm 1) um agente antifúngico na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e opcionalmente 3) um ou mais excipientes, com uma quantidade de formulação em pó seco suficiente para manter concentração em estado estacionário. Uma vantagem da presente invenção em relação à técnica prévia é que os métodos permitem a administração de uma formulação em pó que atinge uma alta concentração pulmonar, mantendo ao mesmo tempo a concentração plasmática baixa, reduzindo por meio disso efeitos sistêmicos do ingrediente ativo antifúngico. Em um aspecto particular, o agente antifúngico na forma de particulado cristalino não é um agente antifúngico poliênico. Em um outro aspecto particular, a invenção se refere a 1) um agente antifúngico triazólico na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e opcionalmente 3) um ou mais excipientes. Em um aspecto mais particular, o agente antifúngico triazólico é itraconazol.
[008] Em um aspecto, a invenção se refere a um método para tratar uma infecção fúngica, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
[009] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar aspergilose, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
[010] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
[011] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a um método para tratar ou reduzir a incidência ou gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
[012] As concentrações pulmonares e plasmáticas podem persistir por pelo menos cerca de 24 horas após a administração de uma única dose de agente antifúngico.
[013] As concentrações pulmonares e plasmáticas podem ser concentrações de estado estacionário.
[014] O agente antifúngico pode ser administrado na forma de um pó seco ou uma formulação líquida.
[015] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar uma infecção fúngica, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial, seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100: 1 é atingida.
[016] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar aspergilose, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100: 1 é atingida.
[017] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100: 1 é atingida.
[018] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar ou reduzir a incidência ou gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial, seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100: 1 é atingida.
[019] O paciente pode apresentar fibrose cística. O paciente pode apresentar asma.
[020] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratar uma infecção fúngica em um paciente imunocomprometido, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
[021] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar uma infecção fúngica em um paciente imunocomprometido, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100: 1 é atingida.
[022] A invenção também se refere a um método de tratar uma infecção fúngica, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma(s) dose(s) inicial(s) de um ou mais fungicidas de uma formulação em pó que contém agentes antifúngicos até o estado estacionário ser atingido, seguido por uma ou mais dose(s) fungistática(s) para manter o estado estacionário em um paciente que precisa deste. A dose fungistática pode ser administrada menos frequentemente que a dose fungicida foi administrada. A dose fungistática pode ser menor que a dose fungicida. Cada uma das doses pode compreender independentemente cerca de 2 a cerca de 35 mg de dose nominal de ingrediente ativo antifúngico. O intervalo entre doses pode ser pelo menos cerca de 1 dia. O intervalo entre doses pode ser pelo menos cerca de 2 dias. O intervalo entre doses pode ser pelo menos cerca de 3 dias. O número de doses administradas por semana pode ser cerca de 3 doses.
[023] Em um aspecto, a invenção se refere a um método para tratar uma infecção fúngica, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado para atingir concentração antifúngica em estado estacionário no pulmão, e a seguir administrar o antifúngico em uma ou mais doses, em que cada dose contém uma quantidade de agente antifúngico suficiente para atingir a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos cerca de 500 ng/g ou ng/mL por pelo menos cerca de 24 horas, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que cerca de 25 ng/mL por pelo menos 24 horas.
[024] A invenção também se refere a um método para tratar uma infecção fúngica com itraconazol, compreendendo administrar itraconazol no trato respiratório de um paciente que precisa deste, em que uma ou mais doses fungicidas de itraconazol são administradas, seguido pela administração de uma ou mais doses fungistáticas, e em que as doses fungicidas e fungistáticas não produzem uma concentração plasmática de itraconazol que é maior que 25 ng/mL.
[025] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método para tratar uma infecção fúngica com itraconazol, compreendendo i) administrar itraconazol no trato respiratório de um paciente que precisa deste, em uma quantidade suficiente para atingir um nível fungicida de itraconazol no pulmão, ii) determinar se a concentração plasmática de itraconazol é 25 ng/mL ou maior, e iii) se a concentração plasmática de itraconazol é 25 ng/mL ou maior, reduzir a quantidade de itraconazol administrado ao paciente em uma quantidade suficiente para atingir um nível fungistático de itraconazol no pulmão; em que riscos de efeitos sistêmicos de itraconazol são reduzidos.
[026] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratar uma infecção fúngica, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma ou mais dose(s) de um agente antifúngico para atingir um nível fungicida de agente antifúngico no pulmão, seguido por uma ou mais dose(s) para manter um nível fungistático de agente antifúngico no pulmão. A dose de agente antifúngico para atingir um nível fungicida de agente antifúngico no pulmão pode ser administrada menos frequentemente que a(s) dose(s) para manter um nível fungistático de agente antifúngico no pulmão. A dose para atingir um nível fungicida de agente antifúngico no pulmão pode ser menor que a dose para manter um nível fungistático de agente antifúngico no pulmão.
[027] Em um outro aspecto, a invenção se refere a um método de tratar uma infecção fúngica, compreendendo administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma ou mais dose(s) de indução de um agente antifúngico para atingir uma concentração fungicida mínima (MFC90) no pulmão por pelo menos 24 horas, seguido por uma ou mais doses de manutenção para atingir uma concentração inibitória mínima (MIC90) no pulmão por pelo menos 24 horas. A MFC90 pode ser pelo menos 2000 ng/g ou ng/mL. A MIC90 pode ser pelo menos 500 ng/g ou ng/mL. A dose de manutenção pode ser administrada menos frequentemente que a dose fungicida foi administrada. A dose de manutenção pode ser menor que a dose de indução.
[028] As figuras 1A e IB são gráficos que mostram a cinética simulada de Formulação XIX, Formulação XII, e Sporanox em termos de exposição plasmática (a figura 1A) e exposição pulmonar (a figura IB) usando um modelo estabelecido a partir dos dados PK de animal e dados humanos para Sporanox. Em ambas as simulações
5 mg foram inalados uma vez ao dia (Formulações XIX e XII), enquanto a dose de 200 mg de solução oral de Sporanox foi administrada duas vezes ao dia. A concentração de itraconazol foi medida ao longo de sete dias de dosagem.
[029] As figuras 2A e 2B são gráficos que mostram a cinética simulada de Formulação XIX, Formulação XII, e Sporanox em termos de exposição plasmática (a figura 2A) e exposição pulmonar (a figura 2B) usando um modelo estabelecido a partir dos dados PK de animal e dados humanos para Sporanox. Em ambos os exemplos, simulações de 20 mg foram inalados uma vez ao dia (Formulações XII e XIX), enquanto a dose de 200 mg de solução oral de Sporanox foi administrada duas vezes ao dia. A concentração de itraconazol foi medida ao longo de sete dias de dosagem.
[030] A figura 3 é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético plasmático da Formulação XII em dose única ao longo de 96 horas em voluntários saudáveis. Os detalhes do estudo são fornecidos no exemplo 4.
[031] A figura 4 é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético plasmático da Formulação XII ao longo de 24 horas após uma única dose, ou após 14 doses diárias em voluntários saudáveis. Os detalhes do estudo são fornecidos no exemplo 4.
[032] As figuras 5A e 5B são gráficos que mostram dados resumidos para a farmacocinética sistêmica após uma dose única inalada ou oral em pacientes com asma. Perfis farmacocinéticos de Itraconazol no escarro (a figura 5A) e plasma (a figura 5B) após doses únicas de PUR1900 (A) ou Sporanox oral (D) administradas em asmáticos.
[033] Esta descrição se refere aos métodos de tratar um paciente com uma doença respiratória, administrando uma quantidade do pó seco respirável que contém um agente antifúngico na forma de particulado cristalino, suficiente para atingir concentração em estado estacionário. Os inventores descobriram que a administração de uma dose nominal de 5 mg ou mais de um antifúngico na forma de particulado cristalino, em uma formulação em pó, atinge uma concentração fungicida em vez de apenas uma concentração fungistática. Assim, esta descrição também se refere a um regime de dosagem compreendendo inicialmente uma ou mais dose(s) que compreende(m) doses fungicidas de uma formulação em pó que contém agentes antifúngicos, tal como itraconazol, que continua até que o estado estacionário seja atingido, seguido por um curso fungistático (por exemplo, doses mais baixas ou doses menos frequentes) para manter o estado estacionário.
[034] Os pós secos podem ser administrados a um paciente por inalação, tal como inalação oral. Para atingir inalação oral, um inalador de pó seco pode ser usado, tal como um inalador de pó seco passivo. As formulações de pó seco podem ser usadas para tratar ou prevenir infecções fúngicas em um paciente, tais como infecções por Aspergillus. Pacientes que se beneficiariam dos pós secos são, por exemplo, aqueles que sofrem de fibrose cística, asma e/ou que estão em risco de desenvolver infecções fúngicas em virtude de estarem gravemente imunocomprometidos. Uma formulação de agente antifúngico inalada (por exemplo, itraconazol) minimiza muitas das desvantagens das formulações orais ou intravenosas (IV) no tratamento destes pacientes.
[035] Surpreendentemente, formulações de pó seco que contêm agentes antifúngicos, tal como itraconazol, em forma amorfa apresentam períodos de permanência no pulmão menores, razões de exposição pulmão para plasma e efeitos tóxicos indesejáveis no tecido pulmonar reduzidos quando inaladas em doses terapêuticas. Sem querer ficar preso a nenhuma teoria em particular, acredita-se que as formas cristalinas (por exemplo, formas nanocristalinas) do material apresentam uma taxa de dissolução mais lenta no pulmão, provendo exposição mais contínua em relação a um período de 24 horas após a administração, e minimizando a exposição sistêmica. Além disso, a toxicidade local observada no tecido pulmonar com dosagem amorfa não está relacionada à exposição total do tecido pulmonar ao fármaco, em termos de dose total ou duração da exposição. Itraconazol não apresenta nenhuma atividade conhecida contra células pulmonares humanas ou animais e, assim, concentração local crescente não apresenta nenhuma atividade farmacológica local para explicar a toxicidade local. Em vez disso, a toxicidade da forma amorfa parece estar relacionada à solubilidade secundária aumentada em relação à natureza amorfa do itraconazol, resultando em supersaturação do fármaco no espaço intersticial, e a recristalização resultante no tecido levando à inflamação granulomatosa local. Surpreendentemente, os inventores descobriram que pós secos que contêm agentes antifúngicos na forma de particulado cristalino são menos tóxicos para o tecido pulmonar. Isso ocorreu surpreendentemente em decorrência de os agentes antifúngicos particulados cristalinos apresentarem uma taxa de dissolução menor, em comparação com as formas amorfas, e permanecerem no pulmão por mais tempo que uma dose correspondente do agente antifúngico em forma amorfa. Além do mais, os agentes antifúngicos particulados cristalinos também resultam em maior exposição pulmonar após uma única dose, e mais de 28 dias que uma dose correspondente do agente antifúngico na forma amorfa.
[036] A cristalinidade do agente antifúngico, bem como o tamanho das partículas cristalinas de antifúngico, parecem ser importantes para terapia eficiente e para a toxicidade reduzida no pulmão. Sem querer ficar preso a nenhuma teoria em particular, acredita-se que partículas cristalinas menores do agente antifúngico (por exemplo, agente antifúngico nanocristalino ou microcristalino) se dissolverão no fluido de revestimento das vias aéreas mais rapidamente que partículas cristalinas maiores - em parte devido à maior quantidade total de área de superfície. Também acredita- se que o agente antifúngico cristalino dissolverá mais lentamente no fluido de revestimento das vias aéreas, do que o agente antifúngico amorfo. Dessa maneira, os pós secos aqui descritos podem ser formulados usando agentes antifúngicos na forma de particulado cristalino, os quais fornecem um grau desejado de cristalinidade e tamanho de partícula, e podem ser ajustados para atingir propriedades farmacocinéticas desejadas, evitando ao mesmo tempo toxicidades inaceitáveis no pulmão.
[037] Os pós secos respiráveis incluem partículas secas respiráveis homogêneas que contêm 1) um agente antifúngico na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e, opcionalmente, 3) um ou mais excipientes. Dessa maneira, os pós secos são caracterizados por partículas secas respiráveis que contêm um estabilizante, opcionalmente um ou mais excipientes, e uma subpartícula (partícula que é menor que a partícula seca respirável) que compreendem agente antifúngico cristalino. Tais partículas secas respiráveis podem ser preparadas usando qualquer método adequado, tal como preparando um matéria-prima na qual um agente antifúngico na forma de particulado cristalino é suspensa em uma solução aquosa de excipientes, e secando por pulverização a matéria-prima.
[038] Da maneira aqui usada, o termo “cerca de” se refere a uma faixa relativa de mais ou menos 5% de um valor declarado, por exemplo, “cerca de 20 mg” pode ser “20 mg mais ou menos 1 mg”.
[039] Da maneira aqui usada, os termos “administração” ou “administração” de partículas secas respiráveis se referem à introdução de partículas secas respiráveis no trato respiratório de um sujeito.
[040] Da maneira aqui usada, o termo “amorfo” indica perda de cristalinidade significativa quando analisado por meio de difração de raios-X em pó (XRD).
[041] Da maneira aqui usada, o termo “dose fungicida” se refere a uma quantidade de um agente antifúngico necessário para matar fungo (por exemplo, MFC50, MFC90). A dose fungicida variará dependendo do tipo específico de infecção fúngica, e variabilidade adicional dependerá de fatores diferentes que podem ser determinados pelos versados na técnica.
[042] Da maneira aqui usada, o termo “dose fungistática” se refere a uma quantidade de um agente antifúngico necessária para inibir o crescimento de um fungo (por exemplo, MIC50, MIC90). A dose fungistática variará dependendo do tipo específico de infecção fúngica, e variabilidade adicional dependerá em fatores diferentes que podem ser determinados pelos versados na técnica.
[043] O termo “massa de pó emitida por cápsula” ou “CEPM”, da maneira aqui usada, se refere à quantidade de formulação em pó seco emitida a partir de uma cápsula, ou recipiente de unidade de dose, durante uma manobra de inalação. CEPM é medida gravimetricamente, tipicamente pesando uma cápsula, antes e após a manobra de inalação, para determinar a massa de formulação em pó removida. CEPM pode ser expressa tanto como a massa de pó removido, em miligramas, ou como um percentual da massa de pó preenchida inicial na cápsula, antes da manobra de inalação.
[044] O termo “forma de particulado cristalino”, da maneira aqui usada, se refere a um agente antifúngico (incluindo formas farmaceuticamente aceitáveis deste, que incluem sais, hidratos, enantiômeros e similares), que é na forma de uma partícula (isto é, subpartícula que é menor que as partículas secas respiráveis que compreendem os pós secos aqui descritos), e em que o agente antifúngico é pelo menos cerca de 50% cristalino. A cristalinidade percentual de um agente antifúngico se refere ao percentual do composto que está na forma cristalina, em relação à quantidade total de composto presente nas subpartículas. Se desejado, o agente antifúngico pode ser pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou cerca de 100% cristalino. Um agente antifúngico na forma de particulado cristalino está na forma de uma partícula que apresenta cerca de 50 nanômetros (nm) a cerca de 5.000 nm de diâmetro médio de volume (Dv50), preferivelmente 80 nm a 1750 nm de Dv50, ou preferivelmente 50 nm a 800 nm de Dv50.
[045] O termo “dispersível” é um termo na técnica que descreve as características de um pó seco ou partículas secas respiráveis a serem dissipados em um aerossol respirável. A dispersibilidade de um pó seco ou partículas secas respiráveis é expressa aqui, em um aspecto, como o quociente do diâmetro geométrico médio volumétrico (VMGD), medido em uma pressão de dispersão (isto é, regulador) de 1 bar dividido pelo VMGD medido em uma pressão de dispersão (isto é, regulador) de 4 bar, ou VMGD a 0,5 bar dividido pelo VMGD em 4 bar, da maneira medida por difração a laser, tal como com um HELOS/RODOS. Estes quocientes são referidos aqui como “razão de dispersibilidade 1 bar/4 bar” e " razão de dispersibilidade 0,5 bar/4 bar ", respectivamente, e dispersibilidade está correlacionada com um quociente baixo. Por exemplo, razão de dispersibilidade 1 bar/4 bar se refere ao VMGD de um pó seco ou partículas secas respiráveis emitidos a partir do orifício de um dispensador de pó seco (ou técnica equivalente) em cerca de 1 bar, da maneira medida por um HELOS ou outro sistema de difração a laser, dividido pelo VMGD do mesmo pó seco ou partículas secas respiráveis medidos em 4 bar por HELOS/RODOS. Assim, um pó seco ou partículas secas respiráveis altamente dispersíveis apresentarão uma razão de dispersibilidade 1 bar/4 bar ou bar razão de dispersibilidade 0,5 bar/4, que é próxima de 1,0. Pós muito dispersíveis apresentam uma baixa tendência a se aglomerar, agregar ou amontoar junto e/ou, se aglomerados, agregados ou amontoados juntos, são facilmente dispersos ou desaglomerados, uma vez que emitem de um inalador e são inspirados por um sujeito. Em um outro aspecto, dispersibilidade é avaliada medindo o tamanho da partícula emitida a partir de um inalador em função da vazão. Como a vazão através do inalador diminui, a quantidade de energia no fluxo de ar disponível a ser transferida ao pó para dispersar diminui. Um pó muito dispersível apresentará uma distribuição de tamanho, tal como é caracterizada aerodinamicamente por seu diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD), ou geometricamente por seu VMGD que não aumenta substancialmente em relação a uma faixa de vazões típicas de inalação por humanos, tal como cerca de 15 a cerca de 60 litros por minuto (LPM), cerca de 20 a cerca de 60 LPM, ou cerca de 30 LPM a cerca de 60 LPM. Um pó muito dispersível também apresentará uma mossa ou dose de pó emitido, ou uma massa de pó emitida por cápsula ou dose, de cerca de 80% ou mais, mesmo nas vazões de inalação menores. VMGD também pode ser denominado o diâmetro médio de volume (VMD), x50, ou Dv50.
[046] O termo “partículas secas”, da maneira aqui usada, se refere às partículas respiráveis que podem conter até cerca de 15% do total de água e/ou um outro solvente. Preferivelmente, as partículas secas contêm água e/ou um outro solvente até cerca de 10% do total, até cerca de 5% do total, até cerca de 1% do total, ou entre 0,01% e 1% do total, em peso das partículas secas, ou podem ser substancialmente livres de água e/ou outro solvente.
[047] O termo “pó seco”, da maneira aqui usada, se refere a composições que compreendem partículas secas respiráveis. Um pó seco pode conter até cerca de 15% do total de água e/ou um outro solvente. Preferivelmente o pó seco contém água e/ou um outro solvente até cerca de 10% do total, até cerca de 5% do total, até cerca de 1% do total, ou entre 0.01% e 1% do total, em peso do pó seco, ou pode ser substancialmente livre de água e/ou outro solvente. Em um aspecto, o pó seco é um pó seco respirável.
[048] O termo “quantidade eficiente”, da maneira aqui usada, se refere à quantidade de agente necessária para atingir o efeito desejado;, tal como tratar uma infecção fúngica, por exemplo, uma infecção por Aspergillus, no trato respiratório de um paciente, por exemplo, um paciente com Fibrose cística (CF), um paciente com asma e um paciente imunocomprometido; tratar aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA); e tratar ou reduzir a incidência ou gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória. A quantidade eficiente real para um uso particular pode variar de acordo com o pó seco particular, ou partícula seca respirável, o modo de administração, e a idade, peso, saúde geral do sujeito, e gravidade dos sintomas ou condição a ser tratada. Quantidades adequadas de pós secos e partículas secas a serem administrados, e esquemas de dosagem para um paciente particular podem ser determinados por um médico versado na técnica, com base nestas e outras considerações.
[049] Da maneira aqui usada, o termo “dose emitida” ou “ED” se refere a uma indicação da liberação de uma formulação de fármaco a partir de um dispositivo inalador adequado, após um disparo ou evento de dispersão. Mais especificamente, para formulações de pó seco, a ED é uma medida do percentual de pó que é retirado de uma embalagem de dose única, e que escoa o bocal de um dispositivo inalador. A ED é definida como a razão do fármaco ou pó liberado por um dispositivo inalador para a dose nominal (isto é, a massa de fármaco ou pó por dose única colocado em um dispositivo inalador adequado antes do disparo). A ED é um parâmetro de medição experimental, e pode ser determinada usando o método de USP Section 601 Aerosols, Metered-Dose Inhalers and Dry Powder Inhalers, Delivered-Dose Uniformity, Sampling the Delivered Dose from Dry Powder Inhalers, convenção de Farmacopeia dos Estados Unidos, Rockville, MD, 13ª revisão, 222-225, 2007. Este método utiliza um dispositivo in vitro configurado para imitar a dosagem do paciente. Pode ser também calculada a partir dos resultados gerados pelos experimentos com Nova Geração de Impactadores (NGI), por meio da soma de todos os fármacos ou pós ensaiados a partir do adaptador de bocal, porta de indução de NGI, e todos os estágios com a NGI. Os resultados gerados por meio de teste de ED por USP 601, e os resultados gerados por meio da NGI são tipicamente bem aceitos.
[050] O termo “razão pulmão para plasma” ou “razão pulmão : plasma” se refere à razão de uma concentração de um agente antifúngico no pulmão, versus a concentração do agente antifúngico no plasma tanto em um ponto de tempo específico quanto em relação a uma faixa específica de tempo. Por exemplo, a razão pulmão : plasma pode ser calculada com base em medições concomitantes na concentração máxima (isto é, a “Cmax”) do agente antifúngico no pulmão ou no soro, ou em qualquer ponto de tempo. A razão pulmão : plasma também pode ser calculada por uma exposição total em relação a um certo período de tempo (isto é, o “área abaixo da curva” ou “AUC”), tal como em relação a um período de 24 horas. As concentrações pulmonares do agente antifúngico podem ser avaliadas medindo os níveis no escarro, por lavagem pulmonar, por biópsia ou por algum outro método. A razão pulmão : plasma pode ser calculada com base em medições concomitantes em qualquer ponto no ciclo de dosagem, e pode ser calculada com base em medições concomitantes antes ou no estado estacionário.
[051] O termo “dose nominal”, da maneira aqui usada, se refere a uma dose única maior que ou igual a 1 mg de agente antifúngico. A dose nominal é a dose de agente antifúngico total em uma cápsula, bolha ou ampola.
[052] Os termos “FPF (<X)”, “FPF (<X mícrons)” e “fração de partícula fina menor que X mícrons”, da maneira aqui usada, em que X é igual a, por exemplo, 3,4 mícrons,
4,4 mícrons, 5,0 mícrons ou 5,6 mícrons, se referem à fração de uma amostra de partículas secas que apresentam um diâmetro aerodinâmico menor que X mícrons. Por exemplo, FPF (<X) pode ser determinado dividindo a massa de partículas secas respiráveis depositada no estágio dois, e no filtro de coleta final de um impactador em cascata de Andersen colapsado em dois estágios (ACI), pela massa de partículas secas respiráveis pesada em uma cápsula para liberação para o instrumento. Este parâmetro também pode ser identificado como “FPF_TD(<X)”, onde TD significa dose total. Uma medição similar pode ser conduzida usando um ACI em oito estágios. Um corte de ACI em oito estágios é diferente na vazão padrão de 60 L/min, mas o FPF_TD(<X) pode ser extrapolado do conjunto de dados completo em oito estágios. Os resultados de ACI em oito estágios também podem ser calculados pelo método USP usando a dose coletada no ACI, em vez daquela que estava na cápsula para determinar FPF. Similarmente, um impactador de nova geração em sete estágios (NGI) pode ser usado.
[053] Os termos “FPD (<X)”, “FPD <X mícrons”, FPD(<X mícrons)” e “dose de partícula fina menor que X mícrons”, da maneira aqui usada, em que X é igual a, por exemplo, 3,4 mícrons, 4,4 mícrons, 5,0 mícrons ou 5,6 mícrons, se referem à massa de um agente terapêutico liberado por partículas secas respiráveis que apresentam um diâmetro aerodinâmico menor que X micrômetros. FPD <X mícrons podem ser determinados usando um impactador em cascata de Andersen em oito estágios (ACI), ou um impactador de nova geração (NGI), na vazão padrão de 60 L/min e somando a massa depositada no filtro de coleta final, e tanto calculando diretamente quanto extrapolando o valor de FPD.
[054] O termo "respirável", da maneira aqui usada, se refere às partículas secas ou pós secos que são adequados para liberação no trato respiratório (por exemplo, liberação pulmonar) em um sujeito por inalação. Pós secos ou partículas secas respiráveis apresentam um diâmetro aerodinâmico médio de massa (MMAD) menor que cerca de 10 mícrons, preferivelmente cerca de 5 mícrons ou menos.
[055] Da maneira aqui usada, o termo “trato respiratório” inclui o trato respiratório superior (por exemplo, passagens nasais, cavidade nasal, garganta, faringe e laringe), vias aéreas respiratórias (por exemplo, traqueia, brônquios e bronquíolos) e pulmões (por exemplo, bronquíolos respiratórios, dutos alveolares, sacos alveolares e alvéolos).
[056] Da maneira aqui usada, o termo “trato respiratório inferior” inclui as vias aéreas respiratórias e pulmões.
[057] O termo “pequena”, da maneira aqui usada, para descrever partículas secas respiráveis se refere às partículas que apresentam um diâmetro geométrico médio do volume (VMGD) de cerca de 10 mícrons ou menos, preferivelmente cerca de 5 mícrons ou menos, ou menor que 5 mícrons.
[058] O termo “estabilizante”, da maneira aqui usada, se refere a um composto que melhora a estabilidade física de agentes antifúngicos na forma de particulado cristalino, quando suspenso em um líquido no qual o agente antifúngico é pouco solúvel (por exemplo, reduz a agregação, aglomeração, amadurecimento de Ostwald e/ou floculação dos particulados). Estabilizantes adequados são agentes tensoativos e materiais anfifílicos, e incluem Polissorbatos (PS; ésteres de ácido graxo de sorbitano polioxietilado) tais como PS20, PS40, PS60 e PS80; ácidos graxos tais como ácido láurico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido oleico e ácido esteárico; ésteres de ácido graxo de sorbitano, tais como Span20, Span40, Span60, Span80 e Span 85; fosfolipídios tais como dipalmitoilfosfosfatidilcolina (DPPC), l,2-Dipalmitoil- sn-glicero-3-fosfo-L-serina (DPPS), l,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), 1- palmitoil-2-oleoilfosfatidilcolina (POPC), e l,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DOPC); fosfatidilgliceróis (PGs), tal como difosfatidil glicerol (DPPG), DSPG, DPPG, POPG, etc.; l,2-Distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE); álcoois graxos; álcool benzílico, polioxietileno-9-lauril éter; glicocolato; surfactina; poloxômeros; polivinilpirrolidona (PVP); copolímeros bloco PEG/PPG (Plurônicos/Poloxâmeros); polioxietileno cloresteril éteres; POE alquil éteres; tiloxapol; lecitina e similares. Os estabilizantes preferidos são polissorbatos e ácidos graxos. Um estabilizante particularmente preferido é PS80. Um outro estabilizante preferido é ácido oleico.
[059] O termo “partícula seca homogênea”, da maneira aqui usada, se refere a partículas que contêm o fármaco cristalino (por exemplo, o fármaco nanocristalino) que é pré-processado como uma suspensão estabilizada por agente tensoativo. A partícula seca homogênea é, então, formada pela secagem por aspersão da suspensão estabilizada por agente tensoativo com excipientes (opcionais), resultando em partículas secas que são composicionalmente homogêneas, ou mais especificamente, idênticas em suas composições das partículas do fármaco cristalino revestidas com agente tensoativo e, opcionalmente, um ou mais excipientes.
[060] Em um aspecto, a invenção se refere a um método de tratar doenças respiratórias (por exemplo, pulmonares), tais como fibrose cística, asma, especialmente asma severa, e pacientes severamente imunocomprometidos, o método compreendendo administrar pós secos e/ou partículas secas respiráveis no trato respiratório de um sujeito com necessidade do mesmo, desse modo, tratando as doenças respiratórias (por exemplo, pulmonares), tais como fibrose cística, asma, especialmente asma severa, e pacientes severamente imunocomprometidos. Este tratamento é especialmente útil no tratamento das infecções de Aspergillus (por exemplo, as infecções de Aspergillus fumigatus). Este tratamento também é útil para tratar as infecções fúngicas sensíveis a itraconazol. Um outro aspecto da invenção é o tratamento de aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), por exemplo, em pacientes com doença pulmonar, tais como asma ou fibrose cística. A invenção também pode permitir tratar um indivíduo com uma infecção fúngica resistente administrando uma formulação antifúngica inalada.
[061] A quantidade do pó seco administrado ao paciente pode ser suficiente para manter uma concentração em estado estacionário. Da maneira aqui usada, a concentração em estado estacionário (Css) se refere à concentração de um fármaco, por exemplo, no pulmão ou no plasma, no momento em que um “estado estacionário” tiver sido alcançado, e taxas de administração do fármaco e de eliminação do fármaco são iguais. A concentração em estado estacionário é um valor aproximado como um limite e é atingida, teoricamente, seguindo o último de um número infinito de doses iguais dadas em intervalos iguais. O valor máximo sob tais condições (Css,max) é dado por Css,max = C0/(1-f), para um fármaco eliminado por cinética de primeira ordem a partir de um sistema de compartimento único. A razão Css,max/CO indica a extensão na qual o fármaco acumula sob as condições de um regime de dose em particular de, teoricamente, uma duração infinitamente longa; a razão correspondente 1/(1 - f) é algumas vezes chamada de Razão de Acúmulo, R. A Css também é o limite alcançado, teoricamente, no “final” de uma infusão de duração infinita, em uma taxa constante.
[062] Em alguns aspectos, doses nominais de cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 2 mg a cerca de 35 mg, cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 15 mg a cerca de 50 mg, podem ser administradas. A dose e o regime de dosagem podem ser selecionados para atingir uma certa razão pulmão : plasma, ou para atingir certas concentrações de estado estacionário no pulmão e no plasma.
[063] A razão pulmão : plasma pode ser pelo menos cerca de 100 : 1, pelo menos cerca de 200 : 1, pelo menos cerca de 300 : 1, pelo menos cerca de 400 : 1, pelo menos cerca de 500 : 1, pelo menos cerca de 600 : 1, pelo menos cerca de 700 : 1, pelo menos cerca de 800 : 1, pelo menos cerca de 1000 : 1, pelo menos cerca de 1300 : 1, pelo menos cerca de 1600 : 1, pelo menos cerca de 1900 : 1, pelo menos cerca de 2200 : 1, pelo menos cerca de 2500 : 1, pelo menos cerca de 2800 : 1, pelo menos cerca de 3000 : 1, pelo menos cerca de 3200 : 1, pelo menos cerca de 3400 : 1, pelo menos cerca de 3600 : 1, entre 3000 : 1 e 4000 : 1, entre 3500 : 1 e 4000 : 1, ou entre 3600 : 1 e 3700 : 1. Adicionalmente, a razão pulmão : plasma pode ser pelo menos cerca de 2 : 1, pelo menos 3 : 1, pelo menos 4 : 1, pelo menos 5 : 1, pelo menos 6 : 1, pelo menos 7 : 1, pelo menos 8 : 1, pelo menos 9 : 1, pelo menos 10 :1, pelo menos 15 : 1, pelo menos 20 : 1, pelo menos 25 : 1, pelo menos 50 : 1 ou pelo menos 75 : 1. A razão pulmão : plasma pode ser calculada com base em medições concomitantes na concentração máxima (isto é, a “Cmax”) do agente antifúngico no pulmão ou no soro, ou em qualquer ponto de tempo. A razão pulmão : plasma também pode ser calculada por uma exposição total em relação a um certo período de tempo (isto é, a “área abaixo da curva” ou “AUC”), tal como em relação a um período de 24 horas. A razão pulmão : plasma pode ser calculada com base em medições concomitantes em qualquer ponto no ciclo de dosagem e pode ser calculada antes do ou no estado estacionário.
[064] No estado estacionário, a razão pulmão : plasma pode ser pelo menos cerca de 20 : l, pelo menos cerca de 25 : 1, pelo menos 50 : 1, pelo menos 75 : 1, pelo menos cerca de 100 : 1, pelo menos cerca de 200 : 1, pelo menos cerca de 300 : 1, pelo menos cerca de 400 : 1, pelo menos cerca de 500 : 1, pelo menos cerca de 600 : 1, pelo menos cerca de 700 : 1, pelo menos cerca de 800 : 1, pelo menos cerca de 1000 : 1, pelo menos cerca de 1300 : 1, pelo menos cerca de 1600 : 1, pelo menos cerca de 1900 : 1, pelo menos cerca de 2200 : 1, pelo menos cerca de 2500 : 1, pelo menos cerca de 2800 : 1, pelo menos cerca de 3000 : 1, pelo menos cerca de 3200 : 1, pelo menos cerca de 3400 : 1, pelo menos cerca de 3600 : 1, entre 3000 : 1 e 4000 : 1, entre 3500 : 1 e 4000 : 1, ou entre 3600 : 1 e 3700 : 1.
[065] A formulação em pó seco pode ser administrada para atingir uma concentração plasmática. A concentração plasmática pode ser menor do que 40 ng/mL, menor do que 35 ng/mL, menor do que 30 ng/mL, menor do que 25 ng/mL, menor do que 20 ng/mL, menor do que 15 ng/mL, menor do que 12 ng/mL, menor do que 10 ng/mL, menor do que 8 ng/mL, menor do que 6 ng/mL, menor do que 4 ng/mL, menor do que 2 ng/mL, menor do que 1,5 ng/mL, menor do que 1,0 ng/mL, menor do que 0,5 ng/mL, menor do que 0,3 ng/mL, ou menor do que 0,2 ng/mL.
[066] A formulação em pó seco pode ser administrada para atingir uma concentração plasmática em estado estacionário. No estado estacionário, a concentração plasmática pode ser menor do que 25 ng/mL, menor do que 20 ng/mL, menor do que 15 ng/mL, menor do que 12 ng/mL, menor do que 10 ng/mL, menor do que 8 ng/mL, menor do que 6 ng/mL, menor do que 4 ng/mL, menor do que 2 ng/mL,
menor do que 1,5 ng/mL, menor do que 1,0 ng/mL, menor do que 0,5 ng/mL, menor do que 0,3 ng/mL, ou menor do que 0,2 ng/mL. Adicionalmente, a concentração plasmática em estado estacionário é menor do que 40 ng/mL, menor do que 35 ng/mL, ou menor do que 30 ng/mL.
[067] A formulação em pó seco pode ser administrada em uma ou mais doses para atingir uma concentração pulmonar de cerca de 500 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 1200 ng/mL, cerca de 1600 ng/mL, cerca de 2000 ng/mL, cerca de 3000 ng/mL, cerca de 4000 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 6000 ng/mL, cerca de 7000 ng/mL, cerca de 8000 ng/mL, entre 2000 ng/mL e 8000 ng/mL, ou cerca de 2000 ng/mL a 8100 ng/mL. A concentração pulmonar pode ser medida na concentração máxima (isto é, a “Cmax”) do agente antifúngico no tecido do pulmão, ou em qualquer ponto de tempo. A concentração pulmonar pode ser medida em qualquer ponto no ciclo de dosagem e pode ser calculada antes do ou no estado estacionário.
[068] A formulação em pó seco pode ser administrada em uma ou mais doses para atingir uma concentração pulmonar em estado estacionário de cerca de 500 ng/mL, cerca de 800 ng/mL, cerca de 1200 ng/mL, cerca de 1600 ng/mL, cerca de 2000 ng/mL, cerca de 3000 ng/mL, cerca de 4000 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 5000 ng/mL, cerca de 6000 ng/mL, cerca de 7000 ng/mL, cerca de 8000 ng/mL, entre 2000 ng/mL e 8000 ng/mL, ou cerca de 2000 ng/mL a 8100 ng/mL.
[069] A formulação em pó seco pode ser administrada uma vez ao dia, duas vezes ao dia, uma vez em dias alternados, ou uma vez a cada três dias por aproximadamente 7 dias, 14 dias, 21 dias, 28 dias, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 1 ano ou continuamente. Em algumas modalidades, a formulação em pó seco é dosada uma vez ao dia até que o estado estacionário seja atingido e, então, menos frequentemente posteriormente por até seis meses. Em algumas modalidades, uma ou mais doses fungicidas são administradas diariamente até que o estado estacionário seja alcançado, seguido por uma ou mais doses fungistáticas (por exemplo, uma dose inferior, uma dose menos frequentemente administrada) por 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses ou 6 meses. Em algumas modalidades, uma ou mais doses necessárias para atingir uma concentração fungicida de agente antifúngico no pulmão são administradas diariamente até que o estado estacionário seja alcançado, seguido por uma ou mais doses (por exemplo, uma dose inferior, uma dose menos frequentemente administrada) necessárias para atingir uma concentração fungistática de agente antifúngico no pulmão por 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, ou 6 meses.
[070] Em um outro aspecto da invenção, uma dose fungicida de pós secos e/ou partículas secas respiráveis pode ser administrada ao trato respiratório de um sujeito com necessidade do mesmo, seguido por uma ou mais doses fungistáticas de pós secos e/ou partículas secas respiráveis, desse modo, tratando doenças respiratórias (por exemplo, pulmonares), tais como fibrose cística, asma, especialmente asma severa, e pacientes severamente imunocomprometidos. A dose fungistática necessária para atingir uma concentração inibitória mínima (MIC) (por exemplo, MIC50, MIC90) variará dependendo do fungo específico que causa a infecção, mas pode ser de 0,008-4 µg/mL, de 0,008-0,03 µg/mL, de 0,008-0,06 µg/mL, de 0,03->4 µg/mL, de 0,015-0,5 µg/mL, de 0,004-0,03 µg/mL, de 0,5-1 µg/mL, de 0,5 µg/mL->64 µg/mL, de 0,5-2 µg/mL ou de 0,03 mg/L a 32 mg/L. A dose fungicida necessária para atingir uma concentração fungicida mínima (MFC) (por exemplo, MFC50, MFC90) variará dependendo do fungo específico que causa a infecção, mas pode ser 0,05 mg/L até mais do que 16 mg/L. Vários métodos e ensaios para determinar as concentrações pulmonares e plasmáticas são conhecidos na técnica e podem ser usados para medir as concentrações pulmonares e plasmáticas durante e após a administração dos pós secos antifúngicos. Por exemplo, bioensaios ou HPLC de alta performance podem ser usados para medir a quantidade de agente antifúngico ativo no pulmão (por exemplo, usando escarro induzido, lavagem bronquial, escarro espontâneo) depois que o paciente esteve tomando o fármaco por pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, ou pelo menos 28 dias.
[071] Em outros aspectos, a invenção é um método para o tratamento, a redução na incidência ou na gravidade, ou a prevenção de exacerbações agudas causadas por uma infecção fúngica no trato respiratório, tal como uma infecção por Aspergillus. Em um outro aspecto, a invenção é um método para o tratamento, a redução na incidência ou na gravidade, ou a prevenção de exacerbações causadas por uma infecção fúngica no trato respiratório, tal como uma infecção por Aspergillus. Em um outro aspecto, a invenção é um método para o tratamento, a redução na incidência ou na gravidade, ou a prevenção de exacerbações causadas por aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), por exemplo, em pacientes com doença pulmonar, tais como asma ou fibrose cística. Em um aspecto adicional, a invenção é um método para profilaxia ou tratamento de infecções fúngicas invasivas em uma população de pacientes imunocomprometidos.
[072] Em outros aspectos, a invenção é um método para aliviar os sintomas de uma doença respiratória e/ou uma doença pulmonar crônica, tais como fibrose cística, asma, especialmente asma severa, e pacientes severamente imunocomprometidos. Em um outro aspecto, a invenção é um método para aliviar os sintomas de aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) nestas populações de pacientes. Em ainda um outro aspecto, a invenção é um método para reduzir a inflamação, poupar o uso de esteroides, ou reduzir a necessidade de tratamento esteroidal.
[073] Em outros aspectos, a invenção é um método para melhorar a função pulmonar de um paciente com uma doença respiratória e/ou uma doença pulmonar crônica, tais como fibrose cística, asma, especialmente asma severa, e pacientes severamente imunocomprometidos. Em um outro aspecto, a invenção é um método para melhorar a função pulmonar de um paciente com aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA).
[074] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis podem ser administrados ao trato respiratório de um sujeito com necessidade do mesmo usando qualquer método adequado, tais como técnicas de instilação, e/ou um dispositivo de inalação, tais como um inalador de pó seco (DPI) ou inalador de dose medida (MDI). Inúmeros DPIs estão disponíveis, tais como os inaladores revelados nas Patentes US 4.995.385 e 4.069.819, Spinhaler® (Fisons, Loughborough, Reino Unido), Rotahalers®, Diskhaler® e Diskus® (GlaxoSmithKline, Research Triangle Technology Park, Carolina do Norte), FlowCaps® (Hovione, Loures, Portugal), Inhalators® (Boehringer-Ingelheim, Alemanha), Aerolizer® (Novartis, Suíça), RS01 de alta resistência, ultra-alta resistência e baixa resistência (Plastiape, Itália) e outros conhecidos por aqueles versados na técnica.
[075] Os seguintes artigos de jornal científico são incorporados pela referência por suas minuciosas visões gerais das seguintes configurações do inalador de pó seco (DPI): 1) DPI de Cápsula de Dose Única, 2) DPI de Bolha Multidoses, e 3) DPI de Reservatório Multidoses. N. Islam, E. Gladki, “Dry poder inhalers (DPIs) - A review of device reliability and innovation”, International Journal of Pharmaceuticals, 360(2008): 1-1 1. H. Chystyn, “Diskus Review”, International Journal of Clinical Practice, June 2007, 61, 6, 1022-1036. H. Steckel, B. Muller, “In vitro evaluation of dry powder inhalers I: drug deposition of commonly used devices”, International Journal of Pharmaceuticals, 154(1997): 19-29. Algumas unidades de DPI com base em cápsulas representativas são RS-01 (Plastiape, Itália), Turbospin® (PH&T, Itália), Brezhaler® (Novartis, Suíça), Aerolizer (Novartis, Suíça), Podhaler® (Novartis, Suíça), HandiHaler® (Boehringer Ingelheim, Alemanha), AR® (Civitas, Massachusetts), Dose One® (Dose One, Maine), e Eclipse® (Rhone Poulenc Rorer). Alguns DPIs de dose unitária representativos são Conix® (3M, Minnesota), Cricket® (Mannkind, Califórnia), Dreamboat® (Mannkind, Califórnia), Occoris® (Team Consulting, Cambridge, Reino Unido), Solis® (Sandoz), Trivair® (Trimel Biopharma, Canadá), Twincaps® (Hovione, Loures, Portugal). Algumas unidades de DPI com base em bolha representativas são Diskus® (GlaxoSmithKline (GSK), Reino Unido), Diskhaler® (GSK), Taper Seco® (3M, Minnesota), Gemini® (GSK), Twincer® (University of Groningen, Holanda), Aspirair® (Vectura, Reino Unido), Acu-Breathe® (Respirics, Minnesota, EUA), Exubra® (Novartis, Suíça), Gyrohaler® (Vectura, Reino Unido), Omnihaler® (Vectura, Reino Unido), Microdose® (Microdose Therapeutix, EUA), Multihaler® (Cipla, Índia) Prohaler® (Aptar), Technohaler® (Vectura, Reino Unido), e Xcelovair® (Mylan, Pensilvânia).
Algumas unidades de DPI com base em reservatório representativas são Clickhaler ® (Vectura), Next DPI® (Chiesi), Easyhaler® (Orion), Novolizer® (Meda), Pulmojet® (sanofi-aventis), Pulvinal® (Chiesi), Skyehaler® (Skyepharma), Duohaler® (Vectura), Taifun® (Akela), Flexhaler® (AstraZeneca, Suécia), Turbuhaler® (AstraZeneca, Suécia), e Twisthaler® (Merck), e outros conhecidos por aqueles versados na técnica.
[076] No geral, os dispositivos de inalação (por exemplo, DPIs) são capazes de liberar uma máxima quantidade do pó seco ou partículas secas em uma única inalação, o que é relacionado à capacidade das bolhas, cápsulas (por exemplo, tamanho 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3 e 4, com respectivas capacidades volumétricas de 1,37 mL, 950 µL, 770 µL, 680 µL, 480 µL, 360 µL, 270 µL e 200 µL) ou outros meios que contêm os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis no inalador. Preferivelmente, a bolha tem um volume de cerca de 360 microlitros ou menos, cerca de 270 microlitros ou menos, ou mais preferivelmente, cerca de 200 microlitros ou menos, cerca de 150 microlitros ou menos, ou cerca de 100 microlitros ou menos. Preferivelmente, a cápsula é uma cápsula tamanho 2, ou uma cápsula tamanho 4. Mais preferivelmente, a cápsula é uma cápsula tamanho 3. Dessa maneira, a liberação de uma dose desejada ou quantidade eficiente pode exigir duas ou mais inalações. Preferivelmente, cada dose que é administrada a um sujeito com necessidade do mesmo contém uma quantidade eficiente de partículas secas respiráveis ou pó seco e é administrada usando não mais do que cerca de 4 inalações. Por exemplo, cada dose de pó seco ou partículas secas respiráveis podem ser administrada em uma única inalação ou em 2, 3, ou 4 inalações. Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são preferivelmente administrados em uma única etapa ativadas por respiração usando um DPI passivo. Quando este tipo de dispositivo for usado, a energia da inalação do sujeito tanto dispersa as partículas secas respiráveis quanto arrasta as mesmas no interior do trato respiratório.
[077] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis adequados para uso nos métodos da invenção podem se deslocar através das vias aéreas superiores (isto é, a orofaringe e a laringe), das vias aéreas inferiores, que incluem a traqueia seguida pelas bifurcações nos brônquios e nos bronquíolos, e através dos bronquíolos terminais que, por sua vez, se dividem em bronquíolos respiratórios, levando, então, à definitiva zona respiratória, os alvéolos ou o pulmão profundo. Em uma modalidade da invenção, a maior parte da massa das partículas secas respiráveis se depositam no pulmão profundo. Em uma outra modalidade da invenção, a liberação é primariamente nas vias aéreas centrais. Em uma outra modalidade, a liberação é nas vias aéreas superiores. Em uma modalidade preferida, a maior parte da massa das partículas secas respiráveis se deposita nas vias aéreas condutoras.
[078] Se desejado ou indicado, os pós secos e as partículas secas respiráveis aqui descritos podem ser administrados com um ou mais outros agentes terapêuticos. Os outros agentes terapêuticos podem ser administrados por qualquer rota adequada, tais como oralmente, parenteralmente (por exemplo, injeção intravenosa, intra-arterial, intramuscular ou subcutânea), topicamente, por inalação (por exemplo, inalação intrabronquial, intranasal ou oral, gotas intranasais), retalmente, vaginalmente e congêneres. As partículas secas e os pós secos respiráveis podem ser administrados antes, substancialmente simultaneamente com, ou subsequente à administração do outro agente terapêutico. Preferivelmente, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis e o outro agente terapêutico são administrados para prover substancial sobreposição de suas atividades farmacológicas.
[079] Pretende-se que os pós secos e as partículas secas respiráveis aqui descritos sejam inalados como tal, e a presente invenção exclui o uso da formulação em pó seco para fazer uma dispersão extemporânea. Uma dispersão extemporânea é conhecida por aqueles versados na técnica como uma preparação completada exatamente antes do uso, o que significa exatamente antes da administração do fármaco ao paciente. Da maneira aqui usada, o termo “dispersão extemporânea” se refere a todos os casos nos quais a solução ou a suspensão não são diretamente produzidas pela indústria farmacêutica e comercializadas em uma forma pronta para ser usada, mas são preparadas em um momento que segue a preparação da composição sólida seca, usualmente em um momento próximo da administração ao paciente.
[080] As formulações de pó seco podem compreender partículas secas respiráveis que contêm 1) um agente antifúngico na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e 3) um ou mais excipientes. Qualquer um dos agentes antifúngicos desejados pode ser incluído nas formulações aqui descritas. Muitos agentes antifúngicos são bem conhecidos, por exemplo, antifúngicos polieno, tal como anfotericina B; antifúngicos triazol, tais como itraconazol, cetoconazol, fluconazol, voriconazol, e posaconazol; antifúngicos equinocandina, tais como caspofungina, micafungina, e anidulafungins. Outros antifúngicos triazol incluem clotrimazol, Isavuconazol, e miconazol. São incluídos uma nova classe química de inibidores de triterpenóide glucano sintase, por exemplo, SCY-078. Também são incluídos antifúngicos orotomida, tal como F901318, que inibe di-hidroorotato desidrogenase. Outros agentes antifúngicos incluem: acoziborol, amorolfina, hidrocloreto de amorolfina, nitrato de arasertaconazol, bifonazol, hidrocloreto de butenafina, nitrato de butoconazol, carvacrol, cloramina-T, ciclopirox, ciclopirox, ciclopirox olamina, hidrocloreto de croconazol, eberconazol, econazol, nitrato de econazol, Fenarimol, nitrato de fenticonazol, flucitosina, flucitosina, flutrimazol, formaldeído, fosravuconazol, griseofulvina, sulfato de isavuconazônio, nitrato de isoconazol, Ianoconazol, liranaftato, luliconazol, nitrato de miconazol, naftifma, natamicina, nikkomicina Z, Novexatina, nistatina, oteseconazol, nitrato de oxiconazol, piroctona olamina, quilseconazol, acetato de rezafungina, citrato de SCY-078, sulfeto de selênio, nitrato de sertaconazol, nitrato de sulconazol, taurolidina, tavaborole, terbinafina, hidrocloreto de terbinafma, terconazol, tiabendazol, tioconazol, tolnaftato, ácido undecilênico, e piritiona de zinco.
[081] A cristalinidade do agente antifúngico, bem como o tamanho das subpartículas antifúngicas, parecem ser importantes para a efetiva terapia e para a reduzida toxicidade no pulmão. Sem querer ficar preso a nenhuma teoria em particular, acredita-se que subpartículas menor do agente antifúngico na forma cristalina irão dissolver no fluido de revestimento das vias aéreas mais rapidamente que as partículas maiores - em parte, devido à maior quantidade da área da superfície. Também acredita-se que o agente antifúngico cristalino irá dissolver mais lentamente no fluido de revestimento das vias aéreas do que o agente antifúngico amorfo. Dessa maneira, os pós secos aqui descritos podem ser formulados usando os agentes antifúngicos na forma de particulado cristalino que provê um grau desejado de cristalinidade e tamanho da subpartícula, e pode ser adaptado para atingir as propriedades farmacocinéticas desejadas, ao mesmo tempo em que evita a inaceitável toxicidade nos pulmões.
[082] As partículas secas respiráveis contêm cerca de 1% a cerca de 95% de agente antifúngico em peso (% em peso). É preferido que a partícula seca respirável contenha uma quantidade de agente antifúngico, de forma que uma dose terapeuticamente efetiva possa ser administrada e mantida sem a necessidade de inalar grandes volumes de pó seco mais do que três vezes ao dia. Por exemplo, é preferido que as partículas secas respiráveis contenham cerca de 1% a 95%, cerca de 10% a 75%, cerca de 15% a 75%, cerca de 25% a 75%, cerca de 30% a 70%, cerca de 40% a 60%, cerca de 50% a cerca de 90%, cerca de 50% a cerca de 70%, cerca de 70% a cerca de 90%, cerca de 60% a cerca de 80%, cerca de 20%, cerca de 50%, cerca de 70%, ou cerca de 80% de agente antifúngico em peso (% em peso). As partículas secas respiráveis podem conter cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, ou cerca de 95% de agente antifúngico em peso (% em peso). Em modalidades em particular, a faixa de agente antifúngico nas partículas secas respiráveis é cerca de 40% a cerca de 90%, cerca de 55% a cerca de 85%, cerca de 55% a cerca de 75%, ou cerca de 65% a cerca de 85%, em peso (% em peso). A quantidade de agente antifúngico presente nas partículas secas respiráveis em peso também é referida como a “carga do fármaco”.
[083] O agente antifúngico está presente nas partículas secas respiráveis na forma de particulado cristalino (por exemplo, nanocristalino). Mais especificamente, na forma de uma subpartícula que tem cerca de 50 nm a cerca de 5000 nm (Dv50),
preferivelmente, com o agente antifúngico sendo pelo menos 50% cristalino. Por exemplo, para qualquer carga do fármaco desejada, o tamanho da subpartícula pode ser cerca de 100 nm, cerca de 300 nm, cerca de 1500 nm, cerca de 80 nm a cerca de 300 nm, cerca de 80 nm a cerca de 250 nm, cerca de 80 nm a cerca de 200 nm, cerca de 100 nm a cerca de 150 nm, cerca de 1200 nm a cerca de 1500 nm, cerca de 1500 nm a cerca de 1750 nm, cerca de 1200 nm a cerca de 1400 nm, ou cerca de 1200 nm a cerca de 1350 nm (Dv50). Em modalidades em particular, a subpartícula tem entre cerca de 50 nm a cerca de 2500 nm, entre cerca de 50 nm e 1000 nm, entre cerca de 50 nm e 800 nm, entre cerca de 50 nm e 600 nm, entre cerca de 50 nm e 500 nm, entre cerca de 50 nm e 400 nm, entre cerca de 50 nm e 300 nm, entre cerca de 50 nm e 200 nm, ou entre cerca de 100 nm e 300 nm. Além disso, para qualquer carga do fármaco e tamanho da subpartícula desejados, o grau de cristalinidade do agente antifúngico pode ser pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou cerca de 100% cristalino. Preferivelmente, o agente antifúngico é cerca de 100% cristalino.
[084] O agente antifúngico na forma de particulado cristalino pode ser preparado em qualquer tamanho da subpartícula desejado usando um método adequado, incluindo um estabilizante, se desejado, tais como por moagem a úmido, moagem a jato ou outro método adequado.
[085] As partículas secas respiráveis também incluem um estabilizante. O estabilizante ajuda a manter o tamanho desejado do agente antifúngico na forma de particulado cristalino durante a moagem a úmido, na secagem por aspersão da matéria-prima, e auxilia no umedecimento e na dispersão. É preferido usar tão pouco estabilizante quanto for necessário para obter o pó seco desejado. A quantidade de estabilizante é tipicamente relacionada à quantidade de agente antifúngico presente na partícula seca e pode variar de cerca de 1 : 1 (agente antifúngico : estabilizante (peso : peso)) a cerca de 50 : 1 (peso : peso), com > (maior do que ou igual a) 10 : 1 sendo preferido. Por exemplo, a razão de agente antifúngico : estabilizador (peso :
peso) nas partículas secas pode ser > (maior do que ou igual a) 10 : 1, cerca de 10 : 1, cerca de 20 : 1, cerca de 1 : 1 a cerca de 50 : 1, cerca de 10 : 1 a cerca de 15 : 1, ou cerca de 10 : 1 a cerca de 20 : 1. Em modalidades em particular, a razão é cerca de 5 : 1 a cerca de 20 : 1, cerca de 7 : 1 a cerca de 15 : 1, ou cerca de 9 : 1 a cerca de 11 : 1. Além disso, a quantidade de estabilizante que está presente nas partículas secas pode ser em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 45% em peso (% em peso). Em modalidades em particular, a faixa é cerca de 1% a cerca de 15%, cerca de 4% a cerca de 10%, ou cerca de 5% a cerca de 8% em peso (% em peso). No geral, é preferido que as partículas secas respiráveis contenham menos do que cerca de 10% de estabilizante em peso (% em peso), tal como 9% em peso ou menos, 8% em peso ou menos, 7% em peso ou menos, 5% em peso ou menos, ou cerca de 1% em peso. Alternativamente, as partículas secas respiráveis contêm cerca de 5% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 7% em peso, cerca de 7,5% em peso, cerca de 8% em peso, ou cerca de 10% de estabilizante. Um estabilizante particularmente preferido para uso nos pós secos aqui descritos é polissorbato 80. Um outro estabilizante preferido é ácido oleico (ou formas de sal do mesmo). Ao contrário da técnica anterior, que usa o agente tensoativo para impedir o início da cristalização no pó seco produzido, o agente tensoativo na presente invenção é adicionado para estabilizar uma suspensão coloidal do fármaco cristalino em um antissolvente.
[086] As partículas secas respiráveis também incluem qualquer quantidade adequada e desejada de um ou mais excipientes. As partículas secas podem conter um conteúdo de excipiente total de cerca de 10% em peso a cerca de 99% em peso, com cerca de 25% em peso a cerca de 85% em peso, ou cerca de 40% em peso a cerca de 55% em peso sendo mais típico. As partículas secas podem conter um conteúdo de excipiente total de cerca de 1% em peso, cerca de 2% em peso, cerca de 4% em peso, cerca de 6% em peso, cerca de 8% em peso, ou menos do que cerca de 10% em peso. Em modalidades em particular, a faixa é cerca de 5% a cerca de 50%, cerca de 15% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 50%, cerca de 5% a cerca de 40%, cerca de 5% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 15%. Em outras modalidades, a faixa de excipiente é cerca de 1% a cerca de 9%, cerca de 2% a cerca de 9%, cerca de 3% a cerca de 9%, cerca de 4% a cerca de 9%, cerca de 5% a cerca de 9%, cerca de 1% a cerca de 8%, cerca de 2% a cerca de 8%, cerca de 3% a cerca de 8%, cerca de 4% a cerca de 8%, cerca de 5% a cerca de 8%, cerca de 1% a cerca de 7%, cerca de 2% a cerca de 7%, cerca de 3% a cerca de 7%, cerca de 4% a cerca de 7%, cerca de 5% a cerca de 7%, cerca de 1% a cerca de 6%, cerca de 2% a cerca de 6%, cerca de 3% a cerca de 6%, ou cerca de 1% a cerca de 5%.
[087] Muitos excipientes são bem conhecidos na técnica e podem ser incluídos nos pós secos e nas partículas secas aqui descritas. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são particularmente preferidos para os pós secos e as partículas secas aqui descritas incluem sais de cátion de metal monovalentes e divalentes, carboidratos, álcoois de açúcar e aminoácidos.
[088] Os sais de cátion de metal monovalentes adequados, incluem, por exemplo, sais de sódio e sais de potássio. Os sais de sódio adequados que podem estar presentes nas partículas secas respiráveis da invenção incluem, por exemplo, cloreto de sódio, citrato de sódio, sulfato de sódio, lactato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, estearato de sódio, ascorbato de sódio, benzoato de sódio, bifosfato de sódio, fosfato de sódio, bissulfito de sódio, borato de sódio, gluconato de sódio, metassilicato de sódio e congêneres.
[089] Os sais de potássio adequados incluem, por exemplo, cloreto de potássio, brometo de potássio, iodeto de potássio, bicarbonato de potássio, nitrito de potássio, persulfato de potássio, sulfito de potássio, bissulfito de potássio, fosfato de potássio, acetato de potássio, citrato de potássio, glutamato de potássio, guanilato de dipotássio, gluconato de potássio, malato de potássio, ascorbato de potássio, sorbato de potássio, succinato de potássio, potássio tartrato de sódio e qualquer combinação dos mesmos.
[090] Os sais de cátion de metal divalentes adequados incluem sais de magnésio e sais de cálcio. Os sais de magnésio adequados incluem, por exemplo, lactato de magnésio, fluoreto de magnésio, cloreto de magnésio, brometo de magnésio, iodeto de magnésio, fosfato de magnésio, sulfato de magnésio, sulfito de magnésio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, nitrato de magnésio, borato de magnésio, acetato de magnésio, citrato de magnésio, gluconato de magnésio, maleato de magnésio, succinato de magnésio, malato de magnésio, taurato de magnésio, orotato de magnésio, glicinato de magnésio, naftenato de magnésio, acetilacetonato de magnésio, formato de magnésio, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, hexafluorssilicato de magnésio, salicilato de magnésio ou qualquer combinação dos mesmos.
[091] Os sais de cálcio adequados incluem, por exemplo, cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, lactato de cálcio, citrato de cálcio, carbonato de cálcio, acetato de cálcio, fosfato de cálcio, alginato de cálcio, estearato de cálcio, sorbato de cálcio, gluconato de cálcio e congêneres.
[092] Um sal de sódio preferido é sulfato de sódio. Um sal de sódio preferido é cloreto de sódio. Um sal de sódio preferido é citrato de sódio. Um sal de magnésio preferido é lactato de magnésio.
[093] Os excipientes de carboidrato que são úteis neste aspecto incluem os monossacarídeos e os polissacarídeos. Os monossacarídeos representativos incluem dextrose (anidro e o monoidrato; também referido como glicose e glicose monoidratada), galactose, D-manose, sorbose e congêneres. Os dissacarídeos representativos incluem lactose, maltose, sacarose, trealose e congêneres. Os trissacarídeos representativos incluem rafinose e congêneres. Outros excipientes de carboidrato, incluindo dextrano, maltodextrina e ciclodextrinas, tal como 2- hidroxipropil-beta-ciclodextrina, podem ser usados conforme desejado. Os álcoois de açúcar representativos incluem manitol, sorbitol e congêneres. Um álcool de açúcar preferido é manitol. Os carboidratos preferidos são manitol, lactose, maltodextrina e trealose.
[094] Os excipientes de aminoácido adequados incluem qualquer um dos aminoácidos de ocorrência natural que formam um pó sob técnicas de processamento farmacêutico padrões e incluem os aminoácidos não polares (hidrofóbico) e os aminoácidos polares (não carregados, positivamente carregados e negativamente carregados), tais aminoácidos sendo de grau farmacêutico e sendo, no geral, considerados como seguros (GRAS) pela U.S. Food and Drug Administration. Os exemplos representativos de aminoácidos não polares incluem alanina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, prolina, triptofano e valina. Os exemplos representativos de aminoácidos polares não carregados incluem cisteína, glicina, glutamina, serina, treonina e tirosina. Os exemplos representativos de aminoácidos polares positivamente carregados incluem arginina, histidina e lisina. Os exemplos representativos de aminoácidos negativamente carregados incluem ácido aspártico e ácido glutâmico. Um aminoácido preferido é leucina.
[095] Em um aspecto, as partículas secas respiráveis compreendem leucina como um dos um ou mais excipientes em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 9%, cerca de 2% a cerca de 9%, cerca de 3% a cerca de 9%, cerca de 4% a cerca de 9%, cerca de 5% a cerca de 9%, cerca de 1% a cerca de 8%, cerca de 2% a cerca de 8%, cerca de 3% a cerca de 8%, cerca de 4% a cerca de 8%, cerca de 5% a cerca de 8%, cerca de 1% a cerca de 7%, cerca de 2% a cerca de 7%, cerca de 3% a cerca de 7%, cerca de 4% a cerca de 7%, cerca de 5% a cerca de 7%, cerca de 1% a cerca de 6%, cerca de 2% a cerca de 6%, cerca de 3% a cerca de 6%, cerca de 1% a cerca de 5%, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 9%, ou cerca de 10%. Em um outro aspecto, as partículas secas respiráveis compreendem leucina como um dos um ou mais excipientes em uma quantidade de 10% ou maior.
[096] As partículas secas aqui descritas contêm 1) um agente antifúngico na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e, opcionalmente, 3) um ou mais excipientes. Em alguns aspectos, as partículas secas contêm um primeiro excipiente que é um sal do cátion de metal monovalente ou divalente, e um segundo excipiente, que é um aminoácido, um carboidrato ou um álcool de açúcar. Por exemplo, o primeiro excipiente pode ser um sal de sódio ou um sal de magnésio, e o segundo excipiente pode ser um aminoácido (tal como leucina). Em exemplos mais particulares, o primeiro excipiente pode ser sulfato de sódio, cloreto de sódio ou lactato de magnésio, e o segundo excipiente pode ser leucina. Ainda mais particularmente, o primeiro excipiente pode ser sulfato de sódio e o segundo excipiente pode ser leucina. Em um outro exemplo, o primeiro excipiente pode ser um sal de sódio ou um sal de magnésio, e o segundo excipiente pode ser um álcool de açúcar (tal como manitol). Em exemplos mais particulares, o primeiro excipiente pode ser sulfato de sódio, cloreto de sódio ou lactato de magnésio, e o segundo excipiente pode ser manitol. Em um outro exemplo, o primeiro excipiente pode ser um sal de sódio ou um sal de magnésio, e o segundo excipiente pode ser um carboidrato (tal como maltodextrina). Em outros exemplos, as partículas secas incluem um agente antifúngico na forma de particulado cristalino, um estabilizante e um excipiente, por exemplo, um sal de sódio, um sal de magnésio ou um aminoácido (por exemplo, leucina).
[097] Em um aspecto, as formulações de pó seco compreendem partículas secas respiráveis que compreendem 1) um agente antifúngico na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e 3) um ou mais excipientes, com a condição de que o agente antifúngico não seja um antifúngico polieno (por exemplo, anfotericina B).
[098] Em um aspecto preferido, as formulações de pó seco compreendem partículas secas respiráveis que compreendem 1) um agente antifúngico triazólico na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e 3) um ou mais excipientes.
[099] Em um aspecto, as formulações de pó seco compreendem partículas secas respiráveis que compreendem: (i) cerca de 50% a cerca de 80% de um agente antifúngico triazólico na forma de particulado cristalino, cerca de 4% a cerca de 40% de um estabilizante, e cerca de 1% a cerca de 9% de um ou mais excipientes; (ii) cerca de 45% a cerca de 85% de um agente antifúngico triazólico na forma de particulado cristalino, cerca de 3% a cerca de 15% de um estabilizante, cerca de 3% a cerca de 50% de sal de sódio, e cerca de 1% a 9% de um ou mais aminoácidos; (iii) cerca de 45% a cerca de 85% de um agente antifúngico triazólico na forma de particulado cristalino, cerca de 3% a cerca de 15% de um estabilizante, cerca de 3%
a cerca de 50% de sulfato de sódio, e cerca de 1% a 9% de leucina; (iv) cerca de 45% a cerca de 85% de um agente antifúngico triazólico na forma de particulado cristalino, cerca de 3% a cerca de 15% de um estabilizante, cerca de 3% a cerca de 50% de sal de sódio, e cerca de 1% a cerca de 8% de um ou mais aminoácidos; ou (v) cerca de 45% a cerca de 85% de um agente antifúngico triazólico na forma de particulado cristalino, cerca de 3% a cerca de 15% de um estabilizante, cerca de 3% a cerca de 50% de sulfato de sódio, e cerca de 1% a cerca de 8% de leucina; em que todos os percentuais são percentuais em peso, e todas as formulações adicionam até 100% em uma base seca.
[0100] Em um aspecto particularmente preferido, as formulações de pó seco compreendem partículas secas respiráveis que compreendem 1) itraconazol na forma de particulado cristalino, 2) um estabilizante, e 3) um ou mais excipientes. Neste aspecto particularmente preferido, a formulação em pó seco não compreende lactose. As formulações específicas desta modalidade particularmente preferida estão a seguir. Na Tabela 1 a seguir, estes exemplos são adicionalmente especificados para o itraconazol na forma de particulado cristalino em tamanhos de itraconazol cristalino específicos, também referidas como subpartículas de itraconazol.
[0101] Em um aspecto, a formulação em pó seco compreende 50% de Itraconazol, 35% de sulfato de sódio, 10% de leucina, e 5% de polissorbato 80.
[0102] Em um aspecto, a formulação em pó seco compreende 50% de Itraconazol, 37% de sulfato de sódio, 8% de leucina, e 5% de polissorbato 80.
[0103] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 60% de Itraconazol, 26% de sulfato de sódio, 8% de leucina, e 6% de polissorbato 80.
[0104] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 70% de Itraconazol, 15% de sódio, 8% de leucina, e 7% de polissorbato 80.
[0105] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 75% de Itraconazol, 9,5% de sulfato de sódio, 8% de leucina, e 7,5% de polissorbato 80.
[0106] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 80% de Itraconazol, 4% de sulfato de sódio, 8% de leucina, e 8% de polissorbato 80.
[0107] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 80% de Itraconazol, 10% de sulfato de sódio, 2% de leucina, e 8% de polissorbato 80.
[0108] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 80% de Itraconazol, 11% de sulfato de sódio, 1% de leucina, e 8% de polissorbato 80.
[0109] Em um aspecto, a formulação em pó seco compreende 50% de Itraconazol, 35% de cloreto de sódio, 10% de leucina, e 5% de polissorbato 80.
[0110] Em um aspecto, a formulação em pó seco compreende 50% de Itraconazol, 37% de cloreto de sódio, 8% de leucina, e 5% de polissorbato 80.
[0111] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 60% de Itraconazol, 26% de cloreto de sódio, 8% de leucina, e 6% de polissorbato 80.
[0112] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 70% de Itraconazol, 15% de cloreto de sódio, 8% de leucina, e 7% de polissorbato 80.
[0113] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 75% de Itraconazol, 9,5% de cloreto de sódio, 8% de leucina, e 7,5% de polissorbato 80.
[0114] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 80% de Itraconazol, 4% de cloreto de sódio, 8% de leucina, e 8% de polissorbato 80.
[0115] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 80% de Itraconazol, 10% de cloreto de sódio, 2% de leucina, e 8% de polissorbato 80.
[0116] Em um outro aspecto, a formulação em pó seco compreende 80% de Itraconazol, 11% de cloreto de sódio, 1% de leucina, e 8% de polissorbato 80.
[0117] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são preferivelmente pequenas, densas em massa, e dispersíveis. Para medir o diâmetro geométrico mediano volumétrico (VMGD), um sistema de difração a laser pode ser usado, por exemplo, um sistema Spraytec (instrumento de análise do tamanho de partícula, Malvern Instruments) e um sistema HELOS/RODOS (sensor de difração a laser com unidade de dispensação a seco, Sympatec GmbH). As partículas secas respiráveis têm um VMGD medido por difração a laser na definição da pressão de dispersão (também chamada pressão do regulador) de 1,0 bar em uma máxima pressão do anel do orifício usando um sistema HELOS/RODOS de cerca de 10 mícrons ou menos,
cerca de 5 mícrons ou menos, cerca de 4 µm ou menos, cerca de 3 µm ou menos, cerca de 1 µm a cerca de 5 µm, cerca de 1 µm a cerca de 4 µm, cerca de 1,5 µm a cerca de 3,5 µm, cerca de 2 µm a cerca de 5 µm, cerca de 2 µm a cerca de 4 µm, ou cerca de 2 µm a cerca de 3 µm. Preferivelmente, o VMGD é cerca de 5 mícrons ou menos ou cerca de 4 µm ou menos. Em um aspecto, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis têm um mínimo VMGD de cerca de 0,5 mícron ou cerca de 1,0 mícron.
[0118] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm razão de dispersibilidade de 1 bar / 4 bar e/ou razão de dispersibilidade de 0,5 bar / 4 bar de menos do que cerca de 2,0 (por exemplo, cerca de 0,9 a menos do que cerca de 2), cerca de 1,7 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,7) cerca de 1,5 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,5), cerca de 1,4 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,4), ou cerca de 1,3 ou menos (por exemplo, cerca de 0,9 a cerca de 1,3), e, preferivelmente, têm um 1 bar / 4 bar e/ou um 0,5 bar / 4 bar de cerca de 1,5 ou menos (por exemplo, cerca de 1,0 a cerca de 1,5), e/ou cerca de 1,4 ou menos (por exemplo, cerca de 1,0 a cerca de 1,4).
[0119] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,2 g/cm3, de pelo menos cerca de 0,25 g/cm3, uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,3 g/cm 3, de pelo menos cerca de 0,35 g/cm3, uma densidade compactada de pelo menos 0,4 g/cm 3. Por exemplo, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis têm uma densidade compactada de mais do que 0,4 g/cm3 (por exemplo, maior do que 0,4 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), uma densidade compactada de pelo menos cerca de 0,45 g/cm 3 (por exemplo, cerca de 0,45 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), pelo menos cerca de 0,5 g/cm3 (por exemplo, cerca de 0,5 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), pelo menos cerca de 0,55 g/cm3 (por exemplo, cerca de 0,55 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3), pelo menos cerca de 0,6 g/cm3 (por exemplo, cerca de 0,6 g/cm3 a cerca de 1,2 g/cm3) ou pelo menos cerca de 0,6 g/cm3 a cerca de 1,0 g/cm3. Alternativamente, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm uma densidade compactada de cerca de 0,01 g/cm3 a cerca de 0,5 g/cm3, cerca de 0,05 g/cm3 a cerca de 0,5 g/cm3, cerca de 0,1 g/cm3 a cerca de 0,5 g/cm3, cerca de 0,1 g/cm3 a cerca de 0,4 g/cm3, ou cerca de 0,1 g/cm3 a cerca de 0,4 g/cm3. Alternativamente, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis têm uma densidade compactada de cerca de 0,15 g/cm 3 a cerca de 1,0 g/cm3. Alternativamente, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis têm uma densidade compactada de cerca de 0,2 g/cm3 a cerca de 0,8 g/cm3.
[0120] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis têm uma densidade volumétrica de pelo menos cerca de 0,1 g/cm3, ou pelo menos cerca de 0,8 g/cm3. Por exemplo, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis têm uma densidade volumétrica de cerca de 0,1 g/cm3 a cerca de 0,6 g/cm3, cerca de 0,2 g/cm3 a cerca de 0,7 g/cm3, cerca de 0,3 g/cm3 a cerca de 0,8 g/cm3.
[0121] As partículas secas respiráveis, e os pós secos, quando os pós secos forem pós secos respiráveis, preferivelmente, têm um MMAD de menos do que 10 mícrons, preferivelmente um MMAD de cerca de 5 mícrons ou menos, ou cerca de 4 mícrons ou menos. Em um aspecto, os pós secos respiráveis e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm um mínimo MMAD de cerca de 0,5 mícron, ou cerca de 1,0 mícron. Em um aspecto, os pós secos respiráveis e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm um mínimo MMAD de cerca de 2,0 mícrons, cerca de 3,0 mícrons, ou cerca de 4,0 mícrons.
[0122] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm um FPF de menos do que cerca de 5,6 mícrons (FPF < 5,6 µm) da dose total de pelo menos cerca de 35%, preferivelmente pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 60%, entre cerca de 45% a cerca de 80%, ou entre cerca de 60% e cerca de 80%.
[0123] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm um FPF de menos do que cerca de 3,4 mícrons (FPF < 3,4 µm) da dose total de pelo menos cerca de 20%, preferivelmente pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, entre cerca de 25% e cerca de 60%, ou entre cerca de 40% e cerca de 60%.
[0124] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, têm um conteúdo de água e/ou solvente total de até cerca de 15% em peso, até cerca de 10% em peso, até cerca de 5% em peso, até cerca de 1%, ou entre cerca de 0,01% e cerca de 1%, ou pode ser substancialmente livre de água ou outro solvente.
[0125] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis, preferivelmente, podem ser administrados com baixa energia de inalação. A fim de relacionar a dispersão do pó em diferentes vazões, volumes de inalação, e a partir de inaladores de diferentes resistências, a energia exigida para realizar a manobra de inalação pode ser calculada. A energia de inalação pode ser calculada a partir da equação E=R 2Q2V, em que E é a energia de inalação em Joules, R é a resistência do inalador em kPa1/2/LPM, Q é a vazão estacionária em L/min e V é o volume do ar inalado em L.
[0126] É previsto que as populações adultas saudáveis sejam capazes de atingir energias de inalação que variam de 2,9 Joules para inalações confortáveis a 22 Joules para inalações máximas pelo uso de valores de vazão inspiratória em pico (PIFR) medidos por Clarke et al. (Journal of Aerosol Med, 6(2), p.99-1 10, 1993) para a vazão Q aparelho de som duas resistências do inalador de 0,02 e 0,055 kPa 1/2/LPM, com um volume de inalação de 2L com base tanto nos documentos de diretriz da FDA para o inalador de pós secos quanto no trabalho de Tiddens et al. (Journal of Aerosol Med, 19(4), p.456-465, 2006) que descobriu que adultos inalavam um volume médio de 2,2 L através de uma variedade de DPIs.
[0127] É previsto que os pacientes adultos brandos, moderados e severos de COPD sejam capazes de atingir máximas energias de inalação de 5,1 a 21 Joules, 5,2 a 19 Joules, e 2,3 a 18 Joules, respectivamente. Isto é, novamente, com base no uso de valores de PIFR medidos para a vazão Q na equação para a energia de inalação. O PIFR alcançável para cada grupo é em função da resistência do inalador através do qual está sendo inalado. O trabalho de Breeders et al. (Eur Respir J, 18, p.780-783, 2001) foi usado para prever máximo e mínimo PIFR alcançáveis através de dois inaladores de pó seco de resistências 0,021 e 0,032 kPa 1/2/LPM para cada.
[0128] Similarmente, é previsto que os pacientes asmáticos adultos sejam capazes de atingir máximas energias de inalação de 7,4 a 21 Joules com base nas mesmas considerações da população com COPD e dados de PIFR de Breeders et al.
[0129] Adultos e crianças saudáveis, pacientes de COPD, pacientes asmáticos com idades de 5 anos e acima, e pacientes de CF, por exemplo, são capazes de prover energia de inalação suficiente para esvaziar e dispersar as formulações de pó seco da invenção.
[0130] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são preferivelmente caracterizados por uma alta dose emitida, tal como um CEPM de pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, a partir de um inalador de pó seco passivo sujeito a uma energia de inalação total de cerca de 5 Joules, cerca de 3,5 Joules, cerca de 2,4 Joules, cerca de 2 Joules, cerca de 1 Joule, cerca de 0,8 Joule, cerca de 0,5 Joule, ou cerca de 0,3 Joule, ser aplicada no inalador de pó seco. O receptáculo que contém os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis pode conter cerca de 5 mg, cerca de 7,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, ou cerca de 30 mg. Em um aspecto, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são caracterizados por um CEPM de 80% ou maior e um VMGD de 5 mícrons ou menor quando emitido a partir de um inalador de pó seco passivo com um resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma vazão de ar de 30 LPM, executada por 3 segundos usando uma cápsula tamanho 3 que contém uma massa total de 10 mg. Em um outro aspecto, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são caracterizados por um CEPM de 80% ou maior e um VMGD de 5 mícrons ou menos quando emitido a partir de um inalador de pó seco passivo com uma resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma vazão de ar de 20 LPM, executada por 3 segundos usando uma cápsula tamanho 3 que contém uma massa total de 10 mg. Em um aspecto adicional, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são caracterizados por um CEPM de 80% ou maior e um VMGD de 5 mícrons ou menos quando emitido a partir de um inalador de pó seco passivo com uma resistência de cerca de 0,036 sqrt(kPa)/litros por minuto sob as seguintes condições: uma vazão de ar de 15 LPM, executada por 4 segundos usando uma cápsula tamanho 3 que contém uma massa total de 10 mg.
[0131] O pó seco pode encher o contêiner de dose unitária, ou o contêiner de dose unitária pode ser pelo menos 2% cheio, pelo menos 5% cheio, pelo menos 10% cheio, pelo menos 20% cheio, pelo menos 30% cheio, pelo menos 40% cheio, pelo menos 50% cheio, pelo menos 60% cheio, pelo menos 70% cheio, pelo menos 80% cheio, ou pelo menos 90% cheio. O contêiner de dose unitária pode ser uma cápsula (por exemplo, tamanho 000, 00, 0E, 0, 1, 2, 3, e 4, com respectivas capacidades volumétricas de 1,37 mL, 950 µL, 770 µL, 680 µL, 480 µL, 360 µL, 270 µL e 200 µL). A cápsula pode ser pelo menos cerca de 2% cheia, pelo menos cerca de 5% cheia, pelo menos cerca de 10% cheia, pelo menos cerca de 20% cheia, pelo menos cerca de 30% cheia, pelo menos cerca de 40% cheia, ou pelo menos cerca de 50% cheia. O contêiner de dose unitária pode ser uma bolha. A bolha pode ser embalada como uma única bolha ou como parte de um conjunto de bolhas, por exemplo, 7 bolhas, 14 bolhas, 28 bolhas ou 30 bolhas. As uma ou mais bolhas podem ser preferivelmente pelo menos 30% cheias, pelo menos 50% cheias ou pelo menos 70% cheias.
[0132] Uma vantagem dos pós é que os mesmos dispersam bem através de uma ampla faixa de vazões e são relativamente independentes de vazão. Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis habilitam o uso de um simples DPI passivo para uma ampla população de pacientes.
[0133] Em aspectos em particular, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis que compreendem o agente antifúngico na forma de particulado cristalino, também referidas como subpartículas antifúngicas, (por exemplo, tamanho de subpartícula antifúngica de cerca de 80 nm a cerca de 1750 nm, tais como cerca de 60 nm a cerca de 175 nm, cerca de 150 nm a cerca de 400 nm ou cerca de 1200 nm a cerca de 1750 nm), um estabilizante, e, opcionalmente, um ou mais excipientes. Os pós secos e as partículas secas respiráveis em particular têm as seguintes formulações mostradas na Tabela 1. Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis aqui descritos são preferivelmente caracterizados por: 1) um VMGD em 1 bar medido usando um sistema HELOS/RODOS de cerca de 10 mícrons ou menos,
preferivelmente cerca de 5 mícrons ou menos; 2) uma razão de dispersibilidade 1 bar / 4 bar e/ou uma razão de dispersibilidade 0,5 bar / 4 bar de cerca de 1,5 ou menos, cerca de 1,4 ou menos ou cerca de 1,3 ou menos; 3) um MMAD de cerca de 10 mícrons ou menos, preferivelmente cerca de 5 mícrons ou menos; 4) um FPF < 5,6 µm da dose total de pelo menos cerca de 45% ou pelo menos cerca de 60%; e/ou 5) um FPF < 3,4 µm da dose total de pelo menos cerca de 25% ou pelo menos cerca de 40%. Se desejado, os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são adicionalmente caracterizados por uma densidade compactada de cerca de 0,2 g/cm 3 ou maior, cerca de 0,3 g/cm3 ou maior, cerca de 0,4 g/cm3 ou maior, maior do que 0,4 g/cm3, cerca de 0,45 g/cm3 ou maior ou cerca de 0,5 g/cm3 ou maior.
Tabela 1 Formulação Antifungo (% Excipientes Estabilizante Tamanho da em peso) (% em (% em peso) subpartícula de peso) antifungo (à esquerda), e faixa (à direita) (Dv50mm) A (I) Itraconazol Sulfato de PS80 2 % 124 60-175 20 % sódio 39 % Manitol 39 % B (II) Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 124 60-175 50 % sódio 22,5 % Manitol 22,5
%
C (III) Itraconazol Cloreto de PS80 2 % 124 60-175 20 % sódio 62,4 %
Leucina 15,6 %
D (IV) Itraconazol Cloreto de PS80 5 % 124 60-175 50 % sódio 36 %
Leucina 9 %
E (V) Itraconazol Lactato de PS80 2 % 124 60-175 20 % magnésio 66,3 %
Leucina 11,7 %
F (VI) Itraconazol Lactato de PS80 5 % 124 60-175 50 % magnésio 38,25 %
Leucina 6,75 %
G (VII) Itraconazol Sulfato de Ácido oleico 120 60-175 50 % sódio 33,25 2,5 % %
Leucina
14,25 %
H (VIII) Itraconazol Sulfato de Ácido oleico 120 60-175 70 % sódio 13,25 3,5 % %
Leucina 13,25 %
I (IX) Itraconazol Lactato de Ácido oleico 120 60-175 50 % magnésio 2,5 % 33,25 %
Leucina 14,25 %
J (X) Itraconazol Lactato de Ácido oleico 120 60-175 70 % magnésio 3,5 % 13,25 %
Leucina 13,25 %
K (XI) Itraconazol Sulfato de Ácido oleico 120 60-175 50 % sódio 35 % 2,5 %
Leucina 12,5 %
L (XII) Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 132 60-175 50 % sódio 35 %
Leucina 10
%
M (XIII) Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 198 150-250 50 % sódio 35 %
Leucina 12,5 %
N (XIV) Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 258 200-325 50 % sódio 35 %
Leucina 10 %
O (XV) Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 1600 1200-1650 50 % sódio 35 %
Leucina 10 %
P (XVI) Itraconazol Sulfato de PS80 <5 % 1510 1200-1650 50 % sódio 35 %
Leucina 10 %
Q (XVII) Anfotericina Sulfato de PS80 5 % 120 60-175 B sódio 35 %
Leucina 10 %
R (XVIII) Anfotericina Cloreto de PS80 5 % 120 60-175 B sódio 35 %
Leucina 10 %
S (XIX) Itraconazol Sulfato de NA NA NA sódio 35 % Itraconazol Leucina 15 na forma % amorfa
XX Itraconazol Sulfato de NA NA NA sódio 35 % Itraconazol Leucina 15 na forma % amorfa
XXI Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 130 60-175 sódio 35 %
Leucina 10 %
XXII Itraconazol Sulfato de Ácido oleico 115 60-175 sódio 35 % 3,43 %
Leucina 11,57 %
XXIII Itraconazol Sulfato de PS80 1,25 % 1640 1200-1650 sódio 35 %
Leucina 13,75 %
XXIV Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 130 60-175 50 % sódio 35 %
Leucina 12,5 %
XXV Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 130 60-175 60 % sódio 37 %
Leucina 8 %
XXVI Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 130 60-175 70 % sódio 26 %
Leucina 8 %
XXVII Itraconazol Sulfato de PS80 5 % 130 60-175 75 % sódio 9,5 %
Leucina 8 %
XXVIII Itraconazol Sulfato de PS80 8 % 130 60-175 80 % sódio 4 %
Leucina 8 %
XXIX Itraconazol Sulfato de PS80 8 % 130 60-175 80 % sódio 10 %
Leucina 2 %
XXX Itraconazol Sulfato de PS80 8 % 130 60-175 80 % sódio 11 %
Leucina 1 %
[0134] Em um aspecto em particular, a Formulação XII tem um FPF menor do que 5 mícrons da dose total de 57%, levando a uma dose de fine partícula menor do que 5 mícrons de 2,8 mg para um enchimento total da cápsula com pó seco de 10,0 mg.
[0135] Os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis descritos por qualquer uma das faixas ou formulações especificamente reveladas, caracterizados no parágrafo anterior, podem ser cheios em um receptáculo, por exemplo, uma cápsula ou uma bolha. Quando o receptáculo for uma cápsula, a cápsula é, por exemplo, uma cápsula tamanho 2 ou tamanho 3, e é preferivelmente uma cápsula tamanho 3. O material da cápsula pode ser, por exemplo, gelatina ou HPMC (Hidroxipropil metilcelulose), e é preferivelmente HPMC.
[0136] O pó seco e/ou as partículas secas respiráveis descritos e caracterizados anteriormente podem ficar contidos em um inalador de pó seco (DPI). O DPI pode ser um DPI com base em cápsula ou um DPI com base em bolha, e é preferivelmente um DPI com base em cápsula. Mais preferivelmente, o inalador de pó seco é selecionado a partir da família RS01 de inaladores de pó seco (Plastiape S.p.A., Itália). Mais preferivelmente, o inalador de pó seco é selecionado a partir de RS01 HR ou RS01 UHR2. Mais preferivelmente, o inalador de pó seco é o RS01 HR.
[0137] As formulações exemplares que podem ser usadas nos métodos aqui descritos incluem, mas sem limitações, as seguintes: Tabela 1 A Formulação Itraconazol Excipientes Polissorbato Razão Faixa de (% em (% em 80 (PS80) itraconazol : OS tamanho da peso) peso) (% em peso) 80 subpartícula de itraconazol (DV50 nm)
XXXI Itraconazol Sulfato de PS 80 1,66 12:1 60-175 20,0 % sódio 39,2 % %
Manitol 39,2 %
XXXII Itraconazol Sulfato de PS 80 4,17 12:1 60-175 50,0 % sódio 22,9 % %
Manitol 22,9 %
XXXIII Itraconazol Sulfato de PS 80 4,17 12:1 60-175 50,0 % sódio 45,8 % %
XXXIV Itraconazol Sulfato de PS 80 6,67 12:1 60-175 80,0 % sódio 6,66 % %
Manitol 6,67 %
XXXV Itraconazol Sulfato de PS 80 6,67 12:1 60-175 80,0 % sódio 13,3 % %
XXXVI Itraconazol N/A PS 80 7,69 12:1 60-175 92,3 % %
XXXVII Itraconazol Sulfato de PS 80 1,00 20:1 60-175 20,0 % sódio 39,5 % %
Manitol 39,5 %
XXXVIII Itraconazol Sulfato de PS 80 2,50 20:1 60-175 50,00 % sódio 23,8 % %
Manitol 23,8 %
XXXIX Itraconazol Sulfato de PS 80 4,00 20:1 60-175 80,00 % sódio 8,00 % %
Manitol 8,00 %
XXXX Itraconazol Sulfato de PS 80 1,66 12:1 60-175 20,0 % sódio 60,9 % %
Leucina 17,4 %
XXXXI Itraconazol Sulfato de PS 80 4,16 12:1 60-175 50,0 % sódio 35,7 % %
Leucina 10,2 %
XXXXII Itraconazol Sulfato de PS 80 5,00 12:1 60-175 60,0 % sódio 27,2 % %
Leucina 7,78 %
XXXXIII Itraconazol Sulfato de PS 80 5,83 12:1 60-175 70,0 % sódio 18,8 % %
Leucina 5,37 %
XXXXIV Itraconazol Sulfato de PS 80 6,67 12:1 60-175 80,0 % sódio 10,4 % %
Leucina 2,96 %
XXXXV Itraconazol Sulfato de PS 80 6,67 12:1 60-175 80,0 % sódio 6,67 % %
Leucina 6,66 %
XXXXVI Itraconazol Sulfato de PS 80 6,67 12:1 60-175
80,0 % sódio 2,96 % %
Leucina 10,4 %
XXXXVII Itraconazol Sulfato de PS 80 1,00 20:1 60-175 20,0 % sódio 61,4 % %
Leucina 17,6 %
XXXXVIII Itraconazol Sulfato de PS 80 2,50 20:1 60-175 50,0 % sódio 36,9 % %
Leucina 10,6 %
XLIX Itraconazol Sulfato de PS 80 6,67 20:1 60-175 50,0 % sódio 47,5 % %
L Itraconazol Sulfato de PS 80 3,00 20:1 60-175 60,0 % sódio 28,8 % %
Leucina 8,20 %
LI Itraconazol Sulfato de PS 80 3,50 20:1 60-175 70,0 % sódio 20,6 %
%
Leucina 5,89 %
LII Itraconazol Sulfato de PS 80 4,00 20:1 60-175 80,0 % sódio 12,4 % %
Leucina 3,56 %
LIII Itraconazol N/A PS 80 4,76 20:1 60-175 95,2 % %
LIV Itraconazol Sulfato de PS 80 0,667 30:1 60-175 20,0 % sódio 61,7 % %
Leucina 17,6 %
LV Itraconazol Sulfato de PS 80 1,67 30:1 60-175 50,0 % sódio 37,6 % %
Leucina 10,7 %
LVI Itraconazol Sulfato de PS 80 2,00 30:1 60-175 60 % sódio 29,6 % %
Leucina 8,44 % LVII Itraconazol Sulfato de PS 80 2,33 30:1 60-175 70 % sódio 21,5 % % Leucina 6,15 % LVIII Itraconazol Sulfato de PS 80 2,67 30:1 60-175 80 % sódio 13,5 % % Leucina 3,85 %
[0138] As partículas secas e os pós secos respiráveis podem ser preparados usando qualquer método adequado, com a condição de que a formulação em pó seco não possa ser uma dispersão extemporânea. Muitos métodos adequados para preparar os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são convencionais na técnica, e incluem evaporação do solvente de emulsão única e dupla, secagem por aspersão, secagem por aspersão congelada, moagem (por exemplo, moagem a jato), combinação, extração do solvente, evaporação do solvente, separação de fase, coacervação simples e complexa, polimerização interfacial, métodos adequados que envolvem o uso de dióxido de carbono (CO2) supercrítico, sonocristalização, formação de agregado de nanopartícula e outros métodos adequados, incluindo combinações do mesmo. As partículas secas respiráveis podem ser feitas usando os métodos para fazer microesferas ou microcápsulas conhecidos na técnica. Estes métodos podem ser empregados sob condições que resultam na formação de partículas secas respiráveis com desejadas propriedades aerodinâmicas (por exemplo, diâmetro aerodinâmico e diâmetro geométrico). Se desejado, as partículas secas respiráveis com propriedades desejadas, tais como tamanho e densidade, podem ser selecionadas usando os métodos adequados, tal como peneiração.
[0139] Os métodos adequados para selecionar as partículas secas respiráveis com as propriedades desejadas, tais como tamanho e densidade, incluem peneiração a úmido, peneiração a seco, e classificadores aerodinâmicos (tais como ciclones).
[0140] As partículas secas respiráveis são preferivelmente secas por aspersão. As técnicas de secagem por aspersão adequadas são descritas, por exemplo, por K. Masters em “Spray Drying Handbook”, John Wiley & Sons, New York (1984). No geral, durante a secagem por aspersão, o calor proveniente de um gás quente, tais como ar ou nitrogênio aquecido, é usado para evaporar um solvente a partir das gotículas formadas pela atomização de uma alimentação de líquido contínua. Quando o ar quente for usado, a umidade no ar é pelo menos parcialmente removida antes do seu uso. Quando o nitrogênio for usado, o gás nitrogênio pode ser administrado “seco”, significando que nenhum vapor de água adicional é combinado com o gás. Se desejado, o nível de umidade do nitrogênio ou do ar pode ser definido antes do início da administração seca por aspersão em um valor fixo acima do nitrogênio “seco”. Se desejado, a secagem por aspersão ou outros instrumentos, por exemplo, um instrumento de moagem a jato, usado para preparar as partículas secas, podem incluir um dimensionador de partícula geométrica em linha que determina um diâmetro geométrico das partículas secas respiráveis à medida que as mesmas estão sendo produzidas e/ou um dimensionador de partícula aerodinâmico em linha que determina o diâmetro aerodinâmico das partículas secas respiráveis à medida que as mesmas estão sendo produzidas.
[0141] Para a secagem por aspersão, soluções, emulsões ou suspensões que contêm os componentes das partículas secas a serem produzidas em um solvente adequado (por exemplo, solvente aquoso, solvente orgânico, mistura aquoso-
orgânico ou emulsão) são distribuídas para um vaso de secagem por meio de um dispositivo de atomização. Por exemplo, um bico ou um atomizador rotativo podem ser usados para distribuir a solução ou a suspensão para o vaso de secagem. O bico pode ser um bico de dois fluidos, que pode ser em uma configuração de mistura interna ou uma configuração de mistura externa.
[0142] Alternativamente, um atomizador rotativo com uma roda de 4 ou 24 paletas pode ser usada. Os exemplos de secadores por aspersão adequados que podem ser equipados com um atomizador rotativo e/ou um bico incluem, um Mobile Minor Spray Dryer ou o Modelo PSD-1, ambos manufaturados por GEA Niro, Inc. (Dinamarca), Büchi B-290 Mini Spray Dryer (BÜCHI Labortechnik AG, Flawil, Suíça), ProCepT Formatrix R&D spray dryer (ProCepT nv, Zelzate, Bélgica), dentre diversas outras opções de secador por aspersão. As reais condições de secagem por aspersão variarão dependendo, em parte, da composição da solução ou da suspensão de secagem por aspersão e das vazões de material. Os versados na técnica serão capazes de determinar as condições apropriadas com base nas composições da solução, da emulsão ou da suspensão a serem secas por aspersão, as propriedades de partícula desejadas e ainda outros fatores. No geral, a temperatura de admissão no secador por aspersão é cerca de 90°C a cerca de 300°C. A temperatura de escape do secador por aspersão variará dependendo de fatores tais como a temperatura da alimentação e as propriedades dos materiais que são secos. No geral, a temperatura do escape é cerca de 50°C a cerca de 150°C. Se desejado, as partículas secas respiráveis que são produzidas podem ser fracionadas por tamanho volumétrico, por exemplo, usando uma peneira, ou fracionadas por tamanho aerodinâmico, por exemplo, usando um ciclone, e/ou adicionalmente separadas de acordo com a densidade usando as técnicas conhecidas pelos versados na técnica.
[0143] Para preparar as partículas secas respiráveis, no geral, uma emulsão ou uma suspensão que contêm os componentes desejados do pó seco (isto é, uma matéria-prima) são preparadas e secas por aspersão sob condições adequadas. Preferivelmente, a concentração dos sólidos dissolvidos ou suspensos na matéria-
prima é pelo menos cerca de 1 g/L, pelo menos cerca de 2 g/L, pelo menos cerca de 5 g/L, pelo menos cerca de 10 g/L, pelo menos cerca de 15 g/L, pelo menos cerca de 20 g/L, pelo menos cerca de 30 g/L, pelo menos cerca de 40 g/L, pelo menos cerca de 50 g/L, pelo menos cerca de 60 g/L, pelo menos cerca de 70 g/L, pelo menos cerca de 80 g/L, pelo menos cerca de 90 g/L ou pelo menos cerca de 100 g/L. A matéria- prima pode ser provida preparando uma única solução, suspensão ou emulsão pela dissolução, suspensão ou emulsificação de componentes adequados (por exemplo, sais, excipientes, outros ingredientes ativos) em um solvente adequado. A solução, a emulsão ou a suspensão podem ser preparadas usando qualquer método adequado, tal como mistura a granel de componentes secos e/ou líquidos ou mistura estática de componentes líquidos para formar uma combinação. Por exemplo, um componente hidrofílico (por exemplo, uma solução aquosa) e um componente hidrofóbico (por exemplo, uma solução orgânica) podem ser combinados usando um misturador estático para formar uma combinação. A combinação pode, então, ser atomizada para produzir as gotículas, que são secas para formar as partículas secas respiráveis. Preferivelmente, a etapa de atomização é realizada imediatamente depois que os componentes forem combinados no misturador estático. Alternativamente, a etapa de atomização é realizada em uma solução misturada a granel.
[0144] O matéria-prima pode ser preparada usando qualquer solvente em que o agente antifúngico em forma particulada tem baixa solubilidade, tal como um solvente orgânico, um solvente aquoso ou misturas dos mesmos. Os solventes orgânicos adequados que podem ser empregados incluem, mas sem limitações, álcoois, tais como, por exemplo, etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanóis e outros. Outros solventes orgânicos incluem, mas sem limitações, tetraidrofurano (THF), perfluorocarbonos, diclorometano, clorofórmio, éter, acetato de etila, éter metil terc- butílico e ainda outros. Os cossolventes que podem ser empregados incluem um solvente aquoso e um solvente orgânico, tal como, mas sem limitações, os solventes orgânicos supradescritos. Os solventes aquosos incluem água e soluções tamponadas. Um solvente preferido é a água.
[0145] Os vários métodos (por exemplo, mistura estática, mistura a granel) podem ser usados para a mistura dos solutos e dos solventes para preparar insumos, que são conhecidos na técnica. Se desejado, outros métodos adequados de mistura podem ser usados. Por exemplo, os componentes adicionais que causam ou facilitam a mistura podem ser incluídos na matéria-prima. Por exemplo, o dióxido de carbono produz frisância ou efervescência e, assim, pode servir para promover a mistura física do soluto e dos solventes.
[0146] A matéria-prima ou os componentes da matéria-prima podem ter qualquer pH, viscosidade ou outras propriedades desejados. Se desejado, um tampão de pH pode ser adicionado no solvente ou cossolvente ou na mistura formada. No geral, o pH da mistura varia de cerca de 3 a cerca de 8.
[0147] O pó seco e/ou as partículas secas respiráveis podem ser fabricados e, então, separados, por exemplo, por filtração ou centrifugação por meio de um ciclone, para prover uma amostra de partícula com uma distribuição de tamanho pré- selecionada. Por exemplo, mais do que cerca de 30%, mais do que cerca de 40%, mais do que cerca de 50%, mais do que cerca de 60%, mais do que cerca de 70%, mais do que cerca de 80% ou mais do que cerca de 90% das partículas secas respiráveis em uma amostra podem ter um diâmetro em uma faixa selecionada. A faixa selecionada na qual um certo percentual das partículas secas respiráveis cai pode ser, por exemplo, qualquer uma das faixas de tamanho aqui descritas, tal como entre cerca de 0,1 e cerca de 3 mícrons VMGD.
[0148] A suspensão pode ser uma nanossuspensão, similar a um intermediário para fazer o pó seco que contém o fármaco nanocristalino.
[0149] O pó seco pode ser um fármaco embutido em um material de matriz, tais como o sulfato de sódio e a leucina. Opcionalmente, o pó seco pode ser seco por aspersão, de maneira tal que as partículas secas sejam pequenas, densas e dispersíveis.
[0150] Os pós secos podem consistir exclusivamente das partículas secas respiráveis aqui descritas sem outras partículas carreadoras ou excipientes (referidos como “pós puros”). Se desejado, os pós secos podem compreendem mesclas das partículas secas respiráveis aqui descritas e outras partículas carreadoras ou excipientes, tais como partículas carreadoras de lactose que são maiores do que 10 mícrons, 20 mícrons a 500 mícrons, e, preferivelmente, entre 25 mícrons e 250 mícrons.
[0151] Em uma modalidade preferida, os pós secos não contêm as partículas carreadoras. Em um aspecto, as partículas do fármaco cristalino são embutidas em uma matriz que compreende o excipiente e/ou o estabilizante. O pó seco pode compreender as partículas secas respiráveis de conteúdo uniforme, em que cada partícula contém o fármaco cristalino. Assim, da maneira aqui usada, o “conteúdo uniforme” significa que cada partícula respirável contém a mesma quantidade de agente antifúngico na forma de particulado cristalino, estabilizante e excipiente.
[0152] Os pós secos podem compreender partículas secas respiráveis, em que pelo menos 98%, pelo menos 99% ou substancialmente todas as partículas (em peso) contêm um agente antifúngico.
[0153] Os pós secos podem compreender as partículas do fármaco cristalino distribuídas por toda uma matriz que compreende um ou mais excipientes. Os excipientes podem compreender qualquer número de sais, açúcares, lipídeos, aminoácidos, agentes tensoativos, polímeros ou outros componentes adequados para uso farmacêutico. Os excipientes preferidos incluem o sulfato de sódio e a leucina. Os pós secos são tipicamente manufaturados, primeiro, pelo processamento do fármaco cristalino para ajustar o tamanho de partícula usando qualquer número de técnicas que são familiares aos versados na técnica (por exemplo, moagem a úmido, moagem a jato). O fármaco cristalino é processado em um antissolvente com um estabilizante para formar uma suspensão. Os estabilizantes preferidos incluem polissorbato (Tween) 80 e ácido oleico. A suspensão estabilizada do fármaco cristalino é, então, seca por aspersão com os um ou mais excipientes adicionais. As partículas secas resultantes compreendem o fármaco cristalino dispersado por toda uma matriz de excipiente, com cada partícula seca com uma composição homogênea.
[0154] Em uma modalidade em particular, um pó seco da presente invenção é feito pela partida com o fármaco cristalino (por exemplo, itraconazol), que é usualmente obtenível em uma faixa de tamanho microcristalina.
O tamanho de partícula do fármaco microcristalino é reduzido no tamanho nanocristalino usando qualquer uma de inúmeras técnicas familiares àqueles versados na técnica, incluindo, mas sem limitações, homogeneização em alta pressão, homogeneização por alto cisalhamento, moagem a jato, moagem por pino, microfluidização ou moagem a úmido (também conhecida como moagem por esferas, moagem por pérolas ou moagem de contas). A moagem a úmido é frequentemente preferida, já que a mesma é capaz de atingir uma ampla faixa de distribuições de tamanho de partícula, incluindo aquelas no domínio de tamanho de nanômetro (< 1 µm). O que se torna especialmente importante no domínio de tamanho submícron é o uso de componentes de estabilização de superfície, tais como os agentes tensoativos (por exemplo, Tween 80). Os agentes tensoativos habilitam a criação de partículas submícron durante a moagem e a formação de suspensões fisicamente estáveis, já que os mesmos sequestram as muitas superfícies de alta energia criadas durante a moagem, impedindo a agregação e a sedimentação.
Assim, a presença do agente tensoativo é importante para a secagem por aspersão de micropartículas homogêneas, já que o agente tensoativo permite a formação de uma suspensão uniforme e estável, garantindo a homogeneidade composicional através das partículas.
O uso do agente tensoativo permite a formação da microssuspensão ou de nanossuspensões.
Com o agente tensoativo, as partículas do fármaco nanocristalino (por exemplo, ITZ) são suspensas em uma suspensão coloidal estável no antissolvente.
O antissolvente para o fármaco pode utilizar a água, ou uma combinação da água e outros solventes miscíveis, tais como álcoois ou cetonas, como a fase antissolvente contínua para a suspensão coloidal.
Uma matéria-prima de secagem por aspersão pode ser preparada pela dissolução dos componentes solúveis em um(ns) solvente(s) desejado(s) seguida pela dispersão da nanossuspensão do fármaco cristalino estabilizado por agente tensoativo na matéria-prima resultante durante a mistura, embora o processo não seja limitado a esta ordem específica de operações.
[0155] Os métodos para analisar os pós secos e/ou as partículas secas respiráveis são encontrados na seção de Exemplificação a seguir.
[0156] As formulações líquidas para liberação com um inalador de dose medida pressurizado (pMDI) ou com um inalador de névoa suave (SMI) podem ser preparadas usando qualquer método adequado. Por exemplo, para uso com um pMDI, uma matéria-prima pode ser preparada no interior de um recipiente pressurizado no qual itraconazol na forma de particulado cristalino é suspenso em um propelente, tal como um propelente em HFA ou um propelente em CFC, opcionalmente estabilizado com um estabilizante, tal como o polissorbato 80. A suspensão pressurizada pode, então, ser liberada no interior do trato respiratório de um paciente pela atuação do pMDI. A Tabela 2 contém várias modalidades para a liberação do itraconazol na forma de particulado cristalino pelo uso do pMDI. A concentração de sólidos em nanopartícula pode variar a partir de cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, ou cerca de 50%. O volume de dose do pMDI pode variar a partir de cerca de 20 uL a cerca de 110 uL. A quantidade de itraconazol no volume de dose pode ser cerca de 15%, 20%, 25%, 30% ou 40%. O restante do volume pode compreender o propelente e, opcionalmente, um agente tensoativo. A eficiência da liberação do pMDI pode ser cerca de 15%, 20%, 25%, 30% ou 40%. As doses nominais de itraconazol em um pMDI podem ser variadas a partir de cerca de 0,50 mg a cerca de 12 mg. Por exemplo, a dose nominal pode ser cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg ou cerca de 12 mg. A dose de liberação calculada pode variar a partir de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg.
Tabela 2 Inalador de dose calibrada pressurizado (pMDI) Concentração Volume da Contagem Eficiência Dose Dose de dose de de fármaco de nominal de liberada nanopartículas pMDI (uL) em volume liberação pMDI (mg) de pMDI sólidas de dose por pMDI (mg) (%)
10 25 20 30 0,50 0,15
10 25 30 20 0,75 0,15
10 25 30 30 0,75 0,23
10 100 20 30 2,00 0,60
10 100 30 20 3,00 0,60
10 100 30 30 3,00 0,90
25 25 20 30 1,25 0,38
25 25 30 20 1,88 0,38
25 25 30 30 1,88 0,56
25 100 20 30 5,00 1,50
25 100 30 20 7,50 1,50
25 100 30 30 7,50 2,25
35 25 20 30 1,75 0,53
35 25 30 20 2,63 0,53
35 25 30 30 2,63 0,79
35 100 20 30 7,00 2,10
35 100 30 20 10,50 2,10 35 100 30 30 10,50 3,15 Densidade da água 1 g/mL Conversão de unidade 1000 mg/g Conversão de unidade 1000 uL/mL
[0157] Para uso com um SMI, por exemplo, uma matéria-prima pode ser preparada em que o itraconazol na forma de particulado cristalino é suspenso em um solvente, tal como água, em que o itraconazol é fracamente solúvel e estabilizado com um estabilizante, tal como polissorbato 80. A suspensão pode ser armazenada em um saco colapsível no interior de um cartucho que é carregado no interior do dispositivo. Um volume medido forçado da suspensão prossegue através de um tubo capilar no interior de uma microbomba. Mediante a atuação do SMI, uma dose pode ser liberada em um paciente. A Tabela 3 contém várias modalidades para a liberação do itraconazol na forma de particulado cristalino pelo uso do SMI. A concentração de sólidos em nanopartícula vara a partir de cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40% ou cerca de 50%. O volume da dose do SMI pode variar a partir de cerca de 10 uL a cerca de 25 uL. A formulação pode compreender o itraconazol na forma do particulado cristalino e o agente tensoativo. A eficiência de liberação do SMI pode ser cerca de 65%, 70%, 75%, 80% ou 85%. As doses nominais de itraconazol em um pMDI podem variar a partir de cerca de 1,0 mg a cerca de 8 mg. Por exemplo, a dose nominal pode ser cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg ou cerca de 8 mg. A dose de liberação calculada pode variar a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg.
Tabela 3 Inalador de névoa suave (SMI)
Concentração Volume do Eficiência de Dose nominal Dose liberada de dose de SMI liberação por de pMDI (mg) de pMDI (mg) nanopartículas (uL) pMDI sólidas 10 15 75 1,50 1,13 25 15 75 3,75 2,81 35 15 75 5,25 3,94 Densidade da água 1 g/mL Conversão de unidade 1000 mg/g Conversão de unidade 1000 uL/mL
EXEMPLIFICAÇÃO EXEMPLO 1. SIMULAÇÃO HUMANA: ADMINISTRAÇÃO DE INALAÇÃO
[0158] Certas considerações foram feitas para esta simulação humana. As taxas de absorção sistêmica pulmonar estimadas usando um rato modelo foram usadas como entrada nas simulações humanas. Os valores de solubilidade pulmonar provenientes do rato modelo foram usados como o ponto de partida para as simulações humanas. A distribuição do tamanho de partícula usando os dados Alberta Idealized Throat (MMAD e GSD) foi usada juntamente com o modelo ICRP66 em GastroPlus™ para estimar a fração de deposição em humanos. Uma dose real que incorpora aproximadamente 56% depositado no pulmão e aproximadamente 12,6% na garganta foi usada; o percentual restante do fármaco foi considerado retido no aparelho.
[0159] Os parâmetros farmacocinéticos da dose única para a Formulação XII foram simulados durante quatorze dias de exposição repetida. Um aumento proporcional da dose tanto na concentração total do pulmão quanto na concentração plasmática foi previsto de 5 mg para 20 mg. Uma meia-vida similar foi prevista entre o pulmão e o plasma.
Tabela 4: Parâmetros PK da Dose Única Dose Tmax Cmax DNCmax AUCt AUCinf T1/2 (h) (mg) (h) (ng/mL) (ng/mL/mg (h x (h x ng/mL) ng/mL) Parâmetros de exposição plasmática por dose inalada 5 80,7 0,275 0,0551 68,4 87,2 128 10 81,5 0,549 0,0549 136 174 128 20 81,9 1,09 0,547 272 347 128 Parâmetros de exposição pulmonar por dose inalada 5 0,00 2020 403 199000 222000 104 10 0,00 4030 403 398000 444000 104 20 0,00 8070 403 796000 888000 104 AUCinf: área abaixo da curva concentração - tempo a partir do momento da administração do fármaco (tempo 0) extrapolada ao infinito; AUCt: área abaixo da curva concentração - tempo a partir do momento da administração do fármaco (tempo 0) até um tempo específico (336 horas); Cmax: máxima concentração do fármaco observada; DNCmax: Cmax normalizado da dose; tl/2: meia-vida; Tmax: tempo até a máxima concentração observada.
[0160] Os aumentos proporcionais da dose no plasma e no pulmão são previstos depois de múltiplas doses. Depois de sete dias de dosagem, o modelo previu acúmulo no pulmão e acúmulo maior no plasma. Com base nas previsões humanas, algum acúmulo do fármaco não dissolvido na região intersticial alveolar com doses subsequentes foi previsto. A concentração plasmática depois da administração da solução oral foi mais alta do que as concentrações plasmáticas em níveis de dose de inalação oral tanto de 5 quanto de 20 mg. Entretanto, a concentração pulmonar total foi mais alta depois da administração da inalação oral. Como tal, a razão pulmão : plasma total foi significativamente mais alta para a administração da inalação oral quando comparada com a administração da solução oral.
Tabela 5: Parâmetros PK de Múltiplas Doses Dia 1 Dia 7 Dose Cmax AUCta Cmax AUCt AUC0-24 AR Cmax AR (mg) AUC0-24 (ng/mL) (h x (ng/mL) (h x (h x ng/mL) ng/mL) ng/mL) Parâmetros de exposição plasmática Dose de 0,230 4,11 1,78 409 41,3 7,71 10,1 inalação de 5 mg Dose de 0,902 16,3 7,05 1630 164 7,82 10,1 inalação de 20 mg Parâmetros de exposição pulmonar total Dose de 2010 36900 7190 904000 151000 3,58 4,10 inalação de 5 mg Dose de 8030 148000 28800 3620000 605000 3,58 4,10 inalação de 20 mg A AUC0-t é AUC0-24 para a dose única. Abreviações: AR: razão de acúmulo; AUC0-24: área abaixo da curva de concentração plasmática-tempo a partir do tempo 0 até 24 horas; AUCinf: área abaixo da curva de concentração plasmática-tempo a partir do momento da administração do fármaco (tempo 0) extrapolada ao infinito; AUCt: área abaixo da curva concentração - tempo a partir do momento da administração do fármaco (tempo 0) até um tempo específico (24 horas para a dose única e 360 horas para múltiplas doses); C max: máxima concentração do fármaco observada.
[0161] A Tabela 6 mostra dados clínicos humanos modelados com a Formulação XII inalada (inalação oral) em doses de 5 ou 20 mg ou Sporanox oral (solução oral) em 200 mg, depois de uma única dose. As razões pulmão : plasma comparam os dados AUC no pulmão e no plasma durante o período de 7 dias para cada dose. As razões são substancialmente mais altas com uma dose inalada do que com uma dose oral. Mesmo embora a dose oral possa alcançar níveis no pulmão que podem resultar em níveis terapêuticos do pulmão, isto irá exigir uma maior dose total liberada, bem como maior exposição sistêmica (pode-se, provavelmente, obter a mesma exposição pulmonar com 0,2 mg inalado que pode-se obter 200 mg oralmente). Tabela 6: Dose Única Oral em Comparação com Inalada (AUC durante 7 dias) Formulação Dose Intervalo AUC0-168 AUC0-168 Razão pulmão : (mg) de pulmonar plasmática plasma dosagem (ng x h/mL) (ng x h/mL)
Inalação 5 QD 151000 41,4 3650 oral Inalação 20 QD 605000 164 3690 oral Solução oral 200 QD 6370 2200 2,90
[0162] A Tabela 7 mostra a exposição durante um período de 24 horas em ‘estado estacionário’ no dia 21. A dosagem diariamente por meio de inalação foi comparada com a possível dosagem em dias alternados (EOD) por meio de inalação. A opção da dosagem EOD pareceu ser metade da dose diariamente, portanto, pode ser possível refinar a exposição cinética com base no regime. Mesmo com a dosagem EOD, a exposição no pulmão é significativamente mais alta, se comparada com aquela vista depois de 200 mg de dose oral diariamente.
Tabela 7: Estado Estacionário Oral em Comparação com Inalado Formulação Intervalo AUC0-168 AUC0-168 Razão pulmão : de pulmonar plasmática plasma dosagem (ng x h/mL) (ng x h/mL) Dose de QD 810000 281 2880 inalação 20 mg Dose de QD 451000 145 3110 inalação 20 mg Dose de QD 6590 2280 2,90 Solução oral padrão Abreviações: AUC0-24: área abaixo da curva de concentração plasmática-tempo a partir do tempo 0 até 24 horas; EOD: em dias alternados; QD: uma vez diariamente.
[0163] As figuras 1A e 1B mostram a cinética de três formulações antifúngicas em uma dose de 5 mg. Na esquerda (figura 1A), o gráfico mostra a exposição plasmática com o Sporanox clínico normal em regime de dosagem duas vezes diariamente em comparação com dosagem uma vez diariamente da Formulação XIX ou da Formulação XII. Muito claramente, as doses inaladas resultaram em exposição sistêmica muito mais baixa e a formulação da formulação XII, embora, em última análise, alcance um nível de exposição em canal similar à Formulação XIX, o faz com variabilidade diariamente mais baixa e Cmax muito mais baixo.
[0164] Na direita (figura 1B) está a exposição pulmonar para as mesmas doses e regime - a linha pontilhada aproxima o Aspergillus MIC (~500ng/g ou ng/mL). Com a dosagem oral, os níveis pulmonares alcançam acima da MIC, mas apenas por curtos períodos durante a dosagem diariamente duas vezes e a maioria do período de exposição em que a exposição está abaixo do nível ‘eficaz’. Um perfil de exposição muito similar no pulmão foi visto com 5 mg da Formulação XIX e Sporanox. Entretanto, o perfil de exposição, mesmo na dose mais baixa da Formulação XII 5 mg, resultou em exposição pulmonar acima da MIC e Sporanox pela íntegra do período de 25 horas, mesmo no Dia 1, e consistentemente através dos 7 dias de dosagem.
[0165] A eficácia de formulações antifúngicas de triazol é com base em AUC/MIC, significando que a exposição acima da MIC, em termos tanto de exposição quanto de tempo totais, são os fatores críticos que determinam a eficácia. Claramente, a formulação da formulação XII alcança exposições teóricas muito mais favoráveis para a eficácia do que tanto a formulação da formulação XIX quanto o Sporanox oral e tudo com exposição sistêmica enormemente reduzida.
[0166] A figura 2A e a figura 2B mostram a cinética das três formulações antifúngicas em uma dose de 20 mg. Os resultados e a interpretação são similares às doses de inalação de 5 mg descritas anteriormente para a figura 1A e a figura 1B,
exceto em que uma dose mais alta foi administrada e as correspondentes exposições pulmonar e plasmática são aumentadas para as doses inaladas. Usando a dose mais alta, a Formulação XIX alcança a exposição pulmonar acima da MIC durante um período de 24 horas e exposição pulmonar maior do que Sporanox. Inversamente, a exposição plasmática permanece significativamente abaixo daquela de Sporanox. A exposição a 20 mg da Formulação XII resulta em exposição pulmonar mais alta do que a dose de 5 mg, que permanece consistentemente acima da MIC e da exposição de Sporanox por todo o curso do tempo. EXEMPLO 2. FASE 1/1B: ESTUDO DE SEGURANÇA-
[0167] Um estudo de segurança, tolerabilidade e PK em Healthy Volunteers and Asmatics destaca as vantagens de PK no pulmão e no plasma através de Sporanox Oral. Na parte 1 do estudo, uma única dose ascendente (5 mg, 10 mg, 25 mg e 35 mg) da Formulação XII é administrada a voluntários saudáveis normais (n=6/coorte). Na parte 2 do estudo, múltiplas doses ascendentes (10 mg, 20 mg) da Formulação XII são administradas a voluntários saudáveis (n=6/coorte), com um opcional 3º coorte recebendo dose de até 35 mg. A segurança e a tolerabilidade da Formulação XII são avaliadas durante a administração da Formulação XII até 14 dias em doses que espera-se que provejam exposição pulmonar mais do que cinco vezes mais alta do que Sporanox Oral, e níveis no plasma de itraconazol mais do que cinco vezes mais baixos do que observados com Sporanox Oral.
[0168] A Parte 3 do estudo avalia a segurança e a tolerabilidade da Formulação XII ou do Sporanox Oral administrados como uma única dose em asmáticos (n=16) em um desenho cruzado. Os pacientes que recebem 200 mg de Sporanox Oral no primeiro período irão receber uma dose de 20 mg da Formulação XII no segundo período, ao mesmo tempo os pacientes que recebem 20 mg da Formulação XII no primeiro período irão receber uma dose oral de 200 mg de Sporanox no segundo período. Os níveis de itraconazol no escarro e no plasma foram medidos para avaliar a exposição pulmonar e plasmática. Este estudo confirma que a exposição pulmonar para a formulação XII resulta em concentrações pulmonares que são maiores do que o nível da concentração inibitória mínima (MIC) para A. fumigatus e mais altas do que aquelas alcançadas com o Sporanox Oral. A exposição plasmática do itraconazol após a administração da Formulação XII foi mais do que 5X mais baixa do que aquela observada com a dosagem de Sporanox Oral. EXEMPLO 3: COMPARAÇÃO DAS DESCOBERTAS DO TRATO
[0169] Os estudos foram conduzidos usando as formulações inaladas de pó seco do itraconazol formulado usando a secagem por aspersão em ratos e cães em duas instalações de teste. Todos os estudos incluíram o mesmo ingrediente farmacêutico ativo, mas os excipientes da formulação em alguns casos e, em particular, as propriedades fisico-químicas do itraconazol nas partículas variaram. Os estudos e seus resultados são sumarizados a seguir.
ESTUDOS EM RATO UM ESTUDO DE INALAÇÃO DE 28 DIAS COM A FORMULAÇÃO XIX EM RATOS SEGUIDO POR UM PERÍODO DE RECUPERAÇÃO DE 28 DIAS
[0170] Os ratos foram expostos ao ar, placebo ou itraconazol formulado como a Formulação XIX em doses alvos de 5, 20 ou 44 mg/kg/dia, com itraconazol sendo 50% da concentração da formulação, por 28 dias. As descobertas microscópicas relacionadas à Formulação XIX estavam presentes nos pulmões e nos brônquios, na laringe e na bifurcação traqueal em ≥ 5 mg/kg/dia e na traqueia em ≥ 20 mg/kg/dia. Nos pulmões e nos brônquios, mínima a ligeira inflamação granulomatosa estava presente em doses de itraconazol ≥ 5 mg/kg/dia. A inflamação granulomatosa foi caracterizada por agrupamentos de macrófagos e células multinucleadas na mucosa bronquiolar, frequentemente formando dobramentos papilares para fora da mucosa no lúmen. Os macrófagos e as células gigantes multinucleadas frequentemente continham espículas intracitoplásmicas. Os agregados do macrófago alveolar também estavam presentes nos pulmões em uma incidência acima do histórico em ratos dosados em ≥ 20 mg/kg/dia. Estes macrófagos foram vacuolizados, o que proporcionou ao citoplasma uma aparência espumosa.
[0171] Na laringe e na bifurcação traqueal, mínima a ligeira inflamação granulomatosa estava presente em doses de itraconazol ≥ 5 mg/kg/dia. Como no pulmão, esta inflamação foi caracterizada por agrupamentos de macrófagos e células gigantes multinucleadas com espículas intracitoplásmicas na mucosa. Mínima inflamação granulomatosa similar estava presente na mucosa traqueal dos ratos dosados em ≥ 20 mg/kg/dia.
[0172] No final do período de recuperação de 28 dias, a inflamação granulomatosa bronquiolar ainda estava presente nos ratos dosados em 44 mg/kg/dia; assim, a descoberta bronquiolar nesta dose não resolveu durante o período de recuperação. A inflamação granulomatosa não foi observada na laringe, na bifurcação traqueal ou na traqueia no final do período de recuperação, sugerindo completa resolução nestes tecidos durante o período de recuperação.
[0173] Em sumário, a principal descoberta relacionada à Formulação XIX foi a inflamação granulomatosa caracterizada por macrófagos mucosais e células gigantes multinucleadas com espículas citoplásmicas. Esta descoberta, que ocorreu em ratos dosados em ≥ 5 mg/kg/dia de itraconazol foi considerada adversa em todas as doses, em virtude de ter ocorrido por todas as vias aéreas condutoras da laringe até os pequenos bronquíolos, e não resolveu nos bronquíolos durante o período de recuperação em ratos dosados em 44 mg/kg/dia (outros grupos de dose não examinados no final do período de recuperação). Os agregados de macrófago alveolar com o citoplasma espumoso também estavam presentes nos pulmões em uma incidência acima do histórico em ratos dosados em ≥ 20 mg/kg/dia no sacrifício terminal. UM ESTUDO DE INALAÇÃO DE 28 DIAS COM A FORMULAÇÃO XII OU
[0174] Os ratos foram expostos ao itraconazol formulado como a Formulação XII em doses alvos de 5, 15 ou 40 mg/kg/dia ou a Formulação XV em doses de 5 ou 15 mg/kg/dia por 28 dias. Em ambos os casos, o itraconazol foi 50% da concentração total da formulação. Além disso, um grupo de ratos foi dosado em 15 mg/kg de itraconazol como a Formulação XII a cada três dias. Mínimo a brando acúmulos relacionados à Formulação XII e à Formulação XV dos macrófagos espumosos estava presente nos pulmões em 15 mg/kg/dia com uma incidência e uma gravidade mais altas em ratos dosados com a Formulação XII em 40 mg/kg/dia. Houve um mínimo acúmulo de macrófagos espumosos no pulmão em 5 mg/kg/dia da Formulação XII ou da Formulação XV ou 15 mg/k da Formulação XII dosada a cada 3 dias, mas, devido à falta de ratos de controle com ar ou placebo, não foi possível determinar se houve um efeito relacionado a item de teste nestas doses. A branda inflamação subaguda, que foi considerada item de teste relacionado e adverso, estava presente nos ratos dosados em 40 mg/kg/dia da Formulação XII. Não ficou claro se a mínima inflamação subaguda, que ocorreu em ratos dosados em 15 mg/kg/dia com a Formulação XII ou a Formulação XV, foi um item de teste relacionado. Não houve diferença clara na incidência e na gravidade do acúmulo do macrófago ou da inflamação subaguda entre ratos machos dosados com a Formulação XII e a Formulação XV em níveis de dose comparáveis. Houve uma sugestão de uma gravidade e/ou uma incidência mais altas destas descobertas em ratos fêmeas dosados em 15 mg/kg/dia com a Formulação XV, se comparada com a Formulação XII.
ESTUDOS EM CÃO UM ESTUDO DE INALAÇÃO DE 7 DIAS DA FORMULAÇÃO XIX EM CÃES COM UM PERÍODO DE RECUPERAÇÃO DE 14 DIAS
[0175] Os cães foram expostos ao itraconazol formulado como a Formulação XIX em doses alvos de 5, 10, ou 20 mg/kg/dia por 7 dias. A concentração da formulação de itraconazol foi 50% do total. Um grupo de recuperação de 14 dias foi incluído para os cães que foram expostos a 5 mg/kg/dia. Mínima a brando inflamação aguda relacionada à Formulação XIX, que foi considerada adversa, estava presente em ambos os cães (um macho; uma fêmea) dosados em 20 mg/kg/dia e mínima inflamação aguda estava presente no cão fêmea dosado em 10 mg/kg/dia. A inflamação aguda foi caracterizada pela presença de neutrófilos, macrófagos e umas poucas células gigantes multinucleadas que pareciam conter espículas em seu citoplasma (observado em uma revisão de lâmina pós-estudo). Assim, a inflamação aguda exibiu os recursos da inflamação granulomatosa. Não houve descobertas relacionadas ao item de teste nos cães dosados em 5 mg/kg/dia nos sacrifícios terminal ou de recuperação. UM ESTUDO DE INALAÇÃO DE 28 DIAS DA FORMULAÇÃO XIX EM CÃES COM UM PERÍODO DE RECUPERAÇÃO DE 28 DIAS
[0176] Os cães foram expostos ao ar, placebo ou itraconazol formulado em doses alvos de 5, 10, ou 20 mg/kg/dia por 28 dias. A concentração da formulação de itraconazol foi 50% do total. Mínima a branda inflamação granulomatosa bronquiolar/peribronquiolar, relacionada a Formulação XIX, estava presente em machos e fêmeas em ≥ 5 mg/kg/dia. A incidência e a gravidade desta descoberta aumentaram com a dose nos machos em ≥ 5 mg/kg/dia e nas fêmeas em 20 mg/kg/dia. A inflamação granulomatosa estava nos e nas cercanias dos bronquíolos terminal e respiratório e foi caracterizada por agregados de macrófagos e células gigantes multinucleadas com citoplasma eosinofílico abundante. A branda inflamação granulomatosa, que ocorreu em ≥ 10 mg/kg/dia foi considerada adversa. A inflamação granulomatosa resolveu completamente durante o período de recuperação. UM ESTUDO DE INALAÇÃO DE 14 DIAS DA FORMULAÇÃO XII E DA
[0177] Os cães foram expostos ao placebo ou ao itraconazol formulado como a Formulação XII em doses alvos de 2, 6, ou 20 mg/kg/dia ou a Formulação XV em doses alvos de 6 ou 20 mg/kg/dia por 14 dias. Além disso, um grupo de cães foi dosado em uma dose alvo de 6 mg/kg de itraconazol como a Formulação XII a cada três dias. A concentração da formulação de itraconazol foi 50% do total em os casos. As descobertas do trato respiratório relacionadas ao item de teste estavam presentes nos cães administrados com 20 mg/kg/dia da Formulação XII ou da Formulação XV.
Inflamação celular mista intra-alveolar branda relacionada ao item de teste estava presente em todos os cães dosados com 20 mg/kg/dia da Formulação XII. A inflamação linfocítica carinal e mucosal traqueal branda relacionada a item de teste estava presente em 2 dos 3 cães dosados com 20 mg/kg/dia da Formulação XII-02C. além do mais, mínima inflamação celular mista intra-alveolar estava presente em 1 dos 3 cães dosados com 20 mg/kg/dia da Formulação XV. Portanto, o local das descobertas variou um tanto entre a Formulação XII e a Formulação XV. A variabilidade complica a comparação da Formulação XII com a Formulação XV, embora o nível da dose no qual as descobertas relacionadas ao item de teste claramente ocorreram (20 mg/kg/dia) tenha sido o mesmo para ambos os itens de teste. A inflamação celular mista branda estava presente em 1 dos 3 cães dosados com 6 mg/kg da Formulação XII a cada três dias e 1 dos 3 cães dosados com 6 mg/kg/dia da Formulação XV. Devido à baixa incidência desta descoberta em cada um destes grupos e à falta das descobertas em outras áreas do trato respiratório nestas doses, o relacionamento da inalação da Formulação XII ou da Formulação XV foi incerto.
[0178] As descobertas relacionadas à Formulação XIX no trato respiratório dos ratos tiverem um caráter diferente a partir daquelas induzidas pela Formulação XII e pela Formulação XV. Além disso, as descobertas relacionadas à Formulação XIX envolveram mais regiões (tecidos) no trato respiratório e, provavelmente, foram adversas em uma dose inferior. A recuperação não foi avaliada nos estudos com rato com a Formulação XII ou a Formulação XV. Entretanto, com base na experiência com outros materiais inalados, é provável que a inflamação granulomatosa na mucosa bronquiolar, que estava presente depois da exposição à Formulação XIX, resolveria mais lentamente do que os macrófagos alveolares ou a inflamação subaguda aumentados incluídos pela Formulação XII ou pela Formulação XV.
[0179] Os granulomas ou a inflamação granulomatosa compostos de macrófagos e células gigantes multinucleadas são respostas comuns aos materiais que não são prontamente solubilizados em lisossomos citoplasmáticos, incluindo os corpos externos aspirados. A presença destas células na mucosa em múltiplos níveis no trato respiratório depois da inalação da Formulação XIX sugere que o item de teste impactou e tanto a) penetrou no epitélio e foi fagocitosado pelos macrófagos quanto b) dissolver, penetrou no epitélio, e recristalizou, no interstício em que o mesmo foi fagocitosado pelos macrófagos ou b) dissolveu, penetrou no epitélio e recristalizou, no interstício em que o mesmo foi fagocitosado pelos macrófagos. A falta da completa resolução durante o período de recuperação não é inesperada para o material em uma forma fracamente solúvel.
[0180] A Formulação XII dosada em exposição de 40 mg/kg/dia resultou em branda inflamação subaguda, que foi considerada relacionada ao item de teste e adversa. Esta inflamação subaguda ocorreu no parênquima alveolar e foi morfologicamente diferente da inflamação mucosal granulomatosa que ocorreu com a exposição da Formulação XIX. Não ficou claro se a mínima inflamação subaguda, que ocorreu nos ratos dosados em 15 m/kg/dia com a Formulação XII ou a Formulação XV, foi relacionada ao item de teste. Na comparação da Formulação XII com a Formulação XV, não houve diferença clara na incidência e na gravidade do acúmulo do macrófago ou da inflamação subaguda entre os ratos machos dosados com estes itens de teste nos níveis de dose comparáveis. Houve uma sugestão de uma gravidade e/ou uma incidência mais altas destas descobertas nos ratos fêmeas dosados em 15 mg/kg/dia com a Formulação XV, se comparada com a Formulação XII. A recuperação não foi investigada nos estudos com a Formulação XII ou a Formulação XV. Entretanto, mínima a branda inflamação subaguda e mínimo a brando acúmulo do macrófago são considerados descobertas reversíveis e, no geral, seria esperado que resolvessem em um período de recuperação de 28 dias.
[0181] É difícil comparar o acúmulo do macrófago alveolar através destes estudos em rato em virtude de o estudo na Formulação XII ou na Formulação XV não ter incluído controles de ar ou de placebo. Diferentes grupos de ratos em diferentes instalações de teste podem ter diferentes incidências de histórico do mínimo acúmulo do macrófago alveolar. Entretanto, os dados provenientes destes estudos sugerem que mínimo a brando acúmulo do macrófago alveolar pode ter ocorrido em incidências mais altas e/ou doses inferiores em ratos dosados com a Formulação XII ou a Formulação XV, talvez, indicando maior dispersão nos alvéolos da Formulação XII ou da Formulação XV em uma forma que foi fagocitosada por macrófagos.
[0182] As descobertas relacionadas à Formulação XIX no trato respiratório de cães teve um caráter diferente daquelas induzidas pela Formulação XII e pela Formulação XV.
[0183] A inflamação aguda relacionada à Formulação XIX, que foi considerada adversa, estava presente no estudo em cães de 7 dias em 10 mg/kg/dia. Não houve descobertas relacionadas à Formulação XIX em 5 mg/kg/dia no estudo de 7 dias. A inflamação granulomatosa relacionada à Formulação XIX estava presente em ≥ 5 mg/kg/dia no estudo em cães de 28 dias e alcançou uma gravidade branda, em que a mesma foi considerada adversa em ≥ 10 mg/kg/dia. Retrospectivamente, a inflamação aguda observada no estudo de 7 dias pode ser descrita como a inflamação granulomatosa aguda. Assim, as descobertas foram similares através de dois estudos em cães com a Formulação XIX, mas com as diferenças refletindo o comprimento dos estudos. Em ambos os estudos, as descobertas foram consideradas adversas em 10 mg/kg/dia. O local da inflamação foi primariamente bronquiolar/peribronquiolar, em oposição a nos alvéolos. Este local indica uma orientação em via aérea de condução e, assim, é um tanto similar ao local da descoberta relacionada à formulação XIX em ratos, embora não tenha exibido o local mucosal e não tenha sido tão discreta quanto a descoberta nos ratos. A inflamação granulomatosa foi similar, mas não morfologicamente idêntica no rato e no cão.
[0184] A Formulação XII ou a Formulação XV induziram descobertas relacionadas ao item de teste em 20 mg/kg/dia no estudo em cães de 14 dias. A inflamação celular mista intra-alveolar branda relacionada ao item de teste estava presente em todos os cães dosados com 20 mg/kg/dia da Formulação XII. A adversidade não foi abordada no relato do estudo de 14 dias, mas a inflamação celular mista branda seria provavelmente considerada adversa. As descobertas em 6 mg/kg/dia não foram claramente relacionadas ao item de teste devido à baixa incidência. Os cães não foram expostos à Formulação XII ou à Formulação XV em 10 mg/kg/dia, portanto, uma comparação direta com a Formulação XIX, que foi adversa em 10 mg/kg/dia não pode ser feita. Entretanto, pode ser mais apropriado comparar os níveis de tecido pulmonar, em oposição às doses, durante a comparação da adversidade depois da exposição à inalação, e os mesmos foram substancialmente mais altos em animais dosados com as formulações da Formulação XII e da Formulação XV. A inflamação granulomatosa associada com a Formulação XIX resolveu completamente durante o período de recuperação de 28 dias. O estudo em cães de 14 dias com a Formulação XII e a Formulação XV não incluiu um período de recuperação. A inflamação celular mista no cão relacionada à Formulação XII ou à Formulação XV foi, morfologicamente, um tanto similar à inflamação subaguda no rato relacionada à Formulação XII ou à Formulação XV, em que a mesma envolveu os alvéolos e não foi granulomatosa. EXEMPLO 4: ESTUDO DE RÓTULO ABERTO DA FASE 1 PARA AVALIAR A SEGURANÇA, A TOLERABILIDADE E A FARMACOCINÉTICA DE
[0185] O itraconazol é metabolizado no fígado pelo sistema de isoenzima 3A4 do citocromo P450 para principalmente metabolizar hidróxi-itraconazol. O hidróxi- itraconazol é ativo e tem atividade antifúngica contra muitos fungos clinicamente importantes. O itraconazol é altamente ligado por proteína plasmática, 99,8% e 99,6%, solução oral e cápsulas, respectivamente.
[0186] A farmacocinética do itraconazol oral foi estudada em estudos tanto de dose única quanto de múltiplas doses em humanos. A farmacocinética difere entre as duas apresentações (solução e cápsulas), com exposição mais alta observada com a solução oral. É recomendado que a solução oral e as cápsulas não sejam usadas de forma intercambiável.
[0187] A biodisponibilidade absoluta da solução oral é 55% em voluntários saudáveis, e aumenta em 30% quando tomada sob condições em jejum. Sob condições em jejum, o AUC0-24h em estado estacionário é 131 ± 30% da exposição sob condições alimentadas e é recomendado que a solução oral seja administrada em jejum. Em estado estacionário, sob condições em jejum, Cmax, tmax e AUC0-24h médios de uma dose diária de 200 mg de itraconazol foi 1.963 ± 601 ng/mL, 2,5 ± 0,8 h e
29.271 ± 10.285 ng·h/mL, respectivamente. A meia-vida do itraconazol no estado estacionário foi 39,7 ± 13 h. DADOS FARMACOCINÉTICOS PROVENIENTES DA PARTE 1, SAD, EM
[0188] Os dados em sumário preliminares para a farmacocinética sistêmica depois de uma única dose inalada da Formulação XII são sumarizados na Tabela 8 e os perfis de concentração - tempo são mostrados na figura 3. Os dados farmacocinéticos são importantes em virtude do efeito que os mesmos têm no perfil de segurança da Formulação XII, se comparados com a dosagem oral. Os dados confirmam que a dosagem inalada com a Formulação XII resulta em baixa exposição sistêmica. As doses variaram de 5 mg a 35 mg de itraconazol. O itraconazol foi rapidamente absorvido na circulação sistêmica, com todos os sujeitos com exposição plasmática detectável no momento de amostragem mais precoce de 15 minutos. A exposição foi, no geral, mantida durante as primeiras 18-24 horas, indicando uma absorção prolongada. Além das 24 horas depois da dosagem, as concentrações plasmáticas, no geral, declinaram de uma maneira monoexponencial estacionária com a taxa de decaimento similar através de todos os coortes (média geométrica da faixa Kei; 0,021- 0,032 l/h). A exposição (Cmax e AUC) aumentou monotonicamente e, no geral, foi menor do que proporcional à dose.
Tabela 8. Dados farmacocinéticos seguintes às doses únicas inaladas da Formulação XII em voluntários saudáveis Dose de AUC0-24 AUC0-última AUC0-inf Cmax tmax* itraconazol (h.ng/mL) (h.ng/mL) (h.ng/mL) (ng/mL) nominal (mg) 5 15,9 26,1 30,2a 0,87 6 10 38,8 93,5 110,4b 2,28 6 25 64,64 179,4 211,3 3,9 3 35 86,76 224,5 182,7c 4,58 18
[0189] Os dados mostrados são os valores médios geométricos para cada coorte (n=5 para a dose de 5 mg; n=6 para as doses de 10, 25 e 35mg). * valores medianos. DADOS FARMACOCINÉTICOS PROVENIENTES DA PARTE 2, MAD,
[0190] Os dados em sumário para a farmacocinética sistêmica depois de uma única dose inalada e 14 dias de inalação diária da Formulação XII são sumarizados na Tabela 9 e os perfis de concentração-tempo são mostrados na figura 4. As doses foram de 10 mg, 20 mg ou 35 mg de itraconazol. Como na Parte 1, o itraconazol foi rapidamente absorvido na circulação sistêmica com todos os sujeitos com exposição plasmática detectável no momento de amostragem mais precoce de 15 minutos. A exposição, no geral, foi mantida durante as primeiras 18-24 horas com estimativas de Tmax medianas entre 7 horas e 18 horas através dos coortes.
[0191] A concentração plasmática mediana aumentou com cada dose repetida, com as concentrações próximas do estado estacionário no dia 14. Comparados com os níveis plasmáticos em estado estacionário do itraconazol relatados depois da dosagem com a solução oral, a exposição seguinte à inalação foi 100 a 400 vezes mais baixa com base em AUC0-24h. Entre o Dia 1 e o Dia 14 o acúmulo de itraconazol foi de aproximadamente 3 vezes tanto para Cmax quanto para AUC0-24h e similar para cada dose. Como na Parte 1, no final da dosagem, as concentrações plasmáticas declinaram de uma maneira estacionária monoexponencial, sugerindo a ausência de qualquer acúmulo exagerado no pulmão que resultaria em uma exposição sistêmica prolongada. Tabela 9. Dados farmacocinéticos seguinte a doses inaladas únicas e múltiplas da Formulação XII em voluntários saudáveis Dose de Dia 1 Dia 14 Acúmulo itraconazol AUC0-24h Cmax tmax* AUC0-24h Cmax tmax* AUC0- Cmax nominal (h.ng/mL) (ng/mL) (h.ng/mL) (ng/mL) 24 (mg) 10 24,4 1,29 7 73,2 3,77 5 3,0 2,9 20 53,0 2,64 18 174,4 8,98 4 3,3 3,4 35 102,4 5,23 7 276,5 15,2 0,8 2,7 2,9
[0192] Os dados mostrados são os valores médios geométricos para cada coorte (n=6 para a dose de 10 mg e 20 mg; n=6 para dia 1 e n=5 para dia 14 para a dose de 35 mg). * valores medianos. DADOS FARMACOCINÉTICOS PROVENIENTES DA PARTE 3, DOSES
[0193] Os dados em sumário para a farmacocinética sistêmica depois de uma única dose inalada ou oral em pacientes com asma são sumarizados na Tabela 10 e os perfis de concentração-tempo são mostrados na figura 5A e na figura 5B. As doses foram tanto 20 mg de itraconazol inalado como a Formulação XII quanto 200 mg de itraconazol administrado como solução oral de Sporanox. Para as doses tanto oral quanto inalada, o itraconazol foi rapidamente absorvido na circulação sistêmica com estimativas de Tmax medianas de 4,0 horas e 1,5 horas para a Formulação XII e o Sporanox, respectivamente. Seguinte à administração da Formulação XII, exposição plasmática do itraconazol, no geral, aumentou e/ou foi mantida através das primeiras 24 horas, indicando uma absorção prolongada. Ao contrário, o itraconazol oralmente administrado foi rapidamente absorvido e eliminado, de maneira tal que a exposição teve pico logo depois da dosagem, mas declinou rapidamente até os níveis que são 17% de Cmax 12 horas depois da dosagem. A exposição sistêmica total durante 24 horas (AUC0-24h) foi aproximadamente 85 vezes mais baixa depois da Formulação XII em relação à exposição depois da dosagem oral e a máxima exposição (Cmax) foi aproximadamente 250 vezes mais baixa depois da Formulação XII em relação à exposição depois da dosagem oral. Tabela 10. Dados farmacocinéticos seguinte às doses únicas da Formulação XII ou do Sporanox Oral em pacientes com asma Dose AUC0-24 AUC0-última AUC0-inf Cmax tmax* nominal (h.ng/mL) (h.ng/mL) (h.ng/mL) (ng/mL) Formulação 20 41,8 90,5 105,2 2,33 4
XII Sporanox 200 3618 6118 6649 581 1,5
[0194] Os dados mostrados são os valores médios geométricos para cada coorte (n=14 para Formulação XII e n=15 para Sporanox). * valores medianos.
[0195] O escarro induzido foi coletado 2 horas, 6 horas e 24 horas depois da dosagem e usado para medir as concentrações de itraconazol usando um método de cromatografia líquida-espectrometria de massa/espectrometria de massa (LC- MS/MS) validado com um LLOQ (limites inferiores de quantificação) de 0,1 ng/mL. Os níveis de itraconazol no escarro foram mais altos com a dosagem da Formulação XII em relação à dosagem do Sporanox Oral, com uma média geométrica Cmax depois da inalação de 5.381 ng/mL, comparada com uma Cmax de 116,3 ng/mL depois da dosagem oral (figura 5A). A alta exposição pulmonar seguinte à Formulação XII foi mantida durante um período de 24 horas, enquanto que as concentrações de itraconazol no escarro diminuíram entre 2 horas e 6 horas depois de uma única dose oral de 200 mg de itraconazol.
Estes dados confirmam que a dosagem inalada com a Formulação XII resulta em alta e sustentada exposição pulmonar, mais alta do que aquela atingida com a dosagem oral, ao mesmo tempo em que mantém baixa exposição sistêmica.
Com base nos dados de média geométrica Cmax no pulmão e no plasma, a Formulação XII resultou em um pulmão : razão de aproximadamente 2.300 : 1 e a dosagem oral resultou em uma razão pulmão : plasma de 1 : 5.
Claims (38)
1. Método para tratar uma infecção fúngica, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL, com a condição de que o agente antifúngico não é um polieno antifúngico.
2. Método para tratar aspergilose, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
3. Método para tratar aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
4. Método para tratar ou reduzir a incidência ou gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes,
caracterizado por as ditas concentrações pulmonares e plasmáticas persistirem por pelo menos cerca de 24 horas após a administração de uma única dose de agente antifúngico.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por as ditas concentrações pulmonares e plasmáticas serem concentrações de estado estacionário.
7. Método para tratar uma infecção fúngica, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100:1 é atingida.
8. Método para tratar aspergilose, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100: 1 é atingida.
9. Método para tratar aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100:1 é atingida.
10. Método para tratar ou reduzir a incidência ou gravidade de uma exacerbação aguda de uma doença respiratória, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100:1 é atingida.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o dito paciente apresentar fibrose cística.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado por o dito paciente apresentar asma.
13. Método de tratar uma infecção fúngica em um paciente imunocomprometido, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma quantidade suficiente para atingir simultaneamente a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos 500 ng/g ou ng/mL, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que 25 ng/mL.
14. Método para tratar uma infecção fúngica em um paciente imunocomprometido, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado em uma única dose ou em uma dose inicial seguido por uma ou mais doses subsequentes, em que uma razão pulmão : plasma de pelo menos 100: 1 é atingida.
15. Método de tratar uma infecção fúngica, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma(s) dose(s) inicial(s) de um ou mais fungicidas de uma formulação em pó seco que contém agente antifúngicos até o estado estacionário ser atingido, seguido por uma ou mais dose(s) fungistática(s) para manter o estado estacionário em um paciente que precisa deste.
16. Método de tratar uma infecção fúngica, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma ou mais dose(s) de um agente antifúngico para atingir um nível fungicida de agente antifúngico no pulmão, seguido por uma ou mais dose(s) para manter um nível fungistático de agente antifúngico no pulmão.
17. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a dose fungistática ser administrada menos frequentemente que a dose fungicida foi administrada.
18. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a dose de agente antifúngico para atingir um nível fungicida de agente antifúngico no pulmão ser administrada menos frequentemente que a(s) dose(s) para manter um nível fungistático de agente antifúngico no pulmão.
19. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a dose fungistática ser menor do que a dose fungicida.
20. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a dose para atingir um nível fungicida de agente antifúngico no pulmão ser menor do que a dose para manter um nível fungistático de agente antifúngico no pulmão.
21. Método de tratar uma infecção fúngica, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma ou mais dose(s) de indução de um agente antifúngico para atingir uma concentração fungicida mínima (MFC90) no pulmão por pelo menos 24 horas, seguido por uma ou mais doses de manutenção para atingir uma concentração inibitória mínima (MIC90) no pulmão por pelo menos 24 horas.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a dita MFC90 ser pelo menos 2000 ng/g ou ng/mL.
23. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por a dita MIC90 ser pelo menos 500 ng/g ou ng/mL.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 -23, caracterizado por a dose de manutenção ser administrada menos frequentemente que a dose fungicida foi administrada.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21-24, caracterizado por a dose de manutenção ser menor do que a dose de indução.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por cada uma das ditas doses compreender independentemente cerca de 2 a cerca de 35 mg de dose nominal de ingrediente ativo antifúngico.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, caracterizado por o intervalo entre doses ser cerca de 1 dia.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, caracterizado por o intervalo entre doses ser cerca de 2 dias.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, caracterizado por o intervalo entre doses ser cerca de 3 dias.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações prévias, caracterizado por o número de doses por semana ser cerca de 3 doses.
31. Método para tratar uma infecção fúngica, caracterizado por compreender administrar no trato respiratório de um paciente que precisa deste uma quantidade eficiente de um agente antifúngico, em que o dito agente antifúngico é administrado para atingir uma concentração antifúngica em estado estacionário no pulmão, e a seguir administrar o antifúngico em uma ou mais doses, em que cada dose contém uma quantidade de agente antifúngico suficiente para atingir a) uma concentração pulmonar de agente antifúngico de pelo menos cerca de 500 ng/g ou ng/mL por pelo menos cerca de 24 horas, e b) uma concentração plasmática de agente antifúngico de não mais que cerca de 25 ng/mL por pelo menos 24 horas, em que tanto a concentração pulmonar quanto a concentração plasmática são atingidas durante o mesmo período de 24 horas.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por a concentração antifúngica em estado estacionário no pulmão ser pelo menos cerca de 500 ng/g ou ng/mL.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o agente ativo do antifúngico ser itraconazol.
34. Método para tratar uma infecção fúngica com itraconazol, caracterizado por compreender administrar itraconazol no trato respiratório de um paciente que precisa deste, em que uma ou mais doses fungicidas de itraconazol são administradas, seguido pela administração de uma ou mais doses fungistáticas, e em que as doses fungicidas e fungistáticas não produzem uma concentração plasmática de itraconazol que é maior do que 25 ng/mL em qualquer momento durante a dosagem.
35. Método para tratar uma infecção fúngica com itraconazol, caracterizado por compreender administrar itraconazol no trato respiratório de um paciente que precisa deste, em que uma ou mais doses de itraconazol são administradas para atingir uma concentração fungicida de agente antifúngico no pulmão, seguido pela administração de uma ou mais doses para atingir uma concentração fungistática de agente antifúngico no pulmão, e em que a uma ou mais doses não produzem uma concentração plasmática de itraconazol, que é maior do que 25 ng/mL em qualquer momento durante a dosagem.
36. Método para tratar uma infecção fúngica com itraconazol, caracterizado por compreender i) administrar itraconazol no trato respiratório de um paciente que precisa deste em uma quantidade suficiente para atingir um nível fungicida de itraconazol no pulmão, ii) determinar se a concentração plasmática de itraconazol é 25 ng/mL ou maior, e iii) se a concentração plasmática de itraconazol é 25 ng/mL ou maior, reduzir a quantidade de itraconazol administrada ao paciente em uma quantidade suficiente para atingir um nível fungistático de itraconazol no pulmão; em que os riscos de efeitos sistêmicos de itraconazol são reduzidos.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o agente antifúngico ser administrado na forma de um pó seco.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, caracterizado por o agente antifúngico ser administrado na forma de um líquido.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862659601P | 2018-04-18 | 2018-04-18 | |
US62/659,601 | 2018-04-18 | ||
US201862696510P | 2018-07-11 | 2018-07-11 | |
US62/696,510 | 2018-07-11 | ||
PCT/US2019/028112 WO2019204597A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-04-18 | Methods of treating fungal infections |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112020021154A2 true BR112020021154A2 (pt) | 2021-02-17 |
Family
ID=66380210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112020021154-0A BR112020021154A2 (pt) | 2018-04-18 | 2019-04-18 | métodos de tratamento de infecções fúngicas |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210113461A1 (pt) |
EP (1) | EP3781164A1 (pt) |
JP (1) | JP2021522325A (pt) |
KR (1) | KR20210014629A (pt) |
CN (1) | CN112423755A (pt) |
AU (1) | AU2019256453A1 (pt) |
BR (1) | BR112020021154A2 (pt) |
CA (1) | CA3097419A1 (pt) |
IL (1) | IL278100A (pt) |
MX (1) | MX2020010977A (pt) |
WO (1) | WO2019204597A1 (pt) |
ZA (1) | ZA202006569B (pt) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024040175A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-02-22 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor |
WO2024049982A2 (en) | 2022-08-31 | 2024-03-07 | Pulmatrix Operating Company, Inc. | Methods of using itraconazole dry powders |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4069819A (en) | 1973-04-13 | 1978-01-24 | Societa Farmaceutici S.P.A. | Inhalation device |
US4916134A (en) | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
IT1228459B (it) | 1989-02-23 | 1991-06-19 | Phidea S R L | Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula. |
EP2095816A1 (en) * | 2008-02-29 | 2009-09-02 | Schlichthaar, Rainer, Dr. | Nanosuspension with antifungal medication to be administered via inhalation with improved impurity profile and safety |
US20130164338A1 (en) * | 2010-08-30 | 2013-06-27 | Pulmatrix, Inc. | Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder |
WO2013130767A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Pulmatrix, Inc. | Inhalable dry powders |
US10441595B2 (en) * | 2014-06-26 | 2019-10-15 | Brigham Young University | Methods for treating fungal infections |
MX2019004322A (es) * | 2016-10-14 | 2019-12-11 | Pulmatrix Operating Co Inc | Polvos secos antifungicos. |
-
2019
- 2019-04-18 MX MX2020010977A patent/MX2020010977A/es unknown
- 2019-04-18 JP JP2021506374A patent/JP2021522325A/ja active Pending
- 2019-04-18 KR KR1020207033023A patent/KR20210014629A/ko unknown
- 2019-04-18 US US17/047,585 patent/US20210113461A1/en active Pending
- 2019-04-18 WO PCT/US2019/028112 patent/WO2019204597A1/en unknown
- 2019-04-18 AU AU2019256453A patent/AU2019256453A1/en active Pending
- 2019-04-18 CN CN201980040027.4A patent/CN112423755A/zh active Pending
- 2019-04-18 CA CA3097419A patent/CA3097419A1/en active Pending
- 2019-04-18 EP EP19721501.5A patent/EP3781164A1/en active Pending
- 2019-04-18 BR BR112020021154-0A patent/BR112020021154A2/pt unknown
-
2020
- 2020-10-16 IL IL278100A patent/IL278100A/en unknown
- 2020-10-22 ZA ZA2020/06569A patent/ZA202006569B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL278100A (en) | 2020-11-30 |
CA3097419A1 (en) | 2019-10-24 |
US20210113461A1 (en) | 2021-04-22 |
CN112423755A (zh) | 2021-02-26 |
JP2021522325A (ja) | 2021-08-30 |
MX2020010977A (es) | 2021-01-29 |
EP3781164A1 (en) | 2021-02-24 |
AU2019256453A1 (en) | 2020-11-12 |
KR20210014629A (ko) | 2021-02-09 |
WO2019204597A1 (en) | 2019-10-24 |
ZA202006569B (en) | 2023-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102408798B1 (ko) | 항진균성 건조 분말 | |
ES2880271T3 (es) | Polvos pulmonares de ultra baja densidad | |
BRPI0709872A2 (pt) | micropartÍculas de drogas | |
AU2016356858B2 (en) | A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic | |
US20210145739A1 (en) | Antifungal formulations for pulmonary administration comprising itraconazole | |
US20190167579A1 (en) | Itraconazole dry powders | |
BR112020021154A2 (pt) | métodos de tratamento de infecções fúngicas | |
US20080292713A1 (en) | Respirable Powders | |
EP4247346A1 (en) | Inhalable dry powder formulations comprising angiogenesis inhibitors | |
WO2023122522A1 (en) | Dry powder formulations of narrow spectrum kinase inhibitors | |
WO2024040175A1 (en) | Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor | |
Moon et al. | and Robert O. Williams III1 | |
Moon et al. | Thin-Film Freeze-Drying Process for Versatile Particles for Inhalation Drug Delivery | |
WO2022187222A1 (en) | Dihydroergotamine dry power formulations and methods of use | |
WO2023235267A2 (en) | Nintedanib and nintedanib combination dry powder compositions and uses | |
KR20200011133A (ko) | 보센탄을 함유한 약학 제제 | |
NZ793053A (en) | Antifungal dry powders | |
EP3621590A1 (en) | A process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] |