JP4917739B2 - 乾燥粒子を製造するための方法および装置 - Google Patents
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Description
本発明は、乾燥粒子を製造するための方法および装置に関する。より詳しくは、本発明は、肺の中へ吸入するために適しており、かつ活性剤を含有する乾燥粒子を製造するための方法および装置に関する。
薬剤および他の活性剤の送達は、薬剤または活性剤を含有する粒子で製造される乾燥粉末組成物の使用により達成されうる。かかる粒子の製造においては、物理的性質が顕著に異なる物質を混合し、患者における所望の医薬効果を達成することがしばしば望まれる。さらに、異なる物質の合剤である粒子を製造することがしばしば望ましい。異なる物質の合剤を含有する粒子を製造する1つの方法は、適切な溶媒中に物質を溶解し、次いで、例えば、蒸発または乾燥によって溶媒を除去し、所望の粒子を得ることである。この方法の主な難点は、物理的性質が異なる物質は溶媒中の溶解度がきわめて異なる場合が多いということである。したがって、粒子が製造される溶液を形成するには補助溶媒(co−solvents)、または溶媒の大混合が必要となりうる。しかし、補助溶媒の使用は、溶液中の成分の化学的または物理的非相溶性により、成分の1つの劣化を引き起こすことがある。
本発明は、乾燥粒子を製造するための方法および装置に関する。乾燥粒子は、治療目的でヒト患者などの患者に投与されうる乾燥粉末組成物に有利に形成される。本発明の好ましい態様では、乾燥粉末組成物は肺系を通じて活性剤を送達するために患者による吸入用に調製される。
噴霧化液滴を乾燥させて乾燥粒子を形成するステップと、
粒子密度(ρ)を選択するステップと、
乾燥粒子の測定質量平均空気力学的直径
を測定するステップと、
乾燥粒子の測定体積平均幾何学的直径
を測定するステップと、
計算体積平均幾何学的直径
を粒子密度から計算し、かつ測定質量平均空気力学的直径を式
から計算するステップと、
計算体積平均幾何学的直径が測定体積平均幾何学的直径と実質的に等しくなるまで粒子密度を調節するステップと
を含んで成る。
計算体積平均幾何学的直径を測定体積平均幾何学的直径を比較して差異を測定するステップと、
差異に対応して、空気力学的粒度測定装置で粒子密度値を変更するステップと
を含んで成る。
を測定する乾燥機に結合された幾何学的粒度測定装置をも含む。このシステムは、乾燥粒子の密度(ρ)に対応した乾燥粒子の測定空気力学的直径
を測定する乾燥機に結合された空気力学的粒度測定装置をも含む。このシステムの別の成分は、空気力学的粒度測定装置に結合されたプロセッサである。プロセッサは、計算幾何学的直径
を密度から計算し、かつ測定空気力学的直径を式
から計算するとともに、計算幾何学的直径が測定幾何学的直径と実質的に等しくなるまで密度を調節するために構成されたプログラムに応答する。かかるシステムの別の態様では、プログラムは、計算幾何学的直径を測定幾何学的直径と比較し、差異を測定し、かつ、差異に対応して、前記空気力学的粒度測定装置によって用いられる密度を変更することによって調節を行うように構成されている。かかるシステムの別の態様では、アトマイザーが乾燥機に結合されて液体供給物を噴霧化し、液滴を形成する。かかるシステムのさらに別の態様では、スタティックミキサーはアトマイザーと流体連通しており、このスタティックミキサーは第1の液体成分と第2の液体成分を混合して液体供給物を形成する。
本発明の特徴は、スタティックミキサーが2つの液体成分を混合し、合剤を形成し、これが液滴に噴霧化され、これらが乾燥されて粒子を形成するために用いられることである。スタティックミキサーは、2つの液体成分の迅速かつ均質の混合を有利に提供する。これは、2つの液体成分は物理的および/または化学的に互いに非相溶性である場合に特に有利である。スタティックミキサーによって提供される均質の混合のため、本発明の装置および方法の使用に由来する粒子は、粒子スケールで実質的に同じ組成物を有利に有する。スタティックミキサー以外のミキサーを用いて同様の結果を達成することができる。2つの液体成分が物理的および/または化学的に互いに非相溶性である場合、混合物は、生成物の劣化を最小限に抑えるためにできる限り迅速に非スタティックミキサーから除去し、次いで直ちに噴霧化されるべきである。
概要
本発明は、乾燥粒子を製造するための装置および方法に関する。本発明は、乾燥粒子、および乾燥粉末組成物の調製、治療目的に肺への吸入に対して特に適応性を有する。特に、好ましい乾燥粒子としては、以下の11件の出願に記載され、開示されたものが挙げられる。すなわち、「吸入徐放治療薬剤(Inhalable Sustained Therapeutic Formulations)」、出願番号第60/366,479号(2002年3月20日出願)、「吸入サルメテロールおよびイプラトロピウム組成物(Inhalable Salmeterol and Ipratropium Compositions)」、出願番号第60/366,449号(2002年3月20日出願)、「吸入サルメテロールおよびイプラトロピウム組成物(Inhalable Salmeterol and Ipratropium Compositions)」、出願番号第60/366,354号(2002年3月20日出願)、「吸入サルメテロールおよびイプラトロピウム組成物(Inhalable Salmeterol and Ipratropium Compositions)」、出願番号第60/366,470号(2002年3月20日出願)、「吸入サルメテロールおよびイプラトロピウム組成物(Inhalable Salmeterol and Ipratropium Compositions)」、出願番号第60/366,487号(2002年3月20日出願)、「吸入サルメテロールおよびイプラトロピウム組成物(Inhalable Salmeterol and Ipratropium Compositions)」、出願番号第60/366,440号(2002年3月20日出願)、「経肺投与用のhGH(ヒト成長ホルモン)製剤(hGH(Human Growth Hormone)Formulations for Pulmonary Administration)」、出願番号第60/366,488号(2002年3月20日出願)、「レボドパ(LevoDOPA)用の経肺送達(Pulmonary Delivery for LevoDOPA)」、出願番号第60/366,471号(2002年3月20日出願)、「吸入可能徐放治療薬剤(Inhalable Sustained Therapeutic Formulations)」、出願番号第xx/xxx,xxx号、代理人整理番号(Attorney Docket)第2685.2034−001号US(2003年3月19日出願)、「経肺投与用のhGH(ヒト成長ホルモン)製剤(hGH(Human Growth Hormone)Formulations for Pulmonary Administration)」、出願番号第xx/xxx,xxx号、代理人整理番号(Attorney Docket)第2685.2040−001号US(2003年3月19日出願)、および「レボドパ(LevoDOPA)用の経肺送達(Pulmonary Delivery for LevoDOPA)」、出願番号第xx/xxx,xxx号、代理人整理番号(Attorney Docket)第2685.2044−001号US(2003年3月19日出願)であり、そのそれぞれの全体が本明細書中で参照によって援用される。以下の説明は、かかる乾燥粒子を調製する実施例を示す。しかし、当業者は、本発明が乾燥粒子、または乾燥粉末組成物の調製に限定されず、肺への吸入に適しており、かつ他の目的のための乾燥粒子が調製されうることを理解すべきである。本明細書中で用いられる「乾燥」なる用語は、粉末が物理的および化学的に室温下での貯蔵において安定であり、かつ吸入装置に容易に分散可能で、エアロゾルを形成するように水分および/または残留溶媒含量を有する粒子を指す。粒子の水分および残留溶媒含量は10重量%未満、7重量%未満、またはそれ未満でありうる。
(式中、ρは粒子の密度である。)によって測定され、かつ空気力学的サイズに相関される。空気力学的直径を測定するための適切な装置は、TSI株式会社(ミネソタ州(MN)、セントポール(St.Paul))から入手可能なAPSモデル3321などの空気力学的粒度測定装置である。かかる装置により、粒子の質量平均空気力学的直径(MMAD)、および完全な粒度分布(PSD)が測定される。
から計算される幾何学的直径と等しくなるまで調節される。この方法の1つの重要な利点は、噴霧化され、粒子に乾燥される液体流が、工程変数を最適化するために十分なデータを採集するのにわずか約3分間噴霧される必要があることである。これにより、最小限の量の材料を用いて複数の工程条件の迅速な検査が可能となる。さらに、必要とされる噴霧時間の全体の長さおよび材料が大幅に削減される。
本発明の装置および方法を添付の図面を参照してこれから説明する。図2に関して以下に詳細に述べられるように、スタティックミキサーが2つの液体成分に結合され、合剤を形成する。合剤は噴霧化されて液滴を生成し、これらが乾燥されて粒子を形成する。本発明の別の実施形態では、2つの液体成分は親水性成分と疎水性成分である。別の実施形態では、2つの成分は、その2つを混合することにより成分の1つの劣化がもたらされる。別の実施形態では、1つの成分が親水性成分であり、もう1つの成分が有機溶媒である。
実施例
ウシ血清アルブミン350mg、無水クエン酸ナトリウム100mg、塩化カルシウム二水塩66mg、および重炭酸アンモニウム10gを滅菌水500mL中に溶解する。結果として生じる供給物溶液をロータリーアトマイザーを備えたニロ(Niro)噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した。乾燥ガス(乾燥窒素)を、入口温度170℃、出口温度61℃により約100kg/時の流量で供給した。供給物溶液を60ml/分液体流量でアトマイザー/噴霧乾燥機に供給した。アトマイザーを29,000rpmで作動させ、噴霧乾燥機の噴霧室における水圧を−2インチとした。結果として生じる乾燥粒子は、質量平均空気力学的直径が4.03μmであり、体積平均幾何学的直径が1barで7.76μmであった。
50.7mg/mlヒト化モノクローナルIgG1抗体溶液47.35mlを1000mL水(pH=6.4)に添加した。DPPC1.6gをイソプロピルアルコール1000mLに添加した。噴霧乾燥の直前に水溶液にエタノール溶液をゆっくり添加することによって2つの溶液を混合した。結果として生じる供給物溶液をロータリーアトマイザーを備えたニロ(Niro)噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した。乾燥ガス(乾燥窒素)を、入口温度100℃、出口温度45℃により約110kg/時の流量で供給した。供給物溶液を50ml/分液体流量でアトマイザー/噴霧乾燥機に供給した。アトマイザーを34,500rpmで作動させ、噴霧乾燥機の噴霧室における水圧を−2インチとした。結果として生じる乾燥粒子は、質量平均空気力学的直径が3.01μmであり、体積平均幾何学的直径が1barで9.17μmであった。
hGH2.63g、スクロース1.03g、ロイシン1.58g、リン酸ナトリウム368mg、Tween−20 26.25mg、重炭酸アンモニウム52.5gを3675mL水(pH=7.4)に添加する。噴霧乾燥の直前に水溶液にエタノール1575mLを添加した。結果として生じる供給物溶液をロータリーアトマイザーを備えたニロ(Niro)噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した。乾燥ガス(乾燥窒素)を、入口温度139℃、出口温度62℃により約110kg/時の流量で供給した。供給物溶液を60ml/分液体流量でアトマイザー/噴霧乾燥機に供給した。アトマイザーを34,000rpmで作動させ、噴霧乾燥機の噴霧室における水圧を−5インチとした。結果として生じる乾燥粒子は、質量平均空気力学的直径が1.94μmであり、体積平均幾何学的直径が1barで5.8μmであった。
入口温度〜115℃
乾燥ドラムからの出口温度〜70℃
窒素乾燥ガス=110kg/時
窒素噴霧化ガス=46g/分
2流体内部混合ノズルアトマイザー
窒素噴霧化圧力〜65psi
液体供給量=25ml/分
液体供給物温度〜22℃
乾燥室内圧力=−2.0水柱インチ
硫酸アルブテロール80mg、マルトデキシトリン460mg、ロイシン350mg、プルロニック(Pluronic)F68、および重炭酸アンモニウム10gを滅菌水500mL中に溶解する。この水溶液をエタノール500mLと混合した。結果として生じる供給物溶液をロータリーアトマイザーを備えたニロ(Niro)噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した。乾燥ガス(乾燥窒素)を、入口温度150℃、出口温度62℃により約100kg/時の流量で供給した。供給物溶液を65ml/分液体流量でアトマイザー/噴霧乾燥機に供給した。アトマイザーを22,000rpmで作動させ、噴霧乾燥機の噴霧室における水圧を39mmとした。結果として生じる乾燥粒子は、質量平均空気力学的直径が3.33μmであり、体積平均幾何学的直径が4barで11.5μmであった。
ダナゾール800mg、マルトデキシトリン1.6g、ロイシン1.2g、ポリエチレングリコール(PEG)1500 400mg、および重炭酸アンモニウム40gを滅菌水2L中に溶解する。この水溶液をエタノール2Lと混合した。結果として生じる供給物溶液をロータリーアトマイザーを備えたニロ(Niro)噴霧乾燥機を用いて噴霧乾燥した。乾燥ガス(乾燥窒素)を、入口温度155℃、出口温度64℃により約100kg/時の流量で供給した。供給物溶液を70ml/分の液体流量でアトマイザー/噴霧乾燥機に供給した。アトマイザーを22,000rpmで作動させ、噴霧乾燥機の噴霧室における水圧を39mmとした。結果として生じる乾燥粒子は、質量平均空気力学的直径が2.69μmであり、体積平均幾何学的直径が4barで10.6μmであった。
によって関係づけられる。本発明の工程では、所望の空気力学的および/または幾何学的直径を有する粒子を達成する最適化変数として密度が使用される。
および測定幾何学的直径
が、それぞれ、空気力学的粒度測定装置672および幾何学的粒度測定装置670を用いて得られる。ステップ730では、計算幾何学的直径
が、初期粒子密度および測定空気力学的直径から式
を用いて計算される。
かどうか測定される。計算幾何学的直径は、測定幾何学的直径と比較され、差異を測定する。差異がある場合は、ステップ760では、粒子密度が調節され、処理はステップ730に戻り、粒子密度のために調節された値を用いて幾何学的直径を再び計算する。密度を増大させることで幾何学的直径が減少する。密度を減少させることで幾何学的直径が増大する。幾何学的直径は再びステップ730で計算され、ステップ740で測定幾何学的直径と比較される。この工程は、ステップ740で計算幾何学的直径が測定幾何学的直径と実質的に等しくなるまで繰り返されるが、この時点で粒子製造工程は、ステップ750に示されているように継続している。
式中、エンベロープ質量ρは単位がg/cm3である。ヒト肺の肺胞部位における単一分散エアロゾル粒子の最大沈殿(〜60%)は、約daer=3μmの空気力学的直径で起こる。ハイダー(Heyder)、J.ら、J.Aerosol Sci.、1986年(17)、pp.811〜825。それらの小さなエンベロープ質量密度により、最大の深部沈殿を示す単一分散吸入粉末を含んで成る空気力学的に軽い粒子の実際の直径dは、
式中、dは常に3μmより大きい。例えば、エンベロープ質量密度、ρ=0.1g/cm3を示す空気力学的に軽い粒子は、エンベロープ直径がほぼ9.5μmの大きさを有する粒子の最大の沈殿を示す。粒度の増大は粒子間の接着力を減少させる。ビサー(Visser)、J.、Powder Technology、58、pp.1〜10。したがって、大きな粒度は、低い食作用喪失に関与することに加えて、低いエンベロープ質量密度の粒子の深部肺へのエアロゾル化の有効性を増大させる。
hGHを含有する乾燥粒子の調製
本発明の好ましい態様では、肺胞空間に達する活性hGHの量を最大限にするhGH(ヒト成長ホルモン)を含有する吸入可能な乾燥粒子を調製することが望ましかった。そうするために、吸入可能な乾燥粒子は、少なくとも約85%のFPF(5.6)および少なくとも約55%のFPF(3.4)を有することが決定された。また、乾燥粒子中には少なくとも95%のhGHが「容易に抽出可能」であること、すなわち、緩衝液中で可溶性であることが望ましかった。hGHが非相溶性成分、例えば、エタノール溶液など有機溶液に曝露されると、hGHは劣化または変性し、その結果、不溶性の凝集体および可溶性のダイマーを含む劣化生成物が生じる。本発明の方法および装置は、それらを迅速にスタティックミキサー中で混合することによってhGH溶液と非相溶性エタノール溶液との間の接触を最小限にすることによって完成乾燥粒子における不溶性の凝集体および可溶性のダイマーの量を最小限にするために開発された。
乾燥粒子を以下の手順に従い、図2に示されているものと実質的に同じ装置を用いて調製した。凍結乾燥hGH粉末を少なくとも1/2時間室温に温めた。hGHを1.7mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)中に溶解し、濃縮hGH溶液を形成した。hGH濃縮物のpHを1.0N NaOHを用いて7.4に増大させた。hGH濃縮物をミリポア(Millipore).22μmオプチキャップ(Opticap)フィルタの中に通した。hGH濃縮物の濃度をベックマンドゥー(Beckman Du)(登録商標)640分光光度計を用いて測定した。hGH濃縮物溶液を1.7mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)で希釈し、3.57g/KgのhGH濃度を得た。結果として生じる水溶液を、供給容器210などの密閉容器に移した。200プルーフエチルアルコール中にDPPCを溶解することによって有機溶液を1.40g/Kgの濃度に調製した。
不溶性凝集体(%)=(1−A/B×面積補正)×100%
A=25mMリン酸ナトリウム緩衝液に溶解したhGH乾燥粒子のモノマーピーク面積。
B= 33%n−プロパノールを含有する67% 25mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.0に溶解したhGH乾燥粒子のモノマーピーク面積。
面積補正=1.027(33%n−プロパノールおよび緩衝液からの注射間のhGH標準ピーク面積の差に当たる)。
hGH20mgを秤量してシンチレーションバイアルに入れ、20mlの希釈液(25mMリン酸カリウム)に移す。これは約0.8mg/mLhGHモノマーである。
静かに粉末溶液を分散する。
約3mlを除去し、HPLCバイアルにろ過し、20μLをSE HPLCカラム上に注射する。この溶液は、hGHモノマー含量および高分子量タンパク質(可溶性凝集体)を測定するために用いられる。
さらに1mlを除去し、遠心分離管に移す。(正副2通実行)
10分間、14,000rpmで遠心分離する。上清を除去し、廃棄する。
ペレットを洗浄し、水1mlとともに可溶性hGHを除去し、10分間遠心分離する。これを3回繰り返す。
3回目の洗浄後、水を除去し、管をもう1回遠心分離し、残留水を除去する。ペレットばらばらにしないこと。
ペレットを0.01N HCl 1mlで再構成し、15分間溶解させる。
溶液をHPLCバイアルに移し、カラムに100μL注入する。
hGHおよびリン酸ナトリウム一水和物を含有する製剤とともに脂質を含まない粒子を以下のとおり実質的に図6に示された装置を用いて調製した。バルクリン酸ナトリウム溶液を100mM、pH7.4で、バルク重炭酸アンモニウム溶液を50g/Lで調製することによって水溶液を調製した。100mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4、52mLを洗浄用の水268mLに添加した。これには50g/L重炭酸アンモニウム溶液200mLおよびエタノール200mLを添加した。結果として生じる溶液を、1.7mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH=7.4中40g/LでバルクhGH280mLとスタティックミキサーで混合した。混合溶液中の溶質濃度は12g/Lであった。混合溶液を以下の工程条件下に噴霧乾燥させた。
入口温度〜74℃
乾燥ドラムからの出口温度〜40℃
窒素乾燥ガス=110kg/時
窒素噴霧化ガス=64g/分
2流体内部混合ノズルアトマイザー
窒素噴霧化圧力〜90psi
液体流量=25ml/分
液体供給温度〜22℃
乾燥室内圧力=−2.0in水圧
hGH、DPPC、およびリン酸ナトリウムを含有する製剤とともに実質的に図6に示されている装置を用いて以下のとおり粒子を調製した。pH7.4でバルクリン酸ナトリウム溶液、およびバルク重炭酸アンモニウム溶液を調製することによって水溶液を調製した。洗浄のために280mgのリン酸二水素ナトリウムを457mLの水に添加した。1.0N NaOHを用いてpHを7.4に調節した。これに重炭酸アンモニウム15gおよびエタノール200mLを添加した。14g/L hGHバルク溶液(pH7.4でリン酸ナトリウム緩衝液1.7mM中hGH 4.8g)343mLを添加し、水溶液を完成させた。DPPC 840mgをエタノール200mLに添加し、エタノール溶液を形成した。水溶液については流量24mL/分、エタノール溶液いついては流量6mL/分を用いて、スタティックミキサーで水溶液をエタノール溶液と混合した。混合溶液中の溶質濃度は6g/Lであった。混合溶液を以下の工程条件下に噴霧乾燥させた。
入口温度〜120℃
乾燥ドラムからの出口温度〜70℃
窒素乾燥ガス=110kg/時
窒素噴霧化ガス=40g/分
2流体内部混合ノズルアトマイザー
窒素噴霧化圧力〜65psi
液体流量=30mL/分(24mL/分水性および6mL/分エタノール)
液体供給温度〜22℃
乾燥室内圧力=−2.0in水圧
hGHおよびリン酸ナトリウム一水和物を含有する製剤とともに脂質を含まない粒子を以下のとおり実質的に図6に示された装置を用いて調製した。洗浄用水(WFI)500mL中に第二リン酸ナトリウム0.78gを溶解することによって水溶液を調製した。これに水分4.4%のバルクhGH凍結乾燥粉末11.74を添加した。洗浄用の水300mL中に重炭酸アンモニウム30gを溶解することによって有機溶液を調製し、エタノール200mLと混合した。pHが約7の水溶液および有機溶液を噴霧乾燥機ノズルに導入される前にスタティックミキサーで混合した。混合溶液中の溶質濃度は12g/Lであった。混合溶液を以下の工程条件下に噴霧乾燥させた。
入口温度〜74℃
乾燥ドラムからの出口温度〜40℃
窒素乾燥ガス=110kg/時
窒素噴霧化ガス=80g/分
2流体内部混合ノズルアトマイザー
窒素噴霧化圧力〜100psi
液体流量=25ml/分
液体供給温度〜22℃
乾燥室内圧力=−2.0in水圧
インスリン、DPPC、およびクエン酸ナトリウムを含有する製造で実質的に図2に示され、かつhGHについ上述された装置を用いて粒子を調製した。結果として生じる粒子には、60重量%のDPPC、30重量%のインスリン、10重量%のクエン酸ナトリウムが含まれていた。全混合量1Lを使用し、総溶質濃度は60/40エタノール/水中で3g/Lであった。水性溶液を以下のとおり調製した。クエン酸一水和物630mgをUSP水1.0Lに添加し、3.0mMクエン酸緩衝液1.0Lを形成した。1.0N HClでpHを2.5に調節した。インスリン900mgをクエン酸緩衝液400mL中に溶解した。1.0N NaOHを用いてpHをpH6.7に調節した。エタノール600mL中にDPPC1.8gを溶解することによって有機溶液を調製した。水400mLを有機溶液に添加し、総量を1Lとした。
ヒト化モノクローナルIgG1抗体およびDPPCを含有する製造で実質的に図2に示され、かつhGHについ上述された装置を用いて粒子を調製した。結果として生じる粒子には、80重量%のヒト化モノクローナルIgG1抗体および20重量%のDPPCが含まれていた。全混合量2Lを使用し、総溶質濃度は30/70エタノール/水中で1.0g/Lであった。水性溶液を以下のとおり調製した。47.8mg/mLのヒト化モノクローナルIgG1抗体溶液25.0mLをUSP水1400mLに添加した。DPPC0.8gをエタノール600mLと混合することによって有機溶液を調製した。
エピネフリンおよびロイシンを含有する製造で実質的に図2に示され、かつhGHについ上述された装置を用いて粒子を調製した。結果として生じる粒子には、18重量%の酒石酸水素エピネフリンおよび82重量%のロイシンが含まれていた。水性溶液を以下のとおり調製した。酒石酸水素エピネフリン900mgおよびロイシン4.1gをUSP水300mLに添加し、攪拌によって溶解した。
キシナホ酸サルメテロール、ロイシン、DSPCを含有する製造で実質的に図2に示され、かつhGHについ上述された装置を用いて粒子を調製した。結果として生じる粒子には、74.55重量%のDSPC、24重量%のロイシン、および1.45重量%のキシナホ酸サルメテロールが含まれていた。全混合量1Lを使用し、総溶質濃度は70/30エタノール/水中で1.0g/Lであった。水性溶液を以下のとおり調製した。ロイシン240mgをUSP水300mL中に溶解した。エタノール700mL中にDSPC745.5mgを溶解することによって有機溶液を調製した。キシナホ酸サルメテロール14.5mgをDSPC/エタノール溶液中に溶解した。両方の溶液を別々に50℃に加熱した。
上記の実施例および説明に基づき、本発明の方法および装置を用いて他の活性剤を含有する乾燥粒子を調製する方法が当業者には容易に理解されるであろう。例えば、図2および図6の装置は、サルメテロールについて上述されたものと実質的に同じ方法でサルメテロールと臭化イプラトロピウムの合剤を含有する乾燥粒子を調製するために使用されうる。図2および図6の装置は、例えば、硫酸アルブテオール、DPPC、DSPC、およびロイシンを含有する乾燥粒子を調製するためにも使用できる。水溶液は、水300mL中にロイシン200mgを溶解することによって水相を形成し、水相中に硫酸アルブテロール40mgを溶解し、水溶液を形成することによって調製されるであろう。有機溶液は、エタノール700mL中にDPPC380mgを溶解することによって有機相を形成し、有機相中にDSPC380mg溶解し、有機溶液を形成することによって調製されるであろう。水溶液および有機溶液は、別々に50℃に加熱されるであろう。水溶液と有機溶液は、スタティックミキサー230などのスタティックミキサーで混合されるであろう。スタティックミキサーからの流出物はロータリーアトマイザー240へ流入し、結果として生じる噴霧化液滴が噴霧乾燥機250で噴霧乾燥されるであろう。結果として生じる粒子がバグハウス260から容器の中へ収集されるであろう。結果として生じる粒子は、38重量%のDPPC、38重量%のDSPC、20重量%のロイシン、および4重量%の硫酸アルブテロールを含有するであろう。
本発明の種々の実施形態が上述されているが、それらはほんの一例として示されており、非限定として示されていることが理解されるべきである。本発明は、吸入用の乾燥粒子の調製に限定されず、特定の活性剤、賦形剤、または溶媒にも限定されず、本発明は、特定の規模、バッチサイズ、または粒度にも限定されない。したがって、本発明の大きさおよび範囲は、上述された例示的実施形態のいずれによっても限定されず、請求の範囲およびその同等物によってのみ規定されるべきである。
Claims (46)
- 乾燥粉末組成物を調製するための方法であって、
有機溶媒を含む疎水性成分および水性溶媒中に溶解されて水溶液を形成する活性剤を含む親水性成分をスタティックミキサーで混合して混合物を形成し、それによって前記有機溶媒と前記活性剤との接触に由来する劣化作用を最小限に抑えまたは除去するステップと、
前記混合物を噴霧化して液滴を生成するステップと、
前記液滴を乾燥させて乾燥粒子を形成するステップと
を含んで成る方法。 - 前記混合するステップが前記親水性成分を前記疎水性成分に添加するステップを含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記疎水性成分が、前記有機溶媒中に溶解された賦形剤を含んで成る、請求項1または2に記載の方法。
- 前記親水性成分が賦形剤を含んで成る、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記活性剤が、インスリン、硫酸アルブテロール、L−DOPA、ヒト化モノクローナル抗体(IgG1)、ヒト成長ホルモン、エピネフリン、およびキシナホ酸サルメテロールより成る群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記水性溶媒が水である、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記活性剤が抗体を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記活性剤がタンパク質を含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記乾燥粒子をスクリーニングするステップをさらに含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 1回用量の前記乾燥粒子を測定するステップと、
1回容量を包装するステップと
をさらに含んで成る、請求項1に記載の方法。 - 前記乾燥させるステップがスプレードライヤーを用いて行われる、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記親水性成分がヒト成長ホルモンおよびリン酸ナトリウムを含んで成り、かつ前記疎水性成分がエタノールおよび重炭酸アンモニウムを含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 前記疎水性成分が、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)をさらに含んで成る、請求項12に記載の方法。
- 前記親水性成分が重炭酸アンモニウムを含んで成る、請求項請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記噴霧化するステップがロータリーアトマイザーを用いて行われる、請求項1〜14のいずれかに記載の方法。
- 前記噴霧化するステップが外部混合ノズルを用いて行われる、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記乾燥粒子が約6%未満の高分子量のタンパク質、および約90%を超える容易に抽出可能なタンパク質産物を含有する、請求項1〜16のいずれかに記載の方法。
- 前記噴霧化するステップが前記混合するステップの直後に行われる、請求項1〜17のいずれかに記載の方法。
- 前記噴霧化するステップが内部混合ノズルを用いて行われる、請求項1〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記ノズルが単孔ノズルである、請求項19に記載の方法。
- 前記ノズルが6孔ノズルである、請求項19に記載の方法。
- 前記ノズルが混合室と、前記混合室への液体供給物入口とを含んで成り、前記液体供給物入口が前記ノズルの縦軸に対して所定の角度で配置され、それによって前記混合室中に液体の薄いシートを生成する、請求項19に記載の方法。
- 前記ノズルが圧力ノズルである、請求項19に記載の方法。
- 前記親水性成分、前記疎水性成分、または前記混合物に界面活性剤を添加するステップをさらに含んで成る、請求項1〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記界面活性剤が非イオン界面活性剤を含んで成る、請求項24に記載の方法。
- 前記界面活性剤がDPPCを含んで成る、請求項24に記載の方法。
- 前記界面活性剤がTween80を含んで成る、請求項24に記載の方法。
- 前記添加するステップが、0.2重量%より多くのTween80を用いて行われる、請求項27に記載の方法。
- 前記添加するステップが、約0.2〜2.8重量%のTween80を用いて行われる、請求項28に記載の方法。
- 前記混合物の固体濃度が約2g/Lを超える、請求項1〜29のいずれかに記載の方法。
- 前記混合物の固体濃度が約5g/Lを超える、請求項30に記載の方法。
- 前記混合物の固体濃度が約60g/L未満である、請求項31に記載の方法。
- 前記混合物の固体濃度が約30g/L未満である、請求項32に記載の方法。
- 前記親水性成分、前記疎水性成分、または前記混合物に約5〜40g/L重炭酸アンモニウムを添加するステップをさらに含んで成る、請求項1〜33のいずれかに記載の方法。
- 前記疎水性成分が約60〜70体積%の水を含んで成る有機溶液であり、前記混合物が約20体積%の有機相を含んで成る、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記疎水性成分が約60体積%の水を含んで成る有機溶液であり、前記混合物が約20体積%の有機相を含んで成る、請求項35に記載の方法。
- 前記乾燥させるステップが、出口温度が35〜70℃の乾燥機で実行される、請求項1〜36のいずれかに記載の方法。
- 前記出口温度が約40℃である、請求項37に記載の方法。
- 前記出口温度が約60℃である、請求項37に記載の方法。
- 溶液濃度を得るのに必要な固体成分の量を確認するステップと、
前記溶液濃度を得るのに必要な液体成分の量を確認するステップと、
前記液体成分と前記固体成分を混合して前記親水性成分を形成するステップと
をさらに含んで成る、請求項1〜39のいずれかに記載の方法。 - 前記噴霧化するステップが、約35〜120g/分の噴霧化ガスレートを用いるステップを含んで成る、請求項1〜40のいずれかに記載の方法。
- 前記噴霧化ガスレートが約45〜80g/分である、請求項41に記載の方法。
- 前記噴霧化するステップが、約10〜75mL/分の液体供給レートを用いるステップを含んで成る、請求項1〜42のいずれかに記載の方法。
- 前記液体供給レートが約15〜40mL/分である、請求項43に記載の方法。
- 前記乾燥させるステップが、約80〜125kg/時の乾燥ガスレートを用いて実行される、請求項1〜44のいずれかに記載の方法。
- 前記噴霧化するステップが液体供給物を用いて行われ、前記乾燥させるステップが乾燥ガスを用いて行われ、前記液体供給物/乾燥ガス比が約5〜60mL液体/kgガスである、請求項1〜45のいずれかに記載の方法。
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