KR102489633B1 - 점안 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정성이 우수한 점안 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 브롬페낙을 포함하는 점안 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 브롬페낙, 포비돈 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물에 관한 것이다.
결막염, 검판선염, 각막염, 안검염, 공막염 등과 같은 염증성 안질환은 빈번하게 발생하는 안과 질환이다.
브롬페낙은 대표적인 비스테로이드성 항염제로서, 소염 진통 효과를 나타내어 이러한 염증성 안질환의 치료에 유용하게 사용되고 있다. 그런데, 브롬페낙은 수성 제형으로 제조 시 안정성의 문제가 발생할 수 있다.
따라서 브롬페낙을 포함하는 점안 조성물을 제조하고자 하는 경우, 제제의 안정성을 확보하는 것이 필수적으로 요구된다.
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 제제의 안정성이 확보된 새로운 점안제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물이 보관 시 성상을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화하여 우수한 안정성을 나타내는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하는 점안 조성물을 제공한다.
본 발명의 점안 조성물은 보관 시에 불용성 침전의 발생과 색상 변화가 없고 함량이 잘 유지되며 유연물질 발생량도 적어 성상 및 보관 안정성이 우수하며, 이러한 안정성의 향상을 위해 별도의 조건을 필요로 하지 않아 경제적이다. 또한, 본 발명의 점안 조성물은 점안감이 우수하여 점안 시 이물감 및 쓰라림 등이 적거나 없고, 인체에 무해하여 점안 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서, "브롬페낙(Bromfenac)"은 하기 화학식의 화합물을 의미하며, 아세트산 계열의 비스테로이드성 항염제(nonsteroidal anti-inflammatory drug; NSAID)의 한 종류로 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase) 활성을 억제하여 진통, 항염 효과를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 상기 "약학적으로 허용가능한 염"은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예컨대 나트륨 등의 무기이온염, 염산 등의 무기산염 및 유기산염 등이 있다. 예를 들어, 일 실시예에서 상기 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 "수화물"은 브롬페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 "용매화물"은 브롬페낙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 물이 아닌 용매가 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 브롬페낙이라하면 이는 상기 화학식으로 표시되는 화합물 뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 모두 지칭하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 유효성분으로 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 구체적으로 브롬페낙나트륨수화물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 진통 및/또는 항염 용도를 위한 목적을 달성하기 위하여 치료적으로 유효한 양으로 함유될 수 있으며, 구체적으로 총 점안 조성물 기준 0.01 w/v% 내지 0.5 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 0.05 w/v% 내지 0.5 w/v%, 0.1 w/v% 내지 0.3 w/v% 또는 0.05 w/v% 내지 0.3 w/v%의 함량으로, 보다 더 구체적으로 0.1 w/v% 내지 0.2 w/v%, 0.15 w/v% 또는 0.2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 총 점안 조성물 기준 0.01 w/v% 이상, 0.05 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.15 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있고, 0.5 w/v% 이하, 0.3 w/v% 이하, 0.2 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 특성상, 진통 및/또는 항염 용도로 사용될 수 있으며, 진통 및/또는 항염 효과로부터 안검염, 결막염, 상공막염을 포함하는 공막염, 수술 후 염증 등의 외안부 및 전안부의 염증성 질환 또는 임의의 이와 관련된 증상의 예방 또는 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 포비돈(Povidone, Polyvinyl pyrrolidone; PVP)을 포함한다.
상기 포비돈은 총 점안 조성물 기준 0.1 w/v% 내지 10 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.5 w/v% 내지 10 w/v% 또는 0.5 w/v% 내지 5 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 1 w/v% 내지 4 w/v% 또는 2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 포비돈은 총 점안 조성물 기준 0.1 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상, 1 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있고, 10 w/v% 이하, 5 w/v% 이하, 4 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 히드록시프로필베타덱스(Hydroxypropylbetadex)를 포함한다. 히드록시프로필베타덱스는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(Hydroxypropyl-β-cyclodextrin; HP-β-CD)이라고도 한다.
상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준 0.05 w/v% 내지 20 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 w/v% 내지 20 w/v% 또는 0.1 w/v% 내지 10 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 0.5 w/v% 내지 5 w/v%, 1 w/v% 내지 5 w/v% 또는 2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준 0.05 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있고, 20 w/v% 이하, 10 w/v% 이하, 5 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준으로 0.1 w/v% 이상의 함량으로 포함되는 것이 본 발명의 조성물의 안정성 측면에서 바람직하다.
본 발명의 조성물은 보관 시 성상 및 함량을 유지하고 유연물질의 발생량을 최소화하여 우수한 안정성을 나타낸다.
본 발명의 조성물은 브롬페낙, 포비돈 및 히드록시프로필베타덱스를 포함하며 성상, 함량 및 보관 안정성이 우수하다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물을 가혹 조건에서 보관한 후 성상을 관찰한 결과, 본 발명의 조성물이 보관 시 성상이 변하지 않고 유지되어 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였으며, 또한 보관 시 함량이 잘 유지되고 유연물질의 발생량이 적어 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다.
본 발명의 조성물은 추가로 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산 등을 사용할 수 있으며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 pH는 5 내지 9일 수 있으며, 구체적으로 6 내지 9일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 완충제로는 아세트산 및/또는 이의 염, 구연산 및/또는 이의 염, 인산 및/또는 이의 염, 붕산 및/또는 이의 염, 붕사 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 완충제는 총 점안 조성물 기준 0.1 w/v% 내지 20 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 등장화제로는 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산 등을 사용할 수 있다. 상기 등장화제는 총 점안 조성물 기준 1 w/v% 내지 20 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 점도조절제로는 카르복시메틸셀룰로오스 등을 포함하는 셀룰로오스계 화합물; 폴리비닐알코올(PVA) 등을 포함하는 폴리비닐계 화합물; 카보머(Carbomer) 등을 포함하는 아크릴계 화합물; 잔탄검(Xanthan Gum)등을 포함하는 검류 화합물; 히알루론산 나트륨(Sodium Hyaluronate), 알긴산나트륨(Sodium Alginate) 등을 포함하는 다당류 또는 이들의 임의의 조합 등을 사용할 수 있으며, 적절한 점도를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 점도조절제는 총 점안 조성물 기준 0.05 w/v% 내지 10.0 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용해보조제로는 폴리옥시에틸렌 (수소화) 피마자유, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 폴리알킬아릴 에테르 등을 사용할 수 있다. 상기 용해보조제는 총 점안 조성물 기준 0.05 w/v% 내지 5.0 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 안정화제로는 에데트산 나트륨, 아황산나트륨 등을 사용할 수 있다. 상기 안정화제는 총 점안 조성물 기준 0.01 w/v% 내지 1.0 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 보존제로는 벤잘코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; 폴리헥사메틸렌비구아니드, 클로로헥시딘 등을 포함하는 구아니딘계 화합물; 클로로부탄올; 티메로살 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물, 파라옥시향산 알킬류 등을 포함하는 산화 방부제 등을 사용할 수 있다. 상기 보존제는 총 점안 조성물 기준 0.001 w/v% 내지 0.02 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 국소적 적용을 위해 특별하게 제형화되며, 액제, 에멀전제, 현탁제, 겔제, 또는 연고제 등의 제형에 의해 국소 투여될 수 있다.
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 혼합하는 단계를 포함하는, 점안 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈; 및 히드록시프로필베타덱스를 혼합하는 단계를 포함하는, 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 안정화하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 제조 방법 및 안정화 방법에 언급된 각 성분, 각 성분의 함량, 효과 등은 위에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 점안 조성물, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 안정화 방법 등에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 조성물은 보관 시 성상 및 함량을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화하여 우수한 안정성을 나타내므로, 진통 및/또는 항염 용도의 점안제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 3에서 각 조성물의 성상을 확인한 도면이다.
도 2는 실험예 3에서 각 조성물의 석출물을 확인한 도면이다.
도 3은 실험예 4에서 각 조성물의 성상을 확인한 도면이다.
도 2는 실험예 3에서 각 조성물의 석출물을 확인한 도면이다.
도 3은 실험예 4에서 각 조성물의 성상을 확인한 도면이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실험예 1> 안정성 (1)
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 1은 멸균정제수 80mL에 포비돈K30 2g을 넣고 용해시킨 다음, 무수인산일수소나트륨 0.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 히드록시프로필베타덱스를 1g 투입하고 일정시간 교반하여 히드록시프로필베타덱스가 완전히 용해된 것을 확인한 후 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물) 0.15g을 투입하여 용해시키고 염산을 적량 투입하였다. 멸균정제수로 총 조성물이 100mL가 되도록 하고, 무균여과(0.2μm, 멤브레인필터)하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.8이다. 비교예 1 내지 3은 포비돈 및/또는 HP-β-CD를 추가하는 단계를 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
제조한 조성물을 가혹조건(55 ℃, 70% RH)에서 5주간 보관한 뒤 성상을 육안으로 관찰하였다.
그 결과, 비교예 1 및 2 조성물의 경우 주황색으로 성상이 변하고, 비교예 3은 결정형의 침전이 발생하여, 점안 조성물로의 제조 및 사용이 어려운 반면, 실시예 1의 조성물은 투명한 노란색의 성상이 변하지 않고, 침전도 발생하지 않았다. 이를 통해 본 발명의 점안 조성물이 우수한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 안정성 (2)
상기 실험예 1에 따라 실시예 1 및 비교예 1 내지 3 조성물을 제조하였다. 제조한 조성물을 가혹조건(55 ℃, 70% RH)에서 5주간 보관한 뒤, 브롬페낙 조성물의 대표적인 유연물질인 7-(4-브로모벤조일)인돌린-2-온(7-(4-bromobenzoyl)indoline-2-one, 유연물질 A) 및 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐옥소아세트산(2-amino-3(4-bromobenzoyl)phenyloxoacetic acid, 유연물질 B)의 발생량을 액체크로마토그래프법을 이용하여 측정하고 브롬페낙 함량 대비 함량(%)를 계산하였다. 브롬페낙의 함량 대비 유연물질 A는 0.2 % 이하, 유연물질 B는 1% 이하인 것이 바람직하다.
그 결과, 비교예 1 내지 3의 조성물은 유연물질 A 또는 B의 함량이 높은 반면, 실시예 1의 조성물은 유연물질 A 및 B의 함량이 모두 낮은 것으로 나타났다(표 2). 이를 통해 본 발명의 안과용 조성물이 우수한 안정성을 갖는 것을 알 수 있다.
<실험예 3> 안정성 (3)
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 2는 멸균정제수 80mL에 포비돈K30 4g을 넣고 용해시킨 다음, 무수인산일수소나트륨 1g을 넣고 완전히 용해시켰다. 히드록시프로필베타덱스를 2g 투입하고 일정시간 교반하여 히드록시프로필베타덱스가 완전히 용해된 것을 확인한 후 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물) 0.3g을 투입하여 용해시키고 염산을 적량 투입하였다. 멸균정제수로 총 조성물이 100mL가 되도록 하고, 무균여과(0.2μm, 멤브레인필터)하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.8이다. 비교예 4 내지 6은 포비돈 및/또는 HP-β-CD를 추가하는 단계를 제외하고 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
제조한 조성물을 가혹조건(70 ℃, 55% RH)에서 12일간 보관한 뒤 성상을 육안 관찰하고, 이후 실온에서 보관한 뒤 셀룰로오스 니트레이트 필터(Cellulose nitrate filter, 5.0 μm)로 여과하여 석출물 발생 유무를 확인하였다.
육안 관찰 결과, 비교예 4 조성물의 경우, 결정형의 석출이 발생하였고, 비교예 5 및 6의 조성물은 주황색으로 성상이 변한 반면, 실시예 2의 조성물은 투명한 노란색의 성상이 변하지 않고 침전도 발생하지 않았다(도 1). 석출물 발생 유무 확인 결과, 비교예 4 내지 6의 조성물 모두 여과지에 석출물이 확인된 반면, 실시예 2 조성물의 경우 석출물이 확인되지 않았다(도 2). 이로부터 본 발명의 조성물은 우수한 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
<실험예 4> 안정성 (4)
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 실시예 3은 멸균정제수 80mL에 포비돈K30 0.5g을 넣고 용해시킨 다음, 무수인산일수소나트륨 0.5g을 넣고 완전히 용해시켰다. 히드록시프로필베타덱스를 5g 투입하고 일정시간 교반하여 히드록시프로필베타덱스가 완전히 용해된 것을 확인한 후 브롬페낙나트륨수화물(1.5수화물) 0.05g을 투입하여 용해시키고 염산을 적량 투입하였다. 멸균정제수로 총 조성물이 100mL가 되도록 하고, 무균여과(0.2μm, 멤브레인필터)하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.8이다. 실시예 4 및 5는 조성물 성분의 함량이 표 4에 기재된 바와 같이 되도록 하며 실시예 3과 동일한 방법으로 제조하였다.
제조한 조성물을 가혹조건(55 ℃, 70% RH)에서 4주간 보관한 뒤 성상을 육안으로 관찰하고, 브롬페낙나트륨수화물 함량 및 유연물질 발생량을 액체크로마토그래프법을 이용하여 측정하였다. 유연물질 함량(%)는 실험예 2와 같은 방법으로 계산하였다.
그 결과, 실시예 3 내지 5의 조성물 모두 성상이 변하지 않고 침전도 발생하지 않았으며(도 3), 브롬페낙나트륨수화물의 함량 역시 잘 유지하였다(표 5). 또한, 유연물질 발생량도 실시예 3 내지 5의 조성물 모두에서 낮은 것으로 나타났다(표 5). 이로부터 본 발명의 조성물이 우수한 안정성을 나타내는 것을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 브롬페낙(bromfenac), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물; 포비돈(povidone); 및 히드록시프로필베타덱스(Hydroxypropylbetadex)를 포함하는 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 브롬페낙, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 브롬페낙나트륨수화물인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 브롬페낙(bromfenac), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물은 총 점안 조성물 기준 0.01 w/v% 내지 0.5 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 포비돈은 총 점안 조성물 기준 0.1 w/v% 내지 10.0 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 히드록시프로필베타덱스는 총 점안 조성물 기준 0.05 w/v% 내지 20.0 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5 내지 9인 것인, 점안 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항염증용인 것인, 점안 조성물.
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