JP2021172648A

JP2021172648A - 多成分配合点眼剤

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Publication number: JP2021172648A
Application number: JP2020089215A
Authority: JP
Inventors: 舞谷川; Mai Tanigawa; 貴士中道; Takashi Nakamichi; 好美日置; Yoshimi Hioki
Original assignee: Kyorin Rimedio Co Ltd
Current assignee: Kyorin Rimedio Co Ltd
Priority date: 2020-04-18
Filing date: 2020-04-18
Publication date: 2021-11-01
Anticipated expiration: 2040-04-18
Also published as: JP7534129B2

Abstract

【課題】有効成分として、ナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩の７成分を含有する多成分配合点眼剤の提供、及び保存中における変色、沈殿・析出及び各有効成分の分解等が抑制された、品質が良好な上記７成分を含有する多成分配合点眼剤の提供。
【解決手段】有効成分として、ナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩の７成分を含有する多成分配合点眼剤に於いて、特定の添加物を使用すること、並びに、添加物の含有量や点眼剤のｐＨを特定の範囲に調製することで上記課題を解決した。
【選択図】なし

Description

本発明は、眼アレルギー症状に対する緩和効果のある７種類の有効成分が配合された多成分配合点眼剤に関する。

我が国のアレルギー性結膜炎の患者は約２０００万人と推定されている。アレルギー性結膜炎では目のかゆみ、ゴロゴロとした異物感、涙、目やに及び痛み等、種々の症状を伴い、非常に症状が強い場合には、仕事や学校等の日常生活にも支障を来すことがある。（非特許文献１）

そのため、各症状に有効とされる成分が複数配合された点眼剤（以下、多成分配合点眼剤と略す）を使用することは、１つの点眼剤を投与するだけで多様な効果が期待できるため、使用者の利便性とＱＯＬの改善に大きく貢献する。しかし、多成分配合点眼剤では、有効成分同士あるいは有効成分と添加物との配合による相互作用により、点眼剤の変色、沈殿・析出、有効成分の分解等、様々な問題が生ずるおそれがある。

例えば、有効成分として角膜の保護作用を有するコンドロイチン硫酸塩類や抗炎症作用を有するグリチルリチン酸塩類を配合した点眼剤では、ｐＨが酸性になると、コンドロイチン硫酸塩類及びグリチルリチン酸塩類由来の沈殿物が生ずることが知られている（特許文献１）。

また、有効成分として抗炎症作用や細胞賦活作用を有するアラントインはｐＨ６以上で加水分解を起こすことが報告されている（非特許文献２、３）。そのため、アラントインを含有する点眼剤ではｐＨを酸性にする必要があるが、同時にコンドロイチン硫酸塩類やグリチルリチン酸塩類を配合すると沈殿物が生ずるおそれがある。従って、アラントインとコンドロイチン硫酸塩類及びグリチルリチン酸塩類が配合された点眼剤を開発するには特別な工夫が必要になる。

また、ピリドキシン塩酸塩は眼組織の代謝を賦活化し、眼の疲れを改善する作用を有するが、光に不安定であることから、安定化を目的として、オキシメタゾリン又はその塩とホウ酸を添加した技術（特許文献２）や特定の抗酸化剤を配合した技術（特許文献３）及び塩化ベルベリンを配合した技術（特許文献４）等が開示されている。

さらに、添加物としてクロロブタノールを配合した点眼剤は、熱や光によりクロロブタノールが経時的に分解することでｐＨが低下し、配合成分の不安定化や沈殿・析出等の問題が生ずることが報告されている（特許文献５）。

このように、多成分配合点眼剤を開発するには、各々の有効成分の効果や品質に変化が生じないようにすることが重要な課題となる。この課題の克服には様々な技術が必要となるが、点眼剤に配合する有効成分と添加物の種類が多ければ多いほど、各成分同士の物理的及び化学的な相互作用も複雑化するため、その開発は極めて困難となる。

ＯＴＣ（一般用）医薬品の市場では、眼アレルギーの種々の症状を緩和する目的で、複数の有効成分を配合した多成分配合点眼剤が種々市販されているが、これらの多成分配合点眼剤に配合された有効成分の組み合わせにおいて、ナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩の７成分を含有する多成分配合点眼剤は存在しない。そのため、これら７成分を含有する多成分配合点眼剤はＯＴＣ点眼剤の新たな選択肢として有用と考えられるが、その保存中における各成分の分解、変色及び析出等の品質変化の発生を抑制する技術の開発が必要となる。

特開２００５−３３０２７１号公報特開２００６−１５１９６９号公報特開平８−１０４６３６号公報特開２００１−４８７８０号公報特開２０１１−１０５７０６号公報

公益財団法人日本眼科学会．一般のみなさまへ．目の病気．アレルギー性結膜疾患．２０１９年１月２２日ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｃｈｉｇａｎ．ｏｒ．ｊｐ／ｐｕｂｌｉｃ／ｄｉｓｅａｓｅ／ｋｅｔｓｕｍａｋｕ＿ａｌｌｅｒｇｙ．ｊｓｐ山本信也、他４名、薬学雑誌、１９９３年、１１３巻、７号、５１５−５２４頁平成１６年度愛媛衛環研年報７、２００４年

本発明は、有効成分としてナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩の７成分を含有する多成分配合点眼剤において、保存中における変色、沈殿・析出及び各有効成分の分解等が抑制された、品質が良好な多成分配合点眼剤を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意検討を行った結果、眼アレルギーの諸症状の緩和効果のあるナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩の７種類の有効成分に対して添加物のホウ酸を特定の範囲で加え、点眼剤のｐＨを特定の範囲に調整し、更には防腐剤としてパラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸プロピルを用いる場合は特定の量を加え、あるいは防腐剤としてベンザルコニウム塩化物を用いる場合はポリソルベート８０を特定の量で加えることで、点眼剤の沈殿・析出及び配合成分の分解等の変化が顕著に抑制された安定な点眼剤が得られることを見出した。また、これらの点眼剤は保存効力試験にも適合した。

本発明は、以下の発明を含む。
（１）有効成分として、ナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を含有する多成分配合点眼剤。
（２）ナファゾリン又はその塩がナファゾリン塩酸塩であり、グリチルリチン酸又はその塩がグリチルリチン酸二カリウムであり、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである、（１）に記載の多成分配合点眼剤。
（３）０．００１ｗ／ｖ％のナファゾリン塩酸塩、０．３ｗ／ｖ％のアラントイン、０．２５ｗ／ｖ％のグリチルリチン酸二カリウム、０．０３ｗ／ｖ％のクロルフェニラミンマレイン酸塩、０．１ｗ／ｖ％のピリドキシン塩酸塩、１．０ｗ／ｖ％のタウリン及び０．５ｗ／ｖ％のコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを含有する、（１）又は（２）に記載の多成分配合点眼剤。
（４）さらに安定化剤としてホウ酸を含有する、（１）から（３）のいずれか１つに記載の多成分配合点眼剤。
（５）ホウ酸を０．２５から１．０ｗ／ｖ％含有する、（４）に記載の多成分配合点眼剤。
（６）さらに防腐剤を含有する、（１）から（５）のいずれか１つに記載の多成分配合点眼剤。
（７）前記防腐剤が、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及びベンザルコニウム塩化物からなる群から選択される２成分以上である、（６）に記載の多成分配合点眼剤。
（８）前記防腐剤が、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸プロピルの３成分からなる、（６）又は（７）に記載の多成分配合点眼剤。
（９）クロロブタノールを０．２５ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸エチルを０．０１３ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピルを０．００７ｗ／ｖ％含有する、（８）に記載の多成分配合点眼剤。
（１０）前記防腐剤がクロロブタノール及びベンザルコニウム塩化物の２成分からなる、（６）又は（７）に記載の多成分配合点眼剤。
（１１）クロロブタノールを０．２５ｗ／ｖ％、ベンザルコニウム塩化物を０．０１％含有する、（１０）に記載の多成分配合点眼剤。
（１２）さらに溶解補助剤としてポリソルベート８０を含有する、（１０）又は（１１）に記載の多成分配合点眼剤。
（１３）ポリソルベート８０を０．０２ｗ／ｖ％以下含有する、（１２）に記載の多成分配合点眼剤。
（１４）ｐＨが５．０から５．５の範囲にある、（１）から（１３）のいずれか１つに記載の多成分配合点眼剤。

本発明により、ナファゾリン塩酸塩、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムの７成分を含有する多成分配合点眼剤の保存中における各成分の分解、変色及び析出等の品質変化が抑制された、品質の良好な点眼剤を提供することができる。

本明細書において、「点眼剤中の配合成分が安定化される」とは、例えば、点眼剤を４０℃で６箇月間保存した後の該点眼剤中の配合成分の残存率が９０％以上であることをいい、特に好ましくは当該残存率が９５％以上であることをいう。

本明細書において、「点眼剤中の沈殿・析出物の発生や変色が防止される」とは、例えば、４０℃で６箇月間又は５０℃で２箇月間保存した後の点眼剤を第十七改正日本薬局方の点眼剤の不溶性異物検査法に従い観察したときに、澄明で、たやすく検出される不溶性異物を認めないことをいう。

本明細書において、「点眼剤が保存効力試験に適合する」とは、点眼剤が第十七改正日本薬局方の保存効力試験法において、保存効力があると判定されることをいう。

本発明において、多成分配合点眼剤には、７種類の有効成分が配合されており、それらはナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩である。

本発明において、ナファゾリン又はその塩とは、ナファゾリン、ナファゾリン塩酸塩及びナファゾリン硝酸塩を表し、血管収縮作用を有する有効成分であり、本発明では目の充血を抑える目的で用いる。この中でもナファゾリン塩酸塩が特に好ましく、その配合量は０．００１ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、アラントインは結膜の炎症やアレルギー症状を抑える作用を有し、その配合量は０．３ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、グリチルリチン酸又はその塩とは、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム及びグリチルリチン酸モノアンモニウムを表し、炎症やアレルギー症状を抑える作用を有する。本発明ではグリチルリチン酸二カリウムが好ましく、その配合量は０．２５ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、クロルフェニラミンマレイン酸塩は抗アレルギー作用と充血除去作用を有し、その配合量は０．０３ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、ピリドキシン塩酸塩は眼組織の代謝を賦活化し、眼の疲れを改善する作用を有し、その配合量は０．１ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、タウリンとはアミノエチルスルホン酸を表し、眼組織の代謝を高め眼組織の修復を促す作用を有し、その配合量は１．０ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明において、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩とは、コンドロイチン硫酸エステル及びコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを表し、角膜損傷の修復作用及び水分保持機能により涙を角膜上に留めて角膜を外界の刺激から保護する作用を有する。本発明ではコンドロイチン硫酸エステルナトリウムが好ましく、その配合量は０．５ｗ／ｖ％が好ましい。

本発明の点眼剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、点眼剤に通常用いられる添加物を含有することができる。添加物は、１種又は２種以上を任意の割合で併用して含有しても良い。添加物としては、増粘剤、糖類、抗酸化剤、防腐剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、清涼化剤、緩衝剤、安定化剤等が挙げられる。

「増粘剤」としては、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。

「糖類」としては、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。

「抗酸化剤」としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。

「防腐剤」としては、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、ベンザルコニウム塩化物、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール等が挙げられる。本発明の点眼剤においては、有効な保存効力を達成するため及び保存安定性の向上を目的として、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸プロピルの３成分を併用するか、又はクロロブタノール及びベンザルコニウム塩化物の２成分を併用することが好ましい。クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸プロピルの３成分を併用する場合、それらの含有量はそれぞれ０．２５ｗ／ｖ％、０．０１３ｗ／ｖ％及び０．００７ｗ／ｖ％が好ましく、クロロブタノール及びベンザルコニウム塩化物の２成分を併用する場合、それらの含有量はそれぞれ０．２５ｗ／ｖ％及び０．０１％が好ましい。

「溶解補助剤」としては、ポリソルベート類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポロキサミン、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体類、アルキルジアミノエチルグリシン、アルキル４級アンモニウム塩、ポリエチレングリコール、イプシロンアミノカプロン酸及びプロピレングリコール等が挙げられる。本発明の点眼剤においては、ポリソルベート８０を用いることが好ましい。ポリソルベート８０の含有量は、０．０２ｗ／ｖ％以下が好適である。

「ｐＨ調節剤」としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、ホウ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム（リン酸水素ナトリウム）、リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン等が挙げられる。本発明の点眼剤における「ｐＨ調節剤」の種類は特に限定されないが、有効成分の保存安定性を良好に保つためには、点眼剤のｐＨを５．０から５．５の範囲に調整することが好ましい。

「等張化剤」としては、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム（リン酸水素ナトリウム）、リン酸二水素ナトリウム水和物、リン酸二水素カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコール等が挙げられる。

「清涼化剤」としては、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ゲラニオール、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、ハッカ水、ハッカ油、ベルガモット油、ユーカリ油等が挙げられる。本発明においてはハッカ油及びｌ−メントールが好ましい。

「緩衝剤」としては、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、アミノ酸等が挙げられる。

「安定化剤」としては、イプシロンアミノカプロン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸等が挙げられる。本発明の点眼剤においては、ホウ酸を用いることが好ましい。ホウ酸の含有量は、０．２５〜１．０ｗ／ｖ％が好ましく、０．３５〜０．７ｗ／ｖ％が特に好ましい。

本発明の点眼剤は、例えば、１回１〜３滴、１日２〜６回の範囲で点眼することができるが、これに限られず、任意の用法・用量で使用することができる。

本発明の点眼剤の効能・効果としては、例えば、目の充血、目のかゆみ、目やにによる目のかすみ、なみだ目、ゴロゴロとした異物感等が挙げられる。

本発明の点眼剤は、点眼剤の製造方法として公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水に、有効成分と添加物とを溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、容器に充填することにより製造できる。場合によっては滅菌処理工程を製造工程中に入れることもできる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例により限定されるものではない。

ナファゾリン塩酸塩１ｍｇ、アラントイン３００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍｇ、タウリン１０００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸５００ｍｇ、ホウ酸３４０ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物６１０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１０ｍｇ、ハッカ油３ｍｇ、ｌ−メントール４０ｍｇ、クロロブタノール２５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１３ｍｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル７ｍｇを精製水に溶解し、全量を１００ｍＬとして調製した。

ナファゾリン塩酸塩１ｍｇ、アラントイン３００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍｇ、タウリン１０００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸５００ｍｇ、ホウ酸５５０ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物９０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１０ｍｇ、ハッカ油３ｍｇ、ｌ−メントール４０ｍｇ、クロロブタノール２５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１３ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル７ｍｇ及びプロピレングリコール５００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１００ｍＬとして調製した。

ナファゾリン塩酸塩１ｍｇ、アラントイン３００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍｇ、タウリン１０００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸５００ｍｇ、ホウ酸７００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１０ｍｇ、ハッカ油３ｍｇ、ｌ−メントール４０ｍｇ、クロロブタノール２５０ｍｇ及びベンザルコニウム塩化物１０ｍｇを精製水に溶解し、全量を１００ｍＬとして調製した。

ナファゾリン塩酸塩１０ｍｇ、アラントイン３０００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５００ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３００ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１０００ｍｇ、タウリン１００００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５０００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸２０００ｍｇ、ホウ酸７０００ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物１５００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１００ｍｇ、ハッカ油３０ｍｇ、ｌ−メントール４００ｍｇ、クロロブタノール２５００ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物１００ｍｇ及びポリソルベート８０２００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１０００ｍＬとして調製した。

ナファゾリン塩酸塩１０ｍｇ、アラントイン３０００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５００ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３００ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１０００ｍｇ、タウリン１００００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５０００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸２０００ｍｇ、ホウ酸７０００ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物１６００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１００ｍｇ、ハッカ油３０ｍｇ、ｌ−メントール４００ｍｇ、クロロブタノール２５００ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１３０ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル７０ｍｇ及びプロピレングリコール５０００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１０００ｍＬとして調製した。

実施例５と同じ成分、分量及び調製法により、その１．５倍量で調製した。

実施例４と同じ成分、分量及び調製法により、その１．５倍量で調製した。

（比較例１）
ナファゾリン塩酸塩１ｍｇ、アラントイン３００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍｇ、タウリン１０００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸５００ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物６００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１０ｍｇ、ハッカ油３ｍｇ、ｌ−メントール４０ｍｇ、クロロブタノール２５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１３ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル７ｍｇ及びプロピレングリコール５００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１００ｍＬとして調製した。

（比較例２）
ナファゾリン塩酸塩１ｍｇ、アラントイン３００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍｇ、タウリン１０００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸５００ｍｇ、ホウ酸６０ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物２３０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１０ｍｇ、ハッカ油３ｍｇ、ｌ−メントール４０ｍｇ、クロロブタノール２５０ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１３ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル７ｍｇ及びプロピレングリコール５００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１００ｍＬとして調製した。

（比較例３）
ナファゾリン塩酸塩１ｍｇ、アラントイン３００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３０ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１００ｍｇ、タウリン１０００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸５００ｍｇ、ホウ酸６９０ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物５０ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１０ｍｇ、ハッカ油３ｍｇ、ｌ−メントール４０ｍｇ、クロロブタノール２５０ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物１０ｍｇ及びポリソルベート８０８０ｍｇを精製水に溶解し、全量を１００ｍＬとして調製した。

（比較例４）
ナファゾリン塩酸塩１０ｍｇ、アラントイン３０００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５００ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３００ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１０００ｍｇ、タウリン１００００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５０００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸２０００ｍｇ、ホウ酸７０００ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物６２００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１００ｍｇ、ハッカ油３０ｍｇ、ｌ−メントール４００ｍｇ、クロロブタノール２５００ｍｇ、パラオキシ安息香酸エチル１３０ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル７０ｍｇ及びプロピレングリコール５０００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１０００ｍＬとして調製した。

（比較例５）
ナファゾリン塩酸塩１０ｍｇ、アラントイン３０００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５００ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３００ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１０００ｍｇ、タウリン１００００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５０００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸２０００ｍｇ、ホウ酸７０００ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物３０００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１００ｍｇ、ハッカ油３０ｍｇ、ｌ−メントール４００ｍｇ、クロロブタノール２５００ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物１００ｍｇ及びポリソルベート８０２００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１０００ｍＬとして調製した。

（比較例６）
ナファゾリン塩酸塩１０ｍｇ、アラントイン３０００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５００ｍｇ、クロルフェニラミンマレイン酸塩３００ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩１０００ｍｇ、タウリン１００００ｍｇ、コンドロイチン硫酸エステルナトリウム５０００ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸２０００ｍｇ、ホウ酸７０００ｍｇ、リン酸水素ナトリウム水和物６２００ｍｇ、エデト酸ナトリウム水和物１００ｍｇ、ハッカ油３０ｍｇ、ｌ−メントール４００ｍｇ、クロロブタノール２５００ｍｇ、ベンザルコニウム塩化物１００ｍｇ及びポリソルベート８０２００ｍｇを精製水に溶解し、全量を１０００ｍＬとして調製した。

以下に実施例と比較例の処方内容を示す。

［試験例１］多成分配合点眼剤の安定性に対するホウ酸の影響
７種類の有効成分を含有する多成分配合点眼剤について、安定化剤であるホウ酸の添加量、ｐＨ及び浸透圧を変えて調製した実施例１、実施例２、実施例５、比較例１、比較例２及び比較例４の多成分配合点眼剤を各々５０℃で２箇月間保存し、薬液の性状変化を各々評価した、その結果を以下に示す。

多成分配合点眼剤にホウ酸を添加しなかった比較例１及びホウ酸を０．０６ｗ／ｖ％添加した比較例２は、各々５０℃で２箇月間保存することにより薬液が褐色に変化した。一方、ホウ酸を０．３４ｗ／ｖ％添加した実施例１、０．５５ｗ／ｖ％添加した実施例２、並びに、０．７ｗ／ｖ％を各々添加した実施例５及び比較例４は、５０℃で２箇月間保存しても性状の変化が無く、その効果は点眼剤を調製した時のｐＨや浸透圧の違いに影響されなかった。このことから、安定化剤であるホウ酸を０．３４ｗ／ｖ％以上添加した場合は、薬液の性状変化を抑制することができることが判明した。

［試験例２］クロロブタノールとベンザルコニウム塩化物を含有する多成分配合点眼剤の安定性に対するポリソルベート８０（溶解補助剤）の添加量の影響
７種類の有効成分を含有する多成分配合点眼剤について、防腐剤としてクロロブタノールを０．２５ｗ／ｖ％及びベンザルコニウム塩化物を０．０１ｗ／ｖ％添加し、さらに、溶解補助剤であるポリソルベート８０を添加しなかった実施例３、ポリソルベ−ト８０を０．０２ｗ／ｖ％添加した実施例４、ポリソルベ−ト８０を０．０８ｗ／ｖ％添加した比較例３の多成分配合点眼剤を５０℃で２箇月間保存し、薬液の性状変化を評価した、その結果を以下に示す。

クロロブタノールとベンザルコニウム塩化物を防腐剤として用いた多成分配合点眼剤は、溶解補助剤として用いたポリソルベート８０の添加量の違いにより５０℃２箇月間保存後の安定性に差が認められた。ポリソルベート８０を０．０８ｗ／ｖ％添加した比較例３は白濁が生じたが、ポリソルベート８０を０．０２ｗ／ｖ％添加した実施例４及びポリソルベート８０を添加しなかった実施例３では変化を認めなかった。このことから、多成分配合点眼剤に防腐剤としてクロロブタノールとベンザルコニウム塩化物を添加した場合、溶解補助剤であるポリソルベート８０の添加量を０．０２ｗ／ｖ％以下とすれば、薬液の性状変化を抑制できることが判明した。

［試験例３］多成分配合点眼剤の安定性に対する防腐剤とｐＨの影響
７種類の有効成分を含有する多成分配合点眼剤について、防腐剤としてクロロブタノール、並びに、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸プロピル又はベンザルコニウム塩化物を用いて調製した実施例４、実施例５、比較例４、比較例５及び比較例６の多成分配合点眼剤を各々４０℃及び５０℃で保存し、ｐＨ、浸透圧及び有効成分の含量の変化を各々評価した。その結果を以下に示す。

７種類の有効成分を配合した多成分配合点眼剤のｐＨを５．９以上に調整した比較例４、比較例５及び比較例６を各々４０℃で６箇月間保存した結果、アラントインの含量が低下した。更に、多成分点眼剤のｐＨを６．５以上に調整した比較例４及び比較例６では、４０℃６箇月間保存することにより、アラントインの著しい含量低下に加えて、ナファゾリン塩酸塩の含量も低下し、ｐＨも約１低下することが確認された。一方、多成分配合点眼剤のｐＨを約５．４に調節した実施例４及び実施例５では、４０℃で６箇月間保存しても有効成分の含量低下やｐＨと浸透圧の変化もほとんど無く安定であった。

［試験例４］多成分配合点眼剤の保存効力試験
実施例６及び実施例７の多成分配合点眼剤について、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に基づいて試験を実施した。

表６に示すように、本発明に係る実施例６及び実施例７の多成分配合点眼剤の保存効力が認められた。

本発明により、保存安定性に優れた、７種類の有効成分が配合された多成分配合点眼剤が提供できるため、１回の投与で眼アレルギーの諸症状の緩和が可能となり、使用者の利便性とＱＯＬの向上に貢献できる。

Claims

有効成分として、ナファゾリン又はその塩、アラントイン、グリチルリチン酸又はその塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ピリドキシン塩酸塩、タウリン及びコンドロイチン硫酸エステル又はその塩を含有する多成分配合点眼剤。
ナファゾリン又はその塩がナファゾリン塩酸塩であり、グリチルリチン酸又はその塩がグリチルリチン酸二カリウムであり、コンドロイチン硫酸エステル又はその塩がコンドロイチン硫酸エステルナトリウムである、請求項１に記載の多成分配合点眼剤。
０．００１ｗ／ｖ％のナファゾリン塩酸塩、０．３ｗ／ｖ％のアラントイン、０．２５ｗ／ｖ％のグリチルリチン酸二カリウム、０．０３ｗ／ｖ％のクロルフェニラミンマレイン酸塩、０．１ｗ／ｖ％のピリドキシン塩酸塩、１．０ｗ／ｖ％のタウリン及び０．５ｗ／ｖ％のコンドロイチン硫酸エステルナトリウムを含有する、請求項１又は２に記載の多成分配合点眼剤。
さらに安定化剤としてホウ酸を含有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の多成分配合点眼剤。
ホウ酸を０．２５から１．０ｗ／ｖ％含有する、請求項４に記載の多成分配合点眼剤。
さらに防腐剤を含有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の多成分配合点眼剤。
前記防腐剤が、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル及びベンザルコニウム塩化物からなる群から選択される２成分以上である、請求項６に記載の多成分配合点眼剤。
前記防腐剤が、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸プロピルの３成分からなる、請求項６又は７に記載の多成分配合点眼剤。
クロロブタノールを０．２５ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸エチルを０．０１３ｗ／ｖ％、パラオキシ安息香酸プロピルを０．００７ｗ／ｖ％含有する、請求項８に記載の多成分配合点眼剤。
前記防腐剤がクロロブタノール及びベンザルコニウム塩化物の２成分からなる、請求項６又は７に記載の多成分配合点眼剤。
クロロブタノールを０．２５ｗ／ｖ％、ベンザルコニウム塩化物を０．０１％含有する、請求項１０に記載の多成分配合点眼剤。
さらに溶解補助剤としてポリソルベート８０を含有する、請求項１０又は１１に記載の多成分配合点眼剤。
ポリソルベート８０を０．０２ｗ／ｖ％以下含有する、請求項１２に記載の多成分配合点眼剤。
ｐＨが５．０から５．５の範囲にある、請求項１から１３のいずれか１項に記載の多成分配合点眼剤。