CZ299225B6 - Zpusob prípravy krystalického dibenzothiazepinového derivátu, krystalický dibenzothiazepinový derivát takto pripravený a léciva s jeho obsahem - Google Patents

Zpusob prípravy krystalického dibenzothiazepinového derivátu, krystalický dibenzothiazepinový derivát takto pripravený a léciva s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ299225B6
CZ299225B6 CZ20000341A CZ2000341A CZ299225B6 CZ 299225 B6 CZ299225 B6 CZ 299225B6 CZ 20000341 A CZ20000341 A CZ 20000341A CZ 2000341 A CZ2000341 A CZ 2000341A CZ 299225 B6 CZ299225 B6 CZ 299225B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethyl
thiazepine
dibenzo
piperazinyl
hydroxyethoxy
Prior art date
Application number
CZ20000341A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000341A3 (cs
Inventor
William Snape@Evan
Original Assignee
Astrazeneca Uk Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Uk Limited filed Critical Astrazeneca Uk Limited
Publication of CZ2000341A3 publication Critical patent/CZ2000341A3/cs
Publication of CZ299225B6 publication Critical patent/CZ299225B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy krystalického 11-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl)dibenzo[b, f][1, 4]thiazepinu vzorce I krystalizací z nearomatického rozpouštedla, jako je ethylacetát, izobutylacetát, methylizobutylketon nebo methyl-terc-butylether, s výhodou za neprítomnosti vody. Získaná krystalická látka se muže prevést na farmaceuticky prijatelnousul, jako je fumarát. Získaná krystalická látka se muže použít k lécbe psychóz, respektive k príprave léciv k lécbe psychóz.

Description

Způsob přípravy krystalického dibenzothiazepinového derivátu, krystalický dibenzothiazepinový derivát takto připravený a léčiva s jeho obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu přípravy thiazepinových derivátů, zejména přípravy 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin vzorce I
vykazuje užitečné antidopaminergní účinky a může být použita například jako antipsychotikum s podstatným snížením možnosti vzniku vedlejších účinků, jako je akutní dystonie, akutní dys20 kineze, pseudoparkinsonismus a pozdní dyskineze.
Sloučenina vzorce I je popsána v uděleném evropském patentu EP 240 228. Tento patent popisuje vlastnosti sloučeniny vzorce I a její syntézu z dibenzo[b,f][l,4]thiazepin-l l(10-H)-onu. Při tomto způsobu syntézy je třeba připravit a vyčistit sloučeninu 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-l-pipe25 razin (HEEP).
Udělený evropský patent EP 282 236 popisuje zdokonalený způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, při kterém je odstraněna nutnost přípravy a vyčištění sloučeniny 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-l-piperazinu, protože tento zdokonalený způsob nepoužívá 2-(2-hydroxyethoxy)30 ethyl-l-piperazin. Také odstraňuje nutnost použití karboxyethylpiperazinu, který se používá pro přípravu 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-l-piperazinu.
Mnoho farmaceutických látek bylo vyvinuto ve formě solí farmakologický přijatelných kyselin nebo zásad. To se obvykle provádí tehdy, když biologicky účinná substance je sama ve formě, která ji činí nevhodnou pro zpracování ve výrobních procesech. Ve většině výrobních procesů spočívá zpracování v míchání a tvarování, což je usnadněno, když jsou účinné látky buď kapalné nebo volně plovoucí pevné látky o vysoké teplotě tání. I když soli mohou být připraveny s vhodnými kyselinami nebo zásadami, tyto často nijak nepřispívají k terapeutickému účinku farmaceutické látky a jsou proto biologicky redundantní. Bylo by lépe, kdyby farmaceutická látka mohla být vyrobena jako čistá účinná substance.
Uvedená syntéza 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu poskytuje 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin ve formě fumarátové soli, protože bylo nutno připravit sůl, aby se získal efektivně dostatečně čistý
-1 CZ 299225 B6 produkt. Kromě toho pro přípravu fumarátové soli bylo potřeba nejdříve připravit hydrogenfumarátovou sůl a pak ji převést na fumarát.
Podstata vynálezu
Vynález spočívá alespoň zčásti ve zdokonaleném způsobu čištění sloučeniny obecného vzorce I a zejména ve způsobu čištění sloučeniny obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce I získá v krystalické formě.
Předmětem vynálezu je také krystalický ll-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin připravitelný jedním ze způsobů podle vynálezu.
Krystalický 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin se může převést na některou svou farmaceuticky přijatelnou sůl, takže vynález také poskytuje krystalický 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo z něj připravenou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Krystalický 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin se obecně získá v podstatě čisté formě. Obecně je výhodné, aby byl krystalický 11—(4—[2—(2— hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin více než na 90% čistý, výhodněji na 99 % nebo více než na 99 % čistý.
Předkládaný vynález poskytuje také způsob přípravy krystalického 1 l-(4-[2-(2-hydroxy25 ethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 11—(4—[2—(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin z nearomatického rozpouštědla; a pak, když se má připravit farmaceuticky přijatelná sůl, se nechá reagovat ll-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin s kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelný anion.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob přípravy krystalického 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin z nearomatického rozpouštědla v podstatě v nepřítomnosti vody, a poté, když má být připravena farmaceuticky přijatelná sůl, se nechá reagovat 1 l-(4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin s kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelný anion.
Krystalizace může být iniciována pomocí zárodečného krystalu.
Soli 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu obvykle zahrnují adiční soli s kyselinami. Vyhovující soli mohou být zvoleny z farmaceuticky přijatelných solí známých v oboru. Ty se mohou získat jakoukoliv běžnou metodou přípravy známou v oboru. Například mohou být soli získány reakcí 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-l-piperazi45 nyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu s vhodnou kyselinou, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, citrónovou kyselinou, fosfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou a kyselinou sírovou.
Výhodné soli jsou fumaráty a zejména hemifumaráty. Je obvykle výhodné, když fumarát
1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu je bis(l l-(4(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin)fumarát.
Obvykle je například výhodné, když je rozpouštědlo bezvodé. Je dále výhodné, když 11-(4-(2(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin je také bezvodý, takže roztok vytvořený rozpuštěním 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f]-2CZ 299225 B6 [l,4]thiazepinu v rozpouštědle je prakticky bezvodý. Zejména bezvodý by měl být roztok vytvořený při krystalizačním procesu.
Tak podle výhodného provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy 1 l-(4-(2-(2-hydroxy5 ethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-lpiperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin z roztoku 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu v nearomatickém rozpouštědle, které je bezvodé. Krystalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin může být popřípaio dě převeden na farmaceuticky přijatelnou sůl, jak shora uvedeno.
Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například estery jako estery odpovídající obecnému vzorci IÚCOjR2, kde R1 a R2 představují alkylové skupiny, ethery obecného vzorce R3OR4, kde R3 a R4 představují alkylové skupiny, a ketony obecného vzorce R5COR6, kde R5 a R6 představují alkylové skupiny.
Příklady významů symbolů R1, R2, R3, R4, R5 aR6 zahrnují například alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, izopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, izobutylovou skupinu, sek.butylovou skupi20 nu, terc.butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Účelně jsou R1, R2, R3 a R4 zvoleny z alkylových skupin které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Specifické příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například ethylacetát, izobutylacetát, methylizobutylketon a methylterc-butylether.
K rozpouštědlům zvláště zajímavým patří například ethery. Zvláště zajímavým rozpouštědlem je tedy methylterc-butylether.
Teplota roztoku obsahujícího 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,fl30 [l,4]thiazepin se může během krystalizace snížit. Obvykle se teplota sníží asi na 0 °C. Účelně se teplota sníží postupně za určitý čas. Tak ve specifickém příkladu se teplota sníží na teplotu místnosti (asi 25 °C) a pak se dále sníží asi na 0 °C během delší doby než 1 hodinu a obvykle za více než 2 hodiny. Teplota se zejména sníží z teploty místnosti na 0 °C asi za 2 až 4 hodiny, s výhodou během 3 hodin. Pokud se použije zárodečný krystal, obvykle se tento přidá do krystali35 začni směsi, když má směs teplotu místnosti. V případě, že teplota je snížena, zárodečný krystal se obvykle přidá těsně před tím, než se teplota sníží (z teploty místnosti).
Množství rozpouštědla použitého ke krystalizaci 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]-4thiazepinu bude různé podle daného zvoleného rozpouštědla. Množství rozpouštědla je zejména takové, že když se 1 1—(4—2—(2—hydroxyethoxy)ethyl)—1—piperazinyl)— dibenzo[b,f][l,4]thiazepin v něm rozpustí, dává koncentraci (před krystalizací) asi 120 až 160 mg/ml, zejména 130 až 150 mg/ml. Obvykle je výhodné, když je množství rozpouštědla takové, aby se získala koncentrace (před krystalizaci) asi 135 až 145 mg/ml.
Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu způsob čištění 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f][l,4]thiazepinu, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f)[l,4]thiazepin z methyltercbutyletheru v nepřítomnosti vody.
Výhodné, konkrétní a specifické podmínky zahrnují ty, které jsou uvedeny shora.
Jak je shora uvedeno, může být krystalický produkt převeden popřípadě na farmaceuticky přijatelnou sůl.
-3CZ 299225 B6
Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy fumarátové soli 11-(4-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu, který spočívá v tom, že se nechá reagovat 1 l-(4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin s fumarovou kyselinou.
Krystalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin se obvykle připraví, jak shora uvedeno.
Krystalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin se ío obvykle nechá reagovat s fumarovou kyselinou v rozpouštědle jako je alkohol. Příklady vhodných alkoholů zahrnují methanol a ethanol. Zejména vhodným rozpouštědlem je ethanol, který může být účelně ve formě průmyslového methylovaného lihu (IMS).
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy krystalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)15 l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z roztoku 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu v aromatickém rozpouštědle, který spočívá v tom, že se
a) k roztoku 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu v aromatickém rozpouštědle přidá voda a kyselina,
b) oddělí se vodná a organická fáze,
c) k vodné fázi se přidá rozpouštědlo a báze,
d) oddělí se vodná a nearomatická rozpouštědlová fáze,
e) vysuší se nearomatická rozpouštědlová fáze,
f) nechá se vykrystalovat 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin z nearomatického rozpouštědla a potom, má-li být připravena farmaceuticky přijatelná sůl, se nechá reagovat 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin s kyselinou, čímž se získá farmaceuticky přijatelný anion.
Konkrétní, výhodné a specifické hodnoty zahrnují hodno-ty shora uvedené.
Aromatické rozpouštědlo je s výhodou toluen.
Je zřejmé, že poměr množství/koncentrace kyseliny přidané ve stupni a) bude takový, aby se vodná fáze okyselila, a poměr množství/koncentrace báze přidané ve stupni c) bude takový, aby se vodná fáze stala zásaditou.
Sloučenina podle vynálezu působí sedativně na centrální nervovou soustavu a může být použita jako trankvilizér pro úlevu při stavech hyperaktivity, například u myší, koček, krys, psů a u jiných druhů savců a také pro zvládnutí psychotických stavů u člověka, stejným způsobem jako chlorpromazin. Za tím účelem se může 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nebo jeho fyziologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou aplikovat orálně nebo parenterálně ve vhodné dávkovači formě, jako jsou tablety, pilulky, tobolky, injekční přípravky nebo podobně. Dávky sloučeniny podle vynálezu v mg/kg tělesné hmotnosti pro savce budou různé podle velikosti živočicha zejména s ohledem na hmotnostní poměr mozek/tělo. Obecně bude vyšší dávka mg/kg pro malého živočicha jako je pes mít stejný účinek jako nižší dávka mg/kg u dospělého člověka. Minimální účinná dávka pro sloučeninu obecného vzorce I bude nejméně asi 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro savce, při maximální dávce pro malého savce jako je pes asi 200 mg/kg na den. Pro lidi bude účinná dávka asi 1,0 až 40 mg/kg na den, například asi 50 až 2000 mg/den pro průměrnou osobu o hmotnosti 50 kg. Dávka může být podána jednou denně nebo v rozdělených dávkách, například 2 až 4 dávky denně. Dávka může být účelně zpracována do orální nebo parenterální dávkovači formy smíšením asi 25 až 500 mg na dávkovači jednotku obvyklého nosiče, pomocné látky, pojivá, konzervačního činidla, stabilizátoru, aromatizačního prostředku nebo podobně, jak se používají ve farmaceutické praxi, napří-4CZ 299225 B6 klad, jak je popsáno v US patentu 3 755 340. Sloučenina obecného vzorce I (nebo její sůl) může být použita ve farmaceutických prostředcích, jak shora popsáno, nebo může být obsažena v nebo společně podána s jedním nebo více známými léčivy.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek obsahující krystalický 11-(4-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][í,4]thiazepin nebo z něho připravenou farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je zejména farmaceutický prostředek obsahující krystalický 11-(4-(2-(2ío hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení neuropsychických poruch (zejména způsob léčby psychóz, zvláště schizofrenie) za použití krystalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-l15 piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo z něj připravené farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména je předmětem vynálezu způsob léčení neuropsychických poruch, který spočívá v tom, že se teplokrevnému savci, jako je člověk, podá účinné množství krystalického 11-(4-(2-(2hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)--dibenzo-[b,f][l,4]thiazepinu. Zejména je předmětem vynálezu způsob léčení psychóz, zvláště schizofrenie.
Předmětem vynálezu je také použití krystalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu při výrobě léčiva pro léčbu neuropsychiatrických poruch a zejména psychóz jako je schizofrenie.
Jak shora uvedeno, má způsob podle vynálezu výhody oproti známým způsobům přípravy 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu a jeho solí.
Za prvé způsobem podle vynálezu se získá krystalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l30 piperazinyl)-dibenzo-[b,f][l,4]thiazepin. Zejména se způsobem podle vynálezu získá krystalický 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin o vysoké čistotě. Obvykle měl krystalický materiál vysokou teplotu tání v souladu s krystalickým pevným produktem o vysoké čistotě a dobré kvalitě.
Dříve se čistý 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin získával prostřednictvím vyčištěné soli, fumarátu. To vyžadovalo přípravu hydrogenfumarátové soli následované konverzí na fumarátovou sůl. Tato konverze je proces spojený s poměrně nízkým výtěžkem, vyžadující použití poměrně zředěných reakčních směsí k zajištění tvorby požadované fumarátové soli spíše než směsi forem hydrogenfumarátové soli a fumarátové soli.
Použitím vyčištěného krystalického 1 l-(4-(2-(2-hydroxy-ethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu se může fumarátová sůl připravit s relativně vysokým výtěžkem, protože potíže spojené se získáním správné formy soli jsou minimalizovány.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby přípravy 11-(4-(2—(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu a jeho solí produktivnějším způsobem než bylo uvedeno dříve, které využívají zařízení nebo/a materiály jako jsou rozpouštědla účinněji.
Příklady provedení vynálezu
Nyní bude vynález ilustrován pomocí příkladů, které vynález neomezují a ve kterých, pokud není uvedeno jinak,:
-5CZ 299225 B6 (i) teplota je uvedena ve stupních Celsia (C), operace jsou prováděny při teplotě místnosti, to znamená při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C, (ii) odpařování rozpouštědla se provádí za použití rotační odparky za sníženého tlaku (600 až
4000 Pa) při teplotě lázně až do 60 °C, (iii) obvykle po ukončení reakcí následovala chromatografie na tenké vrstvě nebo vysokoúčinná kapalinová chromatografie a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci, ío (iv) teploty tání nejsou korigovány a (dec) znamená rozklad, uvedené teploty tání jsou ty, které byly získány pro materiály připravené, jak popsáno, u některých přípravků může polymorfismus vést k izolaci materiálů o rozdílných teplotách tání, (v) všechny finální produkty byly v zásadě čisté při chromatografii na tenké vrstvě nebo/a při vysokoúčinné kapalinové chromatografii a měly vyhovující spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) a mikroanalytické hodnoty, (vi) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci, (vii) redukované tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v Pascalech (Pa), (viii) chemické symboly mají své obvyklé významy, také byly použity následující zkratky v(objem), w(hmotnost), mp (teplota tání), l(litry), ml(mililitry), g(gramy), mmol(milimoly), mg(miligramy), min(minuty), h(hodiny), IMS(průmyslový methylovaný líh) a l-(4-(2-(2-hydroyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin byl připraven, jak je popsáno v uděleném evropském patentu EP 282 236. Tato sloučenina byla také připravena, jak je popsáno v uděleném evropském patentu EP 240 228.
Příklad 1 (a) K míchané směsi ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l_piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu (59 g) v toluenu se přidala při 40 °C voda (106 ml). Ke směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (21,4 ml) a směs se intenzivně míchala po dobu 15 minut při 40 °C.
Fáze se oddělily.
K vodné fázi se přidal methylterc-butylether (256 ml). Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (15,4 ml, hustota 1,5 g/cm3) a směs se zahřála na 45 °C a míchala se intenzivně po dobu
15 minut. Směs se nechala usadit a fáze se oddělily. Organická fáze se promyla vodou (2 x 25 ml) při 45 °C a pak se vysušila destilací při 55 °C za použití Deanova a Stárková separátoru. Vysušená směs se nechala vychladnout na 25 °C, naočkovala se a míchala se přes noc, čímž se získal pevný produkt. Směs se ochladila na 0 °C a udržovala se při teplotě 0 °C 4 hodiny. Pevný produkt se odfiltroval, promyl se methylterc.butyletherem a sušil se ve vakuové sušárně přes noc při 50 °C.
Tímto způsobem se získal 1 l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin (46,7 g) ve formě bílého krystalického produktu o teplotě tání 82 až 84 °C.
(b) K volné bázi (30,0 g) se přidal IMS (35 ml) a směs se za současného míchání zahřívala na °C v nádobě o obsahu 100 ml, čímž se získal roztok. Tento roztok se přenesl přes sintr do reakční nádoby o obsahu 500 ml. Nádoba o obsahu 100 ml se promyla teplým (60 °C) IMS (10 ml) a výplachy se přidaly do reakční nádoby. Směs v reakční nádobě se zahřála za současného míchání na 60 °C.
Do nádoby o obsahu 100 ml se přidala fumarová kyselina (4,65 g) a IMS (60 ml). Směs se zahřála na 60 °C za současného míchání, čímž se získal roztok obsahující malé množství pevného hrudkovitého materiálu. Směs se vnesla přes sintr do reakční nádoby, aby se směs přefiltrovala a odstranily se hrudky. Výsledná směs v reakční nádobě se míchala, až vznikl krystalický mate5 riál.
Do nádoby o obsahu 100 ml se přidal IMS (10 ml), zahřál se na 60 °C a převedl se do reakční nádoby. Hustá krystalická hmota v reakění nádobě se zahřála k varu a pak se nechala vychladit na teplotu místnosti, čímž se získal pevný produkt. Směs se ochladila za současného míchání na ío 0 °C a teplota směsi se udržovala na této teplotě 1 hodinu. Pevný produkt se odfiltroval a promyl se studeným (0 až 5 °C) IMS (30 ml). IMS byl použit k vymytí reakění nádoby. Pevný produkt se sušil přes noc ve vakuové sušárně při 55 °C, čímž se získal bis-(l 1-(4-(2-(2-droxyethoxy) ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo-[b,f][l,4|thiazepin)fumarát ve formě bílého krystalického produktu (32,7 g), výtěžek 94,4 %.
Příklad 2
Použitím podobné metody, jaká byla popsána v příkladu 1, se nechal 1 l-(4-(2-(2-hydroxy20 ethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin vykrystalovat z níže uvedených rozpouštědel místo methylterc.butyletheru.
Rozpouštědlo Koncentrace (%) Výtěžek (%) Teplota tání (°C)
ethylacetátd) 100 39,7 (2)-
izobutylacetát 97,5 70,1 83-86
methylizobutylketon 99,4 69,7 83-86
methylizobutylketon(3) 99,3 67,8 83-86
methylterc.butylether 100 86 83-86
methylterc.butylether 99 81 83-86
(1) vykrystaloval z dříve izolovaného ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-di25 benzo[b,f][l,4]thiazepinu (2) dobrý pevný produkt, (3) 80 % šarže.
Koncentrace je mírou čistoty. % koncentrace je % požadované ingredience 1 l-(4-(2-(2-hydro30 xyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu v hmotnosti izolovaného materiálu.
Příklad 3
Následující příklad ilustruje reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f|[l,4]thiazepin a jeho soli, například jak ilustrováno v kterémkoliv z předcházejících příkladů, (dále uváděna jako sloučenina X), pro terapeutické nebo profýlaktické použití u lidí:
(a) Tablety mg/tableta sloučenina X............................. 50,0 mannitol, USP............................ 223,75 sodná sůl kroskarmelózy............ 6,0 kukuřičný škrob.......................... 15,0 hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) 2,25 stearát horečnatý......................... 3,0
-7CZ 299225 B6 (b) Tobolky sloučenina X.............................. 10,0 mannitol, USP............................ 488,5 sodná sůl kroskarmelózy............ 15,0 stearát horečnatý......................... 1,5
Shora uvedené lékové formy se mohou získat obvyklými postupy dobře známými ve farmaceu10 tickém oboru. Tablety mohou být povlečeny enterosolventním potahem obvyklým způsobem, například k docílení povlaku acetátftalátem celulózy.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy krystalického 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo20 [b,f][l ,4]thiazepinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje stupeň, při němž se 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][1,4]thiazepin nechá vykrystalovat z nearomatického rozpouštědla; a pak, když má být získána farmaceuticky přijatelná sůl, se 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][ 1,4]thiazepin nechá reagovat s kyselinou, která obsahuje farmaceuticky přijatelný anion.
  2. 2. Způsob přípravy 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se t í m , že se při něm 11-(4[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo [b,f][l,4] thiazepin nechá vykrystalovat z roztoku 11—(4—[2—(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo [b,f][l,4] thiazepinu v
    30 nearomatickém rozpouštědle, přičemž roztok je v podstatě bezvodý.
  3. 3. Způsob podle libovolného z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se nearomatické rozpouštědlo zvolí z esteru obecného vzorce
    35 R'CO2R2, kde R1 a R2 znamenají alkylové skupiny; z etheru obecného vzorce
    R3OR4, kde R3 a R4 znamenají alkylové skupiny; a z ketonu obecného vzorce R5COR6,
    45 kde R5 a R6 znamenají alkylové skupiny.
  4. 4. Způsob podle nároku3, vy znač u j í cí se tí m , že se R1, R2, R3 aR4 zvolí zalkylových skupin, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
    50 5. Způsob podle nároku 3, vy z n a č uj í c í se t í m , že se nearomatické rozpouštědlo zvolí z ethylacetátu, izobutylacetátu, methylizobutylketonu a methyl-ferc-butyletheru.
    6. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 5, vy z n a č uj í c í se t í m , že rozpouštědlem je methyl-ferc-butylether.
    -8CZ 299225 B6
    7. Způsob čištění 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu, vyznaču j í cí se tí m , že se při něm 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nechá vykrystalovat z methyl-Zerc-butyletheru v nepřítomnosti vody.
    8. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se 11—(4—[2— (2-hydroxyethoxy)-ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin anearomatické rozpouštědlo zahřívají, až vznikne roztok, a teplota roztoku obsahujícího ll-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][l,4]thiazepin se sníží na teplotu místnosti a pak se dále sníží na 0 °C
    10 v průběhu doby delší než 1 hodina.
    9. Způsob podle nároku 8, vy znač u j í cí se tí m , že se teplota sníží z teploty místnosti na 0 °C v průběhu 2 až 4 hodin.
    15 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že se teplota sníží z teploty místnosti na 0 °C v průběhu 3 hodin.
    11. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že množství nearomatického rozpouštědla je takové, že, když jev něm rozpuštěn 1 l-(4-[2-(2-hydroxy20 ethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin, dává koncentraci před krystalizací 120 až 160 mg/ml.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že množství nearomatického rozpouštědla dává koncentraci 135 až 145 mg/ml.
    13. Způsob podle libovolného z nároků 1 až 12, vy z n a č u j í c í se t í m , že se krystalický 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin nechá reagovat s fumarovou kyselinou za vzniku fumarátové soli ll-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-lpiperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu.
    14. Způsob přípravy krystalického 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1, z roztoku 11—(4—[2— (2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f|[l,4]thiazepinu v aromatickém rozpouštědle, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně, při nichž se
    a) k roztoku 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu v aromatickém rozpouštědle přidá voda a kyselina,
    b) oddělí se vodná a organická fáze,
    c) k vodné fázi se přidá nearomatické rozpouštědlo a báze,
    40 d) oddělí se vodná a nearomatická rozpouštědlová fáze,
    e) nearomatická rozpouštědlová fáze se vysuší,
    f) 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin se nechá vykrystalovat z nearomatického rozpouštědla,
    45 a poté, pokud se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl, se 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-lpiperazinyl)dibenzo[b,f|[l,4]thiazepin nechá reagovat s kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelný anion.
    15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že aromatickým rozpouštědlem je
    50 toluen.
    16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vy z n a č uj í c í se t í m , že se stupeň (f) provádí tak, jak je uvedeno v libovolném z nároků 1 až 14.
    9CZ 299225 B6
    17. Krystalický 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin získatelný způsobem podle libovolného z nároků 1 až 16.
    18. Krystalický 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin
  5. 5 podle nároku 17, jehož čistota je vyšší než 90 %.
    19. Krystalický 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin podle nároku 18, jehož čistota je vyšší než 99 %.
    ío 20. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalický 11 —(4—[2— (2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepin podle libovolného z nároků 17 až 19 a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
    21. Použití krystalického 1 l-(4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]15 thiazepinu podle libovolného z nároků 17 až 19 při výrobě léčiva pro léčbu neuropsychiatrických poruch.
    22. Použití krystalického 1 l-(4-[2-{2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl)dibenzo[b,f][l,4]thiazepinu podle libovolného z nároků 17 až 19 při výrobě léčiva pro léčbu psychóz.
CZ20000341A 1997-08-01 1998-07-28 Zpusob prípravy krystalického dibenzothiazepinového derivátu, krystalický dibenzothiazepinový derivát takto pripravený a léciva s jeho obsahem CZ299225B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9716161.6A GB9716161D0 (en) 1997-08-01 1997-08-01 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000341A3 CZ2000341A3 (cs) 2000-05-17
CZ299225B6 true CZ299225B6 (cs) 2008-05-21

Family

ID=10816746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000341A CZ299225B6 (cs) 1997-08-01 1998-07-28 Zpusob prípravy krystalického dibenzothiazepinového derivátu, krystalický dibenzothiazepinový derivát takto pripravený a léciva s jeho obsahem

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6372734B1 (cs)
EP (2) EP1589008B1 (cs)
JP (2) JP2001512109A (cs)
KR (1) KR20010022241A (cs)
CN (1) CN1125058C (cs)
AT (2) ATE496037T1 (cs)
AU (1) AU739255B2 (cs)
BG (1) BG64796B1 (cs)
BR (1) BR9811061A (cs)
CA (1) CA2295792C (cs)
CY (2) CY2200161T2 (cs)
CZ (1) CZ299225B6 (cs)
DE (4) DE69841216D1 (cs)
EE (1) EE04550B1 (cs)
ES (2) ES2296568T3 (cs)
GB (2) GB9716161D0 (cs)
HU (1) HU228620B1 (cs)
ID (1) ID24219A (cs)
IL (1) IL133618A (cs)
MY (1) MY120999A (cs)
NO (1) NO20000484L (cs)
NZ (1) NZ501914A (cs)
PL (1) PL338384A1 (cs)
PT (2) PT1000043E (cs)
RU (1) RU2224754C2 (cs)
SI (2) SI1589008T1 (cs)
SK (1) SK287145B6 (cs)
TR (1) TR200000848T2 (cs)
TW (1) TW533207B (cs)
WO (1) WO1999006381A1 (cs)
ZA (1) ZA986904B (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2000141A1 (en) * 2002-03-20 2008-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for preparing crystalline quetiapine hemifumarate
EP1495008A1 (en) 2003-02-22 2005-01-12 Teva Pharmaceutical Industries Limited Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2004078735A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of quetiapine fumarate
WO2004089957A1 (en) 2003-04-07 2004-10-21 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride
ES2223294B2 (es) 2003-08-08 2005-10-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20060081361A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-20 Gabbey Lawrence W Oil cooler with integral filter
WO2006035293A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate
GB0425729D0 (en) * 2004-11-23 2004-12-22 Pliva Res & Dev Ltd Heterocyclic compounds
WO2006056772A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Salts of quetiapine
ES2234447B1 (es) * 2005-03-07 2006-03-01 Union Quimico-Farmaceutica S.A. Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina.
JP2008502707A (ja) * 2005-04-14 2008-01-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド クエチアピンフマレートの調製方法
US20070072840A1 (en) * 2005-05-30 2007-03-29 Pandya Bhargav Polymorphic forms of quetiapine
WO2007036599A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Fermion Oy New crystallization process of quetiapine hemifumarate
WO2007048870A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Fermion Oy Quetiapine hemifumarate purification by crystallization
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2007062338A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Astrazeneca Ab Solid formulations
EP1951258A4 (en) * 2005-11-18 2013-01-02 Astrazeneca Ab LIQUID FORMULATIONS
WO2007062336A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Astrazeneca Ab Salt forms
JP2009516706A (ja) * 2005-11-18 2009-04-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 結晶形
CZ300451B6 (cs) * 2006-07-03 2009-05-20 Farmak, A. S. Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení
WO2008066620A2 (en) * 2006-10-20 2008-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Dibenzothiazepine derivatives
ATE480227T1 (de) 2007-02-14 2010-09-15 Lesvi Laboratorios Sl Pharmazeutische zusammensetzungen mit quetiapinfumarat
WO2008121415A2 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Improved process for preparing quetiapine fumarate
US8101597B2 (en) * 2007-05-07 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Quetiapine salts and their polymorphs
US20090082334A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched quetiapine
JP5385299B2 (ja) * 2007-12-05 2014-01-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ジベンゾアゼピンおよびジベンゾオキサゼピン・ｔｒｐａ１アゴニスト
EA018638B1 (ru) 2008-08-01 2013-09-30 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Композиция кветиапина
WO2010033270A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Dibenzothiazepine modulators of dopamine, alpha adrenergic, and serotonin receptors
WO2010100623A1 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of quetiapine fumarate
JP6096774B2 (ja) 2011-08-12 2017-03-15 キアゲン ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 核酸を単離するための方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0240228A1 (en) * 1986-03-27 1987-10-07 Ici Americas Inc. Thiazepine compounds
EP0282236A1 (en) * 1987-03-10 1988-09-14 Imperial Chemical Industries Plc Process for the preparation of a thiazepine compound

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787249A (fr) 1971-08-05 1973-02-05 Squibb & Sons Inc Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0240228A1 (en) * 1986-03-27 1987-10-07 Ici Americas Inc. Thiazepine compounds
EP0282236A1 (en) * 1987-03-10 1988-09-14 Imperial Chemical Industries Plc Process for the preparation of a thiazepine compound

Also Published As

Publication number Publication date
ES2296568T1 (es) 2008-05-01
ID24219A (id) 2000-07-13
EE200000062A (et) 2000-10-16
ATE444959T1 (de) 2009-10-15
ATE496037T1 (de) 2011-02-15
EP1000043B1 (en) 2009-10-07
HK1081962A1 (en) 2006-05-26
DE05011169T1 (de) 2008-11-06
PT1000043E (pt) 2009-11-30
PL338384A1 (en) 2000-10-23
NZ501914A (en) 2001-09-28
ES2296575T3 (es) 2010-02-05
MY120999A (en) 2005-12-30
SK287145B6 (sk) 2010-01-07
CN1265101A (zh) 2000-08-30
GB9814882D0 (en) 1998-09-09
SI1589008T1 (sl) 2011-04-29
EP1589008A1 (en) 2005-10-26
TW533207B (en) 2003-05-21
HU228620B1 (en) 2013-04-29
US6372734B1 (en) 2002-04-16
IL133618A (en) 2004-02-08
IL133618A0 (en) 2001-04-30
EP1589008B1 (en) 2011-01-19
SK1302000A3 (en) 2000-06-12
WO1999006381A1 (en) 1999-02-11
CY2200162T2 (el) 2010-07-28
EE04550B1 (et) 2005-10-17
JP2009102345A (ja) 2009-05-14
ES2296568T3 (es) 2011-05-06
KR20010022241A (ko) 2001-03-15
BG104176A (en) 2000-08-31
HK1029992A1 (en) 2001-04-20
CN1125058C (zh) 2003-10-22
GB9716161D0 (en) 1997-10-08
DE69842104D1 (de) 2011-03-03
BG64796B1 (bg) 2006-04-28
RU2224754C2 (ru) 2004-02-27
AU739255B2 (en) 2001-10-04
CA2295792C (en) 2007-04-17
CY2200161T2 (el) 2010-07-28
AU8549898A (en) 1999-02-22
DE98936529T1 (de) 2008-11-20
CA2295792A1 (en) 1999-02-11
NO20000484L (no) 2000-03-16
HUP0002663A3 (en) 2001-10-29
BR9811061A (pt) 2000-09-19
ES2296575T1 (es) 2008-05-01
DE69841216D1 (de) 2009-11-19
JP2001512109A (ja) 2001-08-21
EP1000043A1 (en) 2000-05-17
HUP0002663A2 (hu) 2001-09-28
PT1589008E (pt) 2011-03-23
ZA986904B (en) 1999-02-01
CZ2000341A3 (cs) 2000-05-17
US20020147186A1 (en) 2002-10-10
TR200000848T2 (tr) 2000-08-21
NO20000484D0 (no) 2000-01-31
SI1000043T1 (sl) 2010-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299225B6 (cs) Zpusob prípravy krystalického dibenzothiazepinového derivátu, krystalický dibenzothiazepinový derivát takto pripravený a léciva s jeho obsahem
RU2000105271A (ru) Кристаллическое производное дибензотиазепина и его использование в качестве средства для борьбы с психозами
EA016141B1 (ru) Цинковая соль розувастатина
SK8872002A3 (en) Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US7238686B2 (en) Polymorphs of quetiapine fumarate
JPS62273969A (ja) １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
HU193523B (en) Process for preparing 2-/2'-hydroxy-3'-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone
CA2164296C (en) Heterocyclic chemistry
HU211261A9 (en) Imidazol-1-yl methyl pyridine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
HK1081962B (en) A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent
MXPA00000511A (en) A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent
JP3345814B2 (ja) ２６―（ジアルキルアミノアルキルスルホニル）プリスチナマイシンｉｉｂから誘導される新規な塩類
JPH0374661B2 (cs)
KR840001621B1 (ko) 글루코사민의 니코틴산유도체의 제조방법
HK1029992B (en) A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent
HUP0104872A2 (hu) Új venlafaxine polimorfok, eljárás az előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
MXPA00010435A (en) Paroxetine 10-camphorsulfonate for treatment of cns disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160728