TW202019920A - 用於純化艾沙康唑鎓硫酸鹽之方法 - Google Patents

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拉斯 維肯
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Abstract

本發明提供了用於純化艾沙康唑鎓硫酸鹽之方法，該方法包括以下步驟：(a)提供包含式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；(b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；以及(c)向該混合物中添加非質子有機溶劑，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱。

Description

用於純化艾沙康唑鎓硫酸鹽之方法
本發明提供了用於純化艾沙康唑鎓硫酸鹽(isavuconazonium sulfate)及其差向異構物之方法。
艾沙康唑鎓硫酸鹽係廣譜唑類抗真菌劑艾沙康唑(isavuconazole)之前驅藥。它正在商業化以用於治療曲黴菌病和毛黴菌病，並且可以用作口服配製物和靜脈內配製物。艾沙康唑鎓鹽在WO 2001/32652中進行了描述，並且在實例7中給出了用於製備艾沙康唑鎓鹽酸鹽之方法。然而，由於其對濕度的敏感性，艾沙康唑鎓鹽(如商業產品艾沙康唑鎓硫酸鹽)難以高產率從粗材料中純化出來。
已經嘗試藉由結晶來純化艾沙康唑鎓硫酸鹽。例如，CN 106565699描述了製備艾沙康唑鎓硫酸鹽的晶形之方法。該方法涉及步驟1：將艾沙康唑鹽酸鹽溶解於水中，在低溫下用鹼將pH調節至中性，添加有機溶劑A進行萃取，乾燥並且濃縮，並且然後溶解於有機溶劑B中，在低溫下添加濃硫酸和過氧化氫，攪拌並且濃縮；步驟2：將上述濃縮物添加至有機溶劑C中，加熱以溶解，攪拌並且冷卻以結晶，並且進行吸濾以獲得晶體。然而，此方法不適用於商業規模擴大。具體而言，過氧化氫的使用導致產物的顯著降解。
CN 106467534也描述了製備艾沙康唑鎓硫酸鹽的晶形之方法。該方法涉及(a)將粗艾沙康唑鎓硫酸鹽產物溶解於水、有機溶劑A和有機溶劑B的混合溶液中；(b)向步驟(a)中獲得的艾沙康唑鎓硫酸鹽溶液中逐滴添加有機溶 劑C；以及(c)進行攪拌結晶和分離以獲得所述艾沙康唑鎓硫酸鹽化合物，其中有機溶劑A指的是R1-O-CH2-CH2OH；有機溶劑B指的是R2-C(=O)-R3和/或四氫呋喃；並且有機溶劑C指的是R4-C(=O)O-R5；R1、R2、R3、R4和R5獨立地選自C1-3烷基。
然而，如以下對比實例所示，我們已經發現在粗材料具有較低純度時，CN 106467534中描述之方法導致產率低。另外，當從高純度材料開始時，CN 106467534產生高度富集兩種差向異構物之一的艾沙康唑鎓硫酸鹽產物，然而經批准的商業產品具有的差向異構物莫耳比為1.2：1至1：1.2。
本文描繪了艾沙康唑鎓的兩種差向異構物：
Figure 108127148-A0202-12-0002-2
本發明提供了用於純化艾沙康唑鎓硫酸鹽(在本文中稱為式I化合物的硫酸鹽)的新程序。
在第一方面，本發明提供了用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法
Figure 108127148-A0202-12-0002-4
該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；
(b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；以及
(c)向該混合物中添加非質子有機溶劑，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱。
式I化合物的硫酸鹽的差向異構物在本文中藉由提及它們的保留時間來定義。差向異構物A係從用苯基胺基甲酸酯化的β-環糊精官能化的手性HPLC柱中洗脫出來的第一差向異構物，其中流動相係pH 6.5的三乙基乙酸銨和乙腈按比例40：60的混合物。
一般而言，步驟(a)中提供的混合物包含通常相似量的式I化合物的硫酸鹽的差向異構物A和差向異構物B的混合物。從步驟(b)和步驟(c)中獲得的部分含有不同比例的差向異構物A和差向異構物B。步驟(b)選擇性地結晶差向異構物B，而步驟(c)有效沈澱留在溶液中的差向異構物A。因此，在沒有步驟(c)的情況下，從步驟(b)中所得的結晶形式將趨向於具有較低的產率，因為一大部分的差向異構物A將仍然在溶液中。另外，因為這個原因，差向異構物的比率通常將不符合商業化所需的比率(即1.2：1至1：1.2的比率)。當包括步驟(c)時，較大比例的差向異構物A沈澱，這可以允許所得的差向異構物A與差向異構物B的比率在商業產品所需的限度之內。
從步驟(b)中獲得的式I化合物的硫酸鹽的部分中的差向異構物B與差向異構物A的莫耳比一般而言大於1：1，例如至少1.3：1、例如至少1.5：1、例如至少2：1、例如至少5：1，例如在1.3：1至100：1的範圍內、例如在1.5：1至50：1的範圍內、例如在2：1至20：1的範圍內、例如在5：1至20：1的範圍內。
從步驟(c)中獲得的式I化合物的硫酸鹽的部分中的差向異構物A與差向異構物B的莫耳比一般而言大於1：1，例如至少1.3：1、例如至少1.5：1、 例如至少2：1、例如至少5：1，例如在1.3：1至100：1的範圍內、例如在1.5：1至50：1的範圍內、例如在2：1至20：1的範圍內、例如在5：1至20：1的範圍內。
來自步驟(b)和步驟(c)合起來的式I化合物的硫酸鹽的合併部分中的差向異構物A與差向異構物B的莫耳比可以是2：1至1：2，例如約1.2：1至約1：1.2。
步驟(a)中提供的混合物可以由從式I化合物的硫酸鹽的合成中獲得的固體粗產物製備，該硫酸鹽可以由熟悉該項技術者按照已知程序合成。在一個實施方式中，式I化合物的先質係Boc保護的式I化合物的類似物的硫酸鹽(如CN 106916152A中描繪的化合物6)，其可以例如在20℃至25℃範圍內的溫度下使用合適的溶劑(例如乙酸乙酯)使用硫酸脫保護，以給出式I化合物的硫酸鹽。可以允許此硫酸鹽沈澱(例如在水中)，以給出固體粗產物，其可以視情況洗滌(例如用質子有機溶劑如異丙醇)。
固體粗產物將含有在式I化合物的硫酸鹽的合成期間形成的雜質。可以用於步驟(a)的固體粗產物中式I化合物的硫酸鹽的純度通常是例如(洗滌之前或洗滌之後)至少80%(即式I化合物的硫酸鹽的重量量相對於雜質的重量量)，例如在80%至100%的範圍內、例如在90%至100%的範圍內、例如在90%至99%的範圍內、例如在90%至98%的範圍內、例如在90%至97%的範圍內、例如在90%至96%的範圍內、例如在90%至95%的範圍內、例如在93%至100%的範圍內、例如在93%至98%的範圍內。在其他實施方式中，可以用於步驟(a)的固體粗產物中式I化合物的硫酸鹽的純度可以不超過98%，例如不超過97%、例如不超過96%、不超過95%。
步驟(a)的混合物可以藉由將式I化合物的硫酸鹽的固體粗產物溶解於脂族醇中來提供。脂族部分係非芳香烴部分，其中構成碳原子可以是直鏈的、支鏈的或環狀的。根據本發明的脂族醇含有一個或兩個OH基團，前提係當 存在兩個OH基團時，在脂族部分中存在三至六個碳原子。脂族醇可以是C2-C10烷基-OH或C3-C10環烷基-OH(例如環戊醇、環己醇、環庚醇)或其混合物，特別是C2-C10烷基-OH。在一個實施方式中，脂族醇係選自乙醇、丙醇(包括其任何異構物，例如丙-1-醇、異丙醇)、丁醇(包括其任何異構物，例如正丁-1-醇、正丁-2-醇、三級丁-1-醇、三級丁-2-醇)和戊醇(包括其任何異構物)或其混合物的脂族醇。在另一個實施方式中，脂族醇係丙醇或乙醇或其混合物。在另一個實施方式中，脂族醇係乙醇或正丁醇。在另一個實施方式中，脂族醇係乙醇。
脂族醇與式I化合物的硫酸鹽的v/w比(即毫升：克)可以最高達100：1，例如最高達75：1、例如最高達40：1、例如最高達20：1、例如最高達10：1、例如最高達8：1、例如最高達6：1、例如最高達5：1，例如至少1：1、例如至少2：1，例如在1：1至100：1的範圍內、例如在1：1至75：1的範圍內、例如在1：1至40：1的範圍內、例如在1：1至20：1的範圍內、例如在1：1至10：1的範圍內、例如在2：1至10：1的範圍內、例如在2：1至8：1的範圍內、例如在2：1至6：1的範圍內、例如在3：1至5：1的範圍內，例如約4：1。例如，乙醇與式I化合物的硫酸鹽的v/w比可以最高達100：1，例如最高達75：1、例如最高達40：1、例如最高達20：1、例如最高達10：1、例如最高達8：1、例如最高達6：1、例如最高達5：1，例如至少1：1、例如至少2：1，例如在1：1至100：1的範圍內、例如在1：1至75：1的範圍內、例如在1：1至40：1的範圍內、例如在1：1至20：1的範圍內、例如在1：1至10：1的範圍內、例如在2：1至10：1的範圍內、例如在2：1至8：1的範圍內、例如在2：1至6：1的範圍內、例如在3：1至5：1的範圍內，例如約4：1。
視情況，步驟(a)中的混合物除脂族醇外還包含水。脂族醇與水的v/v比可以最高達500：1，例如在1：1至50：1的範圍內、例如在5：1至50：1的範圍內、例如在5：1至30：1的範圍內、例如在10：1至30：1的範圍內、例如在15：1至25：1的範圍內，例如約20：1。例如，乙醇與水的v/v比可以最高達500：1， 例如在1：1至50：1的範圍內、例如在5：1至50：1的範圍內、例如在5：1至30：1的範圍內、例如在10：1至30：1的範圍內、例如在15：1至25：1的範圍內，例如約20：1。
在一個實施方式中，步驟(a)中的混合物藉由獲得包含式I化合物的硫酸鹽的固體粗產物並且將該固體粗產物溶解於脂族醇和視情況水中來提供。
由於過量硫酸的存在，固體粗產物在脂族醇和視情況水中的溶解可能導致pH低於所需的pH。由於無機鹼可能導致產物的分解，當調節pH時，將通常較佳的是避免使用無機鹼。調節(例如提高)pH的替代方式包括使用陰離子交換樹脂，如例如可從Amberlite®商購的弱鹼性陰離子交換樹脂。在一個實施方式中，步驟(a)中的混合物的pH被提供為約pH 3至約pH 6，例如約pH 3.8至約pH 6。在另一個實施方式中，pH被提供為約pH 3至約pH 5。在另一個實施方式中，pH被提供為約pH 1至約pH 5。在另一個實施方式中，pH被提供為約pH 3至約pH 4.5。在另一個實施方式中，pH被提供為約pH 3.8至約pH 4.5。在另一個實施方式中，pH被提供為約4。一般而言，將pH提高至這樣的值，即，使得混合物不轉變為油狀物，但不能太高以至於式I化合物的硫酸鹽變得太可溶。
一般而言，在合適的溫度下將固體粗產物溶解於脂族醇(和視情況水)中，該溫度足夠高以實現溶解，但不能太高以至於式I化合物(例如藉由水解)分解。例如，溶解溫度可以在-70℃至50℃的範圍內，例如在0℃至40℃的範圍內、例如在15℃至30℃的範圍內、例如在20℃至25℃的範圍內，例如至少-70℃、例如至少0℃、例如至少15℃，例如最高達50℃、例如最高達40℃、例如最高達30℃、例如最高達25℃。可以允許混合物在該等溫度下保持長達48小時， 例如長達30小時、例如長達24小時，例如在1至48小時的範圍內、例如在5至30小時的範圍內、例如在12至24小時的範圍內，並且可以在此時間期間進行攪拌。
步驟(b)可以包括藉由冷卻混合物允許式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶。例如，可以將混合物從起始溫度(例如溶解溫度)冷卻至在-25℃至20℃的範圍內(例如至少-25℃，例如最高達20℃)，例如在-15℃至20℃的範圍內(例如至少-15℃，例如最高達20℃)、例如在5℃至20℃的範圍內(例如至少5℃，例如最高達20℃)的溫度，例如冷卻至在5℃至15℃的範圍內(例如至少5℃，例如最高達15℃)的溫度，例如冷卻至約10℃的溫度。起始溫度(例如通常是溶解溫度)可以是在5℃至40℃的範圍內(例如至少5℃，例如最高達40℃)，例如在20℃至40℃的範圍內(例如至少20℃，例如最高達40℃)、例如在20℃至30℃的範圍內(例如至少20℃，例如最高達30℃)的溫度。考慮到在較高溫度下延長時間可能導致分解，混合物冷卻的時間可以是例如10分鐘至48小時，例如在5至15小時的範圍內、例如在8至12小時的範圍內。
可以使用的冷卻速率的實例係例如不超過3℃/小時，例如不超過2℃、例如不超過1.5℃/小時、例如不超過1℃/小時，例如在0.2℃至3℃/小時的範圍內、例如在0.5℃至1.5℃/小時的範圍內，例如約1℃/小時。
在步驟(b)中，可以允許混合物於在-10℃至20℃的範圍內(例如至少-10℃，例如最高達20℃)、例如在0℃至15℃的範圍內(例如至少0℃，例如最高達15℃)、例如約10℃的溫度下靜置一段合適的時間(例如長達10天，例如在1至10天的範圍內)。更長的靜置時間(例如至少3天，例如在4至10天的範圍內、例如在4至5天的範圍內)可以允許產率提高，同時避免油性產物。可以藉由添加晶種縮短允許混合物靜置的時間。
在步驟(c)中，非質子有機溶劑可以是C4-C10烷基或C4-C10烯基或其混合物。具體實例包括己烷和庚烷或其混合物，如正己烷或正庚烷或其混合 物。在一個實施方式中，非質子溶劑係正庚烷。其他具體實例包括己烯和庚烯，如1-己烯或1-庚烯。在另一個實施方式中，非質子溶劑係1-己烯。
步驟(c)中所用的非質子有機溶劑的體積可以是步驟(a)中的混合物體積的最高達8倍，例如最高達6倍、例如最高達4倍、例如至少0.05倍、例如至少0.1倍、例如至少0.5倍、例如至少1倍、例如至少3倍，例如在步驟(a)中的混合物體積的0.05倍至8倍的範圍內，例如在步驟(a)中的混合物體積的0.1倍至8倍的範圍內、例如在0.5倍至6倍的範圍內、例如在1倍至6倍的範圍內，例如在3倍至5倍的範圍內。
可以經一段合適的時間(例如在10分鐘至48小時的範圍內，例如在1至30小時的範圍內、例如在2至12小時的範圍內)將非質子有機溶劑添加至混合物中。在此時間期間的溫度可以在-10℃至20℃的範圍內(例如至少-10℃，例如最高達20℃)，例如在0℃至15℃的範圍內(例如至少0℃，例如最高達15℃)，例如約10℃。在此時間期間可以攪拌混合物。
在添加非質子溶劑之後，可以允許混合物例如在-10℃至20℃的範圍內(例如至少-10℃，例如最高達20℃)、例如在0℃至15℃的範圍內(例如至少0℃，例如最高達15℃)、例如約10℃的溫度下靜置一段合適的時間(例如長達5天，例如在1小時至5天的範圍內)。可以乾燥產物。
步驟(a)可以包括提供包含式I化合物的硫酸鹽和乙醇以及視情況水的混合物；並且步驟(c)可以包括向混合物中添加丙醇(包括其任何異構物，例如丙-1-醇、異丙醇)和/或丁醇(包括其任何異構物，例如正丁-1-醇、正丁-2-醇、三級丁-1-醇、三級丁-2-醇)(較佳的是異丙醇)以及選自己烷和庚烷及其混合物的非質子有機溶劑(較佳的是正庚烷)，並且允許式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從混合物中沈澱。可以先於非質子有機溶劑將丙醇和/或丁醇添加至混合物中，並且在添加丙醇和/或丁醇之後，在添加非質子有機溶劑之前可以允 許混合物靜置，例如以允許在添加非質子溶劑之前式I化合物的硫酸鹽的一部分從混合物中沈澱。
根據實施方式，本發明提供了用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法，該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和乙醇以及視情況水的混合物，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；
(b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；
(c1)向該混合物中添加丙醇和/或丁醇，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱；以及
(c2)向該混合物中添加己烯、庚烯、己烷或庚烷或其混合物，並且允許式I化合物的硫酸鹽的再另外的部分從該混合物中沈澱。
可以經在10分鐘至48小時的範圍內(例如在1至30小時的範圍內、例如在2至24小時的範圍內)的時間將丙醇和/或丁醇添加至混合物中。在此時間期間的溫度可以在-10℃至20℃的範圍內(例如至少-10℃，例如最高達20℃)，例如在0℃至15℃的範圍內(例如至少0℃，例如最高達15℃)，例如約10℃。在此時間期間可以攪拌混合物。在添加丙醇和/或丁醇之後，在添加非質子溶劑之前，可以允許混合物例如於在-10℃至20℃的範圍內(例如至少-10℃，例如最高達20℃)、例如在5℃至15℃的範圍內(例如至少0℃，例如最高達15℃)、例如約10℃的溫度下靜置一段合適的時間(例如長達5天，例如1小時至5天)。
丙醇和/或丁醇的體積可以是步驟(a)中的混合物體積的最高達8倍，例如最高達6倍、例如最高達5倍，例如至少0.05倍、例如至少0.1倍、例如至少1倍、例如至少4倍，例如在步驟(a)中的混合物體積的0.05倍至8倍的範圍內，例如在0.1倍至6倍的範圍內、例如在1倍至6倍的範圍內、例如在4倍至6倍的範圍內。
非質子有機溶劑與丙醇和/或丁醇的v/v比可以是例如1：10至10：1，例如1：5至5：1、例如1：2至2：1。
根據實施方式，本發明提供了用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法，該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該脂族醇係C2-C10烷基-OH或C3-C10環烷基-OH或其混合物，其中該脂族醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在1：1至100：1(例如1：1至10：1)的範圍內，並且其中該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內；
(b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；以及
(c)向該混合物中添加非質子有機溶劑，其中該非質子有機溶劑係C4-C10烷基、或C4-C10烯基或其混合物，其中步驟(c)中所用的非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的0.05倍至8倍的範圍內，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱。
根據實施方式，本發明提供了用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法，該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該脂族醇係乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其混合物，其中該脂族醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在1：1至100：1的範圍內，並且其中該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內；
(b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；以及
(c)向該混合物中添加非質子有機溶劑，其中該非質子有機溶劑係己烷或庚烷或其混合物，其中非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的0.5倍至6倍的範圍內，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱。
根據實施方式，本發明提供了用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法，該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該脂族醇係乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其混合物，其中該脂族醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在2：1至6：1的範圍內，並且其中該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內；
(b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；以及
(c)向該混合物中添加非質子有機溶劑，其中該非質子有機溶劑係己烷或庚烷或其混合物，其中非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的1倍至6倍的範圍內，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱。
根據實施方式，本發明提供了用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法，該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽、水和乙醇的混合物，其中該乙醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在2：1至6：1的範圍內，其中乙醇與水的v/v比係15：1至25：1，並且其中該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內；
(b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；
(c1)向該混合物中添加丙醇和/或丁醇，其中丙醇和/或丁醇的體積係步驟(a)中的該混合物體積的1倍至6倍，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱；以及
(c2)向該混合物中添加非質子有機溶劑，其中該非質子有機溶劑係己烷或庚烷或其混合物，其中非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的1倍至6倍的範圍內，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的再另外的部分從該混合物中沈澱。
根據實施方式，本發明提供了用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法，該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽、水和乙醇的混合物，其中該乙醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在2：1至6：1的範圍內，其中乙醇與水的v/v比係15：1至25：1，並且其中該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內；
(b)冷卻該混合物，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶，其中冷卻速率不超過3℃/小時；
(c1)向該混合物中添加丙醇和/或丁醇，其中丙醇和/或丁醇的體積係步驟(a)中的該混合物體積的1倍至6倍，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱；以及
(c2)向該混合物中添加非質子有機溶劑，其中該非質子有機溶劑係己烷或庚烷或其混合物，其中非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的1倍至6倍的範圍內，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的再另外的部分從該混合物中沈澱；
並且其中來自步驟(b)以及步驟(c1)和(c2)合起來的該式I化合物的硫酸鹽的合併部分中的差向異構物
Figure 108127148-A0202-12-0012-5
的莫耳比在1：2至2：1的範圍內。
在另一個方面，本發明提供了用於製備呈結晶形式的式I化合物的硫酸鹽的差向異構物B之方法，其中差向異構物B係從用苯基胺基甲酸酯化的β-環糊精官能化的手性HPLC柱中洗脫出來的差向異構物
Figure 108127148-A0202-12-0013-6
中的第二差向異構物，其中流動相係pH 6.5的三乙基乙酸銨和乙腈按比例40：60的混合物，該方法包括以下步驟：
(a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；以及
(b)允許差向異構物B從該混合物中結晶。
在可能的情況下，與本發明的第一方面相關的步驟(a)和(b)的以上描述也適用於本發明的這個方面的步驟(a)和(b)。
在另一個方面，本發明提供了用於製備呈固體形式的式I化合物的硫酸鹽的差向異構物A之方法，其中差向異構物A係從用苯基胺基甲酸酯化的β-環糊精官能化的手性HPLC柱中洗脫出來的差向異構物
Figure 108127148-A0202-12-0013-7
中的第一差向異構物，其中流動相係pH 6.5的三乙基乙酸銨和乙腈按比例40：60的混合物，該方法包括以下步驟：
(c)向包含差向異構物A的硫酸鹽和脂族醇的混合物中添加非質子有機溶劑，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；並且允許該差向異構物A的硫酸鹽從該混合物中沈澱；其中來自步驟(c)的沈澱物中的差向異構物A的莫耳量比差向異構物B的莫耳量大。
在可能的情況下，與本發明的第一方面相關的步驟(c)的以上描述(包括步驟(c)作為步驟(c1)和(c2)的描述)也適用於本發明的這個方面的步驟(c)。
在另一個方面，本發明提供了用於製備藥物組成物之方法，該方法包括將式I化合物的硫酸鹽與一種或多種藥物賦形劑一起配製，其中該式I化合物的硫酸鹽已經藉由如本文描述的方法純化。
在另一個方面，本發明提供了包含式I化合物的硫酸鹽和一種或多種藥物賦形劑的藥物組成物，其中該式I化合物的硫酸鹽已經藉由如本文描述的如所定義之方法純化。
包含式I化合物的硫酸鹽的藥物組成物可以根據熟悉該項技術者的公知常識使用常規可獲得的藥物賦形劑製備。藥物配製物可以是注射用粉末或口服投與用膠囊。例如，艾沙康唑鎓硫酸鹽可作為靜脈內投與用凍乾粉商購，該凍乾粉含有賦形劑甘露醇和用於pH調節的硫酸；並且可作為口服投與用膠囊商購，該膠囊含有賦形劑二檸檬酸三鎂、微晶纖維素、滑石粉、膠體二氧化矽和硬脂酸。
如本文描述的純化的式I化合物的硫酸鹽可以直接配製成藥物組成物或者在配製成藥物組成物之前可以經歷進一步的處理步驟。例如，它可以再沈澱例如以產生無定形形式，例如如在經批准的口服投與用配製物中使用。例如，可以將它溶解於合適的溶劑中並且凍乾，例如如在經批准的注射用配製物中使用。
烷基和烯基基團可以是直鏈的或支鏈的。術語「約」表示給定值的+/-5%、較佳的是2%、更較佳的是1%的變化。所提到的所有範圍都包括指定範圍的起點和終點。在可能的情況下，本文描述的本發明的所有方面和實施方式可以按任何組合來組合。
在本文引用了許多出版物以便更充分地描述和揭露本發明以及本發明所屬領域的先前技術水平。該等參考文獻各自藉由引用以其整體在本文併入本揭露中，其程度如同每個單獨的參考文獻具體地並且單獨地指明為藉由引用而併入。
實例 實例1
將30g的式I化合物之粗硫酸鹽(HPLC純度93.7%)溶解於90mL乙醇和10mL水的混合物中，溶液的pH值係3.5。然後將所得溶液從10℃冷卻至-20℃(-1℃/小時)。將混合物在-20℃下攪拌16小時，並且然後溫熱至5℃。然後將混合物在5℃下攪拌16小時。過濾和乾燥後，獲得5g的產率為16.6%的HPLC純度為98.5%的作為白色結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽(未測定差向異構物比)。
實例2
將75g的式I化合物的粗硫酸鹽(HPLC純度94.8%)溶解於225mL乙醇和25mL水的混合物(pH 2.8)中，並且在8℃下攪拌2天。過濾和乾燥後，獲得18g的產率為24%的HPLC純度為98%的作為白色結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽(未測定差向異構物比)。
實例3
將1g的式I化合物的粗硫酸鹽(HPLC純度85.2%)溶解於3.6mL乙醇和0.4mL水中，pH值係5.1。將此溶液從25℃冷卻至19℃，並且形成了0.55g的產率為55%的HPLC純度為92%的式I化合物的硫酸鹽的白色沈澱物。XRPD分析表明，式I化合物的硫酸鹽係作為結晶形式II獲得的(未測定差向異構物比)。
實例4
將0.9g的式I化合物的粗硫酸鹽(HPLC純度85.2%)溶解於4.5mL乙醇和0.5mL水中，並且用濃硫酸將pH值調節至3.7。將溶液經15小時從20℃冷卻至-10℃，並且形成了式I化合物的硫酸鹽的沈澱物。將沈澱物過濾並且乾燥，以給出0.36g的產率為36%的HPLC純度為98%的結晶形式II(未測定差向異構物比)。
實例5
將6g的式I化合物的粗硫酸鹽(HPLC純度85.2%)溶解於36mL乙醇和4mL水中，pH值係4.2。然後將此溶液經15小時從20℃冷卻至-10℃，並且形成了式I化合物的硫酸鹽的沈澱物。將沈澱物過濾並且乾燥，以給出0.36g的產率為35%的結晶形式II(未測定差向異構物比)。
實例6
將101g的式I化合物的粗硫酸鹽(HPLC純度95.6%)溶解於400mL乙醇和20mL水中，pH值係4.0。添加1.0g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至10℃，並且允許在0℃-10℃下靜置 5天。在這段時間期間形成了沈澱物，給出35%產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係1：11。然後經21小時添加1.5L的異丙醇，並且經12小時加入2L的正庚烷。過濾和乾燥後，獲得52g的純度為97.4%的作為結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽，給出71.7%總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係1：1.18。
實例7
將10g的式I化合物的粗硫酸鹽(HPLC純度95.6%)溶解於40mL乙醇和2mL水中，pH值係4.0。添加0.05g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至10℃，並且允許在10℃下靜置5天。過濾和乾燥後，獲得2.2g的產率為35%的純度為99.0%的作為結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽，其中差向異構物A與差向異構物B的比率係1：10.8。
實例8
將2.8g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於100mL環己醇和5mL水中，將pH值調節至4.1。添加0.03g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置5天。然後經2小時添加75mL的異丙醇，並且經3小時加入100mL的正庚烷。過濾和乾燥後，獲得0.71g的純度為98.1%的作為結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽，給出40.5%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係1.89。
實例9
將2g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於100mL正丁醇和5mL水中，將pH值調節至4.0。添加0.02g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置5天。然後經21小時添加75mL的異丙醇，並且經12小時加入100mL的正庚烷。過濾和乾燥後，獲得0.61g的純度為98.2%的作為結 晶形式I的式I化合物的硫酸鹽，給出48.8%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係2.26。
實例10
將4g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於200mL無水乙醇中。將pH值調節至4.5。添加0.08g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置5天。然後經18小時添加150mL的異丙醇，並且經12小時加入200mL的正庚烷。過濾和乾燥後，獲得1.25g的純度為97.4%的作為結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽，給出49.6%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係1.18。
實例11
將10g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於80mL乙醇和4mL水中，將pH值調節至4.4。添加0.10g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置6天。然後經7小時添加200mL的正庚烷。然後將混合物在0℃-5℃下攪拌48小時。過濾和乾燥後，獲得2.72g的純度為95.8%的式I化合物的硫酸鹽，給出36.0%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係0.80。
實例12
將5g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於40mL乙醇和2mL水中，將pH值調節至4.4。添加0.05g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置6天。然後經8小時添加100mL的正己烷。然後將混合物在0℃-5℃下攪拌48小時。過濾和乾燥後，獲得1.95g的純度為96.6%的式I化 合物的硫酸鹽，給出53.2%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係1.19。
實例13
將5g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於40mL乙醇和2mL水中，將pH值調節至4.4。添加0.05g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置6天。然後經11小時添加100mL的1-己烯。然後將混合物在0℃-5℃下攪拌48小時。過濾和乾燥後，獲得1.88g的純度為96.9%的式I化合物的硫酸鹽，給出51.5%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係1.20。
實例14
將5g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於40mL乙醇和2mL水中，將pH值調節至4.2。添加0.05g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置6天。然後經8小時添加75mL的異丙醇，然後經4小時添加20mL的正庚烷。然後將混合物在0℃-5℃下攪拌48小時。過濾和乾燥後，獲得1.92g的純度為97.8%的式I化合物的硫酸鹽，給出55.7%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係1.89。
實例15
將5g的式I化合物的粗硫酸鹽(BAL0008557-002)(HPLC純度94.9%)溶解於40mL乙醇和2mL水中，將pH值調節至4.2。添加0.05g的結晶形式I作為晶種。然後將混合物在20℃-25℃下攪拌16小時，經10小時冷卻至5℃-10℃，並且允許在5℃下靜置6天。然後經4小時添加20mL的正庚烷。然後將混合物在0℃-5℃下攪拌48小時。過濾和乾燥後，獲得1.30g的純度為97.6%的式I化 合物的硫酸鹽，給出37.1%的總產率，並且差向異構物A與差向異構物B的比率係2.59。
實例16：式I化合物的粗硫酸鹽的製備
將13g的式I化合物的粗硫酸鹽(面積HPLC純度93%)溶解於45mL乙醇和5mL水的混合物中，pH值係2.3。將溶液冷卻至-20℃，並且使其在冰箱中靜置14天以再結晶。過濾和乾燥後，獲得5g的產率為41%的面積HPLC純度為97.8%的作為結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽(未測定差向異構物比)。
實例17：式I化合物的硫酸鹽的差向異構物的分離
所用的HPLC柱係尺寸為250mm x 4.6mm的Shiseido手性CD-Ph 5μm柱。HPLC檢測器波長係290nm，並且將柱維持在40℃±5℃的溫度下。藉由將10mg的產物溶解於50mL的溶解混合物(含有水、乙腈和三氟乙酸，比例為100：100：0.1，將其搖動以均質化混合物)中來製備HPLC樣本。HPLC流動相係三乙基乙酸銨和乙腈按比例40：60的混合物(pH 6.5)。將混合物搖動以均質化並且脫氣。進樣體積係10μL，並且流速係1mL/min。
差向異構物的保留時間如下：
差向異構物A：80分鐘
差向異構物B：84分鐘
實例18：式I化合物的硫酸鹽的形式I和形式II的表徵
使用高通量XRPD設置獲得XRPD圖。將板安裝在配備有Hi-Star面積檢測器的Bruker GADDS衍射儀上。XRPD平台使用山崳酸銀校準長d-間距，並且使用剛玉校準短d-間距。在室溫下，在1.5°與41.5°之間的2θ區域(該區域係XRPD圖中最獨特的部分)中使用單色CuKα輻射進行數據收集。在兩個2θ範圍(1.5°
Figure 108127148-A0202-12-0020-18
2θ
Figure 108127148-A0202-12-0020-19
21.5°用於第一幀，並且19.5°
Figure 108127148-A0202-12-0020-20
2θ
Figure 108127148-A0202-12-0020-21
41.5°用於第二幀)中收集每個孔的衍射圖，每一幀的暴露時間係90秒。沒有對XRPD圖應用背景減除或曲線平 滑。XRPD分析期間使用的載體材料對於X射線而言係透明的並且僅對背景略有貢獻。
圖1中顯示室溫下形式I的XRPD，並且表1中顯示其衍射峰。圖2中顯示室溫下形式II的XRPD，並且表2中顯示其衍射峰。
Figure 108127148-A0202-12-0021-8
Figure 108127148-A0202-12-0021-9
Figure 108127148-A0202-12-0022-10
對比實例1(CN 106565699)
將5g的式I化合物的粗硫酸鹽溶解於50mL水中，並且在0℃下，將溶液用飽和碳酸氫鈉處理以將pH調節至7。然後將溶液用50mL二氯甲烷萃取，並且將有機相濃縮至乾。在-5℃下，將粗產物溶解於10mL的甲醇中，並且然後將溶液用6.7g硫酸和8.3g 30%水性過氧化氫處理30min，然後濃縮至乾。產物顯著分解，並且沒有結晶固體形成。
對比實例2(CN 106467534)
在250mL燒瓶中，添加62mL的丙酮、2.65mL的純水和5mL的2-甲氧基乙醇。添加5g的HPLC純度為97.2%的式I化合物的粗硫酸鹽，其中差向異構物A與差向異構物B的比率係1：1。將溶液在0℃-10℃下攪拌1小時，然後逐滴添加41mL的乙酸乙酯，並且將溶液在0℃-5℃下攪拌10小時。將混合物在氮氣下過濾，並且將濾餅乾燥30分鐘，以給出4g的HPLC純度為98.9%且產率為13%的作為結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽。差向異構物A與差向異構物B的差向異構物比係1：2。
對比實例3(CN 106467534)
在250mL燒瓶中，添加62mL的丙酮、2.65mL的純水和5mL的2-甲氧基乙醇。然後添加5g的HPLC純度為92.8%的式I化合物的粗硫酸鹽，其中差向異構物A與差向異構物B的比率係3.2：1。將溶液在0℃-10℃下攪拌1小時，並且然後逐滴添加41mL的乙酸乙酯，並且將溶液在0℃-5℃下攪拌10小時。將混合物在氮氣下過濾，並且將濾餅乾燥30分鐘，以給出0.7g的HPLC純度為96.3% 產率為71.6%的作為結晶形式I的式I化合物的硫酸鹽。差向異構物A與差向異構物B的差向異構物比係1：16。
在以下實例中描述了本發明的具體實施方式，該等實施方式用於更詳盡地說明本發明，並且不應該被解釋為以任何方式限制本發明。
[圖1]
[圖1]顯示了式I化合物的硫酸鹽的形式I之XRPD衍射圖。
[圖2]
[圖2]顯示了式I化合物的硫酸鹽的形式II之XRPD衍射圖。
Figure 108127148-A0202-11-0002-1

Claims (22)

  1. 一種用於純化式I化合物的硫酸鹽之方法
    Figure 108127148-A0202-13-0001-25
    該方法包括以下步驟：
    (a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；
    (b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；以及
    (c)向該混合物中添加非質子有機溶劑，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱。
  2. 如請求項1之方法，其中，來自步驟(b)和步驟(c)合起來的該式I化合物的硫酸鹽的合併部分中的差向異構物
    Figure 108127148-A0202-13-0001-26
    的莫耳比在1：2至2：1的範圍內。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中，該脂族醇係C2-C10烷基-OH或 C3-C10環烷基-OH或其混合物。
  4. 如請求項3之方法，其中，該脂族醇係乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其混合物。
  5. 如請求項4之方法，其中，該脂族醇係乙醇。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中，該脂族醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在2：1至6：1的範圍內。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中，步驟(a)中的該混合物包含該式I化合物的硫酸鹽、脂族醇和水。
  8. 如請求項7之方法，其中，該脂族醇與水的v/v比在5：1至50：1的範圍內。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中，步驟(a)中的該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內。
  10. 如請求項9之方法，其中，步驟(a)中的該混合物的pH在約pH 3.8至約pH 4.5的範圍內。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中，步驟(b)包括冷卻該混合物， 並且其中冷卻速率不超過3℃/小時。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中，該非質子有機溶劑係C4-C10烷基、或C4-C10烯基或其混合物。
  13. 如請求項12之方法，其中，該非質子有機溶劑係己烯、庚烯、己烷或庚烷或其混合物。
  14. 如請求項13之方法，其中，該非質子有機溶劑係正庚烷。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中，步驟(c)中所用的非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的0.05倍至8倍的範圍內。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中，該方法包括
    (a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和乙醇以及視情況水的混合物，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；
    (b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；
    (c1)向該混合物中添加丙醇和/或丁醇，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱；以及
    (c2)向該混合物中添加己烷或庚烷或其混合物，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的再另外的部分從該混合物中沈澱。
  17. 如請求項1之方法，該方法包括以下步驟：
    (a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該脂族醇係C2-C10烷基-OH或C3-C10環烷基-OH或其混合物，其中該脂族醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在1：1至100的範圍內，並且其中該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內；
    (b)允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶；以及
    (c)向該混合物中添加非質子有機溶劑，其中該非質子有機溶劑係C4-C10烷基、或C4-C10烯基或其混合物，其中步驟(c)中所用的非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的0.05倍至8倍的範圍內，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱。
  18. 如請求項1之方法，該方法包括以下步驟：
    (a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽、水和乙醇的混合物，其中該乙醇與該式I化合物的硫酸鹽的v/w比在2：1至6：1的範圍內，其中乙醇與水的v/v比係15：1至25：1，並且其中該混合物的pH在約pH 3至約pH 5的範圍內；
    (b)冷卻該混合物，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的第一部分從該混合物中結晶，其中冷卻速率不超過3℃/小時；
    (c1)向該混合物中添加丙醇和/或丁醇，其中丙醇和/或丁醇的體積係步驟(a)中的該混合物體積的1倍至6倍，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的另外的部分從該混合物中沈澱；以及
    (c2)向該混合物中添加非質子有機溶劑，其中該非質子有機溶劑係己烷或庚烷或其混合物，其中非質子有機溶劑的體積為步驟(a)中的該混合物體積的1倍至6倍的範圍內，並且允許該式I化合物的硫酸鹽的再另外的 部分從該混合物中沈澱；
    並且其中來自步驟(b)以及步驟(c1)和(c2)合起來的該式I化合物的硫酸鹽的合併部分中的差向異構物
    Figure 108127148-A0202-13-0005-27
    的莫耳比在1：2至2：1的範圍內。
  19. 一種用於製備呈結晶形式的式I化合物的硫酸鹽的差向異構物B之方法，其中差向異構物B係從用苯基胺基甲酸酯化的β-環糊精官能化的手性HPLC柱中洗脫出來的差向異構物
    Figure 108127148-A0202-13-0005-28
    中的第二差向異構物，其中流動相係pH 6.5的三乙基乙酸銨和乙腈按比例40：60的混合物，該方法包括以下步驟：
    (a)提供包含該式I化合物的硫酸鹽和脂族醇的混合物，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；以及
    (b)允許差向異構物B從該混合物中結晶。
  20. 一種用於製備呈固體形式的式I化合物的硫酸鹽的差向異構物A之方 法，其中差向異構物A係從用苯基胺基甲酸酯化的β-環糊精官能化的手性HPLC柱中洗脫出來的差向異構物
    Figure 108127148-A0202-13-0006-29
    中的第一差向異構物，其中流動相係pH 6.5的三乙基乙酸銨和乙腈按比例40：60的混合物，該方法包括以下步驟：
    (c)向包含差向異構物A的硫酸鹽和脂族醇的混合物中添加非質子有機溶劑，其中該混合物的pH在約pH 1至約pH 6的範圍內；並且允許該差向異構物A的硫酸鹽從該混合物中沈澱；其中來自步驟(c)的沈澱物中的差向異構物A的莫耳量比差向異構物B的莫耳量大。
  21. 一種用於製備藥物組成物之方法，該方法包括將如請求項1所定義之式I化合物的硫酸鹽與一種或多種藥物賦形劑一起配製，其中該式I化合物的硫酸鹽已經藉由如請求項1至20中任一項所定義之方法純化。
  22. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1所定義之式I化合物的硫酸鹽和一種或多種藥物賦形劑，其中該式I化合物的硫酸鹽已經藉由如請求項1至21中任一項所定義之方法純化。
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