ES2296575T3 - Derivado de dibenzotiazepina cristalino y su uso como agente antipsicotico. - Google Patents
Derivado de dibenzotiazepina cristalino y su uso como agente antipsicotico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2296575T3 ES2296575T3 ES98936529T ES98936529T ES2296575T3 ES 2296575 T3 ES2296575 T3 ES 2296575T3 ES 98936529 T ES98936529 T ES 98936529T ES 98936529 T ES98936529 T ES 98936529T ES 2296575 T3 ES2296575 T3 ES 2296575T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- ethyl
- hydroxyethoxy
- thiazepine
- dibenzo
- piperazinyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 title description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 2
- -1 4- [2- (2-hydroxy-ethoxy) ethyl] -1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims 4
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IHCRYVBRZNLVDT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(7-piperazin-1-ylbenzo[b][1,4]benzothiazepin-10-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound C1=2C=NC3=CC=CC=C3SC=2C(CCOCCO)=CC=C1N1CCNCC1 IHCRYVBRZNLVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-4-ium-1-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CCN1CCNCC1 RSEHHYMPNZWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 RTERDTBXBYNZIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N benzo[d][1,2]benzothiazepine Chemical compound S1N=CC2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C12 YAZBBWJDISBOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Un compuesto que es 11-(4-[2-(2-hidroxi-etoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b, f][1, 4]tiazepina cristalina.
Description
Derivado de dibenzotiazepina cristalino y su uso
como agente antipsicótico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de derivados de tiazepina y, en
particular, para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina.
El compuesto,
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
(Fórmula I)
muestra una útil actividad
antidopaminérgica y se puede usar, por ejemplo, como agente
antipsicótico con una sustancial reducción de potenciales efectos
secundarios tales como distonía aguda, discinesia aguda,
pseudo-Parkinsonismo y discinesia
tardía.
El compuesto de fórmula I se describe en la
patente europea concedida EP 240.228. Esta patente describe las
propiedades del compuesto de fórmula I y su síntesis a partir de
dibenzo[b,f][1,4]tiazepina-11(10-H)-ona.
En esta ruta sintética es necesario preparar y purificar el
compuesto
2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina
(HEEP).
La patente europea concedida EP 282.236 describe
un procedimiento mejorado para la preparación del compuesto de
fórmula I que obvia la necesidad de preparar y purificar el
compuesto
2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazina
ya que este procedimiento mejorado no emplea
2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina.
También obvia la necesidad de usar carboxietil piperazina que se
emplea para preparar
2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina.
Muchos compuestos farmacéuticos se desarrollan
como sales de ácidos o bases farmacológicamente aceptables. Esto se
suele hacer si la sustancia biológicamente activa tiene una forma
física que la hace inadecuada para manejarla en los procedimientos
de fabricación. La mayoría de los procedimientos de fabricación
implican el manejo de materiales en la mezcla y formulación lo que
se facilita si los materiales activos son líquidos o sólidos con
alto punto de fusión con flujo libre. Aunque las sales pueden estar
hechas con los ácidos o bases adecuados con frecuencia no añaden
nada al beneficio terapéutico de la composición farmacéutica y por
tanto biológicamente son superfluas. Sería mejor si el compuesto
farmacéutico se pudiera fabricar como sustancia activa pura.
La síntesis descrita de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
proporciona
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
como sal de fumarato ya que ha sido necesario preparar la sal para
obtener de forma eficiente un producto suficientemente puro. Además,
para preparar la sal de fumarato ha sido necesario preparar primero
la sal hidrógeno fumarato y posteriormente convertirla en el
fumarato.
La presente invención se basa, al menos en
parte, en un método mejorado para purificar el compuesto de fórmula
I, y en particular en un método para purificar el compuesto de
fórmula I de manera que el compuesto de fórmula I se obtenga en
forma cristalina.
Según la presente invención se proporciona
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina.
La
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina se puede convertir en una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina generalmente se proporciona en forma esencialmente pura.
Generalmente se prefiere que la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina tenga una pureza de más del 90%, más preferiblemente una
pureza del 99% o más del 99%.
Según la presente invención también se
proporciona un procedimiento para preparar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina que comprende cristalizar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
a partir de un disolvente que es un éster de fórmula
R^{1}CO_{2}R^{2} en la que R^{1} y R^{2} son grupos
alquilo(1-4C); un éter de fórmula
R^{3}OR^{4} en la que R^{3} y R^{4} son grupos
alquilo(1-4C); o una cetona de fórmula
R^{5}COR^{6} en la que R^{5} y R^{6} son grupos
alquilo(1-4C) esencialmente en ausencia de
agua.
Ejemplos específicos de disolventes adecuados
incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isobutilo,
metil iso-butilcetona y metil terc-butil éter.
Disolventes de particular interés incluyen, por
ejemplo, éteres. Así, un disolvente de particular interés es metil
terc-butil éter;
La cristalización se puede iniciar con la ayuda
de un cristal de siembra.
Las sales de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
comprenderán generalmente sales de adición. Sales convenientes se
pueden seleccionar de aquellas sales farmacéuticamente aceptables
conocidas en la técnica. Se pueden obtener mediante cualquier método
de preparación de sales convencional conocido en la técnica. Por
ejemplo, se pueden obtener sales haciendo reaccionar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
con un ácido conveniente, tal como, ácido clorhídrico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfónico, ácido
metanosulfónico y ácido sulfúrico.
Las sales preferidas incluyen sales fumarato y
en particular la sal hemi-fumarato. Generalmente se
prefiere que la sal fumarato de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
sea fumarato de
bis-[11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina].
Generalmente se prefiere, por ejemplo, que el
disolvente esté seco. Además se prefiere que la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
esté también seca de manera que la disolución que se forma
disolviendo
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
en el disolvente esté esencialmente exenta de agua. Más
especialmente, la disolución formada en el procedimiento de
cristalización debería estar exenta de agua.
La temperatura de la disolución que contiene
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
se puede disminuir durante la cristalización. En general, la
temperatura descenderá hasta aproximadamente 0ºC. Es conveniente,
que la temperatura descienda gradualmente a lo largo de un periodo
de tiempo. Así, en un ejemplo específico, la temperatura desciende
hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y después
desciende adicionalmente hasta aproximadamente 0ºC durante un
periodo superior a 1 hora y generalmente superior a 2 horas. En
particular, la temperatura desciende desde temperatura ambiente
hasta 0ºC a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 a 4 horas,
preferiblemente aproximadamente 3 horas. Cuando se usa un cristal
para sembrar generalmente se añadirá a la mezcla de cristalización
cuando la mezcla esté a temperatura ambiente. En el caso en el que
la temperatura desciende, el cristal de siembra, en general, se
añadirá justo antes de hacer descender la temperatura (desde
temperatura ambiente).
La cantidad de disolvente empleada para
cristalizar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
variará de acuerdo con el disolvente preciso seleccionado. En
particular la cantidad de disolvente es tal que, cuando
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etilo]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
se disuelve en él, da una concentración (antes de la
cristalización) de aproximadamente 120 a 160 mg/ml, más
particularmente 130 a 150 mg/ml. Generalmente se prefiere que la
cantidad de disolvente sea tal que proporcione una concentración
(antes de la cristalización) de aproximadamente 135 a 145 mg/ml.
En una realización particular de la presente
invención se proporciona un método para purificar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
que comprende cristalizar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
a partir de metil terc-butileter en ausencia de
agua.
Condiciones preferidas, particulares y
específicas incluyen las mencionadas anteriormente.
También se proporciona un método para preparar
la sal fumarato de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
tal método comprende hacer reaccionar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina con ácido fumárico.
La
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina generalmente se prepara como se ha definido en la
presente memoria anteriormente.
La
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina generalmente se hará reaccionar con el ácido fumárico en
un disolvente tal como alcohol. Ejemplos de alcoholes adecuados
incluirán metanol y etanol. Un disolvente particularmente adecuado
es etanol que puede ser conveniente que esté en forma de alcohol
metilado industrial (IMS, por sus iniciales en inglés "industrial
methylated spirits").
El compuesto de esta invención es un depresor
del sistema nervioso central y se puede utilizar como tranquilizante
para aliviar estados de hiperactividad, por ejemplo, en ratones,
gatos, ratas, perros y otras especies de mamíferos, y
adicionalmente para controlar estados psicóticos en el hombre, de la
misma manera que la clorpromazina. Para este propósito la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
o una sal de adición al ácido de la misma fisiológicamente
aceptable, se puede administrar oralmente o parenteralmente en una
forma convencional de dosificación tal como comprimidos, píldoras,
cápsulas, inyectables o similares. La dosificación en mg/kg de peso
corporal de un compuesto de la presente invención en mamíferos
variará de acuerdo con la talla del animal y particularmente con
respecto a la relación de peso cerebro/cuerpo. En general, una
dosis mg/kg más elevada para un animal pequeño como un perro tendrá
el mismo efecto que una dosis mg/kg menor en un adulto humano. Una
dosis mínima eficaz del compuesto de fórmula I será al menos
aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal por día para mamíferos
con una dosis máxima para un mamífero pequeño como un perro, de
aproximadamente 200 mg/kg por día. Para seres humanos, una dosis de
aproximadamente 1,0 a 40 mg/kg por día será eficaz, por ejemplo,
aproximadamente 50 a 2000 mg/día para una persona media que pese 50
kg. La dosis se puede administrar una vez al día o en dosis
divididas, por ejemplo, 2 a 4 dosis al día. La dosis se puede
formular convencionalmente en una forma de dosificación oral o
parenteral componiendo aproximadamente 25 a 500 mg por unidad de
dosificación de vehículo, excipiente, aglutinante, conservante,
estabilizador, sabor convencionales o similares como requiere la
práctica farmacéutica aceptada, por ejemplo como se describe en la
patente de EE.UU. 3.755.340. El compuesto de fórmula I (o sal) se
puede usar en composiciones farmacéuticas como se ha descrito
previamente o puede estar contenido o administrarse junto con uno o
más fármacos conocidos.
Como se menciona anteriormente, la presente
invención ofrece ventajas frente a los métodos conocidos para
preparar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
y sus sales.
Primeramente, la presente invención proporciona
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina. En particular la invención proporciona procedimientos
para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina que es de gran pureza. En general, el material
cristalino tenía un elevado punto de fusión como corresponde a un
sólido cristalino de elevada pureza y buena calidad.
Previamente,
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
pura se ha obtenido proporcionando una sal purificada, el fumarato.
Esto ha necesitado la preparación de la sal hidrógeno fumarato
seguido por la posterior conversión en la sal de fumarato. Esta
conversión es un proceso de rendimiento relativamente bajo que
requiere el uso de mezclas de reacción relativamente diluidas para
asegurar la formación de la sal de fumarato deseada en lugar de una
mezcla de las formas hidrógeno fumarato y sal de fumarato.
Utilizando
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina purificada, la sal de fumarato se puede preparar en un
proceso de relativamente alto rendimiento ya que las dificultades
asociadas con la obtención de la forma de sal correcta se
minimizan.
La presente invención también proporciona
procedimientos para la preparación de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
de una forma más productiva que la que se ha descrito previamente
que emplea la planta y/o materiales tales como disolventes de forma
más eficaz.
La invención se ilustrará ahora por medio de los
siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se
establezca de otro modo:
(i) las temperaturas se dan en grados Celsius
(ºC);
las operaciones se realizaron a temperatura
ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de
18-25ºC;
(ii) la evaporación del disolvente se realizó
usando un evaporador rotatorio a presión reducida
(600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg)
con una temperatura del baño de hasta 60ºC;
(iii) en general, el curso de las reacciones fue
seguido de TLC y/o HPLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para
ilustrar;
(iv) los puntos de fusión no están corregidos y
(dec) indica descomposición; los puntos de fusión dados son los
obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito; en
algunas preparaciones, el polimorfismo puede dar como resultado el
aislamiento de materiales con puntos de fusión diferentes;
(v) todos los productos finales eran
esencialmente puros por TLC y/o HPLC y tenían un espectro de
resonancia magnética nuclear (NMR) y datos de microanálisis
satisfactorios;
(vi) los rendimientos se dan sólo a modo de
ilustración;
(vii) las presiones reducidas se expresan como
presiones absolutas en Pascales (Pa); otras presiones se indican
como presiones manométricas en bares;
(viii) los símbolos químicos tienen sus
significados habituales; también se han utilizado las abreviaturas
siguientes: v (volumen), w (peso), mp (punto de fusión), L (litros),
ml (mililitros), g (gramos), mmol (milimoles), mg (miligramos), min
(minutos), h (horas), IMS(alcohol metilado industrial); y
\vskip1.000000\baselineskip
La
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
se preparó como se describe en la patente europea concedida nº EP
282.236. Este compuesto también se puede preparar como se describe
en la patente europea concedida nº 240.228.
(a) se añadió agua (106 ml) a una mezcla agitada
de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
(59 g) en tolueno a 40ºC. Se añadió ácido clorhídrico concentrado
(21,4 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15
minutos a 40ºC. Se separaron las fases.
Se añadió metil terc-butil éter (256 ml)
a la fase acuosa. Se añadió una disolución de hidróxido de sodio
acuosa (15,4 ml, densidad 1,5 g/cm^{3}) y la mezcla se calentó
hasta 45ºC y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Se dejó que
la mezcla se asentara y se separaron las fases. La fase orgánica se
lavó con agua (2 x 25 ml) a 45ºC y después se secó por destilación
a 55ºC usando un separador Dean y Stark. La mezcla seca se dejó
enfriar hasta 25ºC, se sembró y se agitó durante la noche para dar
un sólido. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se mantuvo a 0ºC
durante 4 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
metil terc-butil éter y se secó en una estufa a vacío a 50ºC
durante la noche.
Así se obtuvo
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
(46,7 g) como un sólido cristalino blanco, m.p.
82-84ºC.
(b) se añadió IMS (35 ml) a una base libre (30.0
g) y la mezcla agitada se calentó a 60ºC en un matraz de 100 ml
para dar una disolución. Esta disolución se transfirió a un
recipiente reactor de 500 ml mediante un sínter. El matraz de 100
ml se lavó con IMS (10 ml) caliente (60ºC) y esto se añadió al
recipiente reactor. La mezcla del recipiente reactor se calentó
hasta 60ºC con agitación.
Se añadieron ácido fumárico (4,65 g) e IMS (60
ml) al matraz de 100 ml. La mezcla se calentó hasta 60ºC con
agitación para dar una disolución que contenía un pequeño número de
grumos sólidos de material. La mezcla se añadió al recipiente de
reacción a través del sínter de manera que la mezcla se filtrara y
se eliminaran los grumos. La mezcla resultante del recipiente de
reacción se agitó para dar un material cristalino.
Se añadió IMS (10 ml) al matraz de 100 ml, se
calentó hasta 60ºC y se transfirió al recipiente de reacción. La
masa cristalina espesa del recipiente de reacción se calentó a
reflujo y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, para
dar un sólido. La mezcla agitada se enfrió hasta 0ºC y la
temperatura de la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1
hora. El sólido se recogió por filtración y se lavó con IMS (30 ml)
frío (0 a 5ºC). Este IMS se había usado para lavar el recipiente de
reacción. El sólido se secó en una estufa a vacío a 55ºC durante la
noche para dar fumarato de
bis-[11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina]
como un sólido cristalino blanco
(32,7 g); rendimiento del 94,4%).
(32,7 g); rendimiento del 94,4%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Usando un método similar al descrito en el
Ejemplo 1, se cristalizó
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
a partir de los disolventes enumerados a continuación en lugar de
metil terc-butil éter.
La concentración es una medida de la pureza. El
% de concentración es el % del ingrediente deseado,
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
en el peso de material aislado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A continuación se ilustran las formas de
dosificación farmacéutica representativas que contienen un compuesto
de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
y sales de la misma, por ejemplo como se ilustra en cualquiera de
los ejemplos previos, (de ahora en adelante denominado "compuesto
X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos pueden tener un revestimiento entérico
mediante medios convencionales, por ejemplo, proporcionar un
revestimiento de ftalato acetato de celulosa.
Claims (9)
1. Un procedimiento para preparar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina que comprende cristalizar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1.4]tiazepina
a partir de una disolución de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
en un disolvente que es un éster de fórmula R^{1}CO_{2}R^{2}
en la que R^{1} y R^{2} son grupos alquilo
(1-4C); un éter de fórmula R^{3}OR^{4} en la que
R^{3} y R^{4} son grupos alquilo(1-4C); o
una cetona de fórmula R^{5}COR^{6} en la que R^{5} y R^{6}
son grupos alquilo (1-4C); y en la que la disolución
está esencialmente exenta de agua.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el disolvente se selecciona de acetato de etilo, acetato
de isobutilo, metil iso-butilcetona y metil terc-butil
éter.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que el disolvente es metil terc-butil éter.
4. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
y el disolvente se calientan para dar una disolución y la
temperatura de la disolución que contiene la
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
se disminuye hasta temperatura ambiente y después se disminuye
adicionalmente hasta aproximadamente 0ºC a lo largo de un periodo
superior a 1 hora.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4,
en el que la temperatura se disminuye desde temperatura ambiente
hasta 0ºC a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 a 4
horas.
6. Un procedimiento según la reivindicación 4 ó
5, en el que la temperatura se disminuye desde temperatura ambiente
hasta 0ºC a lo largo de un periodo de aproximadamente 3 horas.
7. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la cantidad de disolvente es tal
que, cuando se disuelve en él
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina,
da una concentración (antes de la cristalización) de
aproximadamente 120 a 160 mg/ml.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que la cantidad de disolvente da una concentración (antes de
la cristalización) de 135 a 145 mg/ml.
9. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que comprende hacer reaccionar
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
cristalina con ácido fumárico para dar la sal fumarato de
11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b-f][1,4]tiazepina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9716161.6A GB9716161D0 (en) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | Process |
| GB9716161 | 1997-08-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2296575T1 ES2296575T1 (es) | 2008-05-01 |
| ES2296575T3 true ES2296575T3 (es) | 2010-02-05 |
Family
ID=10816746
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05011169T Expired - Lifetime ES2296568T3 (es) | 1997-08-01 | 1998-07-28 | Un derivado cristalino de dibenzotiazepina y su uso como un agente antipsicótico. |
| ES98936529T Expired - Lifetime ES2296575T3 (es) | 1997-08-01 | 1998-07-28 | Derivado de dibenzotiazepina cristalino y su uso como agente antipsicotico. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05011169T Expired - Lifetime ES2296568T3 (es) | 1997-08-01 | 1998-07-28 | Un derivado cristalino de dibenzotiazepina y su uso como un agente antipsicótico. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6372734B1 (es) |
| EP (2) | EP1000043B1 (es) |
| JP (2) | JP2001512109A (es) |
| KR (1) | KR20010022241A (es) |
| CN (1) | CN1125058C (es) |
| AT (2) | ATE444959T1 (es) |
| AU (1) | AU739255B2 (es) |
| BG (1) | BG64796B1 (es) |
| BR (1) | BR9811061A (es) |
| CA (1) | CA2295792C (es) |
| CY (2) | CY2200162T2 (es) |
| CZ (1) | CZ299225B6 (es) |
| DE (4) | DE69841216D1 (es) |
| EE (1) | EE04550B1 (es) |
| ES (2) | ES2296568T3 (es) |
| GB (2) | GB9716161D0 (es) |
| HK (2) | HK1029992A1 (es) |
| HU (1) | HU228620B1 (es) |
| ID (1) | ID24219A (es) |
| IL (1) | IL133618A (es) |
| MY (1) | MY120999A (es) |
| NO (1) | NO20000484L (es) |
| NZ (1) | NZ501914A (es) |
| PL (1) | PL338384A1 (es) |
| PT (2) | PT1589008E (es) |
| RU (1) | RU2224754C2 (es) |
| SI (2) | SI1589008T1 (es) |
| SK (1) | SK287145B6 (es) |
| TR (1) | TR200000848T2 (es) |
| TW (1) | TW533207B (es) |
| WO (1) | WO1999006381A1 (es) |
| ZA (1) | ZA986904B (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL164155A0 (en) * | 2002-03-20 | 2005-12-18 | Teva Pharma | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
| EP1495008A1 (en) * | 2003-02-22 | 2005-01-12 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| AU2003216705A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-28 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of quetiapine fumarate |
| US7053115B2 (en) * | 2003-04-07 | 2006-05-30 | Hetero Drugs Limited | Crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| ES2223294B2 (es) | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20060081361A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-20 | Gabbey Lawrence W | Oil cooler with integral filter |
| WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| WO2006113425A1 (en) * | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing quetiapine fumarate |
| US20070072840A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Pandya Bhargav | Polymorphic forms of quetiapine |
| EP1928849A1 (en) * | 2005-09-30 | 2008-06-11 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
| US8044039B2 (en) | 2005-10-28 | 2011-10-25 | Fermion Oy | Quetiapine hemifumarate purification by crystallization |
| WO2007062337A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| US8389510B2 (en) * | 2005-11-18 | 2013-03-05 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| CN101360725B (zh) * | 2005-11-18 | 2011-09-21 | 阿斯利康公司 | 固体制剂 |
| WO2007062336A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Salt forms |
| US20090069292A1 (en) * | 2005-11-18 | 2009-03-12 | Astrazeneca Ab | Liquid Formulations |
| CZ300451B6 (cs) * | 2006-07-03 | 2009-05-20 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení |
| WO2008066620A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-06-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Dibenzothiazepine derivatives |
| ATE480227T1 (de) | 2007-02-14 | 2010-09-15 | Lesvi Laboratorios Sl | Pharmazeutische zusammensetzungen mit quetiapinfumarat |
| EP2144892A2 (en) * | 2007-03-29 | 2010-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Improved process for preparing quetiapine fumarate |
| WO2009004480A2 (en) * | 2007-05-07 | 2009-01-08 | Actavis Group Ptc Ehf | Quetiapine salts and their polymorphs |
| US20090082334A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched quetiapine |
| KR101598558B1 (ko) * | 2007-12-05 | 2016-02-29 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 디벤조아제핀 및 디벤조옥사제핀 ｔｒｐａ1 효능제 |
| DK2262486T3 (da) | 2008-08-01 | 2013-03-25 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Quetiapin sammensætning |
| US20100069356A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dibenzothiazepine modulators of dopamine, alpha adrenergic, and serotonin receptors |
| EP2403841A1 (en) | 2009-03-04 | 2012-01-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of quetiapine fumarate |
| US9695465B2 (en) | 2011-08-12 | 2017-07-04 | Qiagen Gmbh | Method for isolating nucleic acids |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787249A (fr) | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Squibb & Sons Inc | Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation |
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
| GB8705574D0 (en) * | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
-
1997
- 1997-08-01 GB GBGB9716161.6A patent/GB9716161D0/en active Pending
-
1998
- 1998-07-10 GB GBGB9814882.8A patent/GB9814882D0/en active Pending
- 1998-07-28 DE DE69841216T patent/DE69841216D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 AT AT98936529T patent/ATE444959T1/de active
- 1998-07-28 EP EP98936529A patent/EP1000043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 IL IL13361898A patent/IL133618A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 RU RU2000105271/04A patent/RU2224754C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ES ES05011169T patent/ES2296568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 CN CN98807572A patent/CN1125058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 JP JP2000505140A patent/JP2001512109A/ja active Pending
- 1998-07-28 SI SI9830929T patent/SI1589008T1/sl unknown
- 1998-07-28 SI SI9830923T patent/SI1000043T1/sl unknown
- 1998-07-28 TR TR2000/00848T patent/TR200000848T2/xx unknown
- 1998-07-28 WO PCT/GB1998/002260 patent/WO1999006381A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-28 PT PT05011169T patent/PT1589008E/pt unknown
- 1998-07-28 EE EEP200000062A patent/EE04550B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 TW TW087112313A patent/TW533207B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 NZ NZ501914A patent/NZ501914A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 PL PL98338384A patent/PL338384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-28 HU HU0002663A patent/HU228620B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 KR KR1020007000814A patent/KR20010022241A/ko active Search and Examination
- 1998-07-28 CA CA002295792A patent/CA2295792C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 DE DE69842104T patent/DE69842104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 BR BR9811061-6A patent/BR9811061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-28 ES ES98936529T patent/ES2296575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 DE DE05011169T patent/DE05011169T1/de active Pending
- 1998-07-28 DE DE98936529T patent/DE98936529T1/de active Pending
- 1998-07-28 PT PT98936529T patent/PT1000043E/pt unknown
- 1998-07-28 AT AT05011169T patent/ATE496037T1/de active
- 1998-07-28 CZ CZ20000341A patent/CZ299225B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ID IDW20000029A patent/ID24219A/id unknown
- 1998-07-28 US US09/463,452 patent/US6372734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 SK SK130-2000A patent/SK287145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 EP EP05011169A patent/EP1589008B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 AU AU85498/98A patent/AU739255B2/en not_active Ceased
- 1998-07-29 MY MYPI98003471A patent/MY120999A/en unknown
- 1998-07-31 ZA ZA986904A patent/ZA986904B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-31 NO NO20000484A patent/NO20000484L/no unknown
- 2000-02-22 BG BG104176A patent/BG64796B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-01 HK HK01100731A patent/HK1029992A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-21 US US10/101,948 patent/US20020147186A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-21 HK HK06102272.9A patent/HK1081962A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-04 CY CY20082200005T patent/CY2200162T2/el unknown
- 2008-03-04 CY CY20082200004T patent/CY2200161T2/el unknown
- 2008-12-09 JP JP2008313248A patent/JP2009102345A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2296575T3 (es) | Derivado de dibenzotiazepina cristalino y su uso como agente antipsicotico. | |
| ES2246247T3 (es) | Derivados de sulfonil-carboxamida procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos. | |
| RU2000105271A (ru) | Кристаллическое производное дибензотиазепина и его использование в качестве средства для борьбы с психозами | |
| US7317039B2 (en) | Deuterated substituted dihydrofuranones and medicaments containing these compounds | |
| ES2217580T3 (es) | Composiciones orales de levosimendan. | |
| JP2004075687A (ja) | ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形 | |
| ES2368786T3 (es) | Base cristalina de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina. | |
| JPH04364179A (ja) | 含硫黄複素環化合物 | |
| ES2301662T3 (es) | Polimorfo de clorhidrato de fexofenadina. | |
| EP0357126B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
| KR20060004954A (ko) | 올란자핀 히드로클로라이드의 다형체 | |
| US20090062374A1 (en) | Deuterium-enriched lasofoxifene | |
| US20090069404A1 (en) | Deuterium-enriched vernakalant | |
| AU645317B2 (en) | 1,5-benzothiazepinone derivatives, their preparations and pharmaceutical use | |
| MXPA00000511A (es) | Un derivado de dibenzodiacepina cristalina y su uso como un agente antipsicotico | |
| JPS59227879A (ja) | ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体 | |
| US20080318964A1 (en) | Deuterium-enriched eszopiclone | |
| US20090076144A1 (en) | Deuterium-enriched bazedoxifene | |
| US20090082335A1 (en) | Deuterium-enriched oxcarbazepine | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs |