CZ2000341A3 - Krystalický dibenzothiazepinový derivát a jeho použití jako antipsychotikum - Google Patents
Krystalický dibenzothiazepinový derivát a jeho použití jako antipsychotikum Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000341A3 CZ2000341A3 CZ2000341A CZ2000341A CZ2000341A3 CZ 2000341 A3 CZ2000341 A3 CZ 2000341A3 CZ 2000341 A CZ2000341 A CZ 2000341A CZ 2000341 A CZ2000341 A CZ 2000341A CZ 2000341 A3 CZ2000341 A3 CZ 2000341A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- piperazinyl
- hydroxyethoxy
- thiazepine
- dibenzo
- Prior art date
Links
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000008509 dibenzothiazepines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 23
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 4
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 4- (2- (2-hydroxyethoxy) ethyl) -1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N thiazepine Chemical compound S1C=CC=CC=N1 NYERMPLPURRVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- VRHJBWUIWQOFLF-WLHGVMLRSA-N 2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 VRHJBWUIWQOFLF-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 abstract description 3
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOCDFJFSOVIHBY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-7-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=CC=CC2=C1C=NC1=CC=CC=C1S2 BOCDFJFSOVIHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQXPDCMPGVEK-WLHGVMLRSA-N 2-[2-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-7-ylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=CC=CC2=C1C=NC1=CC=CC=C1S2 LQLQXPDCMPGVEK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- GHWPAOHUPQIDED-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-ylpiperazin-1-yl)butan-1-ol Chemical compound OCCCCN1CCN(CC1)C1=NC2=C(SC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2 GHWPAOHUPQIDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
Krystalický dibenzothiazepinový derivát a jeho použití jako antipsychotikům
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy thiazepinových derivátů a zejména přípravy ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl )-dibenzo fb,fj£l ,4) thiazepinu a jeho solí.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperaziny 1)-d ibenzo £b, fj fl, 4j th i azepin obecného vzorce I
má užitečné antidopaminergní účinnost a může být použita například jako antipsychotikum s podstatným snížením možnosti vzniku vedlejších účinků jako akutní .dystonie, akutní dyskineze, pseudoparkinismu a pozdní dyskineze.
Sloučenina obecného vzorce I je popsána v uděleném evropském patentu EP 240.228. Tento patent popisuje vlastnosti sloučeniny obecného vzorce I a jeho syntézu z dibenzo Lb,f3ji,4] thiazepin-11 (10-H)-onu . Při této syntézní cestě je třeba připravit a vyčistit sloučeninu 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-l-piperázin (HEEP).
Udělený evropský patent EP 282.236 popisuje zdokonalený způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, při kterém je odstraněna nutnost přípravy a vyčištění sloučeniny 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-l-piperazinu, protože tento zdokonalený způsob nepoužívá 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-l-piperazin. Také odstraňuje nutnost použití karboxyethylpiparazinu, který se používá pro přípravu 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl-l-piperazinu.
Mnoho farmaceutických látek bylo vyvinuto ve formě solí farmakologicky přijatelných kyselin nebo zásad. To se obvykle provádí tehdy, když biologicky účinná substance je sama ve formě, která ji činí nevhodnou pro zpracování ve výrobních procesech, v míchání látky buď
Ve většině a tvarování, výrobních procesů spočívá zpracováni což je usnadněno, když jsou účinné kapalné nebo volně plovoucí pevné látky o vysoké teplotě tání. I když soli mohou být připraveny s vhodnými kyselinami nebo zásadami, tyto často nijak nepřispívají k terapeutickému účinku farmaceutické látky a jsou proto biologicky redundantní. Bylo by lépe, kdyby farmaceutická látka mohla být vyrobena jako čistá účinná substance.
Uvedená syntéza 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo fb, f] £l, 4) thiazepinu poskytuje 11-(4-(2(2-hydroxyethoxy )ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo jb, f) £l, 4j thiazepin ve formě fumarátové soli, protože bylo nutno připravit sůl, aby se získal efektivně dostatečně čistý produkt. Kromě toho pro přípravu fumarátové soli bylo potřeba nejdříve připravit hydrogenfumarátovou sůl a pak ji převést na fumarát.
Podstata vynálezu
Vynález spočívá alespoň zčásti ve zdokonaleném způsobu čištění sloučeniny obecného vzorce I a zejména ve způsobu čištění sloučeniny obecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce I získá v krystalické formě.
e- 3
Předmětem vynálezu je krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-1-piperazinyl )-dibenzofb, f) [l, 4) thiazepin.
.. j .- Krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f][i ,4) thiazepin se může převést na některou svou farmaceuticky přijatelnou sůl, takže předmětem vynálezu je také krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxy.ethoxy).ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo [b, fj[l ,4) thiazepin nebo z něj připravená farmaceuticky přijatelná sůl.
Krystalický 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo [b,f3fi,5 thiazepin se obvykle získá v podstatě čisté formě. Obvykle je výhodné, aby krystalický 11-(4(2 - (2-hydroxyethoxy )ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo£b,f} |_1,4} thiazepin byl více než 90% čistý, výhodněji 99% nebo více než 99% čistý.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy krystalického 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-d ibenzo^b, fj fl, 4] th iazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy )ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo [b, fj £l, 4J thiazepin z nearomatického rozpouštědla a pak, když se má připravit farmaceuticky přijatelná sůl, se nechá reagovat 11-(4-(2~(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f] [~l,4j thiazepin s kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelný anion.
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy krystalického 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo£b,f / £l,4jthiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy ) ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b, f] Ql ,*4j thiazepin z nearomatického rozpouštědla v podstatě v nepřítomnosti vody, načež, když má být připravena farmaceuticky přijatelná
sůl, se nechá reagovat ll-(4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzofjb, fj £l ,4] thiazepin s kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelný anion.
Krystalizace může být iniciována- pomocí · zárodečného krystalu.
Soli 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo[b,fj£l ,4) thiazepinu obvykle zahrnují adiční soli s kyselinami. Vyhovující soli mohou být zvoleny z farmaceuticky přijatelných solí známých v oboru. Ty se mohou získat jakoukoliv běžnou methodou přípravy známou v oboru. Například mohou být soli získány reakcí ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo(b, fj Jj./4] thiazepinu s vhodnou kyselinou, jako například s kyselinou chlorovodíkovou, maleinovou kyselinou, fumarovou kyselinou, citrónovou kyselinou, fosfonovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou a kyselinou sírovou.
Výhodné soli jsou fumaráty a zejména hemifumaráty. Je obvykle výhodné, když fumarát ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethy1)-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f) £í,4) thiazepinu je bis(ll(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperaziny1)-dibenzo£b,f] £l,4jth iazepin)fumarát.
Obvykle je například výhodné, když je rozpouštědlo bezvodé. Je dále výhodné, když ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)~ -1-piperazinyl)-dibenzo £b,f] £l,3 thiazepin je také bezvodý, takže roztok vytvořený rozpuštěním ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo£b,3 (j-/3 thiazepinu v rozpouštědle je prakticky bezvodý. Zejména bezvodý by měl být roztok vytvořený při krystalizačním procesu.
Tak podle výhodného provedení je předmětem vynálezu způsob přípravy 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo£b,fj £l,4)thiazepinu nebo jeho farmaceuticky při5 i* jatelné soli, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo£b,f^ [l,4jthiazepin z roztoku ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-lpiperazinyl)-dibenzoQb, f) (j /4) thiazepinu v nearomatickém rozpouštědle, které je ; bezvodé. Krystalický ll-(4-(2-(2-hy.droxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo [b, fj j^l /4} thiazepin může být popřípadě převeden na farmaceuticky přijatelnou sůl, jak shora uvedeno.
Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například estery jako estery odpovídající obecnému vzorci R’CO2R2, kde R1 a R2 představují alkylové skupiny, ethery obecného vzoce R3OR4, kde R3 a R4 představují alkylové skupiny, a ketony obecného vzorce R5COR®, kde R5 a R® představují alkylové skupiny.
Příklady významů symbolů R1, R2, R3, R4, R5 a R® zahrnuje například alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sek.butylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, pentylovou skupinu a hexylovou skupinu. Účelně jsou R1, R2, R3 a R4 zvoleny z alkylových skupin které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
Specifické příklady vhodných rozpouštědel zahrnují například ethylacetát, isobutylacetát, methylisobutylketon a methylterc.butylether.
K rozpouštědlům zvláště zajímavým patří například ethery. Zvláště zajímavým rozpouštědlem je tedy methylterc . buty 1 ether .
Teplota roztoku obsahujícího ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo£b,f) £l,4] thiazepin se může během krystalizace snížit. Obvykle se teplota sníží asi na 0 °C. Účelně se teplota sníží postupně za určitý čas. Tak ve
| - í | • · • · • | ·· • · • * | • · • · | • • · • | • · • · | • • | ||
| • | • ' · | • · | • | • · | • | |||
| ···· | • · | __ ·.· .· —. | -- |
specifickém příkladu se teplota sníží na teplotu místnosti (asi 25 °C) a pak se dále sníží asi na 0 °C během delší doby než 1 hodinu a obvykle za více než 2 hodiny. Teplota se zejména sníží z teploty místnosti na 0 °C asi za 2 až 4 hodiny, s výhodou během 3 hodin. Pokud se použije zárodečný krystal, obvykle se tento přidá do krystal i začni směsi, když má směs teplotu místnosti. V případě, že teplota je snížena, zárodečný krystal se obvykle přidá těsně před tím, než se teplota sníží (z teploty místnosti).
Množství rozpouštědla použitého ke krystalizaci 11-(4(2-(2-hydroxyethoxy )ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo (b, f} [l,4) 4 thiazepinu bude různé podle daného zvoleného rozpouštědla. Množství rozpouštědla je zejména takové, že když se 11-(42-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo£b,fj Ql,4} thiazepin v něm rozpustí, dává koncentraci (před krystalizací) asi 120 až 160 mg/ml, zejména 130 až 150 mg/ml. Obvykle je výhodné, když je množství rozpouštědla takové, aby se získala koncentrace (před krystalizaci) asi 135 až 145 mg/ml.
Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu způsob čištění 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo£b,f) [i, 4) th iazepinu, který spočívá v tom, že se nechá vykrystalovat 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo j~byf] ^1,4] thiazepin z methylterc . butyletheru v nepřítomnosti vody.
Výhodné, konkrétní a specifické podmínky zahrnují ty, které jsou uvedeny shora.
Jak je shora uvedeno, může být krystalický produkt převeden popřípadě na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podle dalšího význaku je předmětem vynálezu způsob přípravy fumarátové soli ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl )-dibenzo/b,fj J_1,4] thiazepinu, který spočívá v tom, • ·
že se nechá reagovat ll-(4-(2-(hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl )-dibenzo £b,f] £l ,4] thiazepin s fumarovou kyselinou.
Krystalický 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl )-dibenzo£b,f] £1,4] thiazepin se obvykle připraví, jak sho-ϊ;.·.*,..· ra uvedeno.
Krystalický 11-(4- (2- (2-hydroxy.ethoxy) ethyl )-1-piperazinyl )-dibenzo £b,fj |_1,4] thiazepin se obykle nechá reagovat s fumarovou kyselinou v rozpouštědle jako je alkohol. Příklady vhodných alkoholů zahrnují methanol a ethanol. Zejména vhodným rozpouštědlem je ethanol, který může být účelně ve formě průmyslového methylovaného líhu (IMS).
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy krystalického 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo[b,fj [1,4) th iazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z roztoku ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo £b, fj £l, 4] thiazepinu v aromatickém rozpouštědle, který spočívá v tom, že se
a) k roztoku 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl ) -d i benzo [b , fj fl ,2 thi azepinu v aromatickém rozpouštědle přidá voda a kyselina,
b) oddělí se vodná a organická fáze,
c) k vodné fázi se přidá rozpouštědlo a báze,
d) oddělí se vodná a nearomatická rozpouštědlová fáze,
e) vysuší se nearomatická rozpouštědlová fáze,
f) nechá se vykrystalovat 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo£b,f] [l,4, thiazepin z nearomatického rozpouštědla a potom, má-li být připravena farmaceuticky přijatelná sůl, se nechá reagovat ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo£b , f] £l ,4) thiazepin s kyselinou, čímž se získá farmaceuticky přijatelný anion.
Konkrétní, výhodné a specifické hodnoty zahrnují hodnoty shora uvedené.
...Aromatické rozpouštědlo je s výhodou toluen.
Je zřejmé, že poměr množství/koncentrace kyseliny přidané ve stupni a) bude takový, aby .se vodná fáze okyselila, a poměr množství/koncentrace báze přidané ve stupni c) bude takový, aby se vodná fáze stala zásaditou.
Sloučenina podle vynálezu působí sedativně na centrální nervovou soustavu a může být použita jako trankvilizér pro úlevu při stavech hyperaktivity, například u myší, koček, krys, psů a u jiných druhů savců a také pro zyládnutí psychotických stavů u člověka, stejným způsobem jako.chlorpromazin. Za tím účelem se může 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethy1)-1-piperazinyl )-dibenzo jb,f) [l, 4] thiazepin nebo jeho fyziologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou aplikovat orálně nebo parenterálně ve vhodné dávkovači formě, jako jsou tablety, pilulky, tobolky, injekční přípravky nebo podobně. Dávky sloučeniny podle vynálezu v mg/kg tělesné hmotnosti pro savce budou různé podle velikosti živočicha zejména s ohledem na hmotnostní poměr mozek/tělo. Obecně bude vyšší dávka mg/kg pro malého žinočicha jako je pes mít stejný účinek jako nižší dávka mg/kg u dospělého člověka. Minimální účinná dávka pro sloučeninu obecného vzorce I bude nejméně asi 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti za den pro savce, při maximální dávce pro malého savce jako je pes asi 200 mg/kg na den. Pro lidi bude účinná dávka asi 1,0 až 40 mg/kg na den, například asi 50 až 2000 mg/den pro průměrnou osobu o hmotnosti 50 kg. Dávka může být podána jednou denně nebo v rozdělených dávkách, například 2 až 4 dávky denně. Dávka může být účelně zpracována do orální nebo parenterální dávkovači formy smíšením asi 25 až 500 mg na dávkovači jednotku obvyklého nosiče, pomocné látky, pojivá, konzervačního činidla, stabilizátoru, aromatizačního
prostředku nebo podobně, jak se používají ve farrmaceutické praxi, například, jak je popsáno v US patentu 3,755.340. Sloučenina obecného vzorce I (nebo její sůl) může být použita ve farmaceutických prostředcích, jak shora popsáno, nebo může být obsažena v nebo společně podána s jedním nebo více známými léčivy.
. Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutický prostředek obsahující krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-lpiperaziny 1)-dibenzo [b,f] [i,4) thiazepin nebo z něho připravenou farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Předmětem vynálezu je zejména farmaceutický prostředek obsahující krystalický 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1piperazinyl )-dibenzo (b, f) [~1,4) thiazepin'a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení neuropsychických poruch (zejména způsob léčby psychóz, zvláště schizofrenie) za použití krystalického ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)~ ethy 1)-1-piperaz inyl)-dibenzo (b , fj (j., 4] thiazepinu nebo z něj připravené farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména je předmětem vynálezu způsob léčení neuropsychických poruch, který spočívá v tom, že se teplokrevnému savci, jako je člověk, podá účinné množství krystalického 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo- [b,f] (1,4) th iazepinu. Zejména je předmětem vynálezu způsob léčení psychóz, zvláště schizofrenie.
Předmětem vynálezu je také použití krystalického 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo£b,f) [l ,4] thiazepinu při výrobě léčiva pro léčbu neuropsychiatrických poruch a zejména psychóz jako je schizofrenie.
·· ·· *· · ·· ·· • · · · · · · · · ·· · • ·· ·· · ···· * · · · · · · · · ·· · • ·· ·· · · · · · ···· ·· ·· ·«· »· fr·
Jak shora uvedeno, má způsob podle vynálezu výhody oproti známým způsobům přípravy ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo £b,f) fl,4] thiazepinu a jeho solí.
Za prvé způsobem podle vynálezu se získá krystalický 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f] fl, 4] thi azepin. Zejména se způsobem.podle vynálezu získá krystalický 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo Jb, f] fl, 2 thiazepin o vysoké čistotě. Obvykle měl krystalický materiál vysokou teplotu tání v souladu s krystalickým pevným produktem o vysoké čistotě a dobré kvalitě.
Dříve se čistý 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo (b, f) [l ,4) thiazepin získával prostřednictvím vyčištěné soli, fumarátu. To vyžadovalo přípravu hydrogenfumarátové soli následované konverzí na fumarátovou sůl. Tato konverze je proces spojený s poměrně nízkým výtěžkem, vyžadující použití poměrně zředěných reakčních směsí k zajištění tvorby požadované fumarátové soli spíše než směsi forem hydrogenfumarátové soli a fumarátové soli.
Použitím vyčištěného krystalického 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy ) ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo fb, f] fl ,4j thiazepinu se může fumarátová sůl připravit s relativně vysokým výtěžkem, protože potíže spojené se získáním správné formy soli jsou minimalizovány.
Předmětem vynálezu jsou také způsoby přípravy 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo fb,f) f1,5 thiazepinu a jeho solí produktivnějším způsobem než uvedeno dříve, které využívají zařízení nebo/a materiály jako jsou rozpouštědla účinněji.
• · ·* ·· « · · • ·· • · • · ···· ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Nyní bude vynález ilustrován pomocí příkladů, které vynález neomezují a ve kterých, pokud není uvedeno jinak,:
(i) teplota je uvedena ve stupních Celsia (C), operace jsou prováděny při teplotě místnosti·, to znamená při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C (ii) odpařování rozpouštědla se provádí za použití rotační odparky za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) při teplotě lázně až do 60 °C (iii) obvykle po ukončení reakcí následovala chromatografie na tenké vrstvě nebo vysokoúčinná kapalinová chromatografie a reakční doby jsou uvedeny pouze pro ilustraci (iv) teploty tání nejsou korigovány a (dec)'znamená rozklad, uvedené teploty tání jsou ty, které byly získány pro materiály připravené, jak popsáno, u některých přípravků může polymorfismus vést k izolaci materiálů o rozdílných teplotách tání (v) všechny finální produkty byly v zásadě čisté při chromatograf i i na tenké vrstvě nebo/a při vysokoúčinné kapalinové chromatografi i a měly vyhovující spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) a mikroanalytické hodnoty (vi) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci (vii) redukované tlaky jsou uvedeny jako absolutní tlaky v pascalech (Pa), (viii) chemické symboly mají své obvyklé významy, také byly použity následující zkratky v(objem), w(hmotnost), mp • · (teplota tání), l(litry), ml(mi 1 i 1 itry), g(gramy), mmol(milimoly), mg(mi 1igramy), min(minuty), h(hodiny), IMS(průmyslový methylovaný líh) a ll-(/4-(2-(2-hydroyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl )-dibenném evropském patentu č. EP 282.236. Tato sloučenina byla také připravena, jak je popsáno v uděleném evropském patentu č. 240.228.
Příklad 1 (a) K míchané směsi ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo [b, f] [i ,4] thiazepinu (59 g) v toluenu se přidala při 40 °C voda (106 ml). Ke směsi se přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (21,4 ml) a směs se intenzivně míchala po dobu 15 minut při 40 °C. Fáze se oddělily.
K vodné fázi se přidal methylterc.butylether (256 ml). Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (15,4 ml, hustota 1,5 g/cm3 a směs se zahřála na 45 °C a míchala se intenzivně po dobu 15 minut. Směs se nechala usadit a fáze se oddělily. Organická fáze se promyla vodou (2 x 25 ml) při 45 °C a pak se vysušila destilací při 55 °C za použití Deanova a Stárková separátoru. Vysušená směs se nechala vychladnout na 25 °C, naočkovala se a míchala se přes noc, čímž se získal pevný produkt. Směs se ochladila na 0 °C a udržovala se při teplotě O °C 4 hodiny. Pevný produkt se odfiltroval, promyl se methylterč.butyletherem a sušil se ve vakuové sušárně přes noc při 50 °C.
Tímto způsobem se získal 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)-
formě bílého krystalického produktu o teplotě tání 82 až 84 °C.
• · (b) K volné bázi (30,0 g) se přidal IMS (35 ml) a směs se za současného míchání zahřívala na 60 °C v nádobě o obsahu 100 ml, čímž se získal roztok. Tento roztok se přenesl přes sintr do reakční nádoby o obsahu 500 ml. Nádoba o obsahu 100 ml se promyla teplým (60 °C) IMS (10 ml) a výplachy se přidaly do reakční nádoby. Směs v reakční nádobě se zahřála za současného míchání na 60 °C.
Do nádoby o obsahu 100 ml se přidala fumarová kyselina (4,65 g) a IMS (60 ml). Směs se zahřála na 60 °C za současného míchání, čímž se získal roztok obsahující malé množství pevného hrudkovitého materiálu. Směs se vnesla přes sintr do reakční nádoby, aby se směs přefiltrovala a odstranily se hrudky. Výsledná směs v reakční nádobě se míchala, až vznikl krystalický materiál.
Do nádoby o obsahu 100 ml se přidal IMS (10 ml), zahřál se na 60 °C a převedl se do reakční nádoby. Hustá krystalická hmota v reakční nádobě se zahřála k varu a pak se nechala vychladit na teplotu místnosti, čímž se získal pevný produkt. Směs se ochladila za současného míchání na 0 °C a teplota směsi se udržovala na této teplotě 1 hodinu. Pevný produkt se odfiltroval a promyl se studeným (0 až 5 ° C) IMS (30 ml). IMS byl použit k vymytí reakční nádoby. Pevný produkt se sušil přes noc ve vakuové sušárně při 55 °C, čímž se získal bis-(ll-(4-(2-(2-droxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo[b,f) [l,J th iazepin)fumarát ve formě bílého krystalického produktu (32,7 g), výtěžek 94,4 %.
Příklad 2
Použitím podobné metody, jaká byla popsána v příkladu 1, se nechal 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)14
-dibenzo (b, fj [l, 4) thiazepin vykrystalovat z níže uvedených rozpouštědel místo methylterc.butyletheru.
Rozpouštědlo Koncentrace Výtěžek Teplota tání
| (%) | (%) | (° C) | |
| ethylacetát<1> | 100 | 39,7 | - ( 2 ) |
| isobutylacetát | 97,5 | 70,1 | 83-86 |
| methyl i sobutylketon | 99,4 | 69,7 | 83-86 |
| methyl i sobutylketon< 3> | 99,3 | 67,8 | 83-86 |
| methylterc.butylether | 100 | 86 | 83-86 |
| methylterc.butylether | 99 | 81 | 83-86 |
| (1) vykrystaloval z | dříve | izolovaného 11- | (4-(2-(2-hydroxy- |
ethoxy )ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo £b, fj [ϊ.,4) thiazepinu (2) dobrý pevný produkt (3) 80 % šarže
Koncentrace je mírou čistoty. % koncentrace je % požadované ingredience ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo£b,fj [1,4] thiazepinu v hmotnosti izolovaného materiálu,
Příklad 3
Následující ilustruje reprezantativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f] [l,4] thiazepin a jeho soli, například jak ilustrováno v kterémkoliv z předcházejících příkladů, (dále uváděna jako sloučenina X), pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí:
• ·
(a) Tablety mg/tableta sloučenina X .............. 50,0 raannitol, USP..................... 223,75 sodná sůl kroskarmelosy........... 6,0 kukuřičný škrob................... 15,0 hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC) 2,25 stearát horečnatý................. 3,0 (b) Tobolky sloučenina X................. 10,0 mannitol, USP..................... 488,5 sodná sůl kroskarmelosy........... 15,0 stearát horečnatý................. 1,5
Shora uvedené lékové formy se mohou získat obvyklými postupy dobře známými ve farmaceutickém oboru. Tablety mohou být povlečeny enterosolventním potahem obvyklým způsobem, například k docílení povlaku acetátftalátem celulosy.
PV 2.000- 3,0
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina, která je krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo Jb,f] [1,4) thiazepin
- 2. Sloučenina podle nároku 1, vyznačuj ící se tím ,že krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo [b, f] [l ,4] thiazepin má vyšší než 90% čistotu.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím ,že krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo [b,fj {l ,4) thiazepin má vyšší než 99% čistotu.
- 4. Způsob přípravy krystalického 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy )ethyl )-l-piperazinyl)-dibenzo£b, f) [l, thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuuj ící se tím ,že se 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo Jb, f) (Ϊ , 4] thiazepin nechá vykrystalovat z nearomatického rozpouštědla a pak, když má být získána farmaceuticky přijatelná sůl, se nechá reagovat 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy )ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo [b,f] [Ϊ , 4] thiazepin s kyselinou, která obsahuje farmaceuticky přijatelný anion.
- 5. Způsob přípravy 11-(4-(2-(2-hydroxy ethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo [b,fj fl ,4] thiazepinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím ,že se ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl )-dibenzo [b,f) [l ,4} thiazepin nechá vykrystalovat z roztoku 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperaziny1)-diben zo (b,g fl,4) thi azepinu v nearomatickém rozpouštědle, přičemžroztok je v podstatě bezvodý.• ·
- 6. Způsob podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím , že nearomatické rozpouštědlo je zvoleno z esteru obecného vzorce R1CO2R2, kde R1 a R2 znamenají alkylové skupiny, z etheru obecného vzorce R30R4, kde R3 a R4 znamenají alkylové skupiny, a z .ketonu:obecného vzorce R5COR6, kde R5 a R6 znamenají alkylové skupiny.
- 7. Způsob podle nároku 6, v y.z n a č u j í c í se tím , že R1, R2, R3 a R4 jsou zvoleny z alkylových skupin, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím , že nearomatické rozpouštědlo je zvoleno z ethylacetátu, isobutylacetátu, methylisobutylketonu a methylterc.butyletheru.
- 9. Způsob podle nároků 4 až 8, vyznačující se tím ,že rozpouštědlo je zvoleno z methylterc.butyletheru.
- 10. Způsob čištění 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperaz iny 1)-d ibenzo (b, fj [í ,4) thiazepinu, vyznačující se tím ,že 1l-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo [b, f] fl, 5 thiazepin se nechá vykrystalovat z methylterč.butyletheru v nepřítomnosti vody.
- 11. Způsob podle nároků 4 až 10, vyznačují c í s e tím , že ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-l-piperazinyl)-dibenzo £b, fj jl,4) thiazepin a nearomatické rozpouštědlo se zahřívají, až vznikne roztok, a teplota roztoku obsahujícího 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl )-dibenzo/b, f] JjL, 4) thiazepin se sníží na teplotu místnosti a pak se dále sníží asi na 0 °C v průběhu doby delší než 1 hodina.• ·
- 12. Způsob podle nároku 11 , vyznačující se tím , že se teplota sníží z teploty místnosti na 0 °C v průběhu asi 2 až 4 hodin.
- 13. Způsob podle nároků 11 nebo 12 , vyznačující se tím ,že se teplota sníží z teploty místnosti na 0 °C v průběhu asi 3 hodin.
- 14. Způsob podle nároků 4 až 13, vyznačující se tím , že množství nearomatického rozpouštědla je takové, že když je v něm rozpuštěn ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo (b,f) [l , 4] thiazepin, dává koncentraci (před krystalizací) asi 120 až 160 mg/ml.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj ící se tím ,že množství nearomatického rozpouštědla dává 135 až 145 mg/ml.
- 16. Způsob podle nároků 4 až 15, vyznačující se tím ,že se krystalický ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)~ ethyl)-1-piperaziny1)-dibenzo b,f 1,4 thiazepin nechá reagovat s fumarovou kyselinou, čímž se získá fumarátová sůl 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo[b,fj [l'4)thi azepinu.
- 17. Způsob přípravy krystalického ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzo b,f 1,4 thiazepínu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli z roztoku 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy )ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo [b,^ jj.,4] thiazepinu v aromatickém rozpouštědle, vyznačující se tím ,že sea) přidá voda a kyselina k roztoku ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy) ethyl)-1-piperazinyl)-d ibenzo [b, f) 0.,¾ thiazepinu v aromatickém rozpouštědle,b) oddělí se vodná a organická fáze,c) k vodné fázi se přidá nearomatické rozpouštědlo a báze,d) oddělí se vodná a nearomatická rozpouštědlová fáze,e) nearomatická rozpouštědlová fáze se vysuší,f) nechá se vykrystalovat ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethy 1)-1-piperaziny 1) -dibenzo jb, f] ji·,4j thiazepin z nearomatického rozpouštědla a potom, má-li být připravena farmaceuticky přijatelná sůl, í * nechá se reagovat ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy..).ethyl)-l-piperazinyl )-dibenzo jb,f) [i ,í) thiazepin s kyselinou, která poskytuje farmaceuticky přijatelný anion........
- 18 Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím ,že aromatické rozpouštědlo je toluen,
- 19, Způsob podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím ,že operace (f) se provádí, jak uvedeno v nárocích 4 až 17.
- 20. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se tím ,že obsahuje 11-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)-1-piperazinyl)-dibenzojb,fj jl ,4$ thiazepin a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
- 21. Použití krystalického ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo {b,fj JjL , 4j thiazepinu při výrobě léčiva pro léčbu neuropsychiatrických poruch.
- 22. Použití krystalického ll-(4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl )-l-piperazinyl )-dibenzo jb,f] jjL ,¾ thiazepinu při výrobě léčiva pro léčbu psychóz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9716161.6A GB9716161D0 (en) | 1997-08-01 | 1997-08-01 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000341A3 true CZ2000341A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ299225B6 CZ299225B6 (cs) | 2008-05-21 |
Family
ID=10816746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000341A CZ299225B6 (cs) | 1997-08-01 | 1998-07-28 | Zpusob prípravy krystalického dibenzothiazepinového derivátu, krystalický dibenzothiazepinový derivát takto pripravený a léciva s jeho obsahem |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6372734B1 (cs) |
| EP (2) | EP1589008B1 (cs) |
| JP (2) | JP2001512109A (cs) |
| KR (1) | KR20010022241A (cs) |
| CN (1) | CN1125058C (cs) |
| AT (2) | ATE444959T1 (cs) |
| AU (1) | AU739255B2 (cs) |
| BG (1) | BG64796B1 (cs) |
| BR (1) | BR9811061A (cs) |
| CA (1) | CA2295792C (cs) |
| CY (2) | CY2200161T2 (cs) |
| CZ (1) | CZ299225B6 (cs) |
| DE (4) | DE05011169T1 (cs) |
| EE (1) | EE04550B1 (cs) |
| ES (2) | ES2296575T3 (cs) |
| GB (2) | GB9716161D0 (cs) |
| HU (1) | HU228620B1 (cs) |
| ID (1) | ID24219A (cs) |
| IL (1) | IL133618A (cs) |
| MY (1) | MY120999A (cs) |
| NO (1) | NO20000484L (cs) |
| NZ (1) | NZ501914A (cs) |
| PL (1) | PL338384A1 (cs) |
| PT (2) | PT1589008E (cs) |
| RU (1) | RU2224754C2 (cs) |
| SI (2) | SI1000043T1 (cs) |
| SK (1) | SK287145B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000848T2 (cs) |
| TW (1) | TW533207B (cs) |
| WO (1) | WO1999006381A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA986904B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2000141A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for preparing crystalline quetiapine hemifumarate |
| CN1777594A (zh) | 2003-02-22 | 2006-05-24 | 特瓦制药工业有限公司 | 喹迪平及其可药用盐的合成 |
| TR200503401T1 (tr) * | 2003-03-03 | 2008-03-21 | Hetero Drugs Limited | Kuetiapin (Quetiapine) Fumarat'ın yeni polimorfları |
| WO2004089957A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-10-21 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
| ES2223294B2 (es) | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20060081361A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-20 | Gabbey Lawrence W | Oil cooler with integral filter |
| WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
| GB0425729D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Pliva Res & Dev Ltd | Heterocyclic compounds |
| WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
| ES2234447B1 (es) * | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
| CA2603795A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing quetiapine fumarate |
| US20070072840A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Pandya Bhargav | Polymorphic forms of quetiapine |
| EP1928849A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-11 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
| US8044039B2 (en) | 2005-10-28 | 2011-10-25 | Fermion Oy | Quetiapine hemifumarate purification by crystallization |
| US20090069292A1 (en) * | 2005-11-18 | 2009-03-12 | Astrazeneca Ab | Liquid Formulations |
| US8389510B2 (en) * | 2005-11-18 | 2013-03-05 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
| JP2009516706A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-23 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 結晶形 |
| WO2007062336A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Salt forms |
| CN101360725B (zh) * | 2005-11-18 | 2011-09-21 | 阿斯利康公司 | 固体制剂 |
| CZ300451B6 (cs) * | 2006-07-03 | 2009-05-20 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení |
| WO2008066620A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-06-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Dibenzothiazepine derivatives |
| DE602007009036D1 (de) | 2007-02-14 | 2010-10-21 | Lesvi Laboratorios Sl | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Quetiapinfumarat |
| WO2008121415A2 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Improved process for preparing quetiapine fumarate |
| WO2009004480A2 (en) * | 2007-05-07 | 2009-01-08 | Actavis Group Ptc Ehf | Quetiapine salts and their polymorphs |
| US20090082334A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched quetiapine |
| JP5385299B2 (ja) * | 2007-12-05 | 2014-01-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ジベンゾアゼピンおよびジベンゾオキサゼピン・ｔｒｐａ１アゴニスト |
| DK2262486T3 (da) | 2008-08-01 | 2013-03-25 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Quetiapin sammensætning |
| US20100069356A1 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-18 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dibenzothiazepine modulators of dopamine, alpha adrenergic, and serotonin receptors |
| JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
| EP3789500A1 (en) | 2011-08-12 | 2021-03-10 | QIAGEN GmbH | Method for isolating nucleic acids |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE787249A (fr) | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Squibb & Sons Inc | Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation |
| GB8607684D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Thiazepine compounds |
| GB8705574D0 (en) * | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
-
1997
- 1997-08-01 GB GBGB9716161.6A patent/GB9716161D0/en active Pending
-
1998
- 1998-07-10 GB GBGB9814882.8A patent/GB9814882D0/en active Pending
- 1998-07-28 ES ES98936529T patent/ES2296575T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 PT PT05011169T patent/PT1589008E/pt unknown
- 1998-07-28 DE DE05011169T patent/DE05011169T1/de active Pending
- 1998-07-28 AT AT98936529T patent/ATE444959T1/de active
- 1998-07-28 EP EP05011169A patent/EP1589008B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 US US09/463,452 patent/US6372734B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 CN CN98807572A patent/CN1125058C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 SK SK130-2000A patent/SK287145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 EP EP98936529A patent/EP1000043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 AU AU85498/98A patent/AU739255B2/en not_active Ceased
- 1998-07-28 WO PCT/GB1998/002260 patent/WO1999006381A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-28 DE DE98936529T patent/DE98936529T1/de active Pending
- 1998-07-28 CA CA002295792A patent/CA2295792C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-28 DE DE69841216T patent/DE69841216D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 CZ CZ20000341A patent/CZ299225B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 TW TW087112313A patent/TW533207B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 DE DE69842104T patent/DE69842104D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 SI SI9830923T patent/SI1000043T1/sl unknown
- 1998-07-28 AT AT05011169T patent/ATE496037T1/de active
- 1998-07-28 JP JP2000505140A patent/JP2001512109A/ja active Pending
- 1998-07-28 ID IDW20000029A patent/ID24219A/id unknown
- 1998-07-28 BR BR9811061-6A patent/BR9811061A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-28 IL IL13361898A patent/IL133618A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 NZ NZ501914A patent/NZ501914A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 PL PL98338384A patent/PL338384A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-28 RU RU2000105271/04A patent/RU2224754C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 ES ES05011169T patent/ES2296568T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 SI SI9830929T patent/SI1589008T1/sl unknown
- 1998-07-28 HU HU0002663A patent/HU228620B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 KR KR1020007000814A patent/KR20010022241A/ko not_active Ceased
- 1998-07-28 PT PT98936529T patent/PT1000043E/pt unknown
- 1998-07-28 EE EEP200000062A patent/EE04550B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-28 TR TR2000/00848T patent/TR200000848T2/xx unknown
- 1998-07-29 MY MYPI98003471A patent/MY120999A/en unknown
- 1998-07-31 ZA ZA986904A patent/ZA986904B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-31 NO NO20000484A patent/NO20000484L/no unknown
- 2000-02-22 BG BG104176A patent/BG64796B1/bg unknown
-
2002
- 2002-03-21 US US10/101,948 patent/US20020147186A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-04 CY CY20082200004T patent/CY2200161T2/el unknown
- 2008-03-04 CY CY20082200005T patent/CY2200162T2/el unknown
- 2008-12-09 JP JP2008313248A patent/JP2009102345A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2000341A3 (cs) | Krystalický dibenzothiazepinový derivát a jeho použití jako antipsychotikum | |
| BG62619B1 (bg) | Кристални форми на 2-метил-тиено-бензодиазепин и метод заполучаването им | |
| RU2000105271A (ru) | Кристаллическое производное дибензотиазепина и его использование в качестве средства для борьбы с психозами | |
| IL104740A (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK8872002A3 (en) | Novel sertraline hydrochloride polymorphs, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them | |
| EA016141B1 (ru) | Цинковая соль розувастатина | |
| EP0579681A1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US7238686B2 (en) | Polymorphs of quetiapine fumarate | |
| Das et al. | Benzazepinone calcium channel blockers. 3. Synthesis and structure-activity studies of 3-alkylbenzazepinones | |
| JPH0374661B2 (cs) | ||
| HK1081962B (en) | A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent | |
| MXPA00000511A (en) | A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent | |
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| HK1029992B (en) | A crystalline dibenzothiazepine derivative and its use as an antipsychotic agent | |
| HK1004217B (en) | Hypolipidaemic benzothiazepine compounds | |
| WO2003042161A1 (en) | Venlafaxine hydrochloride polymorphs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160728 |