BR112021000486A2 - Métodos para purificar sulfato de isavuconazônio - Google Patents

Métodos para purificar sulfato de isavuconazônio Download PDF

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Marco Mazzotti
Lars Vicum
Jeroen Cornel
Markus Heubes
Michael Schleimer
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Basilea Pharmaceutica International AG
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Abstract

a presente invenção refere-se a métodos para purificar sulfato de isavuconazônio que compreende as etapas de: (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula i e um álcool alifático, em que o ph da mistura está na faixa de cerca de ph 1 a cerca de ph 6; (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula i se cristalize a partir da mistura; e(c) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula i precipite a partir da mistura.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “MÉTODOS PARA PURIFICAR SULFATO DE ISAVUCONAZÔNIO”.
[001] A presente invenção refere-se a métodos para purificar sulfato de isavuconazônio e epímeros do mesmo.
[002] Sulfato de isavuconazônio é um pró-fármaco do agente antifúngico azol de espectro amplo isavuconazol. O mesmo está sendo comercializado para o tratamento de aspergilose e mucormicose e está disponível como formulações oral e intravenosa. Os sais de isavuconazônio são descritos no documento nº WO2001/32652 e um método para preparar cloridrato de isavuconazônio é dado no Exemplo
7. Entretanto, devido à sua sensibilidade à umidade, sais de isavuconazônio, como o produto comercial sulfato de isavuconazônio, são difíceis de purificar a partir do material bruto em alto rendimento.
[003] Foram feitas tentativas de purificar o sulfato de isavuconazônio por cristalização. Por exemplo, o documento nº CN106565699 descreve os métodos para preparar uma forma cristalina de sulfato de isavuconazônio. O método envolve a etapa 1: dissolver cloridrato de isavuconazol em água, ajustar o pH para neutro com o uso de uma base a uma baixa temperatura, adicionar um solvente orgânico A para a extração, secagem e concentração e, então, dissolução de um solvente orgânico B, adicionar ácido sulfúrico concentrado e peróxido de hidrogênio a uma baixa temperatura, agitação e concentração; etapa 2: adicionar o concentrado supracitado a um solvente orgânico C, aquecer para dissolver, agitar e resfriar para cristalizar e realizar a filtração por sucção para obter um cristal. Entretanto, esse método não é adequado para escala comercial. Em particular, o uso de peróxido de hidrogênio leva à degradação significativa do produto.
[004] O documento nº CN106467534 também descreve os métodos para preparar uma forma cristalina de sulfato de isavuconazônio. O método envolve (a) dissolver o produto de sulfato de isavuconazônio bruto em uma solução misturada de água, um solvente orgânico A e um solvente orgânico B, (b) adicionar por gotejamento um solvente orgânico C à solução de sulfato de isavuconazônio obtida na etapa (a); e (c) realizar a cristalização e separação por agitação para obter o dito composto de sulfato de isavuconazônio, em que o solvente orgânico A se refere a R1-O-CH2-CH2OH; o solvente orgânico B se refere a R2-C(=O)-R3 e/ou tetra-hidrofurano; e o solvente orgânico C se refere a R4-C(=O)O-R5; R1, R2, R3, R4 e R5 é independentemente selecionado dentre C1-3 alquila.
[005] Entretanto, conforme mostrado nos Exemplos Comparativos abaixo, foi constatado que o método descrito no documento nº CN106467534 resulta em baixo rendimento quando o material bruto é de pureza mais baixa. Além disso, quando se parte do material de alta pureza, CN106467534 produz um produto de sulfato de isavuconazônio que é altamente enriquecido para um dentre os dois epímeros, enquanto o produto comercial aprovado tem uma razão molar de epímero de 1,2:1 a 1:1,2.
[006] Os dois epímeros de isavuconazônio são representados aqui:
[007] A presente invenção fornece novos procedimentos para a purificação de sulfato de isavuconazônio, denominado no presente documento como o sal de sulfato do composto de fórmula I.
[008] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece um método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I (I)
[009] que compreende as etapas de
[010] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6;
[011] (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura; e
[012] (c) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
[013] Os epímeros do sal de sulfato do composto de fórmula I são definidos no presente documento por referência a seus tempos de retenção. O epímero A é o primeiro a eluir a partir de uma coluna de HPLC quiral funcionalizada com β-ciclodextrina de fenilcarbamato em que a fase móvel é uma mistura de acetato de trietilamônio e acetonitrila em proporções 40:60 a pH 6,5.
[014] Em geral, a mistura fornecida na etapa (a) compreende uma mistura de epímero A e epímero B do sal de sulfato do composto de fórmula I, usualmente em quantidades similares. As porções obtidas da etapa (b) e da etapa (c) contêm proporções diferentes de epímero A e epímero B. A etapa (b) cristaliza seletivamente o epímero B, enquanto a etapa (c) é eficaz para precipitar o epímero A restante na solução. Desse modo, na ausência de etapa (c), a forma cristalina resultante da etapa (b) tenderá a ser de rendimento mais baixo devido a uma grande porção de epímero A ainda estar na solução. Além disso, por essa razão, a razão de epímeros usualmente não corresponderá à razão necessária para comercialização, a saber, uma razão de 1,2:1 a 1:1,2. Quando a etapa (c) é incluída, uma proporção maior de epímero A se precipita, a qual pode permitir uma razão resultante entre epímero A e epímero B dentro dos limites necessários para o produto comercial.
[015] A razão molar entre epímero B e epímero A na porção do sal de sulfato do composto de fórmula I obtido da etapa (b) é geralmente maior do que 1:1, por exemplo, pelo menos 1,3:1, por exemplo, pelo menos 1,5:1, por exemplo, pelo menos 2:1, por exemplo, pelo menos 5:1, por exemplo, na faixa de 1,3:1 a 100:1, por exemplo, na faixa de 1,5:1 a 50:1 por exemplo, na faixa de 2:1 a 20:1, por exemplo, na faixa de 5:1 a 20:1.
[016] A razão molar entre epímero A e epímero B na porção do sal de sulfato do composto de fórmula I obtido da etapa (c) é geralmente maior do que 1:1, por exemplo, pelo menos 1,3:1, por exemplo, pelo menos 1,5:1, por exemplo, pelo menos 2:1, por exemplo, pelo menos 5:1, por exemplo, na faixa de 1,3:1 a 100:1, por exemplo, na faixa de 1,5:1 a 50:1 por exemplo, na faixa de 2:1 a 20:1, por exemplo, na faixa de 5:1 a 20:1.
[017] A razão molar entre epímero A e epímero B nas porções combinadas do sal de sulfato do composto de fórmula I da etapa (b) e etapa (c) tomadas juntas pode ser 2:1 a 1:2, por exemplo, cerca de 1,2:1 a cerca de 1:1,2.
[018] A mistura fornecida na etapa (a) pode ser preparada a partir do produto bruto sólido obtido a partir da síntese do sal de sulfato do composto de fórmula I, que pode ser sintetizado pela pessoa versada na técnica de acordo com os procedimentos conhecidos. Em uma modalidade, o precursor para o composto de fórmula I é o sal de sulfato do análogo protegido por Boc do composto de fórmula I (composto 6 conforme representado no documento nº CN106916152A), que pode ser desprotegido com o uso de ácido sulfúrico com o uso de um solvente adequado, por exemplo, etilacetato, por exemplo, a uma temperatura na faixa de 20 °C a 25 °C, para gerar o sal de sulfato do composto de fórmula I. Pode ser permitido que o mesmo se precipite, por exemplo, em água, para gerar o produto bruto sólido, que pode ser opcionalmente lavado, por exemplo, com um solvente orgânico prótico, como isopropanol.
[019] O produto bruto sólido conterá impurezas formadas durante a síntese do sal de sulfato do composto de fórmula I. A pureza do sal de sulfato do composto de fórmula I no produto bruto sólido que pode ser usado na etapa (a) é usualmente, por exemplo (antes ou após a lavagem) pelo menos 80% (isto é, a quantidade de peso do sal de sulfato do composto de fórmula I em relação à quantidade de peso de impurezas), por exemplo, na faixa de 80% a 100%, por exemplo, na faixa de 90% a 100%, por exemplo, na faixa de 90% a 99%, por exemplo, na faixa de 90% a 98%, por exemplo, na faixa de 90% a 97%, por exemplo, na faixa de 90% a 96%, por exemplo, na faixa de 90% a 95%, por exemplo, na faixa de 93% a 100%, por exemplo, na faixa de 93% a 98%. Em outras modalidades, a pureza do sal de sulfato do composto de fórmula I no produto bruto sólido que pode ser usado na etapa (a) pode ser no máximo 98%, por exemplo, no máximo 97%, por exemplo, no máximo 96%, no máximo 95%.
[020] A mistura de etapa (a) pode ser fornecida dissolvendo-se o produto bruto sólido do sal de sulfato do composto de fórmula I no álcool alifático. Uma porção química alifática é uma porção química de hidrocarboneto não aromático em que os átomos de carbono constituintes ainda podem ser de cadeia linear, cadeia ramificada ou cíclica. Os álcoois alifáticos de acordo com a invenção contêm um ou dois grupos OH visto que, quando há dois grupos OH, há três a seis átomos de carbono na porção química alifática. O álcool alifático pode ser C2-C10alquil-OH ou C3-C10cicloalquil-OH (por exemplo ciclopentanol, ciclo-hexanol, ciclo-heptanol) ou uma mistura dos mesmos, em particular, C2-C10alquil-OH. Em uma modalidade, o álcool alifático é um álcool alifático selecionado dentre etanol, propanol (incluindo qualquer isômero do mesmo, por exemplo, propan-1-ol, isopropanol), butanol (incluindo qualquer isômero do mesmo, por exemplo n-butan-1-ol, n-butan-2-ol, t-butan-1-ol, t-butan-2-ol), e pentanol (incluindo qualquer isômero do mesmo) ou uma mistura dos mesmos. Em outra modalidade, o álcool alifático é propanol ou etanol ou uma mistura dos mesmos. Em outra modalidade, o álcool alifático é etanol ou n-butanol. Em outra modalidade, o álcool alifático é etanol.
[021] A razão v/p (isto é, mililitros:gramas) entre o álcool alifático e o sal de sulfato do composto de fórmula I pode ser de até 100:1, por exemplo, até 75:1, por exemplo, até 40:1, por exemplo, até 20:1, por exemplo, até 10:1, por exemplo, até 8:1, por exemplo, até 6:1, por exemplo, até 5:1, por exemplo, pelo menos 1:1, por exemplo, pelo menos 2:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 100:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 75:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 40:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 20:1 por exemplo, na faixa de 1:1 a 10:1, por exemplo, na faixa de 2:1 a 10:1, por exemplo, na faixa de 2:1 a 8:1, por exemplo, na faixa de 2:1 a 6:1, por exemplo, na faixa de 3:1 a 5:1, por exemplo, cerca de 4:1. Por exemplo, a razão v/p entre etanol e o sal de sulfato do composto de fórmula I pode ser de até 100:1, por exemplo, até 75:1, por exemplo, até 40:1, por exemplo, até 20:1, por exemplo, até 10:1, por exemplo, até 8:1, por exemplo, até 6:1, por exemplo, até 5:1, por exemplo, pelo menos 1:1, por exemplo, pelo menos 2:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 100:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 75:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 40:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 20:1 por exemplo, na faixa de 1:1 a 10:1, por exemplo, na faixa de 2:1 a 10:1, por exemplo, na faixa de 2:1 a 8:1, por exemplo, na faixa de 2:1 a 6:1, por exemplo, na faixa de 3:1 a 5:1, por exemplo, cerca de 4:1.
[022] Opcionalmente, a mistura na etapa (a) compreende água além do álcool alifático. A razão v/v entre álcool alifático e água pode ser de até 500:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 50:1, por exemplo, na faixa de 5:1 a 50:1, por exemplo, na faixa de 5:1 a 30:1, por exemplo, na faixa de 10:1 a 30:1, por exemplo, na faixa de 15:1 a 25:1, por exemplo, cerca de 20:1. Por exemplo, a razão v/v entre etanol e água pode ser de até 500:1, por exemplo, na faixa de 1:1 a 50:1, por exemplo, na faixa de 5:1 a 50:1, por exemplo, na faixa de 5:1 a 30:1, por exemplo, na faixa de 10:1 a 30:1, por exemplo, na faixa de 15:1 a 25:1, por exemplo, cerca de 20:1.
[023] Em uma modalidade, a mistura da etapa (a) é fornecida obtendo-se produto bruto sólido que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e dissolvendo-se o produto bruto sólido no álcool alifático e, opcionalmente, água.
[024] A dissolução de produto bruto sólido no álcool alifático e, opcionalmente, água, pode resultar em um pH que é menor do que o desejável devido à presença de ácido sulfúrico em excesso. Durante o ajuste do pH, será usualmente preferencial evitar o uso de bases inorgânicas, visto que podem levar à decomposição do produto. Maneiras alternativas de ajustar, por exemplo, aumentar o pH incluem o uso de resinas de troca de ânions, como resinas de troca de ânions de base fraca, que estão comercialmente disponíveis, por exemplo, junto à Amberlite®. Em uma modalidade, o pH da mistura na etapa (a) é fornecido para ser cerca de pH 3 a cerca de pH 6, por exemplo, cerca de pH 3,8 a cerca de pH 6. Em outra modalidade, o pH é fornecido para ser cerca de pH 3 a cerca de pH 5. Em outra modalidade, o pH é fornecido para ser cerca de pH 1 a cerca de pH 5. Em outra modalidade, o pH é fornecido para ser cerca de pH 3 a cerca de pH 4,5. Em outra modalidade, o pH é fornecido para ser cerca de pH 3,8 a cerca de pH 4,5. Em outra modalidade, o pH é fornecido para ser cerca de 4. Em geral, o pH é aumentado para um valor tal que a mistura não se transforme em um óleo, mas não seja tão alto de modo que o sal de sulfato do composto de fórmula I se torne muito solúvel.
[025] Em geral, o produto bruto sólido será dissolvido no álcool alifático (e, opcionalmente, água) a uma temperatura adequada que é alta o suficiente para alcançar a dissolução, mas não tão alta tal que o composto de fórmula I se decomponha, por exemplo, por hidrólise. Por exemplo, a temperatura de dissolução pode estar na faixa de -70 °C a 50 °C, por exemplo, na faixa de 0 °C a 40 °C, por exemplo, na faixa de 15 °C a 30 °C, por exemplo, na faixa de 20 °C a 25 °C, por exemplo, pelo menos -70 °C, por exemplo, pelo menos 0 °C, por exemplo, pelo menos 15 °C, por exemplo, até 50 °C, por exemplo, até 40 °C, por exemplo, até 30 °C, por exemplo, até 25 °C. Permite-se que a mistura permaneça nessas temperaturas por até 48 horas, por exemplo, até 30 horas, por exemplo, até 24 horas, por exemplo, na faixa de 1 a 48 horas, por exemplo, na faixa de 5 a 30 horas, por exemplo, na faixa de 12 a 24 horas, e a mesma pode ser agitada durante esse período.
[026] A etapa (b) pode compreender permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura resfriando-se a mistura. Por exemplo, a mistura pode ser resfriada da temperatura inicial (por exemplo, a temperatura de dissolução) a uma temperatura na faixa de -25 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos -25 °C, por exemplo, até 20 °C), por exemplo, na faixa de - 15 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos -15 °C, por exemplo, até 20°C),
por exemplo, na faixa de 5 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos 5 °C, por exemplo, até 20 °C), por exemplo, a uma temperatura na faixa de 5°C a 15 °C (por exemplo, pelo menos 5 °C, por exemplo, até 15 °C), por exemplo, a uma temperatura de cerca de 10 °C. A temperatura inicial (por exemplo, usualmente, a temperatura de dissolução) pode ser uma temperatura na faixa de 5 °C a 40 °C (por exemplo, pelo menos 5°C, por exemplo, até 40 °C), por exemplo, na faixa de 20 °C a 40 °C (por exemplo, pelo menos 20 °C, por exemplo, até 40 °C), por exemplo, na faixa de 20 °C a 30 °C (por exemplo, pelo menos 20 °C, por exemplo, até 30 °C). O período durante o qual a mistura é resfriada pode ser, por exemplo, 10 minutos a 48 horas, por exemplo, na faixa de 5 a 15 horas, por exemplo, na faixa de 8 a 12 horas, tendo em mente que períodos prolongados em temperaturas mais altas podem levar à decomposição.
[027] Exemplos de taxas de resfriamento que podem ser usadas são, por exemplo, no máximo 3 °C por hora, por exemplo, no máximo 2°C, por exemplo, no máximo 1,5 °C por hora, por exemplo, no máximo 1 °C por hora, por exemplo, na faixa de 0,2 a 3 °C por hora, por exemplo, na faixa de 0,5 a 1,5 °C por hora, por exemplo, cerca de 1 °C por hora.
[028] Na etapa (b), pode ser permitido que a mistura repouse por um período adequado, por exemplo, até 10 dias, por exemplo, na faixa de 1 a 10 dias, a uma temperatura na faixa de -10 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos -10 °C, por exemplo, até 20 °C), por exemplo, na faixa de 0 °C a 15 °C (por exemplo, pelo menos 0 °C, por exemplo, até 15 °C), por exemplo, cerca de 10 °C. Períodos de repouso mais longos, por exemplo, pelo menos 3 dias, por exemplo, na faixa de 4 a 10 dias, por exemplo, na faixa de 4 a 5 dias, podem permitir um aumento em rendimento, enquanto se evitam produtos oleosos. O período durante o qual permite-se que a mistura repouse pode ser reduzido adicionando- se germes cristalinos.
[029] Na etapa (c), o solvente orgânico aprótico pode ser C4-
C10alquila ou C4-C10alquenila ou uma mistura dos mesmos. Os exemplos específicos incluem hexano e heptano ou uma mistura dos mesmos, como n-hexano ou n-heptano ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o solvente aprótico é n-heptano. Outros exemplos específicos incluem hexeno e hepteno, como 1-hexeno ou 1-hepteno. Em outra modalidade, o solvente aprótico é 1-hexeno.
[030] O volume de solvente orgânico aprótico usado na etapa (c) pode ser de até 8 vezes, por exemplo, até 6 vezes, por exemplo, até 4 vezes, por exemplo, pelo menos 0,05 vez, por exemplo, pelo menos 0,1 vez, por exemplo, pelo menos 0,5 vez, por exemplo, pelo menos 1 vez, por exemplo, pelo menos 3 vezes o volume da mistura na etapa (a), por exemplo, na faixa de 0,05 a 8 vezes o volume da mistura na etapa (a), por exemplo, na faixa de 0,1 a 8 vezes, por exemplo, na faixa de 0,5 a 6 vezes, por exemplo, na faixa de 1 a 6 vezes, por exemplo, na faixa de 3 a 5 vezes o volume da mistura na etapa (a).
[031] O solvente orgânico aprótico pode ser adicionado à mistura por um período adequado, por exemplo, na faixa de 10 minutos a 48 horas, por exemplo, na faixa de 1 a 30 horas, por exemplo, na faixa de 2 a 12 horas. A temperatura durante esse período pode estar na faixa de -10 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos -10 °C, por exemplo, até 20 °C), por exemplo, na faixa de 0 °C a 15 °C (por exemplo, pelo menos 0 °C, por exemplo, até 15 °C), por exemplo, cerca de 10 °C. A mistura pode ser agitada durante esse período.
[032] Após a adição do solvente aprótico, pode ser permitido que a mistura repouse por um período de tempo adequado, por exemplo, até 5 dias, por exemplo, na faixa de 1 hora a 5 dias, por exemplo, a uma temperatura na faixa de -10 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos -10°C, por exemplo, até 20 °C), por exemplo, na faixa de 0 °C a 15 °C (por exemplo, pelo menos 0 °C, por exemplo, até 15 °C), por exemplo, cerca de 10 °C. O produto pode ser seco.
[033] A etapa (a) pode compreender fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e etanol e opcionalmente água, e a etapa (c) pode compreender adicionar propanol (incluindo qualquer isômero do mesmo, por exemplo, propan- 1-ol, isopropanol) e/ou butanol (incluindo qualquer isômero do mesmo, por exemplo, n-butan-1-ol, n-butan-2-ol, t-butan-1-ol, t-butan-2-ol), preferencialmente isopropanol, e um solvente orgânico aprótico selecionado dentre hexano e heptano e uma mistura do mesmo, preferencialmente n-heptano, à mistura e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I se precipite a partir da mistura. O propanol e/ou o butanol podem ser adicionados à mistura antes do solvente orgânico aprótico e, após a adição do propanol e/ou butanol, pode ser permitido que a mistura repouse antes de adicionar o solvente orgânico aprótico, por exemplo, permitir que uma porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se precipite a partir da mistura antes de adicionar o solvente aprótico.
[034] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I que compreende as etapas de:
[035] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e etanol e opcionalmente água, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6;
[036] (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura;
[037] (c1) adicionar propanol e/ou butanol à mistura e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I se precipite a partir da mistura; e
[038] (c2) adicionar hexeno, hepteno, hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos à mistura e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
[039] O propanol e/ou butanol podem ser adicionados à mistura por um período na faixa de 10 minutos a 48 horas, por exemplo, na faixa de 1 a 30 horas, por exemplo, na faixa de 2 a 24 horas. A temperatura durante esse período pode estar na faixa de -10 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos -10 °C, por exemplo, até 20 °C), por exemplo, na faixa de 0 °C a 15 °C (por exemplo, pelo menos 0 °C, por exemplo, até 15 °C), por exemplo, cerca de 10 °C. A mistura pode ser agitada durante esse período. Após a adição de propanol e/ou butanol, pode ser permitido que a mistura repouse por um período de tempo adequado antes de adicionar o solvente aprótico, por exemplo, até 5 dias, por exemplo, 1 hora a 5 dias, por exemplo, a uma temperatura na faixa de - 10 °C a 20 °C (por exemplo, pelo menos -10 °C, por exemplo, até 20°C), por exemplo, na faixa de 5 °C a 15 °C (por exemplo, pelo menos 0 °C, por exemplo, até 15 °C), por exemplo, cerca de 10 °C.
[040] O volume de propanol e/ou butanol pode ser pode ser de até 8 vezes, por exemplo, até 6 vezes, por exemplo, até 5 vezes o volume da mistura na etapa (a), por exemplo, pelo menos 0,05 vez, por exemplo, pelo menos 0,1 vez, por exemplo, pelo menos 1 vez, por exemplo, pelo menos 4 vezes, por exemplo, na faixa de 0,05 a 8 vezes, por exemplo, na faixa de 0,1 a 6 vezes, por exemplo, na faixa de 1 a 6 vezes, por exemplo, na faixa de 4 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a).
[041] A razão v/v entre o solvente orgânico aprótico e propanol e/ou butanol pode ser, por exemplo, 1:10 a 10:1, por exemplo, 1:5 a 5:1, por exemplo, 1:2 a 2:1.
[042] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I que compreende as etapas de
[043] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o álcool alifático é C2-C10alquil-OH ou C3-C10cicloalquil-OH ou uma mistura dos mesmos, em que a razão v/p entre o álcool alifático e o sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 1:1 a 100:1 (por exemplo, 1:1 a 10:1), e em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5;
[044] (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura; e
[045] (c) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura, em que o solvente orgânico aprótico é C4-C10alquila ou C4- C10alquenila ou uma mistura dos mesmos, em que o volume de solvente orgânico aprótico usado na etapa (c) está na faixa de 0,05 a 8 vezes o volume da mistura na etapa (a), e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
[046] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I que compreende as etapas de
[047] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o álcool alifático é etanol, propanol, butanol ou pentanol ou uma mistura dos mesmos, em que a razão v/p entre o álcool alifático e o sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 1:1 a 100:1 e em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5;
[048] (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura; e
[049] (c) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura, em que o solvente orgânico aprótico é hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos, em que o volume de solvente orgânico aprótico está na faixa de 0,5 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
[050] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I que compreende as etapas de
[051] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o álcool alifático é etanol, propanol, butanol ou pentanol ou uma mistura dos mesmos, em que a razão v/p entre o álcool alifático e o sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 2:1 a 6:1, e em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5;
[052] (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura; e
[053] (c) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura, em que o solvente orgânico aprótico é hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos, em que o volume de solvente orgânico aprótico está na faixa de 1 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
[054] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I que compreende as etapas de
[055] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I, água e etanol, em que a razão v/p do etanol ao sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 2:1 a 6:1, em que a razão v/v entre etanol e água é 15:1 a 25:1, e em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5;
[056] (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura;
[057] (c1) adicionar propanol e/ou butanol à mistura, em que o volume de propanol e/ou butanol é 1 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I se precipite a partir da mistura; e
[058] (c2) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura, em que o solvente orgânico aprótico é hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos, em que o volume de solvente orgânico aprótico está na faixa de 1 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir ainda que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
[059] De acordo com uma modalidade, a invenção fornece um método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I que compreende as etapas de
[060] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I, água e etanol, em que a razão v/p do etanol ao sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 2:1 a 6:1, em que a razão v/v entre etanol e água é 15:1 a 25:1, e em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5;
[061] (b) resfriar a mistura e permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize da mistura, em que a taxa de resfriamento é não mais do que 3 °C por hora;
[062] (c1) adicionar propanol e/ou butanol à mistura, em que o volume de propanol e/ou butanol é 1 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I se precipite a partir da mistura; e
[063] (c2) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura, em que o solvente orgânico aprótico é hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos, em que o volume de solvente orgânico aprótico está na faixa de 1 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir ainda que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura;
[064] e em que a razão molar dos epímeros
[065] nas porções combinadas do sal de sulfato do composto de fórmula I da etapa (b) e etapas (c1) e (c2) tomas juntas está na faixa de 1:2 a 2:1.
[066] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para preparar o epímero B do sal de sulfato do composto de fórmula I na forma cristalina, em que o epímero B é o segundo epímero dos epímeros
[067] para eluir a partir de uma coluna de HPLC quiral funcionalizada com β-ciclodextrina de fenilcarbamato em que a fase móvel é uma mistura de acetato de trietilamônio e acetonitrila em proporções 40:60 a pH 6,5, que compreende as etapas de
[068] (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6; e
[069] (b) permitir que o epímero B se cristalize a partir da mistura.
[070] A descrição acima das etapas (a) e (b) em relação ao primeiro aspecto da invenção também se aplica às etapas (a) e (b) nesse aspecto da invenção, quando possível.
[071] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para preparar o epímero A do sal de sulfato do composto de fórmula I em forma sólida, em que o epímero A é o primeiro epímero dos epímeros
[072] para eluir a partir de uma coluna de HPLC quiral funcionalizada com β-ciclodextrina de fenilcarbamato em que a fase móvel é uma mistura de acetato de trietilamônio e acetonitrila em proporções 40:60 a pH 6,5, que compreende a etapa de
[073] (c) adicionar um solvente orgânico aprótico a uma mistura que compreende o sal de sulfato de epímero A e um álcool alifático, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6; e permitir que o sal de sulfato de epímero A se precipite a partir da mistura; em que a quantidade molar de epímero A no precipitado da etapa (c) é maior do que a quantidade molar de epímero B.
[074] A descrição acima da etapa (c) (incluindo a descrição da etapa (c) como etapas (c1) e (c2)) em relação ao primeiro aspecto da invenção também se aplica à etapa (c) nesse aspecto da invenção quando possível.
[075] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para preparar a composição farmacêutica que compreende formular o sal de sulfato do composto de fórmula I com um ou mais excipientes farmacêuticos, em que o sal de sulfato do composto de fórmula I foi purificado por um método conforme descrito no presente documento.
[076] Em um aspecto adicional, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um ou mais excipientes farmacêuticos, em que o sal de sulfato do composto de fórmula I foi purificado por um método definido conforme descrito no presente documento.
[077] As composições farmacêuticas que compreendem o sal de sulfato do composto de fórmula I podem ser preparadas de acordo com o conhecimento geral comum da pessoa versada na técnica com o uso de excipientes farmacêuticos rotineiramente disponíveis. A formulação farmacêutica pode ser um pó para injeção ou uma cápsula para administração oral. Por exemplo, sulfato de isavuconazônio está comercialmente disponível como pó liofilizado para administração intravenosa que contém os excipientes manitol e ácido sulfúrico para ajuste de pH e como uma cápsula para administração oral que contém os excipientes dicitrato de trimagnésio, celulose microcristalina, talco, dióxido de sílica coloidal e ácido esteárico.
[078] O sal de sulfato do composto de fórmula I purificado conforme descrito no presente documento pode ser formulado diretamente em uma composição farmacêutica ou pode ser submetido a etapas de processamento antes de ser formulado em uma composição farmacêutica. Por exemplo, o mesmo pode se precipitar novamente, por exemplo, para produzir uma forma amorfa, por exemplo, conforme usado na formulação aprovada para administração oral. Por exemplo, o mesmo pode ser dissolvido em um solvente adequado e liofilizado, por exemplo, conforme usado na formulação aprovada para injeção.
[079] Os grupos alquila e alquenila podem ser lineares ou ramificados. O termo "cerca de" indica uma variação de +/- 5% do dado valor, preferencialmente 2%, mais preferencialmente 1%. Todas as faixas mencionadas incluem o ponto inicial e o ponto final da faixa especificada. Todos os aspectos e modalidades da invenção descritas no presente documento podem ser combinadas em qualquer combinação quando possível.
[080] Várias publicações são citadas no presente documento a fim de descrever mais completamente e revelar a invenção e o estado da técnica à qual a invenção pertence. Cada uma dessas referências é incorporada ao presente documento a título de referência, em sua totalidade, à presente revelação, até o mesmo ponto, como se cada referência individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada a título de referência.
[081] As modalidades particulares da invenção são descritas nos seguintes Exemplos, os quais servem para ilustrar a invenção em mais detalhes e não devem ser interpretadas como limitantes da invenção em qualquer maneira.
[082] Figura 1
[083] A Figura 1 mostra um difratograma de XRPD de Forma I do sal de sulfato do composto de fórmula I.
[084] Figura 2
[085] A Figura 2 mostra um difratograma de XRPD de Forma II do sal de sulfato do composto de fórmula I.
[086] Exemplos Exemplo 1
[087] 30 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I, 93,7% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em uma mistura de 90 ml de etanol e 10 ml de água, o valor de pH da solução foi 3,5. Então, a solução resultante foi resfriada a -20 °C de 10 °C (-1 °C por hora). A mistura foi agitada a -20 °C por 16 horas e, então, aquecida a 5 °C. A mistura foi, então, agitada a 5 °C por 16 horas. Após a filtração e a secagem, 5 g do sal de sulfato do composto de fórmula I foram obtidos como Forma I cristalina branca com 98,5% de pureza de HPLC em 16,6% de rendimento (razão de epímero não determinada). Exemplo 2
[088] 75 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I, 94,8% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em uma mistura de 225 ml de etanol e 25 ml de água, pH 2,8, e agitados a 8 °C por 2 dias. Após a filtração e a secagem, 18 g do sal de sulfato do composto de fórmula I foram obtidos como Forma I cristalina branca com 98% de pureza de HPLC em 24% de rendimento (razão de epímero não determinada). Exemplo 3
[089] 1 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I, 85,2% de pureza de HPLC, foi dissolvido em 3,6 ml de etanol e 0,4 ml de água, o valor de pH foi 5,1. Essa solução foi resfriada a 19 °C de 25 °C e 0,55 g de um precipitado branco do sal de sulfato do composto de fórmula I foi formado com 92% de pureza de HPLC em 55% de rendimento. A análise de XRPD indicou que o sal de sulfato do composto de fórmula I foi obtido como Forma II cristalina (razão de epímero não determinada). Exemplo 4
[090] 0,9 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I, 85,2% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 4,5 ml de etanol e 0,5 ml de água e o valor de pH foi ajustado a 3,7 com ácido sulfúrico concentrado. A solução foi resfriada a -10 °C de 20 °C por 15 horas e um precipitado do sal de sulfato do composto de fórmula I foi formado. O precipitado foi filtrado e seco para gerar 0,36 g de Forma II cristalina com 98% de pureza de HPLC em 36% de rendimento (razão de epímero não determinada). Exemplo 5
[091] 6 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I, 85,2% de pureza de HPLC, foi dissolvido em 36 ml de etanol e 4 ml de água, o valor de pH foi 4,2. Essa solução foi, então, resfriada a -10 °C de 20 °C por 15 horas e um precipitado do sal de sulfato do composto de fórmula I foi formado. O precipitado foi filtrado e seco para gerar 0,36 g de Forma II cristalina em 35% de rendimento (razão de epímero não determinada). Exemplo 6
[092] 101 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I, 95,6% de pureza de HPLC, foi dissolvido em 400 ml de etanol e 20 ml de água, o valor de pH foi 4,0. 1,0 g de Forma I cristalina foi adicionado como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 5 dias a 0 a 10 °C. Durante esse tempo, um precipitado formado gerou 35% de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 1:11. 1,5 l de isopropanol foi, então, adicionado por 21 horas, e 2 l de n- heptano foi carregado por 12 horas. Após a filtração e a secagem, 52 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 97,4% de pureza foram obtidos, gerando um total de 71,7% de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 1:1,18. Exemplo 7
[093] 10 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I, 95,6% de pureza de HPLC, foi dissolvido em 40 ml de etanol e 2 ml de água, o valor de pH foi 4,0. 0,05 g de Forma I cristalina foi adicionado como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 5 dias a 10 °C. Após a filtração e a secagem, 2,2 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 99,0% pureza foram obtidos em 35% de rendimento com uma razão entre epímero A e epímero B de 1:10,8. Exemplo 8
[094] 2,8 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 100 ml de ciclo-hexanol e 5 ml de água, o valor de pH ajustado para 4,1. 0,03 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10°C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 5 dias a 5 °C. 75 ml de isopropanol foram, então, adicionados por 2 horas, e 100 ml de n- heptano foram carregados por 3 horas. Após a filtração e a secagem, 0,71 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 98,1% de pureza foram obtidos, gerando um total de 40,5 % de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 1,89. Exemplo 9
[095] 2 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 100 ml de n-butanol e 5 ml de água, o valor de pH ajustado para 4,0. 0,02 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10°C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 5 dias a 5 °C. 75ml de isopropanol foram, então, adicionados por 21 horas, e 100 ml de n- heptano foram carregados por 12 horas. Após a filtração e a secagem, 0,61 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 98,2% de pureza foram obtidos, gerando um total de 48,8 % de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 2,26. Exemplo 10
[096] 4 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 200 ml de etanol anidro. O valor de pH foi ajustado para 4,5. 0,08 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 5 dias a 5 °C. 150 ml de isopropanol foram, então, adicionados por 18 horas, e 200 ml de n- heptano foram carregados por 12 horas. Após a filtração e a secagem, 1,25 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 97,4% de pureza foram obtidos, gerando um total de 49,6 % de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 1,18. Exemplo 11
[097] 10 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 80 ml de etanol e 4 ml de água, o valor de pH ajustado para 4,4. 0,10 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 6 dias a 5 °C. 200 ml de n- heptana foram, então, adicionados por 7 horas. A mistura foi, então, agitada por 48 horas a 0 a 5 °C. Após a filtração e a secagem, 2,72 g do sal de sulfato do composto de fórmula I cristalina com 95,8% de pureza foram obtidos, gerando um total de 36,0% de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 0,80. Exemplo 12
[098] 5 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 40 ml de etanol e 2 ml de água, o valor de pH ajustado para 4,4. 0,05 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 6 dias a 5 °C. 100 ml de n- hexano foram, então, adicionados por 8 horas. A mistura foi, então, agitada por 48 horas a 0 a 5 °C. Após a filtração e a secagem, 1,95 g do sal de sulfato do composto de fórmula I cristalina com 96,6 % de pureza foram obtidos, gerando um total de 53,2 % de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 1,19. Exemplo 13
[099] 5 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 40 ml de etanol e 2 ml de água, o valor de pH ajustado para 4,4. 0,05 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 6 dias a 5 °C. 100 ml de 1- hexeno foram, então, adicionados por 11 horas. A mistura foi, então, agitada por 48 horas a 0 a 5 °C. Após a filtração e a secagem, 1,88 g do sal de sulfato do composto de fórmula I cristalina com 96,9 % de pureza foram obtidos, gerando um total de 51,5 % de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 1,20. Exemplo 14
[100] 5 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 40 ml de etanol e 2 ml de água, o valor de pH ajustado para 4,2. 0,05 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 6 dias a 5 °C. 75 ml de isopropanol foram, então, adicionados por 8 horas, 20 ml de n-heptano foram, então, adicionados por 4 horas. A mistura foi, então, agitada por 48 horas a 0 a 5 °C. Após a filtração e a secagem, 1,92 g do sal de sulfato do composto de fórmula I cristalina com 97,8 % de pureza foram obtidos, gerando um total de 55,7 % de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 1,89. Exemplo 15
[101] 5 g de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (BAL0008557-002), 94,9% de pureza de HPLC, foram dissolvidos em 40 ml de etanol e 2 ml de água, o valor de pH ajustado para 4,2. 0,05 g de forma I cristalina foram adicionados como germe cristalino. A mistura foi, então, agitada por 16 horas a 20 a 25 °C, resfriada a 5 a 10 °C por 10 horas e permitiu-se que repousasse por 6 dias a 5 °C. 20 ml de n- heptano foram, então, adicionados por 4 horas. A mistura foi, então, agitada por 48 horas a 0 a 5 °C. Após a filtração e a secagem, 1,30 g do sal de sulfato do composto de fórmula I cristalina com 97,6 % de pureza foram obtidos, gerando um total de 37,1 % de rendimento e uma razão entre epímero A e epímero B de 2,59. Exemplo 16: Preparação de sal de sulfato bruto do composto de fórmula I
[102] 13 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I (93% de pureza de HPLC de área) foram dissolvidos em uma mistura de 45 ml de etanol e 5 ml de água, o valor de pH foi 2,3. A solução foi resfriada a -20 °C e deixada em repouso em um refrigerador por 14 dias para recristalização. Após a filtração e secagem, 5 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 97,8% de pureza de HPLC de área foram obtidos em 41% de rendimento (razão de epímeros não determinada). Exemplo 17: Separação dos epímeros do sal de sulfato do composto de fórmula I
[103] Uma coluna de HPLC usada foi uma coluna Shiseido Chiral
CD-Ph de 5 µm com dimensões de 250 mm x 4,6 mm. O comprimento de onda de detector de HPLC foi 290 nm e a coluna foi mantida a uma temperatura de 40 °C ± 5 °C. As amostras de HPLC foram preparadas dissolvendo-se 10 mg de produto em 50 ml de mistura de dissolução que contém água, acetonitrila e ácido trifluoroacético em proporções 100:100:0,1, que foi agitada até homogeneizar a mistura. A fase móvel de HPLC foi uma mistura de acetato de trietilamônio e acetonitrila em proporções 40:60, pH 6,5. A mistura foi agitada até homogeneizar e desgaseificada. O volume de injeção foi 10 µL e a taxa de fluxo foi 1ml/minuto.
[104] Os tempos de retenção dos epímeros foram conforme o seguinte: Epímero A: 80 minutos Epímero B: 84 minutos Exemplo 18: Caracterização de forma I e forma II do sal de sulfato do composto de fórmula I
[105] Os padrões de XRPD foram obtidos com o uso de uma definição de XRPD de alta produtividade. As placas foram montadas em um difratômetro Bruker GADDS equipado com um detector de área Hi- Star. A plataforma de XRPD foi calibrada com o uso de Behenato de Prata para os espaçamentos d longos e Corundum para os espaçamentos d curtos. A coleta de dados foi executada à temperatura ambiente com o uso de radiação de CuKα monocromática na região 2θ entre 1,5 e 41,5, que é a parte mais distinta do padrão de XRPD. O padrão de difração de cada poço foi coletado em duas faixas 2θ (1,5 2θ  21,5 para o primeiro quadro, e 19,5 2θ  41,5 para o segundo) com um tempo de exposição de 90 segundos para cada quadro. Nenhuma subtração de fundo ou suavização de curva foi aplicada aos padrões XRPD. O material carreador usado durante a análise de XRPD foi transparente para raios-X e contribuiu apenas levemente para o fundo.
[106] O XRPD de Forma I à temperatura ambiente é mostrado na Figura 1 e seus picos de difratograma são mostrados na Tabela 1. O XRPD de Forma II à temperatura ambiente é mostrado na Figura 2 e seus picos de difratograma são mostrados na Tabela 2. Tabela 1: Lista de posição de pico de XRPD de Forma I Ângulo [2θ] Espaçamento d [Å] Intensidade [% rel] 6,37 13,87 100,00 10,38 8,52 27,60 14,52 6,10 19,42 17,02 5,21 18,64 19,04 4,66 28,44 19,55 4,54 80,98 20,18 4,40 38,04 21,41 4,15 20,34 24,81 3,59 27,73 25,98 3,43 22,51 Tabela 2: Lista de posição de pico de XRPD de Forma I Ângulo [2θ] Espaçamento d [Å] Intensidade [% rel] 6,29 14,04 100,00 6,51 13,57 94,26 10,33 8,57 42,08 11,31 7,82 38,34 12,96 6,83 30,89 15,16 5,85 31,56 19,07 4,65 76,34 19,57 4,53 45,68 20,12 4,41 44,40 20,67 4,30 59,27
Exemplo Comparativo 1 (CN106565699)
[107] 5 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I foram dissolvidos em 50 ml de água e a solução foi tratada com bicarbonato de sódio saturado a 0 °C para ajustar o pH para 7. Então, a solução foi extraída com 50 ml de cloreto de metileno e a fase orgânica foi concentrada até a secura. O produto bruto foi dissolvido em 10 ml de metanol a -5 °C e, então, a solução foi tratada com 6,7 g de ácido sulfúrico e 8.3 g de peróxido de hidrogênio aquoso 30% por 30 min, após a concentração até a secura. O produto se decompôs drasticamente e nenhum sólido cristalino foi formado. Exemplo Comparativo 2 (CN106467534)
[108] Em um frasco de 250 ml, 62 ml de acetona, 2,65 ml de água pura e 5 ml de 2-metoxietanol foram adicionados. 5 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I com 97,2% de pureza de HPLC com uma razão entre epímero A e epímero B de 1:1 foram adicionados. A solução foi agitada a 0 a 10 °C por 1 hora, então, 41 ml de acetato de etila foram adicionados por gotejamento e a solução foi agitada por 10 horas a 0 a 5 °C. A mistura foi filtrada sob nitrogênio e o bolo foi seco por 30 minutos para gerar 4 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 98,9% de pureza de HPLC e com 13% de rendimento A razão de epímero entre epímero A e epímero B foi 1:2. Exemplo Comparativo 3 (CN106467534)
[109] Em um frasco de 250 ml, 62 ml de acetona, 2,65 ml de água pura e 5 ml de 2-metoxietanol foram adicionados. 5 g do sal de sulfato bruto do composto de fórmula I com 92,8% de pureza de HPLC com uma razão entre epímero A e epímero B de 3,2:1 foram, então, adicionados. A solução foi agitada a 0 a 10 °C por 1 hora e, então, 41 ml de acetato de etila foram adicionados por gotejamento e a solução foi agitada por 10 horas a 0 a 5 °C. A mistura foi filtrada sob nitrogênio e o bolo foi seco por 30 minutos para gerar 0,7 g do sal de sulfato do composto de fórmula I como Forma I cristalina com 96,3% de pureza de HPLC com 71,6% de rendimento.
A razão de epímero entre epímero A e epímero B foi 1:16.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para purificar o sal de sulfato do composto de fórmula I (I) caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6; (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura; e (c) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão molar dos epímeros nas porções combinadas do sal de sulfato do composto de fórmula I da etapa (b) e etapa (c) tomadas juntas está na faixa de 1:2 a 2:1.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o álcool alifático é C2-C10alquil-OH ou
C3-C10cicloalquil-OH ou uma mistura dos mesmos.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o álcool alifático é etanol, propanol, butanol ou pentanol ou uma mistura dos mesmos.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o álcool alifático é etanol.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a razão v/p entre o álcool alifático e o sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 2:1 a 6:1.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a mistura na etapa (a) compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I, um álcool alifático e água.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a razão v/v entre o álcool alifático e água está na faixa de 5:1 a 50:1.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o pH da mistura na etapa (a) está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o pH da mistura na etapa (a) está na faixa de cerca de pH 3,8 a cerca de pH 4,5.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a etapa (b) compreende resfriar a mistura e em que a taxa de resfriamento não é mais do que 3 °C por hora.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico aprótico é C4-C10alquila ou C4-C10alquenila ou uma mistura dos mesmos.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico aprótico é hexeno, hepteno, hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o solvente orgânico aprótico é n-heptano.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o volume de solvente orgânico aprótico usado na etapa (c) está na faixa de 0,05 a 8 vezes o volume da mistura na etapa (a).
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o método compreende (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e etanol e opcionalmente água, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6; (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura; (c1) adicionar propanol e/ou butanol à mistura e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I se precipite a partir da mistura; e (c2) adicionar hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos à mistura e permitir ainda que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o álcool alifático é C2-C10alquil-OH ou C3-C10cicloalquil-OH ou uma mistura dos mesmos, em que a razão v/p entre o álcool alifático e o sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 1:1 a 100, e em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5; (b) permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize a partir da mistura; e (c) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura, em que o solvente orgânico aprótico é C4-C10alquila ou C4- C10alquenila ou uma mistura dos mesmos, em que o volume de solvente orgânico aprótico usado na etapa (c) está na faixa de 0,05 a 8 vezes o volume da mistura na etapa (a), e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura.
18. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I, água e etanol, em que a razão v/p do etanol ao sal de sulfato do composto de fórmula I está na faixa de 2:1 a 6:1, em que a razão v/v entre etanol e água é 15:1 a 25:1, e em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 3 a cerca de pH 5; (b) resfriar a mistura e permitir que uma primeira porção do sal de sulfato do composto de fórmula I se cristalize da mistura, em que a taxa de resfriamento é não mais do que 3 °C por hora; (c1) adicionar propanol e/ou butanol à mistura, em que o volume de propanol e/ou butanol é 1 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I se precipite a partir da mistura; e (c2) adicionar um solvente orgânico aprótico à mistura, em que o solvente orgânico aprótico é hexano ou heptano ou uma mistura dos mesmos, em que o volume de solvente orgânico aprótico está na faixa de 1 a 6 vezes o volume da mistura na etapa (a) e permitir ainda que uma porção adicional do sal de sulfato do composto de fórmula I precipite a partir da mistura; e em que a razão molar dos epímeros nas porções combinadas do sal de sulfato do composto de fórmula I da etapa (b) e etapas (c1) e (c2) tomas juntas está na faixa de 1:2 a 2:1.
19. Método para preparar epímero B do sal de sulfato do composto de fórmula I na forma cristalina, caracterizado pelo fato de que o epímero B é o segundo epímero dos epímeros para eluir a partir de uma coluna de HPLC quiral funcionalizada com β-ciclodextrina de fenilcarbamato em que a fase móvel é uma mistura de acetato de trietilamônio e acetonitrila em proporções 40:60 a pH 6,5, que compreende as etapas de (a) fornecer uma mistura que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I e um álcool alifático, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6; e (b) permitir que o epímero B se cristalize a partir da mistura.
20. Método para preparar epímero A do sal de sulfato do composto de fórmula I em forma sólida, caracterizado pelo fato de que o epímero A é o primeiro epímero dos epímeros para eluir a partir de uma coluna de HPLC quiral funcionalizada com β-ciclodextrina de fenilcarbamato em que a fase móvel é uma mistura de acetato de trietilamônio e acetonitrila em proporções 40:60 a pH 6,5, que compreende a etapa de (c) adicionar um solvente orgânico aprótico a uma mistura que compreende o sal de sulfato de epímero A e um álcool alifático, em que o pH da mistura está na faixa de cerca de pH 1 a cerca de pH 6; e permitir que o sal de sulfato de epímero A se precipite a partir da mistura; em que a quantidade molar de epímero A no precipitado da etapa (c) é maior do que a quantidade molar de epímero B.
21. Método para preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende formular o sal de sulfato do composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, com um ou mais excipientes farmacêuticos, em que o sal de sulfato do composto de fórmula I foi purificado por um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o sal de sulfato do composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmacêuticos, em que o sal de sulfato do composto de fórmula I foi purificado por um método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.
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