SK287145B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca kryštalický 11-(4-(2-(2- hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepín, spôsob čistenia tohto tiazepínu, spôsob prípravy kryštalického 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepínu a jeho použitie - Google Patents

Farmaceutická kompozícia obsahujúca kryštalický 11-(4-(2-(2- hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepín, spôsob čistenia tohto tiazepínu, spôsob prípravy kryštalického 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepínu a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287145B6
SK287145B6 SK130-2000A SK1302000A SK287145B6 SK 287145 B6 SK287145 B6 SK 287145B6 SK 1302000 A SK1302000 A SK 1302000A SK 287145 B6 SK287145 B6 SK 287145B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
thiazepine
ethyl
hydroxyethoxy
dibenzo
piperazinyl
Prior art date
Application number
SK130-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1302000A3 (en
Inventor
Evan William Snape
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of SK1302000A3 publication Critical patent/SK1302000A3/sk
Publication of SK287145B6 publication Critical patent/SK287145B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Opisuje sa farmaceutická kompozícia obsahujúca kryštalický 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]- tiazepín, ktorý má vyššiu ako 90 % čistotu alebo má vyššiu ako 99 % čistotu, a farmaceuticky prijateľné riedidlo alebo nosič. Opisuje sa tiež spôsob čistenia tohto tiazepínu kryštalizáciou z metyl-terc-butyléteru. Kryštalický 11-(4-(2-(2- hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepín alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ sa pripraví z roztoku 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)- dibenzo[b,f][1,4]tiazepínu v aromatickom rozpúšťadle. Opisuje sa aj použitie kryštalického 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1- piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]-tiazepínu na prípravu liečiva na liečenie neuropsychiatrických porúch a na prípravu liečiva na liečenie psychóz.

Description

Vynález sa týka 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)díbenzo[b,f][l,4]tiazepín, farmaceutickej kompozície s jeho obsahom, spôsobu jeho čistenia a jeho použitia.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f,][l,4]tiazepín všeobecného vzorca (I)
má užitočnú antidopaminergnú účinnosť a môže sa použiť, napríklad ako antipsychotikurp s podstatným znížením možnosti vzniku vedľajších účinkov ako akútnej dystónie, akútnej dyskinézy, pseudoparkinizmu a oneskorenej dyskinézy.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) je opísaná v udelenom európskom patente EP 240 228. Tento patent opisuje vlastnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a jeho syntézu z dibenzo [b,f] -[l,4]tiazepin-l l(10-H)-ónu. Pri tejto syntéznej ceste je potrebné pripraviť a vyčistiť zlúčeninu 2-(2-hydroxyetoxy)etyl-l-piperazín (HEEP).
Udelený európsky patent EP 282 236 opisuje zdokonalený spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pri ktorom je odstránená potreba prípravy a vyčistenia zlúčeniny 2-(2-hyd-roxyetoxy)etyl-l-piperazinu, pretože tento zdokonalený spôsob nepoužíva 2-(2-hydroxyetoxy)etyl-l-piperazín. Taktiež odstraňuje potrebu použitia karboxyetylpiperazínu, ktorý sa používa na prípravu 2-(2-hydroxyetoxy)etyl-l-piperazínu.
Viac farmaceutických látok sa vyvinulo vo forme solí farmakologicky prijateľných kyselín alebo zásad. Obvykle sa to uskutočňuje vtedy, keď biologicky účinná substancia je sama vo forme, ktorá ju robí nevhodnou na spracovanie vo výrobných procesoch. Vo väčšine výrobných procesov spočíva spracovanie v miešaní a tvarovaní, čo je uľahčené, keď sú účinné látky buď kvapalné alebo voľne plávajúce pevné látky s vysokou teplotou topenia. Aj keď soli sa môžu pripraviť s vhodnými kyselinami alebo zásadami, tieto často nijako neprispievajú k terapeutickému účinku farmaceutickej látky a sú preto biologicky redundantné. Bolo by lepšie, keby sa farmaceutická látka mohla vyrobiť ako čistá účinná substancia.
Uvedená syntéza 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu poskytuje 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,fj[l,4]tiazepín vo forme fumarátovej soli, pretože je potrebné pripraviť soľ, aby sa získal efektívne dostatočne čistý produkt. Okrem toho na prípravu fumarátovej soli je potrebné najskôr pripraviť, hydrogenfumarátovú soľ a potom ju previesť na fumarát.
Podstata vynálezu
Vynález spočíva aspoň sčasti v zdokonalenom spôsobe čistenia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a najmä v spôsobe čistenia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) získa v kryštalickej forme.
Predmetom vynálezu je kryštalický ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f,][l,4]tiazepín.
Kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín sa môže previesť na niektorú svoju farmaceutický prijateľnú soľ, takže predmetom vynálezu je tiež kryštalický ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo z neho pripravená farmaceutický prijateľná soľ.
Kryštalický 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín sa obvykle získa v podstate čistej forme. Obvykle je výhodné, aby kryštalický 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]-tiazepín bol viac ako 90 % čistý, výhodnejšie 99 % alebo viac ako 99 % čistý.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy kryštalického ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f]-[l,4]tiazepínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorý spočíva v tom, že sa nechá vykryštalizovať 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín z nearomatického rozpúšťadla a potom, keď sa má pripraviť farmaceutický prijateľná soľ, sa nechá reagovať 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]-tiazepín s kyselinou, ktorá poskytuje farmaceutický prijateľný anión.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy kryštalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f)-[l,4]tiazepínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorý spočíva v tom, že sa nechá vykryštalizovať 11 -(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1 -piperazinyl)-dibenzo[b,f] [ 1,4]tiazepín z nearomatického rozpúšťadla v podstate bez prítomnosti vody, potom, keď sa má pripraviť farmaceutický prijateľná soľ, sa nechá reagovať 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f,][l,4]tiazepín s kyselinou, ktorá poskytuje farmaceutický prijateľný anión.
Kryštalizácia môže byť iniciovaná pomocou zárodočného kryštálu.
Soli ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f|[l,4]tiazepínu obvykle zahŕňajú adičné soli s kyselinami. Vyhovujúce soli sa môžu zvoliť z farmaceutický prijateľných solí známych v odbore. Tieto sa môžu získať akoukoľvek bežnou metódou prípravy známou v odbore. Napríklad sa môžu soli získať reakciou ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu s vhodnou kyselinou, ako napríklad s kyselinou chlorovodíkovou, maleínovou kyselinou, fumarovou kyselinou, citrónovou kyselinou, fosfónovou kyselinou, metánsulfónovou kyselinou a kyselinou sírovou.
Výhodné soli sú fumaráty a najmä hemifumaráty. Je obvykle výhodné, keď fumarát 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu je bis( 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy) etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f] [ 1,4]tiazepín)fumarát.
Obvykle je napríklad vhodné, keď je rozpúšťadlo bezvodé. Je ďalej výhodné, keď 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín je tiež bezvodý, takže roztok vytvorený rozpustením 1 l-{4-{2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu v rozpúšťadle je prakticky bezvodý. Bezvodý by mal byť. najmä roztok vytvorený pri kryštalizačnom procese.
Podľa výhodného uskutočnenia je predmetom vynálezu spôsob prípravy 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepmu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorý spočíva v tom, že sa nechá vykryštalizovať ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín z roztoku 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepinu v nearomatickom rozpúšťadle, ktoré je bezvodé. Kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín sa môže pripadne previesť na farmaceutický prijateľnú soľ, ako je skôr uvedené.
Príklady vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú napríklad estery, ako estery zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (R'CO2R2), kde R1 a R2 predstavujú alkylové skupiny, étery všeobecného vzorca (R3OR4), kde RJ a R4 predstavujú alkylové skupiny, a ketóny všeobecného vzorca (R5COR6), kde R5 a R6 predstavujú alkylové skupiny.
Príklady významov symbolov R1, R2, R3, R4, R5 a R6 zahŕňajú napríklad alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, ako metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, .se/c-butylovú skupinu, /erc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu a hexylovú skupinu. Výhodne sú R1, R2, R3 a R4 zvolené z alkylových skupín, ktoré obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
Špecifické príklady vhodných rozpúšťadiel zahŕňajú napríklad etylacetát, izobutylacetát, metylizobutylketón a metykerc-butylcter.
K zvlášť zaujímavým rozpúšťadlám patria napríklad étery. Zvlášť zaujímavým rozpúšťadlom je metylíerc-butyléter.
Teplota roztoku obsahujúceho 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)-etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín sa môže v priebehu kryštalizácie znížiť. Obvykle sa teplota zníži asi na 0 °C. Výhodne sa teplota zníži postupne za určitý čas. Tak sa v špecifickom príklade zníži teplota na teplotu miestnosti (asi 25 °C) a potom sa ďalej zníži asi na 0 °C v priebehu dlhšieho času ako 1 hodina a obvykle za viac ako 2 hodiny. Teplota sa najmä zníži z teploty miestnosti na 0 °C asi za 2 až 4 hodiny, výhodne v priebehu 3 hodín. Ak sa použije zárodočný kryštál, obvykle sa tento pridá do kryštalizačnej zmesi, keď má zmes teplotu miestnosti. V prípade, že teplota je znížená, zárodočný kryštál sa obvykle pridá tesne pred tým, ako sa teplota zníži (z teploty miestnosti).
Množstvo rozpúšťadla použitého na kryštalizáciu 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu bude rôzne podľa daného zvoleného rozpúšťadla. Množstvo rozpúšťadla je najmä také, že keď sa ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)-etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepm v ňom rozpustí, dá va koncentráciu (pred kryštalizáciou) asi 120 až 160 mg/ml, najmä 130 až 150 mg/ml. Obvykle je výhodné, keď je množstvo rozpúšťadla také, aby sa získala koncentrácia (pred kryštalizáciou) asi 135 až 145 mg/ml.
Podľa jedného význaku je predmetom vynálezu spôsob čistenia ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu, ktorý spočíva v tom, že sa nechá vykryštalizovať 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,fj[l,4]tiazepín z metylZerc-butyléteru bez prítomnosti vody.
Výhodné, konkrétne a špecifické podmienky zahŕňajú tie, ktoré sú uvedené skôr.
Ako je uvedené skôr, môže sa kryštalický produkt previesť, prípadne na farmaceutický prijateľnú soľ.
Podľa ďalšieho význaku je predmetom vynálezu spôsob prípravy fumarátovej soli ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f|[l,4]tiazepínu, ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín s fumarovou kyselinou.
Kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín sa obvykle pripraví, ako je uvedené skôr.
Kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín sa obvykle nechá reagovať s fumarovou kyselinou v rozpúšťadle, ako je alkohol. Príklady vhodných alkoholov zahŕňajú metanol a etanol. Vhodným rozpúšťadlom je najmä etanol, ktorý môže byť výhodne vo forme priemyselného metylovaného liehu (TMS).
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy kryštalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazmyl)-dibenzo[b,f|-[l,4]tiazepínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z roztoku ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu v aromatickom rozpúšťadle, ktorý spočíva v tom, že sa
a) k roztoku 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu v aromatickom rozpúšťadle pridá voda a kyselina,
b) oddelí vodná a organická fáza,
c) k vodnej fáze sa pridá rozpúšťadlo a zásada,
d) oddelí vodná a nearomatická rozpúšťadlová fáza,
e) vysuší nearomatická rozpúšťadlová fáza,
í) nechá vykryštalizovať ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín z nearomatického rozpúšťadla a potom, ak sa má pripraviť farmaceutický prijateľná soľ, sa nechá reagovať ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín s kyselinou, čím sa získa farmaceutický prijateľný anión.
Konkrétne, výhodné a špecifické hodnoty zahŕňajú hodnoty uvedené skôr.
Aromatické rozpúšťadlo je výhodne toluén.
Je zrejmé, že pomer množstvo/koncentrácia kyseliny pridané v stupni a) bude taký, aby sa vodná fáza okyslila a pomer množstvo/koncentrácia zásady pridané v stupni c) bude taký, aby sa vodná fáza stala zásaditou.
Zlúčenina podľa vynálezu pôsobí sedatívne na centrálnu nervovú sústavu a môže sa použiť ako trankvilizér na úľavu pri stavoch hyperaktivity, napríklad u myší, mačiek, krýs, psov a u iných druhov cicavcov a tiež na zvládnutie psychotických stavov u človeka, takým istým spôsobom ako chlórpromazín. S týmto cieľom sa môže 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo jeho fyziologicky prijateľná adičná soľ s kyselinou aplikovať orálne alebo parenterálne vo vhodnej dávkovacej forme, ako sú tablety, pilulky, tobolky, injekčné prípravky alebo podobne. Dávky zlúčeniny podľa vynálezu v mg/kg telesnej hmotnosti pre cicavce sú rôzne podľa veľkosti živočícha, najmä s ohľadom na hmotnostný pomer mozog/telo. Všeobecne bude vyššia dávka mg/kg pre malého živočícha, ako je pes mať, taký istý účinok ako nižšia dávka mg/kg u dospelého človeka. Minimálna účinná dávka pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) bude najmenej asi 1,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň pre cicavce, pri maximálnej dávke pre malého cicavca ako je pes asi 200 mg/kg na deň. Pre ľudí bude účinná dávka asi 1,0 až 40 mg/kg na deň, napríklad asi 50 až 2 000 mg/kg pre priemernú osobu s hmotnosťou 50 kg. Dávka sa môže podávať raz denne alebo v rozdelených dávkach, napríklad 2 až 4 dávky denne. Dávka sa môže výhodne spracovať do orálnej alebo parenterálnej dávkovacej formy zmiešaním asi 25 až 500 mg na dávkovaciu jednotku obvyklého nosiča, pomocnej látky, spojiva, konzervačného činidla, stabilizátora, aromatizačného prostriedku alebo podobne, ako sa používajú vo farmaceutickej praxi, napríklad, ako je opísané v US patente 2 755 340. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) (alebo jej soľ) sa môže použiť vo farmaceutických prostriedkoch, ako je skôr opísané, alebo môže byť obsiahnutá v alebo spoločne podaná s jedným alebo viacerými známymi liečivami.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok obsahujúci kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín alebo z neho pripravenú farmaceutický prijateľnú soľ spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
Predmetom vynálezu je najmä farmaceutický prostriedok obsahujúci kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia neuropsychických porúch (najmä spôsob liečenia psychóz, zvlášť schizofrénie) s použitím kryštalického ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f|[l,4]tiazepínu alebo z neho pripravenej farmaceutický prijateľnej soli.
SK 287145 Β6
Predmetom vynálezu je najmä spôsob liečenia neuropsychických porúch, ktorý spočíva v tom, že sa teplokrvnému cicavcovi, ako je človek, podá účinné množstvo kryštalického ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu. Najmä je predmetom vynálezu spôsob liečenia psychóz, zvlášť schizofrénie.
Predmetom vynálezu je tiež použitie kryštalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu pri výrobe liečiva na liečbu neuropsychiatrických porúch a najmä psychóz, ako je schizofrénia.
Ako je uvedené skôr, má spôsob podľa vynálezu výhody oproti známym spôsobom prípravy 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l -piperazinyl)-dibenzo[b,f|[ 1,4]tiazepínu a jeho solí.
Po prvé spôsobom podľa vynálezu sa získa kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazínyl)-dibenzo[b,f]-[l,4]tiazepín. Najmä sa so spôsobom podľa vynálezu získa kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo-|b,f|[l,4]tiazepín s vysokou čistotou. Obvykle mal kryštalický materiál vysokú teplotu topenia v súlade s kryštalickým pevným produktom s vysokou čistotou a dobrou kvalitou.
Skôr sa čistý 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín získaval prostredníctvom vyčistenej soli, fumarátu. Vyžadovalo si to prípravu hydrogenťumarátovej soli nasledovanú konverziou na fumarátovú soľ. Táto konverzia je proces spojený s pomerne nízkym výťažkom, vyžadujúci použitie pomerne zriedených reakčných zmesí na zabezpečenie tvorby požadovanej ťumarátovej soli skôr ako zmesi foriem hydrogenfumarátovej soli a fumarátovej soli.
Použitím vyčisteného kryštalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu sa môže fumarátová soľ pripraviť s relatívne vysokým výťažkom, pretože ťažkosti spojené so získaním správnej formy soli sú minimalizované.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby prípravy ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu a jeho solí produktívnej š im spôsobom, ako je uvedené skôr, ktoré využívajú zariadenie a/alebo materiály, ako sú rozpúšťadlá, účinnejšie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ilustrovaný pomocou príkladov, ktoré vynález neobmedzujú a v ktorých, ak nie je uvedené inak:
(i) teplota je uvedená v stupňoch Celzia ( °C), operácie sú uskutočňované pri teplote miestnosti, to znamená, pri teplote v rozsahu 18 až 25 °C, (ii) odparovanie rozpúšťadla sa uskutočňuje s použitím rotačnej odparky za zníženého tlaku (600 až 4000 Pa) pri teplote kúpeľa až do 60 °C, (iii) obvykle po ukončení reakcií nasledovala chromatografia na tenkej vrstve alebo vysokoúčinná kvapalinová chromatografia a reakčné časy sú uvedené len na ilustráciu, (iv) teploty topenia nie sú korigované a (dec) znamená rozklad, uvedené teploty topenia sú tie, ktoré sa získali pre materiály pripravené, ako je opísané, pri niektorých prípravkoch môže polymorfizmus viesť k izolácii materiálov s rozdielnymi teplotami topenia, (v) všetky konečné produkty boli v zásade čisté pri chromatografii na tenkej vrstve a/alebo pri vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografii a mali vyhovujúce spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) a mikroanalytické hodnoty, (vi) výťažky sú uvedené len na ilustráciu, (vii) redukované tlaky sú uvedené ako absolútne tlaky v pascaloch (Pa), (viii) chemické symboly majú svoje obvyklé významy, tiež sa použili nasledujúce skratky v (objem), w (hmotností), mp (teplota topenia), 1 (litre), ml (mililitre), g (gramy), mmol (milimóly), mg (miligramy), min. (minúty), h (hodiny), IMS (priemyselný metylovaný lieh) a ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f][l,4]tiazepín sa pripravil, ako je opísané v udelenom európskom patente EP 282 236. Táto zlúčenina sa tiež pripravila, ako je opísané v udelenom európskom patente EP 204 228.
Príklad 1 (a) K miešanej zmesi 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu (59 g) v toluéne sa pridala pri 40 °C voda (106 ml). K zmesi sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (21,4 ml) a zmes sa intenzívne miešala počas 15 minút pri 40 °C. Fázy sa oddelili.
K vodnej fáze sa pridal metylíerc-butyléter (256 ml). Pridal sa vodný roztok hydroxidu sodného (15,4 ml, hustota 1,5 g/cm3 a zmes sa zohriala na 45 °C a miešala sa intenzívne počas 15 minút. Zmes sa nechala usadiť a fázy sa oddelili. Organická fáza sa premyla vodou (2 x 25 ml) pri 45 °C a potom sa vysušila destiláciou pri 55 °C s použitím Deanovho a Starkovho separátom. Vysušená zmes sa nechala vychladnúť, na 25 °C, na očkovala sa a miešala sa cez noc, čím sa získal pevný produkt. Zmes sa ochladila na 0 °C a udržiavala sa pri teplote 0 °C 4 hodiny. Pevný produkt sa odfiltroval, premyl sa metykerc-butyl-éterom a sušil sa vo vákuovej sušiarni cez noc pri 50 °C.
Týmto spôsobom sa získal 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)-etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín (46,7 g) vo forme bieleho kryštalického produktu s teplotou topenia 82 až 84 °C.
(b) K voľnej zásade (30,0 g) sa pridal IMS (35 ml) a zmes sa za súčasného miešania zohrievala na 60 °C v nádobe s obsahom 100 ml, čím sa získal roztok. Tento roztok sa preniesol cez sinter do reakčnej nádoby s obsahom 500 ml. Nádoba s obsahom 100 ml sa premyla teplým (60 °C) IMS (10 ml) a výplachy sa pridali do reakčnej nádoby. Zmes v reakčnej nádobe sa zohriala za súčasného miešania na 60 °C.
Do nádoby s obsahom 100 ml sa pridala fumarová kyselina (4,65 g) a IMS (60 ml). Zmes sa zohriala na 60 °C za súčasného miešania, čím sa získal roztok obsahujúci malé množstvo pevného hrudkovitého materiálu. Zmes sa vniesla cez sinter do reakčnej nádoby, aby sa zmes prefiltrovala a odstránili sa hrudky. Výsledná zmes v reakčnej nádobe sa miešala, až vznikol kryštalický materiál.
Do nádoby s obsahom 100 ml sa pridal IMS (10 ml), zohrial sa na 60 °C a previedol sa do reakčnej nádoby. Hustá kryštalická hmota v reakčnej nádobe sa zohriala do varu a potom sa nechala vychladiť na teplotu miestnosti, čim sa získal pevný produkt. Zmes sa ochladila za súčasného miešania na 0 °C a teplota zmesi sa udržiavala na tejto teplote 1 hodinu. Pevný produkt sa odfiltroval a premyl so studeným (0 až 5 °C) IMS (30 ml). IMS sa použil na vymytie reakčnej nádoby. Pevný produkt sa sušil cez noc vo vákuovej sušiarni pri 55 °C, čím sa získal bis-(l l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f|[l,4]tiazepín)fumarát vo forme bieleho kryštalického produktu (32,7 g), výťažok 94,4 %.
Príklad 2
S použitím podobnej metódy, aká sa opísala v príklade 1, sa nechal ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f|[l,4]tiazepin vykryštalizovať z ďalej uvedených rozpúšťadiel namiesto metykerc-butyléteru.
Rozpúšťadlo Koncentrácia (%) Výťažok (%) Teplota topenia (°C)
etylacetát(1> 100 39,7 (2)
izobutýlacetá t 97,5 70,1 83-86
metylizobutylketón 99,4 69,7 83-86
metylizobutylketón1 J) 99,3 67,8 83-86
metykerc-butyléter 100 86 83-86
metykerc-butyléter 99 81 83-86
(1) vykryštalizoval zo skôr izolovaného ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy) etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f|[l,4]tiazepínu, (2) dobrý pevný produkt, (3) 80 % šarža.
Koncentrácia je mierou čistoty. % koncentrácie je % požadovanej ingrediencie ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu v hmotnosti izolovaného materiálu.
Príklad 3
Nasledujúce ilustrujú reprezentatívne farmaceutické dávkovacie formy obsahujúce zlúčeninu 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)-etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,fj[l,4]tiazepín a jeho soli, ako je napríklad ilustrované v ktoromkoľvek z predchádzajúcich príkladov, (ďalej uvádzané ako „zlúčenina X“), na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí:
(a) Tablety mg/tableta zlúčeniny X50,0 manitol, USP 223,75 sodná soľ kroskarmelózy6,0 kukuričný škrob15,0 hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC)2,25 stearát horečnatý3,0 (b) Tobolky
zlúčenina X 10,0
manitol, USP 488,5
sodná soľ kroskarmelózy 15,0
stearát horečnatý 1,5
Skôr uvedené liekové formy sa môžu získať obvyklými postupmi dobre známymi vo farmaceutickom odbore. Tablety môžu byť povlečené enterosolventným poťahom obvyklým spôsobom, napríklad na dosiahnutie povlaku acetátftalátom celulózy.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia obsahujúca kryštalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín, ktorý má vyššiu ako 90 % čistotu, a farmaceutický prijateľné riedidlo alebo nosič.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že kryštalický 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín má vyššiu ako 99 % čistotu.
  3. 3. Spôsob čistenia ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)-etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje kryštalizáciu 11 -(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepín z metylterc-butyléteru.
  4. 4. Spôsob prípravy kryštalického ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli z roztoku ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu v aromatickom rozpúšťadle, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
    a) pridanie vody a kyseliny do roztoku 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)-etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu v aromatickom rozpúšťadle;
    b) oddelenie vodnej a organickej fázy;
    c) pridanie nearomatického rozpúšťadla a zásady do vodnej fázy;
    d) oddelenie vodnej a nearomatickej rozpúšťadlovej fázy;
    e) vysušenie nearomatickej rozpúšťadlovej fázy;
    f) kryštalizácia ll-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu z nearomatického rozpúšťadla; a potom, ak sa má pripraviť farmaceutický prijateľná soľ, nechá sa reagovať 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f][l,4]tiazepín s kyselinou, ktorá poskytuje farmaceutický prijateľný anión.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že aromatickým rozpúšťadlom je toluén.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že nearomatické rozpúšťadlo je vybrané z etylacetátu, zzo-butylacetátu, metylizo-butylketónu a metylterc-butyléteru.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je vybrané z metylŕerc-butyléteru.
  8. 8. Použitie kryštalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepmu na prípravu liečiva na liečenie neuropsychiatrických porúch.
  9. 9. Použitie kryštalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]tiazepínu na prípravu liečiva na liečenie psychóz.
SK130-2000A 1997-08-01 1998-07-28 Farmaceutická kompozícia obsahujúca kryštalický 11-(4-(2-(2- hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepín, spôsob čistenia tohto tiazepínu, spôsob prípravy kryštalického 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepínu a jeho použitie SK287145B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9716161.6A GB9716161D0 (en) 1997-08-01 1997-08-01 Process
PCT/GB1998/002260 WO1999006381A1 (en) 1997-08-01 1998-07-28 A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1302000A3 SK1302000A3 (en) 2000-06-12
SK287145B6 true SK287145B6 (sk) 2010-01-07

Family

ID=10816746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK130-2000A SK287145B6 (sk) 1997-08-01 1998-07-28 Farmaceutická kompozícia obsahujúca kryštalický 11-(4-(2-(2- hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepín, spôsob čistenia tohto tiazepínu, spôsob prípravy kryštalického 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepínu a jeho použitie

Country Status (32)

Country Link
US (2) US6372734B1 (sk)
EP (2) EP1000043B1 (sk)
JP (2) JP2001512109A (sk)
KR (1) KR20010022241A (sk)
CN (1) CN1125058C (sk)
AT (2) ATE496037T1 (sk)
AU (1) AU739255B2 (sk)
BG (1) BG64796B1 (sk)
BR (1) BR9811061A (sk)
CA (1) CA2295792C (sk)
CY (2) CY2200162T2 (sk)
CZ (1) CZ299225B6 (sk)
DE (4) DE69842104D1 (sk)
EE (1) EE04550B1 (sk)
ES (2) ES2296575T3 (sk)
GB (2) GB9716161D0 (sk)
HK (2) HK1029992A1 (sk)
HU (1) HU228620B1 (sk)
ID (1) ID24219A (sk)
IL (1) IL133618A (sk)
MY (1) MY120999A (sk)
NO (1) NO20000484L (sk)
NZ (1) NZ501914A (sk)
PL (1) PL338384A1 (sk)
PT (2) PT1589008E (sk)
RU (1) RU2224754C2 (sk)
SI (2) SI1589008T1 (sk)
SK (1) SK287145B6 (sk)
TR (1) TR200000848T2 (sk)
TW (1) TW533207B (sk)
WO (1) WO1999006381A1 (sk)
ZA (1) ZA986904B (sk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2000141A1 (en) * 2002-03-20 2008-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for preparing crystalline quetiapine hemifumarate
US7071331B2 (en) 2003-02-22 2006-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US7238686B2 (en) * 2003-03-03 2007-07-03 Hetero Drugs Limited Polymorphs of quetiapine fumarate
EP1611138A1 (en) 2003-04-07 2006-01-04 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride
ES2223294B2 (es) 2003-08-08 2005-10-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20060081361A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-20 Gabbey Lawrence W Oil cooler with integral filter
WO2006035293A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate
WO2006056772A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Salts of quetiapine
GB0425729D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Pliva Res & Dev Ltd Heterocyclic compounds
ES2234447B1 (es) * 2005-03-07 2006-03-01 Union Quimico-Farmaceutica S.A. Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina.
JP2008502707A (ja) 2005-04-14 2008-01-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド クエチアピンフマレートの調製方法
US20070072840A1 (en) * 2005-05-30 2007-03-29 Pandya Bhargav Polymorphic forms of quetiapine
EP1928849A1 (en) 2005-09-30 2008-06-11 Fermion Oy New crystallization process of quetiapine hemifumarate
EP1948628A1 (en) * 2005-10-28 2008-07-30 Fermion Oy Quetiapine hemifumarate purification by crystallization
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
CN101360502B (zh) * 2005-11-18 2012-03-14 阿斯利康公司 结晶形式
US20090215744A1 (en) * 2005-11-18 2009-08-27 Astrazeneca Ab Solid Formulations
CN101360503A (zh) * 2005-11-18 2009-02-04 阿斯利康公司 液体制剂
JP2009516705A (ja) * 2005-11-18 2009-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 塩の形態
CZ300451B6 (cs) * 2006-07-03 2009-05-20 Farmak, A. S. Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení
WO2008066620A2 (en) * 2006-10-20 2008-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Dibenzothiazepine derivatives
ATE480227T1 (de) 2007-02-14 2010-09-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische zusammensetzungen mit quetiapinfumarat
EP2144892A2 (en) * 2007-03-29 2010-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for preparing quetiapine fumarate
WO2009004480A2 (en) * 2007-05-07 2009-01-08 Actavis Group Ptc Ehf Quetiapine salts and their polymorphs
US20090082334A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched quetiapine
EP2229364B1 (en) * 2007-12-05 2015-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Dibenzoazepine and dibenzooxazepine trpa1 agonists
SI2262486T1 (sl) 2008-08-01 2013-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Sestavek kvetiapina
US20100069356A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-18 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Dibenzothiazepine modulators of dopamine, alpha adrenergic, and serotonin receptors
US20120071649A1 (en) 2009-03-04 2012-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of quetiapine fumarate
WO2013024072A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Qiagen Gmbh Method for isolating nucleic acids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787249A (fr) 1971-08-05 1973-02-05 Squibb & Sons Inc Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
GB8705574D0 (en) * 1987-03-10 1987-04-15 Ici Plc Preparation of thiazepine compound

Also Published As

Publication number Publication date
AU8549898A (en) 1999-02-22
ZA986904B (en) 1999-02-01
EP1589008B1 (en) 2011-01-19
TR200000848T2 (tr) 2000-08-21
HU228620B1 (en) 2013-04-29
ES2296575T1 (es) 2008-05-01
EE200000062A (et) 2000-10-16
SI1000043T1 (sl) 2010-01-29
JP2001512109A (ja) 2001-08-21
BG64796B1 (bg) 2006-04-28
DE69841216D1 (de) 2009-11-19
NO20000484L (no) 2000-03-16
GB9814882D0 (en) 1998-09-09
CZ2000341A3 (cs) 2000-05-17
AU739255B2 (en) 2001-10-04
ID24219A (id) 2000-07-13
CN1125058C (zh) 2003-10-22
CA2295792A1 (en) 1999-02-11
BR9811061A (pt) 2000-09-19
TW533207B (en) 2003-05-21
DE98936529T1 (de) 2008-11-20
DE69842104D1 (de) 2011-03-03
EP1000043A1 (en) 2000-05-17
HUP0002663A3 (en) 2001-10-29
JP2009102345A (ja) 2009-05-14
IL133618A (en) 2004-02-08
IL133618A0 (en) 2001-04-30
EP1589008A1 (en) 2005-10-26
ES2296575T3 (es) 2010-02-05
ATE444959T1 (de) 2009-10-15
US6372734B1 (en) 2002-04-16
KR20010022241A (ko) 2001-03-15
CY2200162T2 (el) 2010-07-28
ES2296568T3 (es) 2011-05-06
CY2200161T2 (el) 2010-07-28
HK1029992A1 (en) 2001-04-20
EE04550B1 (et) 2005-10-17
ES2296568T1 (es) 2008-05-01
SK1302000A3 (en) 2000-06-12
PT1000043E (pt) 2009-11-30
PL338384A1 (en) 2000-10-23
CZ299225B6 (cs) 2008-05-21
NZ501914A (en) 2001-09-28
RU2224754C2 (ru) 2004-02-27
HUP0002663A2 (hu) 2001-09-28
CN1265101A (zh) 2000-08-30
HK1081962A1 (en) 2006-05-26
ATE496037T1 (de) 2011-02-15
EP1000043B1 (en) 2009-10-07
DE05011169T1 (de) 2008-11-06
NO20000484D0 (no) 2000-01-31
CA2295792C (en) 2007-04-17
GB9716161D0 (en) 1997-10-08
WO1999006381A1 (en) 1999-02-11
US20020147186A1 (en) 2002-10-10
MY120999A (en) 2005-12-30
BG104176A (en) 2000-08-31
SI1589008T1 (sl) 2011-04-29
PT1589008E (pt) 2011-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287145B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca kryštalický 11-(4-(2-(2- hydroxyetoxy)etyl)-1-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepín, spôsob čistenia tohto tiazepínu, spôsob prípravy kryštalického 11-(4-(2-(2-hydroxyetoxy)etyl)-1- piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]tiazepínu a jeho použitie
WO2003074525A1 (fr) Compose heterocyclique azote
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
EA016141B1 (ru) Цинковая соль розувастатина
CZ2001775A3 (cs) Krystalické formy EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH
AU1641592A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
HU226410B1 (en) Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO1989005799A1 (en) Novel tetrahydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
MXPA00000511A (en) A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent
JPH07118262A (ja) 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
KR840001621B1 (ko) 글루코사민의 니코틴산유도체의 제조방법
RU2242472C1 (ru) Этаноляты n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на основе этих соединений и способ получения мезилатной соли n-(5-циклопропил-1-хинолин-5-ил-1н-пиразол-4-карбонил)гуанидина
WO1993004053A1 (en) Substituted thiazepines as central nervous system agents
WO2003042161A1 (en) Venlafaxine hydrochloride polymorphs
EP1785411A1 (en) Protriptyline hydrochloride crystalline form
IL27537A (en) Basically substituted oximes of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepinor-thiepin-11-ones and their production
HUT70181A (en) Novel arylpiperidine, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising these compound
JPH0641461B2 (ja) ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾキセピン化合物、その製造法及び該化合物を含有する、抗抑圧作用を有する医薬調剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160728